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J Neurol (2018) 265:231–238

https://doi.org/10.1007/s00415-017-8641-6

ANÁLISE

Avanços na compreensão da nocicepção e da dor neuropática

Ewan St.

Recebido: 14 de julho de 2017 / Revisado: 2 de outubro de 2017 / Aceito: 3 de outubro de 2017 / Publicado online: 14 de outubro de
2017 © O(s) Autor(es) 2017. Este artigo é uma publicação de acesso aberto

Resumo A dor resulta da ativação de um subconjunto de neurônios é considerado improvável em C. elegans, mas o caso de certos
sensoriais denominados nociceptores e evoluiu como um mecanismo de organismos, especialmente peixes, é mais controverso [2–4].
“detectar e proteger”. Contudo, lesões ou doenças no sistema sensorial Numerosas revisões foram escritas sobre diferentes aspectos da
podem resultar em dor neuropática, que não tem função protetora. dor, desde sua base molecular [5–10] e mecanismos genéticos
Compreender como funciona o sistema nervoso sensorial e quais [11–13] até seu tratamento farmacológico [14–16].
mudanças ocorrem na dor neuropática são vitais na identificação de O objetivo desta revisão é discutir como os recentes insights sobre
novos alvos terapêuticos e no desenvolvimento de novos analgésicos. os mecanismos da dor provenientes da pesquisa pré-clínica podem
Nos últimos anos, foram desenvolvidas tecnologias como a optogenética levar a avanços na nossa compreensão e, esperançosamente, no
e a sequenciação de ARN, que, juntamente com a utilização mais tratamento da dor crônica.
tradicional de modelos animais de dor neuropática e conhecimentos de A dor crônica é geralmente definida como dor que ocorre
variações genéticas em humanos, permitiram avanços significativos na regularmente durante um período de vários meses e tem uma
compreensão mecanicista da dor neuropática. prevalência de aproximadamente 11–19% da população adulta
[17–19]. De modo geral, a dor crônica pode ser dividida em duas
categorias: dor inflamatória e dor neuropática. A dor neuropática é
Palavras-chave Quimiogenética · Neurocircuitos · Dor neuropática a dor causada por uma lesão ou doença do sistema nervoso
· Nociceptor · Optogenética · Canal de sódio dependente de somatossensorial e uma revisão sistemática de estudos
voltagem (NaV) epidemiológicos estima a prevalência da dor neuropática em 6,9–
10% [20]. A necessidade de novas terapias para tratar a dor
neuropática é demonstrada pela análise do sucesso da analgesia.
Introdução Um relatório de 2006 sobre dor crónica na Europa identificou que
64% das pessoas que tomavam medicamentos prescritos
Nocicepção é o processo neural de codificação de estímulos descobriram que a sua medicação para a dor era por vezes
nocivos, enquanto a dor é definida como uma experiência sensorial inadequada, e dos 48% dos que sofrem de dor crónica que não
e emocional desagradável associada a dano tecidual real ou tomavam medicação para a dor, 14% tinham parado devido a
potencial, ou descrita em termos de tal dano [1]. efeitos secundários. efeitos [18]. Para desenvolver novos
A nocicepção foi descrita em uma variedade de organismos, desde tratamentos para a dor neuropática, é importante primeiro
o verme nematóide Caenorhabditis elegans até os humanos, mas compreender o circuito da dor: como a dor é desencadeada e como
o caso da dor é menos claro. Embora os humanos e provavelmente essa informação é transmitida ao sistema nervoso central? Para isso, é necessário
todos os mamíferos experimentem emoções negativas, esta

Nociceptores: transdutores de dor

* Ewan St.
[email protected]
O corpo humano está equipado com diferentes tipos de neurônios
1
Departamento de Farmacologia, Universidade de Cambridge, sensoriais e os nociceptores são o subconjunto que funciona como
Tennis Court Road, Cambridge CB2 1PD, Reino Unido a unidade primária da dor, sendo equipados com receptores

Vol.:(0123456789) 1 3
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e canais iônicos que permitem a detecção de estímulos que Apesar das limitações, as imagens de Ca2+ in vivo fornecem uma
têm potencial para causar danos. Quando um estímulo nocivo ativa ferramenta poderosa para melhorar a nossa compreensão de como
um canal iônico em um nociceptor, por exemplo, ativação de prótons funciona o sistema nociceptivo e o poder da genética significa que
de canais iônicos sensíveis a ácidos (ASIC), o influxo de cátions será cada vez mais possível expressar um indicador GCaMP num
despolariza o nociceptor, produzindo um potencial receptor. Se o subconjunto neuronal discreto para determinar selectivamente a sua
potencial do receptor for de magnitude suficiente para atingir o limiar contribuição. -bução à nocicepção e como isso muda na dor
de ativação dos canais de Na+ dependentes de voltagem (NaV), ele neuropática.
desencadeará a geração de potencial de ação e a transmissão de um Além de experimentos funcionais, o sequenciamento de RNA
sinal de dor para a medula espinhal [2, 5, 21]. Nos últimos anos, unicelular de neurônios sensoriais mostrou que os neurônios podem
muitas novas técnicas foram desenvolvidas em pesquisas pré-clínicas ser divididos em grupos de acordo com seu transcriptoma [25, 26],
que aceleraram nosso progresso na compreensão de como os pesquisa que se baseia em estudos anteriores de sequenciamento
nociceptores funcionam e fornecem vislumbres tentadores de sua de RNA DRG inteiro que investigaram como a expressão neuronal
utilidade clínica. Na verdade, esse trabalho é essencial tanto para a mudança de perfil na dor neuropática [27]. Uma vantagem significativa
identificação de potenciais novos alvos analgésicos como para o do sequenciamento de RNA unicelular é a natureza imparcial de
desenvolvimento de novos tratamentos biológicos para a dor neuropática. como os dados são produzidos. No entanto, para aproveitar o
verdadeiro poder do sequenciamento de RNA unicelular, ele deve ser
Funcionalidade do nociceptor conduzido em neurônios sensoriais de inervação anatômica
conhecida, ou seja, através do uso de técnicas de marcação
Dados anatômicos e eletrofisiológicos in vivo/in vitro mostram que retrógrada, porque esta técnica tem sido usada para mostrar que
alguns nociceptores são fibras Aÿ mielinizadas e outros são fibras C neurônios que inervam diferentes os tecidos têm propriedades
não mielinizadas, diferentes subconjuntos dos quais são sensíveis a distintas. Por exemplo, o NaV1.7 é expresso em neurônios do cólon
uma gama diferente de estímulos, a maioria sendo polimodais, mas positivos para NaV1.8 e, ainda assim, camundongos sem NaV1.7 em
outros respondendo a uma faixa mais estreita. gama de estímulos [2, neurônios positivos para NaV1.8, embora tenham dor somática
5]. Desenvolvimentos recentes em camundongos transgênicos e diminuída, apresentam dor visceral normal [28]; neurônios articulares
tecnologia de imagem levaram a elegantes experimentos in vivo têm respostas ácidas menores, mas maior probabilidade de responder
usando o indicador de Ca2+ geneticamente codificado GCaMP [22– ao ATP do que neurônios cutâneos [29], e de todas as 6 subunidades
24], cuja intensidade de fluorescência é proporcional à [Ca2+] ASIC, ASIC3 medeia a excitação ácida de aferentes durais,
intracelular. Em contraste com estudos eletrofisiológicos, que sugerem corneanos e cardíacos, possivelmente contribuindo para a dor de dor
um fenótipo de nociceptor predominantemente polimodal, alguns de cabeça, patologias da córnea e isquemia cardíaca, respectivamente [30–32].
estudos de GCaMP descobriram que, sob condições de controle, a Num futuro próximo, é provável que o traçado retrógrado seja
maioria dos neurônios sensoriais in vivo são, na verdade, específicos acoplado ao sequenciamento de RNA para identificar a impressão
da modalidade, ou seja, respondem a um único estímulo nocivo, digital molecular de subconjuntos neuronais distintos que inervam
como como pinça mecânica da pata traseira, mas não calor ou frio diferentes tecidos. Com essas informações em mãos, diferentes
extremo [22, 24]. No entanto, como estudos anteriores de proteínas e/ou subconjuntos neuronais podem ser direcionados
eletrofisiologia, estudos in vivo de GCaMP descobriram que lesões e usando técnicas de camundongos transgênicos para determinar sua
inflamação produzem aumento da capacidade de resposta neuronal contribuição para a dor neuropática e, assim, identificar novos alvos analgésicos.
[22–24]; o aumento da excitabilidade dos neurônios sensoriais
observado após a lesão é provavelmente um dos principais Desbloqueio do circuito nociceptor
impulsionadores da dor espontânea e evocada por estímulo
experimentada por pacientes com dor neuropática. Foi sugerido que Duas outras técnicas recentemente utilizadas para uma melhor
a discórdia entre estudos eletrofisiológicos e GCaMP surge da compreensão da função e dos circuitos dos nociceptores são a
invasividade das abordagens eletrofisiológicas in vivo e do trauma optogenética e a quimiogenética. A optogenética envolve a indução
da dissociação necessária para análise in vitro, os quais podem da expressão neuronal de proteínas de membrana ativadas pela luz,
induzir inflamação contribuindo para a indução da polimodalidade do cuja ativação pode permitir a despolarização (por exemplo,
nociceptor [22]. Embora seja uma técnica que permite a medição canalrodopsina-2, ChR2) ou a hiperpolarização (por exemplo,
simultânea de múltiplos neurônios sensoriais, a medição in vivo de halorodopsina) para ligar ou desligar diretamente os neurônios,
[Ca2+] intracelular é, no entanto, um método indireto de medir a franja respectivamente, também. como ativação das cascatas de
do potencial de ação, ou seja, a condução do sinal: nem todo potencial sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR) [33]. Por outro
de ação em uma fibra aferente primária necessariamente produz uma lado, a quimiogenética envolve, entre outras estratégias, receptores
alteração mensurável na [Ca2+] intracelular no corpo celular e nem de designer ativados exclusivamente por drogas de designer
toda alteração na [Ca2+] intracelular resultará necessariamente da (DREADDs), que são GPCRs modificados não mais ativados por
franja do potencial de ação. Não obstante seu ligante endógeno acetilcolina, mas em vez disso pela substância
biologicamente inerte N-óxido de clozapina (CNO,

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embora trabalhos recentes sugiram que a clozapina, em vez do CNO, é o isso demonstra o poder da optogenética para desvendar o circuito neuronal
ligante do receptor [34]); diferentemente, os DREADDs acoplados à do nociceptor e, nos próximos anos, a optogenética provavelmente será
proteína G permitem a ativação (Gs ou Gq) ou inibição (Gi ) da função aplicada para determinar como o circuito do nociceptor se torna alterado
neuronal [35]. Usando promotores específicos de tecidos, as abordagens na dor neuropática, o que pode identificar rotas potencialmente novas de
optogenéticas e quimiogenéticas podem atingir subconjuntos neuronais analgesia, bem como, talvez, fornecendo explicações para os efeitos
distintos. Por exemplo, a estimulação luminosa da pata plantar em colaterais associados às intervenções atuais.
camundongos em movimento livre que expressam ChR2 em neurônios
sensoriais positivos para NaV1.8 produziu de forma robusta comportamentos
nocifensivos [36]. Assim como a optogenética, a quimiogenética oferece
o potencial para controlar a função neuronal. Insights clínicos sobre dor neuropática
Por exemplo, a administração de CNO a camundongos que expressam a partir de pesquisas pré-clínicas
um DREADD acoplado a Gi em neurônios sensoriais conhecidos por
desempenhar um papel na sensação de calor aumentou a latência para a Conforme descrito na Introdução, a dor neuropática é comum e os que
retirada da pata de um estímulo quente [37]. Porém, este estudo também sofrem de dor crônica geralmente recebem alívio inadequado da dor com
levantou preocupação quanto ao uso de DREADDs, pois foram observadas os medicamentos atuais. Uma metanálise de 2015 de ensaios que
alterações na função neuronal basal, como alterações na amplitude das analisaram tratamentos farmacológicos para dor neuropática identificou
correntes mediadas por diferentes subunidades do NaV. Portanto, os que, embora haja forte recomendação para o uso de certos medicamentos
resultados dos estudos DREADD apresentam grande potencial, mas (por exemplo, gabapentina, pregabalina, inibidores da recaptação de
devem ser interpretados com cautela e seu uso clínico futuro através de serotonina/noradrenalina e antidepressivos tricíclicos), o Os efeitos são
terapia genética deve controlar certos riscos. Uma abordagem alternativa, relativamente modestos: o número necessário para tratar (NNT) para
mas semelhante, foi desenvolvida recentemente, por meio da qual a produzir uma redução de 50% na dor para os medicamentos com forte
transdução viral de um canal de cloreto sensível à ivermectina (GluCl recomendação de uso varia de 3,6 a 7,7, ou seja, 4 a 8 pacientes devem
v2.0) foi capaz de suprimir repetivelmente a longo prazo a sensibilidade ser tratados para que um paciente experimente pelo menos redução de
dos neurônios sensoriais e melhorar a dor neuropática em roedores; a pelo menos 50% da dor quando a resposta ao placebo é subtraída [42].
expressão de GluCl v2.0 em neurônios sensoriais derivados de células- Além do tratamento farmacológico, uma variedade de outras intervenções
tronco pluripotentes induzidas por humanos também demonstrou causar estão disponíveis para a dor neuropática, incluindo: terapias físicas e
seu silenciamento de maneira dependente de ivermectina [38]. psicológicas, estimulação da medula espinhal, cirurgia e estimulação
magnética transcraniana (EMT), mas aqui a discussão será focada no
potencial para o desenvolvimento de uma nova farmacoterapia resultante
No geral, a capacidade de controlar seletivamente a excitabilidade de de uma melhor compreensão da base molecular da dor neuropática.
subpopulações neuronais usando ferramentas quimio ou optogenéticas
oferece uma maneira atraente de tratar a dor neuropática em comparação
com medicamentos tomados por via oral, que resultam na exposição de
todo o corpo à droga. Embora tais manipulações provavelmente ainda Modelos animais pré-clínicos

sejam possíveis, ensaios clínicos para o uso de ChR2 para tratar retinite
pigmentosa avançada estão em andamento [39]. Um grande problema no que diz respeito ao estudo e tratamento da dor
neuropática é a sua etiologia altamente variável, que vai desde lesões
A optogenética e a quimiogenética também estão sendo usadas para cerebrais a doenças desmielinizantes da medula espinhal e neuropatia
aprofundar a compreensão dos circuitos da dor. Em 1965, Melzack e Wall periférica resultante de condições como diabetes mellitus ou como
publicaram o artigo marcante Pain Mechanisms: a new theory, parte do resultado de quimioterapia anticâncer. -api. Pré-clinicamente, a maioria

qual sugeria que a entrada de mecanorreceptores de baixo limiar dos estudos são conduzidos em roedores e envolvem lesão nervosa
(LTMRs) inibe a neurotransmissão dos nociceptores na medula espinhal direta, muitas vezes no nervo ciático, o que, embora tenha pouca
[40]. A optogenética mostrou que a ativação de ChR2 em um subconjunto semelhança com o histórico de casos da maioria dos pacientes com dor
de nociceptores mielinizados de fibra A necessários para a neuropática, permite que os processos da doença sejam investigados e
mecanonocicepção produz uma resposta exagerada à dor, que foi mitigada que muitos tratamentos sejam realizados. usados clinicamente são
quando ChR2 foi expresso simultaneamente em LTMRs [41]. A coativação capazes de reverter os comportamentos de dor observados nesses
de mecanonociceptores e LTMRs também resultou na ativação de menos modelos [43]. Além dos modelos cirúrgicos, também existem modelos
neurônios superficiais do corno dorsal em comparação com quando os animais que se assemelham mais à patogênese da doença humana, por
mecanonociceptores foram ativados sozinhos, o que dá suporte adicional exemplo, neuropatia diabética [44] e certos tratamentos quimioterápicos
à teoria de Melzack e Wall de que a ativação de LTMR inibe a nocicepção. [45]. No entanto, tem havido um problema de longa data na tradução
Estudos como eficiente de analgésicos de modelos animais para a clínica, seja devido à
falta de eficácia ou devido a efeitos colaterais [46]. Há

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várias razões potenciais que impediram a tradução de medicamentos, A subunidade NaV1.7 é comumente afetada, mutações muitas vezes
incluindo: a etiologia altamente variada da dor neuropática em humanos causando uma mudança no limiar de ativação (um estímulo menor evoca
em comparação com os modelos animais relativamente restritos, os dor) e/ou inativação lenta (uma vez ativado o nervo freia por mais tempo)
indivíduos animais consanguíneos (e, portanto, geneticamente [51, 52]. Existem também mutações no NaV1.7 que produzem
homogêneos) em comparação com os indivíduos geneticamente mais insensibilidade congênita à dor [53, 54], mas não estão associadas a
heterogêneos. população humana generosa e a diferença na forma como efeitos colaterais sistêmicos graves (provavelmente devido à expressão
a dor é avaliada, ou seja, a maioria dos estudos em animais mede do NaV1.7 ser amplamente restrita ao sistema nervoso periférico), o que
comportamentos de abstinência evocados por estímulos, enquanto os sugere que a seleção A inibição ativa do NaV1.7 pode resultar no alívio
pacientes com dor neuropática descrevem frequentemente dor espontânea. da dor sem produzir uma infinidade de efeitos colaterais neurológicos.
Do ponto de vista do modelo de dor animal, seria, portanto, vantajoso Modelos de camundongos transgênicos onde o NaV1.7 foi deletado em
desenvolver paradigmas que medem as mudanças no comportamento diferentes

normal, por exemplo, a supressão da escavação pode ocorrer como subconjuntos neuronais demonstraram sua contribuição crítica para

resultado de mudanças induzidas pela dor no bem-estar geral [47], diferentes formas de dor [55], e trabalhos recentes sugerem que a
juntamente com medições de dor evocada. Ao mesmo tempo, é talvez atividade do NaV1.7 também regula a liberação endógena de opióides, de
necessário tentar identificar melhor grupos de pacientes para os quais modo que a combinação de um inibidor de NaV1.7 com um opióide pode
uma potencial nova terapia pode ser benéfica ao recrutar para ensaios fornecer analgesia sinérgica com menos efeitos colaterais [56]. Um estudo
clínicos. A recente análise multicêntrica de agrupamento de parâmetros recente de Fase 2a em pacientes com neuralgia do trigêmeo demonstrou
quantitativos de testes sensoriais medidos em pacientes com diferentes que o inibidor seletivo de NaV1.7 BIIB074 produziu menos falhas de
etiologias identificou três subgrupos distintos de pacientes (perda tratamento do que o placebo e uma melhor melhora na pontuação diária
sensorial, hiperalgesia térmica e hiperalgesia mecânica), que podem ser da dor do que o placebo durante a fase duplo-cega [57], resultados que
sustentados por mecanismos patológicos distintos. Assim, isso pode são encorajadores. envelhecimento, mas são claramente necessários
ajudar a estratificar os pacientes para ensaios clínicos que testam ensaios maiores, especialmente aqueles que visam determinar se o
analgésicos provenientes de modelos animais onde o mecanismo de BIIB074 é realmente mais eficaz e/ou proporciona uma menor carga de
ação é frequentemente bem compreendido [48]. Posteriormente, foi efeitos secundários do que os actuais medicamentos de primeira linha
desenvolvido um algoritmo para alocar pacientes a cada subgrupo, o que para a nevralgia do trigémeo, como a carbamazepina. Mutações no
deve ajudar na estratificação dos pacientes, tanto no que diz respeito à NaV1.8 também podem estar subjacentes à neuropatia dolorosa em
identificação de pacientes apropriados para ensaios clínicos, como pode humanos [58] e o trabalho com ratos transgênicos identificou um papel
permitir uma identificação mais fácil do regime de tratamento ideal de um crítico para o NaV1.8 na dor aguda ao frio [59, 60], bem como na alodinia
paciente individual [49]. ao frio em alguns modelos de dor neuropática [61]. Finalmente, mutações
no NaV1.9 podem causar insensibilidade congênita à dor [62] e neuropatia
Embora os modelos animais de dor neuropática tenham suas limitações dolorosa [63] em humanos, e o trabalho com ratos transgênicos apoia
e a tradução esteja atualmente longe de ser perfeita, tais modelos um papel do NaV1.9 em doenças infamatórias [64], neuropáticas [61], e
identificaram mudanças em todos os níveis do caminho da dor na dor dor visceral [65], sugerindo que, assim como o NaV1.7 e o NaV1.8, o
neuropática, desde alterações na expressão de proteínas neuronais NaV1.9 poderia ser direcionado para produzir alívio da dor em certas
sensoriais até alterações na função sináptica da medula espinhal. e no condições de dor neuropática. No entanto, um desafio chave para atingir
controle descendente da dor a partir do cérebro, alguns dos quais serão qualquer subunidade NaV é desenvolver uma especificidade de subunidade
agora discutidos para esclarecer possíveis medicamentos futuros. alta o suficiente para evitar efeitos fora do alvo (por exemplo, inibição do
NaV1.5 cardíaco); uma possibilidade futura pode ser moduladores alvo de
subunidades alfa de NaV, em vez das próprias subunidades alfa, por
Direcionando a eletrogênese do potencial de ação exemplo, subunidades beta que modulam a atividade biofísica da
subunidade alfa [66]. Em contraste com a inibição das subunidades NaV,
Do ponto de vista terapêutico, pode-se prever que o corte dos sinais de existem numerosos canais de potássio dependentes de voltagem (Kv)
dor no nociceptor aferente primário tenha menos efeitos colaterais do que envolvidos na geração do potencial de ação dos neurônios sensoriais,
o direcionamento de um processo dentro do sistema nervoso central. Para que também poderiam ser alvo de um medicamento abridor de canal para
validar esta abordagem, a injeção do anestésico local lidocaína, que aliviar a dor neuropática [67, 68]. Um exemplo promissor é a retigabina,
bloqueia todas as subunidades do NaV, em focos dolorosos em pacientes que é um abridor de Kv7 usado como anticonvulsivante, mas também
que sofrem de neuropatia dolorosa diminuiu muito a alodínia, sugerindo demonstrou atenuar a dor neuropática em roedores [69]. No entanto, um
que a entrada contínua do nociceptor causa dor neuropática [50]. O que ensaio clínico recente que analisou os efeitos da retigabina no tratamento
torna o direcionamento das subunidades do NaV particularmente atraente da neuralgia pós-herpética não conseguiu encontrar qualquer diferença
é que alguns pacientes com dor neuropática sentem dor como resultado em comparação com o placebo no objetivo primário de uma alteração
de mutações do NaV com ganho de função (para uma revisão dessas e em relação ao valor basal na pontuação média da dor nos últimos 7 dias
de outras mutações relacionadas à dor, consulte [11–13]). O da fase de manutenção. [70].

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Em termos de transmissão do potencial de ação, as subunidades do a oligomerização evitou a alodinia mecânica não apenas em modelos de
canal iônico controlado por nucleotídeos cíclicos (HCN) ativadas por lesão nervosa, mas também em um modelo de neuropatia diabética [81],
hiperpolarização são ativadas durante a fase de repolarização da franja o que aumenta a esperança de possivelmente desenvolver esta via
do potencial de ação e são críticas para retornar um neurônio ao seu terapêutica para o tratamento de pacientes com neuropatia diabética que
potencial de membrana em repouso. A subunidade HCN2 é apresentam uma série de distúrbios na mecanossensibilidade , incluindo
predominantemente expressa em neurônios sensoriais e pode ser alodinia mecânica dinâmica [82].
modulada pelo monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para liberar
potenciais mais despolarizados, o que induz trens de potencial de ação
fring (71). A modulação de HCN2 pelo AMPc pode muito bem ser Interferindo no processamento central
importante, porque camundongos sem HCN2 em um subconjunto de
neurônios sensoriais não desenvolvem dor neuropática [72] e a ivabradina, Além de atingir o próprio neurônio sensorial aferente primário, uma
que é uma droga antianginosa não seletiva e restrita perifericamente, alternativa é direcionar a neurotransmissão da medula espinhal entre
reverte a dor neuropática em camundongos tão eficazmente quanto a neurônios de primeira e segunda ordem. O CaV2.2

gabapentina [73]. O inibidor ziconotida é usado no tratamento da dor neuropática e atua

Até o momento, entretanto, nenhum ensaio clínico foi publicado sobre o bloqueando as subunidades pré-sinápticas do CaV para inibir a
uso de ivabradina para dor neuropática. Uma complicação potencial neurotransmissão [83]. Uma grande desvantagem é que, para prevenir
reside na não seletividade da ivabradina, de modo que seu bloqueio do efeitos colaterais sistêmicos, a ziconotida deve ser administrada por via
HCN4 cardíaco produz bradicardia em doses semelhantes às que intratecal, o que requer a implantação de uma minibomba. Ao determinar
produzem alívio da dor neuropática [73] e, portanto, a busca por um a patologia da medula espinhal na dor neuropática, espera-se que
inibidor seletivo de HCN2 é iniciada. terapias mais direcionadas possam ser desenvolvidas. Utilizando modelos
de dor neuropática em roedores, foi demonstrado que a expressão da
descarboxilase do ácido glutâmico (GAD, que sintetiza o neurotransmissor
inibitório ácido ÿ-aminobutírico, GABA) diminui após lesão nervosa [84].
Transdução de segmentação Além disso, alguns estudos [85], mas não todos [86], descobriram que o
número de neurônios GABAérgicos diminui na dor neuropática. Com a
Como alternativa à redução do disparo do potencial de ação através do diminuição do tônus GABAérgico provavelmente contribuindo para a dor
bloqueio de NaV ou HCN, o próprio processo de transdução do nociceptor neuropática, acredita-se que as terapias que normalizam a neurotransmissão
poderia ser interrompido. A hiperalgesia/alodinia mecânica é uma GABAérgica podem ser benéficas. De fato, em roedores, a modulação
característica comum da dor neuropática [48] e, nos últimos anos, houve positiva da subunidade ÿ2 e/ou ÿ3 contendo receptores GABAA reverte a
progresso na compreensão de como os neurônios sensoriais são ativados dor neuropática [87]. No entanto, uma limitação potencial dos medicamentos
por estímulos mecânicos [74, 75]. O canal iônico Piezo2 ativado que têm como alvo os receptores GABAA é que eles são amplamente
mecanicamente é necessário para a sensibilidade normal ao toque, mas expressos no cérebro e, portanto, podem produzir efeitos colaterais
não está envolvido na detecção de forças mecânicas nocivas ou na indesejados. Para contornar esse problema, trabalhos recentes mostraram
hiperalgesia mecânica inflamatória em camundongos [76]; é, no entanto, que os progenitores de neurônios GABAérgicos podem ser transplantados
sensibilizado por vias de sinalização associadas à dor neuropática [77]. para a medula espinhal e integrados ao circuito da medula espinhal para
Embora os canais de íons Piezo sejam intrinsecamente mecanossensíveis reverter a dor neuropática induzida por lesão nervosa e induzida por
(78), o limiar de ativação do Piezo2 é reduzido pela proteína 3 semelhante quimioterapia [88, 89]; ao contrário da injeção sistêmica de moduladores
à estomatina (STOML3) (79). Estudos em camundongos mostraram que do receptor GABA que podem modular a função GABAérgica do alvo,
a mecanossensibilidade neuronal é reduzida em neurônios de não foi observada migração dos progenitores para fora do segmento no
camundongos sem STOML3 [79, 80], que a expressão neuronal de qual as injeções foram feitas, diminuindo assim o potencial de efeitos
STOML3 é elevada em modelos de dor neuropática de camundongos colaterais.
[81] e camundongos sem STOML3 apresentam alodinia mecânica bastante
reduzida na dor neuropática modelos [80, 81], ou seja, direcionar o
STOML3 pode atuar para aliviar a alodinia mecânica associada à dor Finalmente, nos últimos 15 anos, pesquisas de vários grupos também
neuropática. A modulação da mecanossensibilidade celular pelo STOML3 demonstraram uma interação fundamental entre a microglia da medula
depende de sua capacidade de formar oligômeros [79] e pesquisas espinhal e a função GABAérgica na dor neuropática. Após a indução da
recentes identificaram dois compostos que previnem a oligomerização e dor neuropática em roedores, a microglia da medula espinhal é ativada
revertem a dor neuropática em camundongos [81], o que destaca a [90] e libera o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) [91], que
tratabilidade de tais interações proteína-proteína para farmacoterapia. diminui a expressão do co-transportador neuronal K + / Cl- 2 (KCC2) [ 92].
Compostos perturbando STOML3 A expressão reduzida de KCC2 altera o gradiente de concentração de Cl,
de modo que a ativação do receptor GABAA não causa mais inibição, mas
pode realmente causar excitação de neurônios de projeção

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236 J. Neurol (2018) 265:231–238

[93]. Foi identificado um composto experimental que aumenta a Acesso aberto Este artigo é distribuído sob os termos da Licença Internacional
Creative Commons Atribuição 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), que
expressão superficial do KCC2, que normaliza a concentração
permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que você
intracelular de Cl, reverte a alodinia mecânica em ratos e valida a
dê o devido crédito ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, forneça um link para a
perspectiva de direcionar o KCC2 para produzir analgesia na dor licença Creative Commons e indique se foram feitas alterações.
neuropática [94].
Além da diminuição da função inibitória central na dor neuropática,
os circuitos centrais tornam-se hiperexcitáveis e a compreensão dos
mecanismos envolvidos oferece potencial adicional para a Referências
identificação de novos alvos medicamentosos para o tratamento da
1. Taxonomia IASP. http://www.iasp-pain.org/Taxonomy. Acessado em 15 de maio
dor neuropática [95]. Um processo chave é a potenciação de longo
de 2017
prazo (LTP), um aumento na força sináptica após um nível elevado
2. Smith ES, Lewin GR (2009) Nociceptores: uma visão filogenética. J Comp Physiol
de entrada aferente primária, que envolve o receptor de glutamato N- A 195:1089–1106. doi:10.1007/s00359-009-0482-z
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o bloqueio sistêmico dos receptores NMDA não é uma solução
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serão aplicadas para fazer novas incursões na patogênese da dor
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Finalmente, o trabalho dos últimos anos já identificou vários novos
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alvos de medicamentos, como NaV1.7, HCN2, STOML3 e KCC2, e Pediatr Neurol 23:209–219. doi:10.1016/j.
futuros ensaios clínicos determinarão o seu verdadeiro potencial sp.2016.10.004
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Agradecimentos Agradeço o financiamento da Arthritis Research UK (Grant
18. Breivik H, Collett B, Ventafridda V et al (2006) Inquérito sobre dor crónica na
Reference 20930) e do Rosetrees Trust (Grant Reference A1296), que apoiam a
Europa: prevalência, impacto na vida quotidiana e tratamento.
pesquisa sobre dor no meu grupo. Também agradeço aos Drs. Gerard Callejo e Eur J Pain 10:287–333
James Hockley, bem como aos revisores, pela crítica especializada do manuscrito.
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Declaração ética Nenhuma pesquisa humana ou animal foi realizada durante a
redação desta revisão.

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