Revisão de recursos

Nociceptor Neuron Sensorial-

Interações Imunes na Dor e naFl
ammation
Felipe A. Pinho-Ribeiro,1,2 Waldiceu A. Verri Jr.,2 e
Isaac M. Chiu1,*
Os neurônios sensoriais nociceptores protegem os organismos do perigo,
provocando dor e evitando a condução. A dor também acompanha muitos tipos de
inflamação e lesão. Está cada vez mais claro que o crosstalk ativo ocorre entre
os neurônios nociceptores e o sistema imunológico para regular a dor, a defesa
do hospedeiro e em doenças inflamatórias. As células imunes nos terminais
nervosos periféricos e dentro da medula espinhal liberam mediadores que
modulam a sensibilidade mecânica e térmica. Por sua vez, os neurônios
nociceptores liberam neuropeptídeos e neurotransmissores dos terminais nervosos
que regulam as respostas vasculares, inatas e adaptativas das células imunes.
Portanto, o diálogo entre os neurônios nociceptores e o sistema imunológico é
um aspecto fundamental da inflamação, tanto aguda quanto crônica. Uma
melhor compreensão dessas interaçõespoderia produzir abordagens para o
tratamento da dor crônica e das doenças inflamatórias.

Vias neuronais da dor Sensação A dor é um dos quatro sinais cardeais de ligadas ao aumento da sensação
inflammation defined por Celso durante o século 1 dC (De Medicina). Os nociceptores são de dor. Os terminais nervosos
um subconjunto especializado de neurônios sensoriais que medeiam a dor e inervam periféricos do nociceptor
densamente os tecidos periféricos, incluindo a pele, as articulações, o trato respiratório e possuem receptores e canais
gastrointestinal. Existem vários subconjuntos de nociceptores que podem responder a iônicos que detectam
estímulos mecânicos, químicos ou térmicos nocivos (Quadro 1). Os terminais nervosos mediadores moleculares liberados
nociceptores expressam canais iônicos dependentes de ligantes e voltagem, incluindo durante ainflamação (Figura 1).
TRPV1, TRPA1, Na v 1.7, Na v 1.8 e Na v 1.9, que são transdutores moleculares chave Após a ativação, os potenciais de
desses estímulos nocivos (Quadro 2). Dada a capacidade do sistema nervoso de ação
propagar sinais em milissegundos, os nociceptores estão idealmente posicionados para
serem os primeiros a responder a patógenos e lesões teciduais. Embora a dor seja
fundamental para induzir mudanças comportamentais que levam a evitar estímulos
nocivos, também está cada vez mais claro que a sensação de dor está intimamente ligada às
interações moleculares e celulares entre o nervoso e o sistema imunológico. As células
imunes liberam mediadores que modificama atividade tardia do neurônio nociceptor e a
sensibilidade à dor. Os nociceptores, por sua vez, liberam neuropeptídeos e
neurotransmissores que atuam nas células imunes inatas e adaptativas para modular sua
função. Assim, a sinalização neural pode definir o padrão de respostas imunes e,
consequentemente, contribuir para o desenvolvimento de respostas locais e sistêmicas em
termos de inflamação Doenças. Nesta revisão, discutimos os recentes avanços na
compreensão desse crosstalk neuroimune bidirecional na dor e naflammation.

Modulação da sensibilidade à dor por células imunes

O sistema imunológico tem um papel crítico na dor, liberando mediadores moleculares
que sensibilizam os neurônios nociceptores. A lesão tecidual e ainflamaçãoestão intimamente
 1
Departamento de Microbiologia e

Imunobiologia, Divisão de Imunologia,

Harvard Medical School, Boston, MA

02115, EUA
2
Departamento de Ciências
Patológicas, Centro de Ciências
Biológicas, Universidade Estadual de
Londrina, Londrina, PR 10011, Brazil

*Correspondência:
[email protected] (I.M.
Chiu).

Tendências em Imunologia , janeiro de 2017, Vol. 38, Não. 1 http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2016.10.001 5

© 2016 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
 Caixa 1. Subconjuntos de Neurônios Nociceptivos e Sensibilização à Dor
Os neurônios nociceptores mostram uma diversidade notável, com vários subconjuntos celulares mediando calor, frio e
dor mecânica [103]. Oacoplamento específico de subtipos de nociceptores com tipos distintos de células imunes
no nível molecular pode ser um mecanismo pelo qual um sinalização neuroimune é sintonizada. Os
Subtipos de neurônios nociceptores inervam Diferente camadas epiteliais na pele, pulmão e trato

gastrointestinal, permitindo que eles interajam comestímulos ambientais. Os neurônios nociceptores C-fi ber

são neurônios não mielinizados, de condução lenta, Que são principalmente sensíveis à capsaicina e
muitas vezes mediam a sensibilidade térmica à dor. Os neurônios nociceptores Um b e Umd são

neurônios mielinizados | de condução mais rápida, muitas vezes Mediando um mecananosense e a

sensibilidade mecânica à dor. No entanto, esses agrupamentos clássicos são amplos e excessivamente simplistas.
Trabalhos recentes mostraram que os nociceptores são altamente diversificados, com padrões distintos de expressão
molecular de canais iônicos, receptores de crescimento factor, receptores acoplados à proteína G e neuropeptídeos.
Portanto, a mesma célula pode ser capaz de responder a múltiplos estímulos sensoriais e mediar resultados
funcionais distintos.

A sensibilização à dor é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) como um aumento da

capacidade de resposta dos neurônios nociceptores em dele entrada aferente normal ou sublimiar. A

sensibilização à Dor • pode ainda ser categorizada como hiperalgesia ou alodínia. Uma hiperalgesia é o aumento

da Dor • devido um em estímulo normalmente nocivo, enquanto um alodinia é uma

resposta doloroso a estímulos mecânicos ou térmicos normalmente inócuos.

A sensibilização à Dor • é Mediada por múltiplos Mecanismos , Muito um nível Biofísicos como
transcricional. Em estímulos inflamatórios Fl, incluindo citocinas, podem induzir fosforilação de canais

Caixa 2. Canais iônicos nociceptivos s como transdutores moleculares de Dor •

Na v 1.7, Na v 1.8 e Nav1.9 são canais de sódio dependentes de voltagem enriquecidos em neurônios

nociceptores em comparação com outros Subtipos neuronais [104]. Esses canais moldam a geração de
potencial de ação e são Crítico durante a despolarização do neurônio nociceptor, mediando assim o
início da sinalização da dor. Nav1.7 mutações de perda de função têm sido associadas a uma incapacidade de sentir
Dor • em Humanos [104]. Como mutações de ganho de função Na v e Em 1.9 têm Sido
1.7, Emv1.8 v

associadas ao aumento da dor na eritromelalgia hereditária e neuropatia dolorosa [104]. Emvias de sinalização

Magnético em nociceptores podem levar em fosforilação ou modificação de resíduos citoplasmáticos em na

v 1.7, na v 1.8 ou Em 1.9, Que induzem mas- geração de potencial de ação Pronto e sensibilidade
v

à Dor • [105].

Os canais iônicos do potencial receptor transitório (TRP), uma família de proteínas que compreende 30

Subtipos Diferente em Mamíferos, são mediadores-chave da sensação termal e mecânica [106]. TRPV1 é o

membro fundador de em grupo de canais TRP fechados pela temperatura e é crítico durante um indução da

hipersensibilidade à Dor • ao calor. Também é ativado pela capsaicina o ingrediente pungente em pimentas.

Por outro lado, o TRPM8 é fechado por temperaturas frias e medeia a hipersensibilidade à Dor • ao frio . TRPV1 e

são transduzidos para corpos celulares nociceptores dentro dos gânglios da raiz dorsal (DRG) e
retransmitidos para a medula espinhal e o cérebro para serem processados como dor. Durante a
inflamação da inflamação, o limiar para os neurónios nociceptores apresentarem os
potenciais de acção é reduzido, conduzindo à sensibilidade à dor ou à «hiperalgesia». A dor
crônica acompanha em condições inflamatórias, incluindo artrite reumatoide e na
doença intestinal inflamatória. Estudos recentes têm como objectivo determinar as
células imunitárias específicas e os mediadores envolvidos na dor crónica. A dor tende
a diminuir com a resolução da resposta imune tecidual, destacando a importância do
sistema imunológico na sensibilização neuronal. Um mais profundo
6 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1
 Mastócitos 5-HT
5-HT2
IL-5
Histamina IL-5R Emv1.8
H1/2
NGF Emv1.9
Neutrófilos TrkA Emv1.7
4 BLT1 TRPV1
TNF TRPA1
TNFR1
LTB
IL-1 IL-1R
Macrófagos gp130 Sensibilização à Dor •
IL-6
EP1-4
PGE2
Células Th17 IL-17AR

Células T
IL-17A Neurônio nociceptor
Figura 1. As células imunes liberam mediadores que produzem sensibilização periférica dos
neurônios sensoriais nociceptores e da dor. Durante aammação em fl, as células imunes residentes no
tecido e recrutadas secretam mediadores moleculares que atuam nos terminais nervosos periféricos dos neurônios
nociceptores para produzir sensibilização à dor. Nesses neurônios, as vias de sinalização intracelular
do receptor de citocinas específicas , lipídios e receptores do fator de crescimento levam à
fosforilação e/ou ao fechamento dos canais iônicos Na v 1.7, Na v1.8, Nav1.9, TRPV1 e TRPA1, levando ao
aumento da geração de potencial de ação e sensibilidade à dor. Após a degranulação, os mastócitos releas e
Interleucina 5 (IL-5), serotonina (5-HT), histamina e fator de crescimento nervoso (NGF) que atuam sobre IL-
5R, 5-HT2, receptor de histamina 2 (H2), TrkA e neurônios nociceptores, respectivamente, para produzir sensibilização
à dor. Os neurônios nociceptores também são sensibilizados pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF/), IL-1 b e
IL-6 produzidos pelos mastócitos,
macrófagos e neutrófilos. TNF/ a ativação do receptor 1 (TNFR1) leva à fosforilação de Na v1.9 canais. Ativação de
IL-1 receptor 1 (IL-1R1) Aumenta TRPV1 expressão por nociceptores, enquanto IL-6 Vincula gp130 em nociceptores
e este Aumenta expressão de ambos TRPV1 e TRPA1, Melhorar responsividade Para calor e reativo Produtos
químicos. Prostaglandina E2 (PGE2) Lançado por macrófagos e outro inato imune Células também Sensibiliza
nociceptor Neurônios através PGE2 receptores 1–4 (EP1–4). Th17 Células e gdT Células poder também Sensibilizar
nociceptor Neurônios através IL-17A soltar e sinalização neuronal de IL-17RA.

a compreensão de como os mecanismos neuroimunes produzem sensibilização neuronal pode

levar a tratamentos para a dor crônica.

Regulação Imune da Sensibilização à Dor Periférica Os neurônios Nociceptores

expressam receptores para citocinas, lipídios, proteases e fatores de crescimento derivados
de células imunes (Figura 1). Após a ativação, esses receptores mediam cascatas de
sinalização que modificam as propriedades de bloqueio dos canais iônicos, incluindo
TRPV1, TRPA1, Na v 1.7, Na v 1.8 e Na v1.9, através de fosforilação ou outros
mecanismos, levando ao aumento do anel neuronal (recentemente revisado em [1]).
Estudos emergentes começaram a elucidar o papel dos mediadores imunes específicos na
mediação da sensibilidade à dor em diferentes contextos de doenças. Em modelos de
camundongos induzidos por carragenina em dor magnética [2] e dor neuropática [3], os
neutrófilos migram para os tecidos onde sustentam a dor através da produção de
citocinas e prostaglandina E 2 (PGE 2). Na lesão incisional da ferida, as células
mieloides CD11b+ não neutrofílicas (potencialmente macrófagos) são responsáveis pela
sensibilização à dor [4]. Os mastócitos também têm papéis fundamentais na
sensibilização dos nociceptores. A microscopia eletrônica indica a estreita associação dos
terminais nervosos nociceptores com mastócitos nos tecidos mucosos. Após a ativação,
os mastócitos degranulam e liberam citocinas (IL-5, TNF/, IL-6 e IL-1b), 5-HT, histamina e
fator de crescimento nervoso (NGF), que atuam através de receptores nos nociceptores, levando
Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 7
à sensibilização à dor. [5–7]. Além de sua contribuição para a dor durante a ammação
aguda em flammation [8], os mastócitos se acumulam em condições crônicas em
condições inflamatórias e contribuem para a cronicidade da dor [9]. Os macrófagos são
células mieloides sentinelas presentes no corpo, e os monócitos são células mieloides
transmitidas pelo sangue proeminentemente recrutadas para

8 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1

emlocais inflamatórios durante a lesão tecidual. Um papel para macrófagos e monócitos em
condições de doença dolorosa crônica tem sido extensivamente demonstrado [10–14].
Essas células produzem muitas citocinas magnéticas, fatores de crescimento e lipídios que
podem atuar diretamente nos neurônios nociceptores para aumentar a dor (Figura 1). As células
T também têm um papel na dor neuropática, liberando IL-17A e IFN-g, que podem atuar nos
terminais nervosos para sensibilizar os nociceptores [15].

Além das interações neuroimunes que ocorrem no local da lesão, estudos sugerem que
as células imunes também interagem com os corpos celulares (somas) dos neurônios
nociceptores dentro dos DRGs para produzem dor. O soma representa uma área que
controla a neuroplasticidade e a sensibilização a longo prazo através da síntese proteica.
Um pequeno número de células imunes inatas e adaptativas reside em DRGs e há
evidências de que seus números aumentam em condições de dor crônica. Na dor
neuropática induzida pela ligadura do nervo ciático e mo- terapia, há aumentos no número
de macrófagos, monócitos, neutrófilos e células T no DRG [15,16] . As células T
também liberam elastase leucocitária no DRG para contribuir para a dor após lesão
nervosa [17]. O papel dos mastócitos ativados no DRG também tem sido relacionado à
dor na doença falciforme [18]. Apesar do trabalho apresentado acima, a análise
direcionada de como os tipos de células imunes inatas e adaptativas específicas
medeiam a sensibilização à dor é deficiente em vários estados de doença. No entanto, estão
a iniciar-se trabalhos recentes para determinar o papel crítico dos mediadores imunitários
e a sua activação da sinalização neuronal na dor neuropática crónica e na dor magnética.
Resumimos abaixo algumas das principais classes de mediadores imunológicos que
mediam diretamente a sensibilização e ativação do neurônio nociceptor.

Mediadores lipídicos na dor

Os medicamentos anti-in fl ammatory (AINEs) não esteroides são potencialmente os inibidores
farmacológicos mais utilizados da dor inflammatory . Seu principal mecanismo de ação é a
inibição das ciclooxigenases (COX), que produzem prostanóides (prostaglandinas,
prostaciclinas e trombo-b oxanos). PGE2 é um potente impulsionador da dor inflamatória
emfl. Ativa os receptores neuronais EP1-EP4 e sensibiliza os neurônios nociceptores a
outros estímulos dolorosos. O PGE2 atua como um sensibilizador da atividade
nociceptor, agindo nos canais iônicos proximais, e não como um ativador direto dos
neurônios nociceptivos, um instrumento essencial na compreensão do efeito analgésico dos
AINEs [19]. Em uma escala de tempo mais longa, o PGE2 também induz hiperalgesia
persistente via PKA e ativação mediada por PKC de NF-k B em neurônios DRG [20]. Para
além das prostaglandinas, é agora evidente que muitas classes de lípidos ammatory fle anti-
inflammatory são involved na activação e silenciamento da actividade nociceptora (Figura 1). O
ácido lisofosfatídico e a esfingosina-1-fosfato, por exemplo, são produzidos durante a
ammação emfl e atuam diretamente nos neurônios nociceptores para aumentar a atividade
do TRPV1 [21,22]. A injeção de leucotrieno B 4 (LTB4) induz hiperalgesia em humanos
[23], agindoivando C-fi bers e A d-fi bers [24]. Um subconjunto de neurônios TRPV1+
DRG expressa BLT1, o receptor para LTB4, que medeia o fl ux de cálcio em resposta à ativação
do ligante [25]. Trabalhos recentes também desempenhamum papel na resolução de lipídios no
silenciamento da dor (Caixa 3) durante a fase de resolução da inflamação dainflamação.
Portanto, emflampamatórios lipídios têm um papel fundamental na modulação da sinalização
da dor.

Citocinas na dor
Emflammatory citocinas derivadas de células imunes são mediadores críticos da atividade
nociceptor e sensibilização à dor. Uma perspectiva histórica sobre o papel das citocinas na dor
tem sido fornecida em outros lugares [26]. A primeiracitocina a ser descrita como hiperalgésica
foi a IL-1b [27]. Este foi um julgamento seminal no campoda neuroimunologia que
demonstrou que uma molécula considerada como parte do sistema imunológico poderia

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 9

induzir a sensibilização neuronal e que um antagonista do receptor poderia inibir seu efeito
hiperalgésico ógeno final [27]. Ao longo do tempo, um papel para as citocinas na
modulação da dor tem sido demonstrado em quase todos os tipos de condição dolorosa da
doença, incluindo artrite, dor neuropática e dor relacionada ao câncer [26]. Em particular, IL-
1 b, IL-6, TNF/, IL-17A e IL-5 demonstraram agir diretamente nos neurônios
nociceptores (Figura 1). IL-1b sensibiliza

10 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
 Caixa 3. Lipídios anti-inFlammatórios, lipídios pró-resolução e bloqueio da Dor •
Verificou-se Que certos lípidos anti-in fl ammatório e pró-resolução têm Capacidades Significativo durante silêncio um Dor. Anti-
emsinais PGJ2 inflamatórios Fl durante bloquear um Dor • ativando PPARg e ativação ATP
indireta de canais K+ em nociceptores
. Os lipídios pró-resolução incluem lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas, e geralmente demonstraram ter efeitos analgésicos [109,110]. Para a instância e os astrócitos da me

neurônios nociceptores via fosforilação MAPK p38 dos canais de sódio Nav1.8, levando ao
aumento da geração de potencial de ação e resultando em hiperalgesia mecânica e térmica [28].
A IL-1b também ativa a IL-1R1 nos neurônios nociceptores para aumentar a
expressão do TRPV1 e, consequentemente, a sensibilidade à dor a estímulos
térmicos [29]. A IL-6 também contribui para a dor inflamatória induzindo a
produção de prostaglandinas [30] e ligando-se ao seu transdutor de sinal gp130 expresso por
nociceptores, levando ao aumento da expressão de TRPV1 e TRPA1 [ 31,32]. A
sensibilização neuronal induzida por TNF/e a hiperalgesia são dependentes de TRPV1 e
TRPA1 [33,34]. Essa sensibilização também está ligada à produção neuronal de
prostaglandinas, porque a responsividade à capsaicina induzida por TNF/TNF em
nociceptores cultivados pode ser bloqueada com inibidores da COX-2 [35]. De acordo, a
dor magnética in vivo induzida por TNF/-induzida em flammatory depende tanto da
TNFR1 quanto das pros- taglandinas [30,36]. O TNF/ também induz a rápida
modulação da sensibilidade do nociceptor pela fosforilação mediada por p38MAPK dos
canais de sódio Nav1.8 e Na v1.9 para alterar a excitabilidade dos neurônios
[ 33,37,38]. Em um modelo de dor relacionada ao câncer, o TNF/ agiu via TNFR2 para
aumentar a expressão de TRPV1, resultando em hiperalgesia térmica [39]. Portanto, evidências
acumuladas mostram que IL-1 b, IL-6 e TNF/ atuam por meio de mecanismos de sinalização
para induzir a síntese de prostaglandinas e/ou potencializar a ativação do TRP e do canal
Nav , levando à rápida sensibilização dos neurônios nociceptores . Doenças
autoimunes , como artrite e psoríase, são dolorosas. É interessante notar que
essas doenças estão associadas às respostas Th17 e que os receptores IL-17A
são amplamente expressos pelos neurônios nociceptores . A IL-17 induz um rápido
aumento da excitabilidade neuronal, sugerindo um papel funcional da IL-17A na dor
durante doenças autoimunes [40] . Além disso, a IL-17A induz hiperalgesia
dependente da amplificação de TNF/, IL-1 b, CXCL1, endothelin-1 e prostaglandinas
na artrite induzida por antígenos [41]. Os mastócitos, as células Th2 e as ILC2s produzem IL-
5, uma citocina que medeia a imunidade do tipo 2 . A IL-5 também pode sensibilizar
neurônios nociceptores que expressam receptores IL-5 [42]. Uma questão interessante que
permanece é sesubconjuntos específicos de células T (por exemplo, Th1/17/2) induzem
modalidades distintas de dor, seja calor, frio ou mecânica, devido à sua ação
sobreos tipos específicos de neurônio nociceptor (ver Questões Pendentes).

Fatores de crescimento derivados do sistema imunológico e neurotransmissores na dor

Os tecidos que são altamente inervados pelos neurônios nociceptores são mais responsivos a
estímulos nocivos e isso explica por que diferentes partes do corpoapresentam sensibilidades
diferenciais à dor. No entanto, a inervação é um processo dinâmico modulado por fatores
neurotróficos que muitas vezes são regulados durante a lesão tecidual e naflammation.
Esses fatores neurotróficos não são apenas importantes para restaurar a densidade
nervosa de uma área lesada, mas também contribuem para o aumento da sensibilidade à
dor. O fator de crescimento nervoso (NGF) é produzido por células imunes inatas durante

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 11

aammação em fle ativa seu receptor, TrkA, nos neurônios nociceptores (Figura 1). A ativação do
TrkA ativa a sinalização da quinase PI3K/Src, o que leva à fosforilação do TRPV1 que, por
sua vez, é rapidamente inserido na membrana, explicando as rápidas ações
sensibilizantes do NGF [43,44] . Corroborando ainda mais a translocação induzida por
NGF do TRPV1 para a membrana, o NGF induz a ativação do MAPK p38 em neurônios
DRG, aumentando a positividade da membrana para TRPV1 em t periférico erminais

12 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
independentemente da transcrição [45]. Além disso, a atividade neurotrófica dessas
moléculas provoca o surgimento de terminais axônicos e contribui para o aumento da
sensibilidade à dor local e da autotomia [46,47] . Neurotransmissores, incluindo
histamina e serotonina (5-HT), também são liberados pelas células immune para modular
a sinalização da dor. Os mastócitos contêm grânulos ricos em histamina e 5 HT que
são liberados após a ativação. A histamina liga-se aos receptores H1 e H2 nos neurônios
nociceptores para aumentar a expressão dos canais de Na v1,8 e causar aumento da
sensibilidade a estímulos mecânicos e térmicos. Um papel crítico da histamina na dor não
se restringe à alergia emcondições inflamatórias, porque também é um importante mediador da
dor neuropática induzida pela ligadura do nervo ciático [48] e na dor inflamatória induzida
por AITC, capsaicina e formalina [49–51]. A ligação 5-HT ao receptor 5-HT2 e a ativação
da PKC aumentam a expressão de canais iônicos neuronais sensíveis ao ácido (ASICs), que
detectam prótons extracelulares e mediam o aumento da sinalização da dor [52].

Microglia Regulação da Sensibilização Central da Dor A experiência da dor

depende da transmissão eficiente de informações nociceptivas dos neurônios
nociceptores periféricos para os interneurônios de segunda ordem na coluna vertebral
corda. O corno dorsal da medula espinhal é o local onde ocorrem as sinapses entre
esses neurônios e controla criticamente a intensidade da dor [53]. Está cada vez mais
claro que a ação das células imunes e seus mediadores dentro do corno dorsal em ambos
os locais pré-sinápticos (terminais centrais dos neurônios DRG) e pós-
sinápticos (inter-neurônios) tem um papel importante na sensibilidade à dor.
Enquanto a sensibilização periférica aumenta as entradas nociceptivas para a
medula espinhal , os eventos espinhais desencadeados por essas entradas levam à
" sensibilização central", um processo crítico para a persistência da dor, e contribui
para a sua cronicidade [54]. Após lesão nervosa ou em condições de dor crônica,
os neurônios nociceptores se expressam e liberam mediadores inflamatórios na
medula espinhal, incluindo neurotransmissores (por exemplo, CGRP), citocinas (por
exemplo, CCL2, CX3CL1 e TNF/), fatores de crescimento (por exemplo, LCR-1), ATP e
enzimas (por exemplo, Caspase-6) através de seus terminais nervosos centrais.
Esses mediadores se comunicam e ativam a micróglia, uma célula-chave do sistema
imunológico nos mecanismos centrais de sensibilização à dor [55–58] (Figura 2).
Microglia são células imunes inatas residentes da medula espinhal e do cérebro
que atuam como sentinelas da atividade neuronal . Eles se desenvolvem a partir de
uma linhagem mieloide e não apenas compartilham semelhanças com macrófagos
periféricos, incluindo a produção de TNF / , IL-1b e PGE2, mas também geram
neurotrofinas, incluindo o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que
sensibilizam os neurônios nociceptores primários e os interneurônios mediadores da
dor de segunda ordem [59] . As células T também estão na medula espinhal durante
a dor crônica e têm papel na sensibilização neuronal (Figura 2). Curiosamente, o
papel das células T e da micróglia na sensibilização da coluna vertebral pode ser
de gênero específicofic. Em camundongos machos, a ativação da p38 na micróglia
após a degeneração emfl ammação induz a sua expressão de BDNF, que ativa e
sensibiliza os neurônios pós-sinápticos para induzir hiperalgesia mecânica, whi le,
em camundongos fêmeas, este processo é mediado principalmente em células T
defila [60,61]. A sinalização da micróglia também ativa astrócitos e oligodendrócitos
residentes, dois tipos de células gliais que são fontes de mediadores inflamatórios fl.
Os neurônios nociceptores aferentes primários com lesão periférica liberam CX3CL1
na medula espinhal , o que ativa a produção microglial de TNF/ de maneira
dependente de MAPK p38 . Por sua vez, o TNF/ ativa os astrócitos da medula
espinhal para produzir CCL2 em um mecanismo dependente de MAPK JNK . O
CCL2 ativa os neurônios centrais através do CCR2, culminando em dor neuropática
[58]. Os astrócitos também secretam CXCL1, que ativa os neurônios do corno dorsal
da medula espinhal que expressam CXCR2 em modelos de dor de câncer [62] .
Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 13
Recentemente, foi demonstrado que os oligodendrócitos da medula espinhal contribuem
para a dor neuropática, produzindo IL-33, que é capaz de ativar a micróglia e
astrócitos em camundongos [ 63]. Portanto, o crosstalk entre células T , micróglia,
astrócitos e oligodendrócitos na medula espinhal medeia a sensibilização central dos
circuitos neuronais para produzir dor crônica.

Nociceptor Neuron Regulação da inflamação Infl e Imunidade

Pesquisas emergentes estão mostrando que os neurônios nociceptores têm um papel
ativo e significativo na regulação da resposta imune e nainflamaçãoda inflamação.
Assim, a dor não é apenas um sintoma de

14 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
 Neurônio de primeira ordem
Neurônio de Sensibili
segunda ordem zação à dor ATP
IL-1 CCL CGRP
2
TNF CSF-1
CCL2
CXCL1 BDNF CX3CL
1
IFN PGE2 Placa 6
IL-
17A

IL-33

Astrocyte

Oligodendrócito
s Célul
aT

Microglia Estímulos
DRG
inflamatórios estéreis
ou infecciosos (por
exemplo, DAMP e
PAMP)

Lesão nervosa

Medula espinhal Tecidos periféricos

Figura 2. Microglia e células T mediam a sensibilização central da dor na medula espinhal. As micróglias são as
residentes do sistema nervoso central e têm um papel fundamental na mediação da
células imunes

sensibilização da dor central. Os neurônios nociceptores aferentes primários transduzem potenciais

de ação da periferia para o corno dorsal da medula espinhal, onde ocorrem sinapses entre neurônios
de primeira ordem e de segunda ordem. Na dor crônica emflamamatória ou neuropática, os nociceptores liberam
mediadores, incluindo caspase 6 (Casp 6), ATP, ligante quimiocina 2 (CCL2), fator de necrose
tumoral alfa (TNF/), fator estimulador de colônias-1 (CSF-1) e calcitonina peptídeo relacionado ao gene

(CGRP), que ativa a micróglia. Microglia produzir em mediadores inflamatórios fl , interleucina

incluindo

1 beta (IL-1b), TNF / , fator neurotrópico derivado do cérebro (BDNF) e pros- taglandina E 2 (PGE ), que 2

sensibilizar os neurônios de primeira e segunda ordem. Este processo é chamado de "sensibilização da coluna

vertebral" e contribui para a dor crônica. As células T também em filent a medula espinhal e cross-talk com

células da micróglia e neurônios para amplificar a sensibilidade à dor. Após a lesão do nervo periférico , os

neurônios nociceptores aferentes primários liberam CX3CL1 na medula espinhal , o que induz a micróglia do
corno dorsal a produzir TNF/, que ativa os astrócitos para produzem CCL2 e CXCL1, que induzem alterações nos
neurônios da medula espinhal levando à sensibilização central. Os oligodendrócitos produzem IL-33 e conversam com

micróglias e astrócitos para aumentar a sensibilidade à dor. Abreviaturas: DAMP, padrão molecular associado

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 15

a danos; PAMP, padrão molecular associado a patógenos.

emflammation, mas também um participante ativo na regulação da imunidade. Após a

ativação por estímulos nocivos e/ou nocivos, os nociceptores liberam neuropeptídeos e
neurotransmissores de seus terminais periféricos que têm efeitos potentes na vasculatura e na
função das células imunes inatas e adaptativas (Figura 3 ). Células dendríticas, neutrófilos,
macrófagos, mastócitos e células T expressam receptores para esses mediadores
neuronais , permitindo que eles respondam diretamente aos nociceptores. Os
nociceptores também participam de circuitos neurais reflex através de outros subtipos
neuronais que amortecem naflammação (revisado em [64]). Aqui, destacamos como os
neurônios nociceptores têm um papel ativo na modulação da função vascular, na função das
células imunes e nafl ammação em condições de saúde e doença (Figura 4).

Regulação Neuronal da Vasculatura e Vasos Linfáticos

A regulação neuronal da ammação infl foi demonstrada pela primeira vez por
experimentos mostrando que os irritantes químicos produziram vermelhidão, calor e
inchaço dependentes do suprimento nervoso sensorial

16 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
 (A) (B) (C) (D)

CGRP SP CGRP CGRP VIP

Célula Linfóides inata Célula Th2
RAMP1 | CalcRL
RAMP1
SMC
IL-23 VPAC2
Células endoteliais TACR1/2
PKA
RCEI CREB
IL-13 IL-5
Vasos sanguíneos
Mastócitos
Edema vasodilatação Th17
TNFlinfática FlOw IL-10 CD301b + Ddc
Célula T
Macrófagos/DC
IL-17
Linfático
Eosinófilos

Figura 3. Os neurônios nociceptores liberam neuropeptídeos que regulam a função das células imunes vasculares, inatas e
adaptativas. Enquanto estímulos nocivos geram dor através de sinais aferentes para o sistema nervoso central, o cálcio noflux nos terminais
nervosos periféricos também causa liberação local de vesículas de núcleo denso contendo neuropeptídeos. Esses neuropeptídeos têm efeitos potentes
sobre a vasculatura e as células imunes para regular o tecido em flammation: (A) O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina neuropeptídeo (CGRP) ativa o complexo

receptor RAMP1/CalcRL em células musculares lisas vasculares (SMC) para promover o relaxamento muscular e a vasodilatação. A substância P (SP), outro

neuropeptídeo nociceptivo, ativa os receptores de taquicinina 1 e 2 (TACR1/2) em células endoteliais vasculares para aumentar a permeabilidade

vascular, o que resulta em edema deormação. CGRP e SP também atuam sobre as células endoteliais linfáticas e SMC para regular a febre

linfática. (B) O CGRP liga-se à RAMP1 em macrófagos e células dendríticas (DC), levando à atividade PKA a jusante, que afeta a produção de

citocinas por duas vias diferentes. A primeira via (lado esquerdo) ocorre por indução do repressor precoce (ICER) do AMPc induzível transcricional

e inibição do fator de necrose tumoral alfa (TNF/) expressão. A segunda via (lado direito) ocorre por indução do fator de transcrição cAMP response element

binding (CREB) e indução da expressão de interleucina 10 (IL-10). (C) A CGRP aumenta a produção de IL-23 por células dendríticas dérmicas

(CD301b+ dDCs) que, por sua vez, promove a produção de IL-17 pelas células Th17 cells e gdT. (D) O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) ativa seu receptor

VPAC2 expresso por células linfoides inatas e células Th2 e estimula essas células a produzir IL-5 e IL-13, importantes mediadores de
reações alérgicas que causam a degranulação de eosinófilos e mastócitos.

[65] . A estimulação elétrica nervosa produziu diretamente vasodilatação e

permeabilidade, um processo denominado "neurogênico nafl ammation" [66]. Este
processo é mediado por axônio-axônio re fl exes, em que o cálcio noflux e sinalização
antidrômica (retropropagação de potenciais de ação) leva à transdução de sinal em
axônios vizinhos e à liberação de mediadores armazenados dentro de vesículas de
núcleo denso localizadas nos terminais axônicos da periferia. Os mediadores nociceptores
são diversos (Quadro 4), incluindo os neuropeptídeos peptídeos relacionados ao gene da
calcitonina (CGRP) e a substância P (SP), que são alguns dos mediadores mais potentes
de vasodilatação e edema tecidual conhecidos (Figura 3A) [67]. Eles atuam diretamente
nas células musculares lisas e nas células endoteliais vasculares para mediar
neurogênicos naflammation. Os agentes do nervo nociceptor também estão
intimamente associados aos vasos linfáticos. A SP estimula a contratilidade dos vasos

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 17

linfáticos e aumenta a eficiência da bomba através de seus receptores TACR1 e TACR3,
expressos por células musculares lisas linfáticas [68,69] . A CGRP aumenta a frequência de
constrição dos vasos linfáticos perfundidos, fenômeno dependente do óxido nítrico [70]. O
receptor de CGRP RAMP1 énecessário para a angiogene- se e linfangiogênese adequadas
durante a cicatrização de feridas cutâneas e regula a produção de VEGF [71] . Apesar
dessa evidência de interações entre neurônios nociceptores com vasos sanguíneos e
linfáticos, ainda não se sabe se esse crosstalk molda a drenagem de antígenos e a
imunidade adaptativa. Uma questão interessante deve ser determinar se os neurônios
nociceptores regulam o início ou o priming das respostas das células T ou B na
drenagem linfática Nós.

18 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
 Regulação da inflamação do neurônio
nociceptor

(A (C Pulmões
Pele
) )

Psoríase
Inflamação alérgica das vias aéreas
+ Inflamação da pele
+ Broncoconstrição
+ Respostas das células
+ Recrutamento de leucócitos
dendríticas
+ Ativação de células linfoides
+ Ativação de células
inatas
T
+ Danos nas vias aéreas
Dermatite de contato
+ Inflamação da pele
+ Respostas das células
dendríticas
Defesa do anfitrião
– S. imunidade inata
aureus
+ C. albicans imunidade
inata/adaptativa

(B Articu (D
Bom
) )
lações

Artrite reumatoide
Doença inflamatória intestinal
+ Inflamação/destruição
+ Imunopatologia (SP, TRPA1)
articular
– Imunopatologia (CGRP, TRPM8)
+ Alterações vasculares
+ Th17 respostas
= Fibras nervosas
nociceptoras

Figura 4. Os neurônios nociceptores contribuem ativamente para condições de doença inflamatória em fl. Os neurônios nociceptores

modulam ativamente a resposta imune e a progressão da doença emcondições inflamatórias. (A) Na pele, os neurônios nociceptores têm um papel na condução da

ativação de células dendríticas e na produção de IL-17 de células T g d na psoríase - como naammação por fl. Eles também têm um papel na

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 19

mediação de oxazalone e modelos de dermatite de contato de ratos conduzidos por FITC. Os neurônios nociceptores reduzem a proteção do
hospedeiro da pele contra a infecção por Staphylococcus aureus, mas promovem a imunidade da pele contra Candida albicans (B) Nas articulações, os
neurônios regulam a gravidade da artrite reumatoide devido aos seus efeitos na promoção de respostas das células Th17 e alterações nas células endoteliais

vasculares. (C) Nos pulmões, os neurônios nociceptores contribuem para as vias aéreas asmáticas na ammação em flammation e seus efeitos
deletérios, conduzindo células linfoides inatas do tipo 2 e mediando a broncoconstrição. (D) No trato gastrointestinal, os neurônios nociceptores regulam a progressão
de modelos de colite em camundongos. Enquanto os neurônios nociceptores conduzem a imunopatologia (produção de citocinas e perda de
peso) através de mecanismos relacionados à liberação da substância P (SP) e ativação do nociceptivo canal iônico TRPA1, eles também reduzem
a imunopatologia através da liberação de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e ativação do canal iônico de detecção de frio TRPM8.

20 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
 Caixa 4. Neuropeptídeos e em papel em enxaqueca
Os neurônios nociceptivos expressam um conjunto diversificado de neuropeptídeos, que são armazenados em grânulos
centrais densos e liberados nos terminais central e periférico durante a ativação. Alguns neuropeptídeos

nociceptivos bem estudados incluem peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), substância P

(SP), peptídeo intestinal vasoativo | (VIP), ativador da adenilato ciclase hipofisária peptídeo (PACAP), Galanina (Gal)
e Somatostatina (SST). Esses neuropeptídeos têm padrões de expressão distintos dentro dos neurônios nociceptivos e
também se ligam um Diferente Receptores acoplados à proteína G em seus tecidos-alvo. Os neuropeptídeos

também marcam padrões Diferente de vação interno por nociceptores. Por exemplo, em pele, os nociceptores

"peptidérgicos |" CGRP+ inervam o estrato espinhoso da dérmico-

epiderme e um interface

epidérmica, enquanto os neurônios Mrgprd+ inervam um camada granulosa do | estrato súper

sercial [112]. Portanto, a liberação de neuropeptídeos pode ser em mecanismo-chave pelo qual os
nociceptores regulam o sistema nervoso central e as respostas periféricas.

CGRP, em particular, também tem um papel crítico na enxaqueca. A enxaqueca é um distúrbio neurológico com
mecanismos complexos que envolvem alterações da percepção e processamento sensorial . Uma característica

comum da maioria Isso enxaquecas é o envolvimento da estrutura novascular do

trigêmio, que engloba uma unidade anatômica, incluindo córtex, hipotálamo, tronco encefálico nervo
trigêmeo e meninges. A liberação de neuropeptídeos, como o CGRP, pode ser uma base subjacente do aumento da

pressão e da Dor • da enxaqueca. De fato, o CGRP é em alvo promissor em ensaios Clínico durante tentar

Regulação neuronal da defesa do hospedeiro-patógeno As infecções bacterianas, virais e

fúngicas são frequentemente acompanhadas de dor. Estudos recentes mostraram que os
neurônios nociceptores participam ativamente das respostas do hospedeiro de mamíferos
contra patógenos. Os neurônios nociceptores são capazes de detectar diretamente
bactérias e moléculas derivadas de fungos, incluindo lipopolissacarídeo (LPS), flagelina,
toxinas bacterianas e zimosano, para produzir dor durante a infecção (revisado em
[72,73]). Os neurônios nociceptores então liberam mediadores que modulam a função
de macrófagos, células dendríticas, células T e células linfoides inatas. Os efeitos sobre o
resultado da defesa do hospedeiro podem ser protetores ou prejudiciais, dependendo
do tipo de infecção patogênica.

Os neurônios nociceptores conduzem a imunidade protetora da pele contra o patógeno

fúngico Candida albicans [74]. Em um modelo de mouse de C. A infecção por albicanos, a
sensibilidade do neurônio nociceptor levaram a uma redução significativa da produção de IL-
23 pelas células dendríticas dérmicas CD301b+, o que foi necessário para a produção de IL-
17A pelas células T gd da pele. O resultado foi uma redução significativada depuração do
hospedeiro de C. albicans. Essas defesas foram restauradas por injeções repetidas de
CGRP durante a infecção em camundongos nociceptor-de-ficient. Candida albicans e
seu componente da parede celular zymosan ativam o neurônio nociceptor cálcio flux
[74]. Portanto, os neurônios nociceptores mediam as respostas das células dendríticas e
das células T contra o C cutâneo. invasão albicans.

Por outro lado, os neurônios nociceptores modulam negativamente as respostas imunes

contra a bactéria Gram-positiva Staphylococcus aureus. Em S. infecção cutânea aureus, a
dor é produzida pela detecção neuronal de peptídeos N-formilados bacterianos e da
toxina formadora de poros /-hemolisina [75]. A ficiência do neurónio nociceptorlevou ao
aumento do fil de neutrões e monócitos natitulação no local da infecção e na hipertrofia
dos gânglios linfáticos drenantes. Os neuropeptídeos derivados de nociceptores CGRP,
galanina e somatostatina diminuíram a produção de TNF/ macrófagos em resposta a S.
aureus e a administração de CGRP restauraram a hipertrofia linfonodal, incluindo o
recrutamento de células T e células B durante a infecção, embora os efeitos sobre a
imunidade adaptativa subsequente ainda não foram determinados [75]. CGRP regula

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 21

poderosamente a IL-10 e regula negativamente a expressão de TNF/em macrófagos e
células dendríticas através de duas vias: a CGRP induz a IL-10 através da ativação
dependente de PKA da ligação do elemento de resposta cAMP (CREB), enquanto a TNF/ a
inibição é

22 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
mediada pela sinalização dependente de PKA através do repressor precoce induzível de
AMPc (ICER), que silencia a ligação do ATF-2 ao TNF/promotor [76–78] (Figura 3B).

Embora a supressão nociceptora da imunidade inata possa não ser benéfica durante infecções
bacterianas localizadas, pode ser importante na supressão da imunopatologia sistêmica
durante a sepse bacteriana. No choque induzido por LPS, os neuropeptídeos derivados de
nociceptores CGRP, peptídeo inteta-tinal vasoativo (VIP) e polipeptídeo ativador de
adenilato ciclase hipofisário (PACAP) diminuíram os níveis de citocinas e a mortalidade
em camundongos com administração exógena [79,80]. Em um modelo de peritonite
séptica polimicrobiana,a eficiência na RAMP1 levou ao aumento do recrutamento inato de
células imunes e à diminuição dos níveis de IL-10 [77]. Assim, os neuropeptídeos
derivados de neurônios nociceptores limitam o inato naresposta inflamatória. No modelo de
ligadura e punção cecal (CLP) de sepse, a ausência de TRPV1 levou ao aumento dos níveis
de citocinas, diminuição da ocitose dos fagos macrófagos e depuração bacteriana,
resultando em umaresposta inflamatória exacerbada [81]. O LPS induz poderosamente a
dor inflamatória fl, um mecanismo dependente do TLR4/MyD88, mas não da sinalização
TLR4/TRIF [82]. O LPS também ativa diretamente os neurônios nociceptores por meio
do bloqueio do canal iônico nociceptivo TRPA1, um processo mediado pela porção
Lipídica A [83].

Além de um papel na sepse, o sistema nervoso também regula as defesas

gastrointestinais contra patógenos bacterianos. O bloqueio do TACR1 levou ao aumento
da produção de IgA e citocinas Th2, um mecanismo que é protetor contra a infecção por
Salmonella enterica [84]. Os neurônios simpáticos extrínsecos intestinais são ativados a
jusante das infecções por Salmonella na lâmina própria intestinal e desencadeiam uma
polarização anti-inflammatory restrita no local em macrófagos no plexo mientérico sem afetar
a resposta de macrófagos em camadas superficiais [85]. Uma melhor compreensão
das interações moleculares entre neurônios nociceptores, patógenos e células imunes
pode levar a novas abordagens para o tratamento de doenças infecciosas.

Regulação neuronal de doenças inflamatórias

A dor é característica de muitas doenças crônicas emflammatory . Trabalhos recentes
mostraram que os nociceptores regulam ativamente as doenças articulares, cutâneas,
pulmonares e gastrointestinais, e o direcionamento da dor pode tratar naflammação (Figura
4).

Os neurônios nociceptores dirigem em ammação em fl na psoríase e dermatite de

contato. Verificou-se que a desnervação química dos nociceptores TRPV1+ ou a
ablação genética dos neurónios Na v1.8+ levaram à diminuição da patologia da pele no
modelo de rato baseado em Imiquimod de psoríase [86]. Este estudo constatou que os
nociceptores impulsionam a produção de células dendríticas de IL-23, que medeia a
exposição de células G dT de IL-17 (Figura 3C) [86]. Os neurônios nociceptores
também respondem diretamente aos haptenos oxazolona e urushiol, o alérgeno de
contato da hera venenosa, uma resposta dependente do canal iônico TRPA1 [87]. Os
ratinhos TRPA1–/–apresentaram significativamente menos em flammation em modelos
agudos e crónicos de dermatite de contacto com oxazolona [87]. A CGRP e seu receptor
RAMP1 são multifacetados, tendo um papel inibitório na dermatite de contato de 2,4,6-
trinitroclorobenzeno (TCNB) acionada por Th1, ao mesmo tempo em que promovem
dermatite de contato com isotiocianato de fl uoresceína (FITC) acionada por Th2 [88]. O
CGRP ativa o RAMP1 para inibir a produção de células dendríticas de IL-12, IL-6 e TNF/
e a expressão de CCR7, levando à regulação negativa da diferenciação de células Th1
[88,89]. Os efeitos inibitórios da CGRP sobre os macrófagos diferem daqueles sobre as
células dendríticas, na medida em que os macrófagos produtores de IL-10 ainda
migram para o linfonodo, onde contribuir para a apresentação do antígeno e indução de

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 23

respostas Th2 [88]. Por conseguinte, os neurónios nociceptores conduzem ou suprimem na
ammação em flábia em função do crosstalk com tipos de células inatas e adaptativas
específicas (Figura 4A).

A artrite reumatoide é caracterizada por inchaço articular e dor intensa. Curiosamente, a

desnervação diminui a patologia articular em modelos humanos e animal, um processo
que pode ser devido a interações nervo-vasculares. No modelo K/BxN da artrite por
transferência sérica, verificou-se que a desnervação levou a alterações significativas no
transcriptoma das células endoteliais vasculares [90].

24 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
CGRP Estimula endotelial Células Para produzir IL-6, qual Gera Th17 Células seguinte Questões pendentes
antígeno apresentação e consequentemente IL-17A produção [91], a processo Isso Como os neurônios nociceptores
Poderia contribuir Para patologia autoimune. Na artrite induzida por antígeno mBSA (AIA), os se cruzam com outros ramos do
passos iniciais da articulação emflsobre o- a mação é revogada quando o transdutor de sinal sistema nervoso (autônomo e
IL-6 é eliminado de NavNeurônios nociceptores 1.8-positivos [92]. Por outro lado, a entérico) durante a regulação das
remoção de neurônios nociceptores positivos para TRPV1 por Pré-tratamento com respostas imunes periféricas?
resiniferatoxina (RTX) Agrava articulação emflammação em o K/BxN artrite modelo [93]
(Figura 4b). Este Poderia ser Dois Para Diferenças em animal Modelos como poço como o Diferentes tipos de Células
papel de espécimefic subtipos de nociceptores visados nestes estudos. imunes inatas e
Os nociceptores may também têm um papel crítico na condução da hiper-reatividade pulmonar e
adaptativas se comunicam
com subconjuntos de neurônios
das vias aéreas na inflamação na asma [42,94,95] (Figura 4C). O trato respiratório é inervado por nociceptores como impedidos por
neurônios nociceptores que podem induzir tosse, produção de muco e broncoconstrição. dele categorização Fenotípica ou
Esses neurônios detectam estímulos nocivos, incluindo irritantes químicos e alérgenos. O
anatômica?
bloqueio do canal iônico nociceptivo TRPA1 ou o tratamento de camundongos com o
antagonista TRPA1 HC-030031 levaram à redução das vias aéreas alérgicas naammação
Certos mediadores imunológicos,
por fl e recrutamento de células imunes em um modelo de camundongo de asma [94]. A citocinas ou lipídios potencializam
ablação direcionada de nociceptores TRPV1+ ou o silenciamento desses neurônios modalidades específicasde Dor •? Por
mediado pela toxina do tétano levou à diminuição da broncoconstrição [95]. O exemplo, existe um "código
silenciamento da atividade do neurônio nociceptor usando uma forma carregada de imunológico" para calor, frio ou
lidocaína (QX-314) e a ablação direcionada de neurônios da linhagem Na v 1.8 levaram à Dor • mecânica? Existe em
redução das vias aéreas alérgicas naammação fl e células imunes emflux [42]. Os
"código imunológico" semelhante
neurônios nociceptores podem conduzir o pulmão emfl ammation através da liberação do para a liberação de neuropeptídeos
neuropeptídeo VIP, que atua no receptor VPAC2 expresso pelo tipo 2 inato células do neurônio nociceptor?
linfoides (ILC2) para induzir a produção de IL-5 [42] (Figura 3D). Os neuropeptídeos
também potencializam a degranulação dos mastócitos, mediadores-chave da alergia Como os mediadores imunológicos
regulam as mudanças epigenéticas e
emflamma- ção [5,96]. Assim, o silenciamento de neurônios pode ser uma estratégia
transcricionais nos neurônios
para tratar o pulmão asmático emflammation.
nociceptores durante fazer um
transição de dor aguda paracrônica?
Os neurônios nociceptores regulam ativamente nainflamação em doenças gastrointestinais
(Figura 4D). A dor afeta a qualidade de vida de pacientes com síndrome do intestino
irritável (SII), doença de Crohn e colite ulcerativa. Nos modelos de isco de dextrano- Os neurônios
sulfato-sódio (DSS) e ácido 2,4,6-trinitrobenzeno-sulfônico (TNBS), o canal iônico nociceptores regulam a
nociceptivo TRPA1 é ativado, resultando na liberação neuronal de SP, que impulsiona o resposta imune durante um transição
cólon emammação fl [97]. Por outro lado, o TRPM8, um canal iônico nociceptivo da inflamação agudo para sua fase
mediador da sensação de frio, atenua os níveis de citocinas e a imunopatologia nos de resolução?
modelos de colite DSS e TNBS [98]. Os neurônios sensoriais da mucosa TRPM8+ liberam
CGRP, que suprimem a sinalização das células mieloides colitogênicas [99]. Portanto, Como os neurotransmissores e
os neurônios nociceptores regulam diferencialmente o cólon naflammation, dependendo neuropeptídeos sinalizam para
do tipo de canal iônico nociceptivo ou neuropeptídeo envolvido. alterar os fenótipos funcionais das
células imunes inatas e adaptativas?

Além da comunicação direta com as células do sistema imunológico, os neurônios

nociceptores também têm um diálogo ativo com as células epiteliais durante ainflamação Que papel os neurônios
da inflamação. O CGRP ativa as vias MAPK para induzir a proliferação e produção de nociceptores têm na modulação das
respostas imunes ao câncer?
queratinócitos de TNF/, IL-1 b, IL-6 e NGF [100]. CGRP e SP induzem NLRP1/caspase-1
nasinalização do ammassoma fl em queratinócitos, que medeia a hiperalgesia mecânica
dependente de IL-1 b- [101]. Além das clássicas terminações nervosas livres dos Os Circuitos do sistema nervoso

neurônios nociceptores nos tecidos periféricos, os nociceptores inervam estruturas

especializadas, onde têm papéis neuroendócrinos que podem ser imunomodulador. Nos
pulmões, as células neuroendócrinas pulmonares (PNECs) são organoides sensoriais que
compreendem células epiteliais inervadas que produzem CGRP. PNECs disfuncionais
resultam em aumento da liberação de CGRP e recrutamento de células imunes na doença
pulmonar [102]. Trabalhos futuros determinarão e definirão a importância das
interacções neurónio-imunitárias e neurónio-endócrinas específicas em diferentes condições
Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 25
de doença magnética.

Considerações finais
Está cada vez mais claro que as interações neurônio-imune do nociceptor têm um papel crítico na
dor e naflammation. Os sistemas imunológico e nociceptivo são especializados em reconhecer
estímulos prejudiciais e / ou prejudiciais, e suas interações funcionais podem terpapéis
importantes na condução de respostas para prevenir danos nos tecidos e restaurar a
homeostase. A desregulação dessas interações pode

26 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
subjacente à patogênese de doenças inflamatórias na pele, articulação, trato respiratório e
gastrointestinoso. Essas interações neuroimunes ocorrem dentro de locais periféricos de lesão,
bem como no sistema nervoso central. A segmentação decélulas imunes específicas, citocinas
ou mediadores lipídicos pode levar a novas abordagens para tratar a dor crônica. Por outro
lado, a modulação da atividade do neurônio nociceptor ou dos mediadores pode levar a
novas abordagens para tratar infecções e doenças crônicas emflamamatório. No total, é
claro que o sistema nervoso sensorial é um modulador chave das respostas protetoras
do hospedeiro e a compreensão de suas interações com as células imunes pode revelar
novas mecanismos que poderiam ser direcionados para tratar e prevenir doenças.

Confirmações
F.A.P-R. reconhece a bolsa de doutorado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

(CAPES, Brasil). W.A.V.J. reconhece o apoio do Centro de Pesquisa em Doenças Industriais (CRID,
Brasil) e da bolsa Senior Researcher do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científi co e Tecnológico

(CNPq, Brasil). O I.M.C reconhece o financiamento e o apoio do NIH/ NCCIH DP2AT009499,

NIH/NIAID K22AI114810 e do Harvard Digestive Disease Center, NIH grant P30 DK348345.

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de
mastócito
esfingosina 1-fosfato a p38 via receptor S1P1 e G i/ /o
s contribui
evoca o aumento das
correntes iônicas induzidas
para a pela cina de capsai em neurônios sensoriais de camundongos.
patobiolo Mol. Dor 10, 74
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kappa B
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na 14062–14073
manutenç
ão
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dahiperno
cicepção
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e em fl
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y .
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9856
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ácido
lisofosfatí interleucina-6 de receptores TRPV1 em neurônios
dico

ativa ganglionares da raiz dorsal através da ativação da

diretame via de sinalização JAK/PI3K: papéis no
nte o
TRPV1 desenvolvimento da dor do câncer ósseo em um

através modelo de rato. Dor 156, 1124–1144

28 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

1
33. Jin, X. e
Gereau,

R. W.
(2006)
Modulaçã
o aguda
mediada

por p38

de
canai
s de
sódio
resistente
s à
tetrodoto
xina em
camundo
ngos
sensoriais

Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não. 1 29

 neurônios por fator de necrose tumoral-alfa. J. Neurosci.
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1
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LCR1
derivado
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de camundongos machos, mas não fêmeas: Sinalização
neurônios
sensoriais
microglial dependente do sexo na medula

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e
conduze
m à
imunidad
e cutânea
protetora

.
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bactérias
ativam
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sensoriais
que

modulam

a dor e
aammaçã

o em fl.
Natureza
501, 52–
57
76. Altmayr,
F. et al.
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peptídeo
neuropeptí
deo
calcitonina
relacionad
o ao gene
causa
repressão
da tran-
escrituraç
ão do
fator de
necrose
tumoral-
alfa e
supressão
do
recrutame
nto do
promotor

ATF-2 em
células
dendrítica
s
estimulad
as pelo
receptor
de Toll-

32 Tendências em Imunologia Janeiro 2017, Furto. 38, Não.

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