NOCICEPÇÃO, HUMOR E DOR - En.pt

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Manuscrito do autor
neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.
Autor Manuscrito
Publicado na forma final editada como:

neurônio. 5 de agosto de 2015; 87(3): 474–491. doi:10.1016/j.neuron.2015.06.005.
Nocicepção, dor, humor negativo e seleção de comportamento
Marwan N. Baliki1,*eA. Vania Apkarian1,2,3,*

1Departamento de Fisiologia, Feinberg School of Medicine, 303 E. Chicago Ave, Chicago, Illinois,
60610, EUA.
2Departamento de Anestesia, Feinberg School of Medicine, 303 E. Chicago Ave, Chicago, Illinois,
60610, EUA.
Autor Manuscrito
3Lurie Cancer Center, Feinberg School of Medicine, 303 E. Chicago Ave, Chicago, Illinois, 60610, EUA.
Abstrato
Estudos recentes de neuroimagem sugerem que o cérebro se adapta com a dor, assim como confere risco de
desenvolver dor crônica. Nesse contexto, revisitamos os conceitos de nocicepção, dor aguda e crônica e humores
negativos relativos à seleção de comportamentos. Redefinimos a nocicepção como o mecanismo de proteção do
organismo contra lesões; enquanto dor aguda como falha do comportamento evitativo; e um processo de limiar
mesolímbico que controla a transformação da atividade nociceptiva em dor consciente. As adaptações neste processo
de limiar são consideradas críticas para o desenvolvimento da dor crônica. Desconstruímos a dor crônica em quatro
fases distintas, cada uma com mecanismos específicos; e delinear o estado atual do conhecimento sobre esses
mecanismos: O risco de transmissão do cérebro límbico, enquanto os processos de aprendizado mesolímbicos
Autor Manuscrito
reorganizam o neocórtex em um estado de dor crônica. Além disso, a dor e os humores negativos são vistos como um
continuum de aprendizado comportamental aversivo, que aumenta a sobrevivência ao proteger contra ameaças.
INTRODUÇÃO
Classicamente, a dor foi conceituada do ponto de vista estreito do processamento nociceptivo. O
campo gerou amplo conhecimento sobre a transdução, transmissão e processamento da medula
espinhal de sinais nociceptivos relacionados à dor aguda e crônica; da mesma forma, estudos com
animais revelaram as propriedades dos aferentes primários, seus circuitos da medula espinhal e
vias especializadas relacionadas no cérebro que medeiam o comportamento semelhante à dor. A
reorganização pós-lesão nervosa de aferentes nociceptivos e circuitos da medula espinhal, em
Autor Manuscrito
particular, foi extensivamente caracterizada em modelos de roedores, com a suposição tácita de

que a dor aguda e crônica é melhor compreendida por meio desses circuitos. Paralelamente,
estudos de imagens do cérebro humano identificaram circuitos cerebrais nociceptivos. No entanto,
*
Correspondência: [email protected] (AVA).*Correspondência: [email protected] (MNB).
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Baliki e Apkarian Página 2
papel na percepção da dor aguda e clínica (figura 1), levando a um debate acalorado sobre a
Autor Manuscrito
importância respectiva dos aferentes periféricos versus a interpretação do cérebro dos sinais aferentes.
Aqui, revisamos as implicações desses conceitos concorrentes à luz das evidências emergentes.
A definição padrão de dor enfatiza sua subjetividade. A subjetividade, por sua vez, implica uma
experiência consciente. Um objetivo central de nossa perspectiva é revisar a compreensão da percepção
consciente da dor, incorporando nocicepção, dor aguda e crônica e humores negativos na estrutura
unificadora da seleção de comportamento, onde as seleções comportamentais abrangem toda a gama
de ações possíveis para estímulos, sejam internos ou externo, consciente ou subconsciente, e voluntário
ou involuntário. Esse ponto de vista exige um reexame das definições que herdamos, pois seus
significados estreitos limitaram os tipos de questões colocadas no campo. Além disso, introduziremos
uma nova interpretação do processamento supraespinhal da dor, distinguindo entre a subjetividade
conscienteestado de dor esub, inconsciente ou pré-conscienteprocessos nociceptivos. Propomos um
Autor Manuscrito
modelo mecanicista abrangente que incorpora adequadamente a dor aguda e crônica, onde o cérebro
límbico emocional desempenha um papel crítico na ponte entre a nocicepção e a percepção da dor, bem
como na transição da dor aguda para a dor crônica; levando à generalização da continuidade funcional
entre dor e humor negativo. Dado que a literatura que apóia nosso modelo permanece recente e
fragmentária, destacamos importantes lacunas no conhecimento, bem como frutíferas direções de
investigação.
Nocicepção
Sherrington cunhou o termo nocicepção (Sherrington, 1900) e delineou suas estruturas neurais
subjacentes. Ele via os reflexos nociceptivos e a percepção da dor como processos intimamente ligados,
Autor Manuscrito
de modo que “se o cérebro estivesse intacto, [a atividade nociceptiva] poderia, podemos presumir,
evocar 'dor'” (Woodworth e Sherrington, 1904). Desde essas primeiras observações, mais de cem anos
de pesquisa produziram evidências incontroversas sobre as propriedades neuronais/moleculares
especializadas que definem e caracterizam a maquinaria nociceptiva (Basbaum et al., 2009; Woolf e
Salter, 2000). A ativação de nociceptores e vias nociceptivas, sem dúvida, pode dar origem à dor, e a
estreita correspondência entre as propriedades dos nociceptores e a percepção da dor humana foi
confirmada usando uma variedade de abordagens experimentais (Marks et al., 2006).
Por outro lado, ampla evidência indica que os nociceptores podem estar ativos na ausência de percepção de
dor. Por exemplo, qualquer psicofísico da dor concordaria que aplicar um peso de 50 kg em uma área de 1 cm
de pele provocaria uma dor excruciante. No entanto, bailarinas experientes dançam com sapatilhas por muitas
horas, relatando profunda satisfação emocional positiva enquanto seus dedos carregam o peso de seu corpo,
Autor Manuscrito
uma atividade que deve ativar massiva e continuamente seus nociceptores de dedo. Portanto, pelo menos
bailarinas com treinamento intenso são capazes de dissociar a dor da nocicepção. A principal razão pela qual
fico inquieto em minha cadeira enquanto escrevo este artigo é porque os nociceptores que inervam minha pele,
músculos e ossos comandam que minha postura precisa de ajuste. Considerando que os proprioceptores
fornecem (consciente, mas geralmente habituado) informações sobre a localização e posição do meu corpo no
espaço, os nociceptores fornecem informações que protegem meu corpo de lesões. Um (especialmente o
cientista da dor)

comumente esquece o fato de que a maioria dos humanos, e talvez muitas outras espécies também,
Autor Manuscrito
passam a maior parte de suas vidas sem dor e sem lesões teciduais óbvias. Isso deve ser atribuído aos
nociceptores ativos, pois não existem outros mecanismos neuronais alternativos disponíveis para
proteger continuamente o corpo e subverter o potencial de lesão e a percepção de dor resultante.
A necessidade de atividade nociceptiva na ausência de dor severa talvez seja melhor ilustrada por
pacientes com várias insensibilidades à dor devido à hanseníase, onde o simples ato de caminhar uma
milha dá origem a graves danos aos tecidos moles e ossos devido à falta de aferentes nociceptivos que
tornam esses indivíduos incapazes de modular sua marcha e incapazes de evitar lesões teciduais (Brand,
1993). A melhor evidência clínica relacionada vem de articulações de Charcot indolores de tabes dorsalis
(Sanders, 2004) e canalopatias indolores (Bennett e Woods, 2014). As dissociações entre estímulos
nociceptivos e dor percebida também são demonstráveis no ambiente de laboratório. Por exemplo,
estímulos laser dolorosos repetitivos induzem modulação dependente da taxa de potenciais evocados,
Autor Manuscrito
presumivelmente refletindo barragem nociceptiva de intensidade variável, para uma percepção estável
da dor (Mouraux et al., 2013; Wang et al., 2010). Além disso, quando a percepção da dor é avaliada
dinamicamente para padrões complexos de estímulo (“offset analgesia”; (Yelle et al., 2008) (Cecchi et al.,
2012)), a função de poder estatístico que relaciona a intensidade do estímulo à magnitude percebida da
dor diminui e torna-se altamente não linear (Price, 1988; Stevens, 1957).
A eletrofisiologia dos nociceptores e das vias nociceptivas é totalmente consistente com essa ideia, pois
evidências extensas mostram que a maioria dos nociceptores periféricos pode ser ativada com estímulos
que estão abaixo do limiar para a percepção da dor, e uma grande proporção de neurônios nociceptivos
centrais responde convergentemente a estímulos não nociceptivos também (Kenshalo et al., 1980; Meyer
et al., 2006; Willis e Coggeshall, 1978). Como resultado, o controle nociceptivo do comportamento ocorre
Autor Manuscrito
rotineiramente na ausência de dor percebida conscientemente, tornando-o “subconsciente”. Uma

ressalva importante a esta posição refere-se a estudos microneurográficos em humanos que
elegantemente demonstram a existência de certos nociceptores periféricos que, quando ativados
individualmente (potenciais de ação simples), pode dar origem à percepção da dor dentro de um campo
perceptivo que se aproxima do campo receptivo do nociceptor estimulado (Weidner et al., 1999). Este
último estabelece a existência de uma classe de nociceptores com acesso direto à dor, pelo menos no
ambiente controlado de laboratório, mas não descarta a existência de outros nociceptores ativados com
várias posturas corporais, mas que geralmente não causam dor.
O papel ativo dos nociceptores subconscientes se estende diretamente ao comportamento, pois mesmo os
repertórios comportamentais mais comuns requerem nocicepção para evitar lesões. Os movimentos motores
diários podem facilmente produzir lesões e danos nos tecidos se a pessoa exceder sua amplitude natural de
Autor Manuscrito
movimento, como extensões extremas de dedos, cotovelos, ombros, quadris, joelhos ou tornozelos, ou mastigar
ou bater em objetos duros, etc., que apóiam o movimento. conclusão de que os comportamentos motores são
coletivamente inibidos por nociceptores. Surpreendentemente, essa ideia não foi estudada, além dos
comportamentos reflexos da coluna vertebral. Da mesma forma, não há evidências fisiológicas que descrevam
os circuitos nociceptivos que inibem os repertórios motores. É improvável que a modulação nociceptiva dos
programas motores seja mediada pelo córtex motor, já que apenas entradas nociceptivas excitatórias foram
descritas na região (Chen et al., 2011b; Frot et al., 2013). Mais provável

é provavelmente mediado por circuitos estriatais dorsais, onde as entradas nociceptivas foram
Autor Manuscrito
relatadas (Braz et al., 2005; Chudler et al., 1993; Newman et al., 1996) e onde uma grande parte
da saída é inibitória para o motor tálamo-cortical circuitos.
Em resumo, argumentamos que a nocicepção ocorre continuamente na ausência da percepção da dor e

é um processo fisiológico fundamental (na linguagem de Christof Koch: o agente zumbi da sensação de
dor (Koch, 2012)) que subconscientemente fornece informações mais verídicas e informações
instantâneas que protegem o organismo de danos nos tecidos. Do ponto de vista mecanicista,
presumimos que os comportamentos modulados pela nocicepção, na ausência de dor, são contingentes
a padrões já estabelecidos.repertórios habituais. Em contraste, quando a dor é evocada, ela dá origem a
uma nova aprendizagem/sensibilização nociceptiva periférica e medular (Basbaum et al., 2009; Ikeda et
al., 2003; Woolf e Salter, 2000), bem como aprendizagem emocional que é potencializada pelosaliênciae
valor percebido do evento aversivo. No entanto, em geral, o funcionamento nociceptivo e seus
mecanismos subjacentes na ausência de dor ultrapassam a compreensão atual e requerem investigação
Autor Manuscrito
por si só.
Dor aguda
Em seguida, reexaminamos a definição de dor em relação ao conceito “subconsciente” de nocicepção.
Ressaltamos que a dor é umconscienteexperiência subjetiva que é mais comumente impulsionada pela
atividade nociceptiva. No entanto, seu limiar e magnitude podem ser prontamente modulados por
humor e atenção (Bushnell et al., 2013), recompensa monetária (Vlaev et al., 2009), mudanças simples
nas instruções, por exemplo (Baliki et al., 2010), e por meio de expectativas (Wiech et al., 2014). Uma
grande literatura sobre imagens cerebrais continua a examinar a dependência da percepção da dor
aguda em vários moduladores cognitivos e emocionais, com foco nos circuitos cerebrais específicos que
medeiam essas relações (Apkarian et al., 2005; Bushnell et al., 2013). Apesar desses esforços, a
Autor Manuscrito
especificidade desses moduladores corticais da percepção da dor – bem como suas características
compartilhadas por outras modalidades sensoriais – permanece inadequadamente compreendida.
Consistente e complementar à variedade de fatores que modulam a dor e as alterações relacionadas observadas
nos circuitos cerebrais, ampla evidência demonstra que a percepção consciente da dor aguda é altamente
maleável e uma barragem nociceptiva padronizada não se traduz em uma atividade cerebral fixa ou em uma
percepção prototípica. A percepção da dor pode refletir mudanças momentâneas nos julgamentos de valor em
relação a si mesmo e em relação à relação entre si e o ambiente. Seu valor pode mudar, como observado em
roedores para os quais a disponibilidade de alimentos supera o comportamento de fuga relacionado à dor
quando ambos estão presentes simultaneamente (Foo et al., 2009). A percepção da dor pode demorar horas ou
dias, quando os soldados que sobrevivem aos horrores de um campo de batalha não relatam dor ou sofrimento.
Devemos também mencionar que Pavlov foi capaz de treinar seus cães para salivar por estímulos dolorosos
Autor Manuscrito
(Pavlov, 1926, 2003). Assim, as descrições verbais humanas e a experiência comportamental da dor (como
exibida em expressões motoras, de linguagem e faciais e corporais) - para um qualia que se presumiria ser
subjetivamente comum - tem um repertório amplo, dependente da cultura e do contexto. A dor, portanto,
reflete uma interação entre a memória, os circuitos cerebrais atencionais e afetivos e as entradas sensoriais
aferentes.

Dado que os nociceptores estão continuamente ativos no comportamento cotidiano, deve-se postular a existência de um fenômeno limiar que transforma a
Autor Manuscrito
nocicepção em dor consciente (θ na figura 2). Do ponto de vista clássico da fisiologia da medula espinhal, esse limiar pode ser equiparado à “teoria do
controle do portão” (Melzack e Wall, 1965), onde o equilíbrio entre aferências inócuas e nocivas no nível da medula espinhal determina o sinal nociceptivo
viajando cefálico que , ao atingir o córtex, é interpretado como dor (a alternativa mais moderna é alguma variação na “sensibilização central”, especialmente
para condições de dor persistente, onde o ganho da sinapse nociceptiva da medula espinhal é amplificado (Woolf e Salter, 2000)). Em contraste, do ponto de
vista da seleção de comportamento, o limiar de nocicepção-dor é concebido para ser gerado através de circuitos reverberantes entre o tegmento ventral/
substância nigra e o corpo estriado ventral/núcleo accumbens; modulado por informações límbicas e corticais que refletem experiências passadas, valores,
expectativas e relevância em relação ao self; onde a saída, por sua vez, modula loops estriatal-corticais para controlar repertórios comportamentais. O
fenômeno limiar surge de um contrapeso entre recompensa e aversão dentro do contexto da história aprendida e do estado instantâneo do self que
comporta a conversão da nocicepção subconsciente para a dor consciente (figura 2). e saliência em relação ao eu; onde a saída, por sua vez, modula loops
estriatal-corticais para controlar repertórios comportamentais. O fenômeno limiar surge de um contrapeso entre recompensa e aversão dentro do contexto
da história aprendida e do estado instantâneo do self que comporta a conversão da nocicepção subconsciente para a dor consciente (figura 2). e saliência em
relação ao eu; onde a saída, por sua vez, modula loops estriatal-corticais para controlar repertórios comportamentais. O fenômeno limiar surge de um
Autor Manuscrito
contrapeso entre recompensa e aversão dentro do contexto da história aprendida e do estado instantâneo do self que comporta a conversão da nocicepção
subconsciente para a dor consciente (figura 2).
Uma vez que a dor está presente, sua saliência chama a atenção, interfere em outros processos de pensamento
e impõe um estado de humor negativo. Como tal, a percepção consciente da dor é o último negativo“celebridade
cerebral” (Dennett, 1993) ounegativo“celebridade cerebral potencial” (Chalmers, 1996), pois “'persevera',
'monopoliza recursos por tempo suficiente para alcançar certos efeitos típicos “sintomáticos” – na memória, no
controle do comportamento e assim por diante” (Dennett, 1993). Se considerarmos a percepção consciente como
disponibilidade de informação dentro do espaço de trabalho global (Baars, 1988), então as propriedades
conscientes de um estado doloroso afetariam até mesmo a sensibilidade nociceptiva espinhal e, assim,
influenciariam ativamente os processos nociceptivos espinhais de “controle do portão” e/ou “sensibilização
central”. , mediada por vias descendentes como demonstrado por (Vera-Portocarrero et al., 2006).
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O afeto negativo é um aspecto intrínseco da definição padrão de dor da IASP, e comumente se visualiza o
desconforto como uma característica necessária dessa percepção/qualia. É classicamente explicada como
consequência da transmissão pelas vias espinocefálicas mediais. Se os nociceptores estão ativos no
comportamento cotidiano, e tipicamente na ausência de dor, então a transmissão através das vias
espinocefálicas medial e lateral deve controlar comportamentos subconscientes dirigidos por
nociceptores, com ou sem a presença de dor. Os estudos de imagem do cérebro humano tendem a
localizar o desconforto da dor em áreas corticais específicas, mais comumente no cingulado anterior
rostral (Rainville et al., 1997) ou em alguma parte da ínsula (Segerdahl et al., 2015). No entanto, essas
afirmações permanecem pouco convincentes. Em vez de, o desconforto da dor deve ser considerado uma
parte do repertório emocional do cérebro que é explorado por esse qualia particular, o que implica que o
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circuito límbico emocional deve ser incluído na rede neural associada à dor. No entanto, há
surpreendentemente pouca evidência consistente para a ativação da amígdala, hipocampo, corpo
estriado ventral ou córtex pré-frontal medial (os quatro nódulos mais proeminentes que compõem o
cérebro límbico) em estudos de dor aguda (Segerdahl et al., 2015).
Do ponto de vista da seleção comportamental, concluímos que a dor aguda não é um sinal de
alerta, mas sim a falha da maquinaria (atividade nociceptora) projetada para evitar a dor.

Baliki e Apkarian página 6
Assim, uma vez que ocorre a percepção consciente da dor, a aversão falhou ou está prestes a falhar. Assim, o repertório comportamental após a dor é alterado para minimizar
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lesões ou afastar-se do ambiente que tem potencial para lesões, para proteger o organismo de novas lesões e promover a cura. Portanto, aqui estendemos a definição padrão
de dor para incluir a mudança experiencial à medida que a atividade do nociceptor irrompe do subconsciente para se tornar uma percepção desagradável consciente (figura
2d). É improvável que esse fenômeno se aplique exclusivamente à sensação de dor (mesmo para esse sentido, as evidências permanecem mínimas); em vez disso,
provavelmente se generaliza nas modalidades sensoriais. Por exemplo, há extensa evidência psicofísica de que grandes partes do campo visual não entram na percepção
visual consciente, e complementarmente, a percepção visual é geralmente um todo coerente, cujos componentes podem nem estar fisicamente presentes (Murray e
Herrmann, 2013). Consistentemente, agora há boas evidências de que a ativação do córtex visual primário não é suficiente para a percepção visual consciente e que os
controles de cima para baixo do córtex frontal são necessários (Dehaene e Changeux, 2011). Um controle semelhante de cima para baixo também deve ocorrer para a dor.
Além disso, postulamos que os impulsos corticais frontais, através das modalidades sensoriais, estão de fato embutidos em circuitos corticoestriatais que controlam
ativamente o limiar para incorporar entradas aferentes sensoriais a estados conscientes corticais (figura 2a-c). Consistentemente, agora há boas evidências de que a ativação
do córtex visual primário não é suficiente para a percepção visual consciente e que os controles de cima para baixo do córtex frontal são necessários (Dehaene e Changeux,
2011). Um controle semelhante de cima para baixo também deve ocorrer para a dor. Além disso, postulamos que os impulsos corticais frontais, através das modalidades
sensoriais, estão de fato embutidos em circuitos corticoestriatais que controlam ativamente o limiar para incorporar entradas aferentes sensoriais a estados conscientes
Autor Manuscrito
corticais (figura 2a-c). Consistentemente, agora há boas evidências de que a ativação do córtex visual primário não é suficiente para a percepção visual consciente e que os
controles de cima para baixo do córtex frontal são necessários (Dehaene e Changeux, 2011). Um controle semelhante de cima para baixo também deve ocorrer para a dor.
Além disso, postulamos que os impulsos corticais frontais, através das modalidades sensoriais, estão de fato embutidos em circuitos corticoestriatais que controlam
ativamente o limiar para incorporar entradas aferentes sensoriais a estados conscientes corticais (figura 2a-c).
Paciente HM
Há uma longa e controversa história dos efeitos das lesões cerebrais na percepção da dor
(Nicholson, 2000). Infelizmente, os dados sobre insensibilidade à dor com lesões cerebrais
permanecem escassos, a localização do local da lesão é imprecisa e há pouca documentação do
impacto de tais condições na vida cotidiana desses pacientes.
O paciente HM (Henry Gustav Molaison), indiscutivelmente o paciente mais famoso e mais intensamente estudado em neurociência, por mais de cinquenta anos e por
Autor Manuscrito
centenas de cientistas, não sentiu dor térmica aguda aplicada em diversas partes do corpo (Hebben et al., 1985): “HM nunca deu relato de dor ao estímulo mais intenso
aplicado seja nos antebraços ou no peito”. Trinta anos antes deste teste formal para sensibilidade à dor, HM foi submetido à ressecção bilateral do uncus, amígdala,
hipocampo anterior e giro para-hipocampal para epilepsia grave e intratável. Os autores concluem que a lesão da amígdala é provavelmente a principal razão para a falta de
percepção da dor. O que permanece incontestável é o fato de que HM tinha nociceptores periféricos normais e uma via espinotalâmica intacta e, portanto, codificação
sensorial imperturbável de estímulos nocivos. Portanto, a extensa ressecção límbica bilateral deve ter aumentado dramaticamente seu limiar estriatal para percepção da dor
(θ na figura 2). Ainda mais notável e mais consistente com a última explicação é que, ao contrário dos pacientes com insensibilidade congênita à dor, a perda da percepção
da dor não foi associada a nenhuma lesão tecidual óbvia, implicando que a nocicepção subconsciente estava intacta e protegendo seu corpo. O contraste entre HM e
indivíduos sem aferentes nociceptivos periféricos é informativo, pois o primeiro parece ter levado uma vida livre de lesões corporais, enquanto os indivíduos do último tipo
são incapazes de proteger o corpo de lesões mesmo após treinamento extensivo. Ainda mais notável e mais consistente com a última explicação é que, ao contrário dos
pacientes com insensibilidade congênita à dor, a perda da percepção da dor não foi associada a nenhuma lesão tecidual óbvia, implicando que a nocicepção subconsciente
estava intacta e protegendo seu corpo. O contraste entre HM e indivíduos sem aferentes nociceptivos periféricos é informativo, pois o primeiro parece ter levado uma vida
livre de lesões corporais, enquanto os indivíduos do último tipo são incapazes de proteger o corpo de lesões mesmo após treinamento extensivo. Ainda mais notável e mais
Autor Manuscrito
consistente com a última explicação é que, ao contrário dos pacientes com insensibilidade congênita à dor, a perda da percepção da dor não foi associada a nenhuma lesão
tecidual óbvia, implicando que a nocicepção subconsciente estava intacta e protegendo seu corpo. O contraste entre HM e indivíduos sem aferentes nociceptivos periféricos
é informativo, pois o primeiro parece ter levado uma vida livre de lesões corporais, enquanto os indivíduos do último tipo são incapazes de proteger o corpo de lesões
mesmo após treinamento extensivo.

Localização da atividade cerebral para dor aguda

Autor Manuscrito
Centenas de estudos de PET e fMRI agora descrevem uma longa lista de regiões cerebrais ativadas
durante estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicos agudos em humanos, veja (Apkarian et al., 2005;
Bushnell et al., 2013). Dada esta grande literatura, abordagens meta-analíticas podem ser usadas para
resumir tendências reproduzíveis encontradas de forma confiável em laboratórios e modalidades de
scanner. Uma ferramenta meta-analítica particularmente elegante para dados de neuroimagem foi
desenvolvida por Yarkoni e Wager (Yarkoni et al., 2011) (www.neurosynth.org), que usa técnicas de
textmining e aprendizado de máquina para gerar mapeamentos entre os termos de pesquisa e a
atividade cerebral. O mapa de inferência reversa para o termo “dor” ilustra a confiança com que a
atividade cerebral relacionada à dor é observada em 311 estudos (Figura 3A). Assumindo que pelo
menos 10 indivíduos foram usados em cada um dos estudos incluídos, o mapa obtido representa a
atividade neural associada à dor em mais de 3.000 indivíduos. As regiões com atividade mais robusta são
destacadas e cobrem mais de 15% do manto neocortical. Assim, em contraste com os resultados
Autor Manuscrito
eletrofisiológicos de um único neurônio que descrevem números esparsos de neurônios responsivos

nociceptivos no neocórtex (Chen et al., 2011b; Kenshalo e Isensee, 1983; Mazzola et al., 2009; Vierck et
al., 2013), A atividade cerebral fMRI associada à dor identifica uma rede cerebral muito maior. No
entanto, o último mapa de atividade relacionada à dor, muitas vezes referido como “a matriz da dor”,
deve ser interpretado com cautela, dadas as inúmeras limitações metodológicas. Essas questões foram
debatidas em muitos estudos de neuroimagem da dor e ainda não está claro se podem ser totalmente
resolvidas no nível da atividade regional local.
Embora vejamos alguma diferenciação de propriedades para diferentes regiões do cérebro ativadas com
estímulos dolorosos, especialmente quando a variabilidade relacionada à atenção e à distração é
sobreposta (Bushnell et al., 2013), a especificidade dessas propriedades regionais permanece longe de
Autor Manuscrito
ser clara. Como resultado, nossa capacidade de fazer inferências sobre seus papéis específicos
permanece vaga, ver (Poldrack, 2011). Na verdade, a especificidade do sistema nociceptivo ou a falta dele
tem sido o foco de um debate contencioso de longa data na pesquisa da dor. Dado que cerca de 15% do
manto cortical parece responder a estímulos nociceptivos, as chances de que qualquer uma dessas
regiões seja nociceptiva específica são remotas. Além disso, todas as regiões do cérebro mostradas na
figura 3A também mostram respostas a uma multiplicidade de outros estímulos ou tarefas. Mesmo ao
nível da medula espinhal, a grande maioria dos neurônios responsivos nociceptivos também responde a
manipulações táteis, proprioceptivas, musculares e viscerais não dolorosas, e esse princípio geral parece
ser mantido em todo o sistema nervoso central. Além disso, em uma série de estudos elegantes, agora
foi claramente demonstrado que quase todos os componentes da atividade cerebral nociceptiva não são
específicos da nocicepção ou da percepção da dor (Iannetti e Mouraux, 2010; Liang et al., 2013; Mouraux
et al ., 2011; Wang et al., 2010). Esta evidência demonstra de forma esmagadora que é improvável que o
Autor Manuscrito
córtex contenha tecido neural especificamente responsivo a entradas nociceptivas ou ligado

especificamente à percepção da dor. No entanto, a visão cartesiana postula essa hipótese exata, e os
cientistas da dor continuam a procurar por esse tecido cerebral especializado.

Integração da atividade cerebral para percepção da dor aguda

Autor Manuscrito
Desde a obra de Weber no século XVIIIºséculo (ver tradução em inglês (Weber, 1978)), a principal medida
de resultado quantitativo para a dor tem sido sua magnitude subjetiva percebida. Portanto, é apropriado
estudar a atividade cerebral para dor em relação à intensidade do estímulo e/ou magnitudes de
percepção, a fim de diferenciar funcionalmente os componentes do circuito subjacente (Porro et al.,
2004). Em geral, as áreas corticais somatossensoriais e a atividade do cíngulo anterior parecem rastrear
a intensidade do estímulo, enquanto as regiões pré-frontal lateral e parietal posterior não, por exemplo
(Buchel et al., 2002; Coghill et al., 1999; Davis et al., 1997; Peyron e outros, 1999). A atividade cerebral
relacionada à magnitude percebida da dor é estudada menos sistematicamente (Baliki et al., 2009;
Johnstone et al., 2012; Loggia et al., 2012; Moulton et al., 2012). Diferentes transformações temporais são
observadas entre estímulo e percepção em várias regiões do cérebro, e a região mais relacionada à dor
percebida (ínsula anterior) parece também refletir a magnitude percebida para estímulos visuais (Baliki
et al., 2009). Assim, o tecido cortical especificamente dedicado à magnitude percebida da dor permanece
Autor Manuscrito
não identificado.
Pode-se relaxar a interpretação cartesiana para incluir a noção de que, apesar da

falta de especificidade regional cortical, uma soma apropriadamente ponderada
da atividade regional do cérebro implicada na nocicepção/dor pode fornecer
informações específicas sobre os estados de dor. Este último foi recentemente
demonstrado em uma abordagem bastante abrangente (Wager et al., 2013). Os
autores usaram a atividade cerebral para dor aguda (com base nos mapas da
figura 3A) para construir um modelo de regressão baseado em aprendizado de
máquina para percepção da dor. O modelo pode diferenciar entre tarefas e prever
a magnitude percebida da dor, com precisão em várias amostras de dados
Autor Manuscrito
independentes. A força do estudo é a afirmação dos autores de ter derivado uma

assinatura cerebral geralmente aplicável para identificar a magnitude da
percepção da dor.
Uma abordagem alternativa é examinar o padrão local de atividade cerebral e determinar se o padrão de
conjunto de voxels pode diferenciar entre as condições. Essa técnica, análise de padrão multivariada,
pioneira de Haxby (Haxby, 2012), foi usada para diferenciar modalidades sensoriais (Liang et al., 2013). O
estudo foi capaz de estabelecer que dentro dos indivíduos, os padrões de atividade entre voxels no córtex
somatossensorial diferenciavam melhor entre a dor e outras modalidades sensoriais. No entanto, o
estudo também demonstrou que muitas outras regiões do cérebro podem fazer uma distinção
semelhante, embora com um nível de confiança menor. Os autores mostraram ainda que a capacidade
de distinguir entre modalidades sensoriais não é uma característica exclusiva dos córtices sensoriais.
Esses resultados são um tanto consistentes com as observações feitas por (Wager et al., 2013), no sentido
Autor Manuscrito
de que ambos os estudos identificam um sinal distribuído no cérebro que pode diferenciar a dor de
outros estados. Ambos os estudos (Liang et al., 2013; Wager et al., 2013) permanecem incertos quanto à
extensão em que os sinais identificados estão especificamente ligados à percepção, ou se refletem
respostas secundárias ou auxiliares devido à presença de dor.

Atividade cerebral em estado de repouso e dor aguda

Autor Manuscrito
A descoberta da atividade cerebral em estado de repouso (Biswal et al., 1995) mudou fundamentalmente
as noções modernas de dinâmica neural. Em sua forma mais geral, a atividade do estado de repouso é
uma assinatura de oscilações neurais sincronizadas em redes de larga escala que ocorrem na ausência
de entradas externas (Fox e Raichle, 2007; Fox et al., 2005), persistindo juntamente com entradas
externas (Cabral et al., 2014), e refletindo a integração de informações locais conforme medido pelo
conteúdo de frequência (Baria et al., 2011; Baria et al., 2013). Acredita-se agora que as propriedades da
atividade do estado de repouso refletem a história de aprendizado e memória de um indivíduo
subjacente à variabilidade perceptiva (Lewis et al., 2009). A atividade do estado de repouso é composta
por um conjunto de redes sincronizadas em larga escala. A atividade relacionada à tarefa pode ser
pensada como uma coleção de redes que sincronizam umas com as outras (Deco e Corbetta, 2011) ou
componentes dessas redes que se separam e se conectam com outras. A Figura 3B mostra as redes de
estado de repouso identificadas no Neurosynth. As redes são derivadas para seis voxels que
Autor Manuscrito
correspondem aos locais mais específicos da dor na figura 3A. Três das seis sementes identificam
essencialmente a mesma rede; a semente talâmica identifica apenas a conectividade talâmica bilateral, e
a semente PAG se identifica. A figura ilustra que a atividade de qualquer voxel único é de fato
sincronizada e, portanto, incorporada a uma grande rede cerebral subjacente. A Figura 3C ilustra que,
com alguns voxels de sementes, podemos recapturar a maior parte da atividade cerebral para dor.
Portanto, não é surpreendente que as propriedades dos estímulos dolorosos possam ser capturadas em
muitas das regiões do cérebro comumente identificadas para dor aguda. Mais importante, a
identificação da rede relacionada à dor durante o estado de repouso (não doloroso) lança dúvidas
quanto à suficiência dessa rede na percepção da dor.
Dor, visão e sua percepção

Autor Manuscrito
Há uma compreensão muito mais profunda da codificação cortical da visão em comparação com a dor. No
entanto, os mecanismos fundamentais que transformam as entradas sensoriais em percepção consciente
permanecem igualmente misteriosos para ambos os sentidos. Aqui, contrastamos brevemente os dois para
destacar suas semelhanças e diferenças conceituais.
Tanto a eletrofisiologia quanto os estudos de imagens cerebrais indicam que cerca de um

terço do neocórtex primata é dedicado ao processamento de informações visuais, que
podem ser subdivididas em mais de trinta módulos. A inter-relação entre estas regiões, bem
como a sua especialização, foi e continua a ser descrita em grande detalhe (Felleman e Van
Essen, 1991; Wandell e Winawer, 2011). Em contraste, a existência de tecido cortical
especializado no processamento de informações nociceptivas permanece controversa. No
entanto, a intensidade subjetiva de qualia associada a cada uma dessas modalidades
sensoriais é pelo menos equivalente, e o ditado comum “se você duvida da realidade, chute
Autor Manuscrito
uma pedra com os pés descalços” implica que a dor costuma ser muito mais saliente do que
a visão. Por isso,
Além disso, embora tenhamos acumulado conhecimento detalhado sobre as propriedades da

informação visual processada por neurônios individuais e o fluxo de informação através dos módulos
visuais, ainda não temos a capacidade de construir as percepções visuais integradas que alguém
experimenta de forma holística, por exemplo, ver (Rokers et al. , 2009). Em semelhança é importante

apontam que a existência do mapa derivado metanaliticamente para dor aguda (variações
Autor Manuscrito
da figura 3a) com regiões componentes codificando preferencialmente a magnitude da dor,

características afetivas, sensibilidade à atenção, emoção, excitação ou analgésicos, não é
suficiente para ser concluído como o “matriz de dor”/”assinatura”/”mecanismo” para
percepção consciente da dor. Deve-se enfatizar que até mesmo a escala (moléculas
individuais, neurônios individuais, grupos de neurônios, redes de neurônios ou toda a rede
cerebral) do processo físico fundamental da consciência permanece não resolvida e
misteriosa. Ainda como nossa experiência subjetiva comum é composta de qualia com
acesso à linguagem e influencia o comportamento, a “exuberância cerebral”, a experiência
consciente da dor só pode ser adequadamente compreendida dentro do contexto pleno das
nuances da consciência,
Atualmente, a ciência cerebral da dor, à semelhança da ciência de todas as outras sensações, permanece
Autor Manuscrito
correlata à psicofísica. Em paralelo com a recente dissociação dos circuitos cerebrais para estímulos
visuais conscientes e inconscientes (Dehaene et al., 2014), sugerimos que paradoxos importantes em
relação à representação central da dor podem ser resolvidos desdobrando a nocicepção inconsciente da
dor consciente. Especificamente, a evidência aparentemente irreconciliável de que a dor é localizada em
locais específicos do cérebro (Garcia-Larrea e Peyron, 2013; Segerdahl et al., 2015) ou requer
representação integrada em redes cerebrais (Wager et al., 2013) pode ser apenas resolvido uma vez que
a nocicepção e a percepção da dor são delineadas. Com relação a uma estratégia geral para entender a
assinatura neural da dor consciente, citamos novamente Christof Koch: “Devemos resistir ao apelo
hipnótico dos pontos quentes nas varreduras cerebrais com sua interpretação frenológica ingênua: a
percepção dos rostos é computada aqui, a dor ali e a consciência logo ali. A consciência não surge de
regiões, mas de neurônios altamente conectados dentro e entre regiões”. (Koch, 2012).
Autor Manuscrito
Dor crônica
A dor crônica é um enorme problema de saúde com um preço enorme, mas sua ciência
permaneceu rudimentar. Se a dor persistir e se tornar crônica, pode levar a uma qualidade
de vida drasticamente reduzida, depressão e suicídio, insônia, diminuição da função
imunológica, alterações nos padrões alimentares, função cognitiva prejudicada, respostas
desadaptativas ao estresse e outros efeitos deletérios de longo prazo. Sua prevalência
aumentou em todo o mundo para afetar mais de 15% da população mundial e 30% da
população dos EUA (Murray e Lopez, 2013). O custo associado à saúde nos EUA é de
impressionantes US$ 600 bilhões por ano (Medicine, 2011). Mais de um terço dos indivíduos
com dor crônica definem sua dor como intensa e 40% daqueles que sofrem de dor crônica
não estão satisfeitos com seus cuidados (Breivik et al., 2006; Johannes et al., 2010).
Autor Manuscrito
Beecher cunhou pela primeira vez o termo dor crônica em 1950. Além disso, ele enfatizou que, no
contexto clínico, a dor é muito mais duradoura e a relação entre dor e seu estímulo desencadeante ou
lesão permanece imprecisa e imprevisível, e assim que a ciência da dor e dos analgésicos deve ser
centrada em ensaios clínicos realizados em condições reais pacientes que sofrem de dor. A ciência da
neuroimagem humana da dor também está lentamente convergindo para a teoria de Beecher.

conclusão, pois evidências acumuladas demonstram que o cérebro em dor crônica não
Autor Manuscrito
é equivalente ao cérebro em dor aguda prolongada.
A definição de dor crônica permanece tautológica, pois simplesmente afirma que é uma dor duradoura
ou uma dor que persiste após o período normal de cicatrização. Nos últimos 30 anos, estudos em
modelos animais de dor persistente estabeleceram que a cronicidade da dor está associada à
reorganização periférica da sinalização aferente, alterando a sensibilidade dos nociceptores e talvez
também dos aferentes táteis (figura 1). No nível da medula espinhal, agora sabemos de centenas de
mudanças moleculares que reorganizam os circuitos neuronais e envolvem os processos gliais, todas as
quais dão origem a uma sensibilidade aumentada dos aferentes e que geralmente conspiram para dar
origem à “sensibilização central” (Basbaum et al. ., 2009; Woolf e Salter, 2000). O acúmulo de evidências
baseadas em imagens cerebrais agora também mostra que o cérebro humano passa por extensa
reorganização em condições de dor crônica (Apkarian et al., 2011). Essa floreada reorganização neural da
periferia ao neocórtex (figura 1), que parece se manifestar exclusivamente para diferentes tipos de dor
Autor Manuscrito
crônica, concorda fortemente com o ponto de vista de Beecher e afirma que, para entender a dor crônica,
é preciso estudar pacientes que sofrem de sua miríade manifestações clínicas, comparando dentro e
entre os tipos. As propriedades cerebrais aparentemente específicas que estão ligadas de forma confiável
a condições distintas de dor crônica, bem como a reorganização contínua e de longo prazo específica da
condição do cérebro em diagnósticos de dor crônica, justificam a noção de que a dor crônica é um estado
de doença neuropatológica mal-adaptativa (Davis e Moayedi, 2013; Tracey e Bushnell, 2009). Abaixo,
propomos que a dor crônica pode ser dissecada em fases componentes e elaborar os mecanismos
subjacentes de cada fase.
De uma visão mais geral, e dado o modelo que avançamos sobre o papel dos circuitos estriatais na
conversão da nocicepção em dor aguda, pode-se expandir ainda mais nosso modelo proposto para dor
Autor Manuscrito
crônica. Tomando emprestado da literatura sobre os mecanismos subjacentes ao comportamento

aditivo para recompensas positivas (Robinson e Kolb, 2004; Schultz, 2000; Volkow et al., 2010; Willuhn et
al., 2012), afirmamos que mudanças de longo prazo nos mecanismos de limiar que gate a conversão de
nocicepção para dor também fundamentam a transição para dor crônica (figura 2e). Além disso,
propomos que a mudança de limiar é dependente de circuitos límbicos que invocam a reorganização
baseada na aprendizagem sináptica (Apkarian, 2008; Apkarian et al., 2009). Juntas, essas ideias podem
ser simplificadas como um limiar mesolímbico reduzido para a percepção consciente da dor, que
funcionalmente torna o cérebro viciado em dor. Propõe-se que o limiar estriatal reduzido seja mediado
por mecanismos de aprendizagem conduzidos por propriedades límbicas (Apkarian, 2008; Apkarian et
al., 2009), que induzem a reorganização dos traços de memória neocortical (Johansen e Fields, 2004; Li et
al., 2010; Xu e outros, 2008).
O cérebro humano na dor crônica – um modelo geral

Autor Manuscrito
O circuito estriatal ventral liga nocicepção, dor aguda e dor crônica. Este circuito avalia a saliência de
iminentedor, bem comoesperadovalor da recompensa pelo alívio da dor (Baliki et al., 2010). Dado que
sua saída controla o comportamento motivado (figura 2b,c), as propriedades desse circuito tornam-se
críticas na compreensão da transição da dor aguda para a dor crônica. Agora há evidências de que
algumas propriedades cerebrais são fatores de risco candidatos, enquanto outras refletem a transição
para a dor crônica, e o circuito mesolímbico impulsiona o cérebro

reorganização através de mecanismos de aprendizagem sináptica. Esses resultados sugerem que a

Autor Manuscrito
cronificação da dor pode ser subdividida em quatro fases distintas temporalmente e separadas
funcionalmente (figura 4). Presumimos que, devido a forças genéticas e de desenvolvimento, diferentes
indivíduos são propensos a desenvolver dor crônica como consequência de lesões específicas. De forma
simplista, assumimos que esses fatores predisponentes são capturados pela anatomia e fisiologia do
cérebro límbico. Dadas essas predisposições, uma lesão específica que inicia uma grande barragem
nociceptiva resulta na ativação do circuito corticoestriatal em uma resposta que lida com a lesão e com o
tempo se recupera para o estado saudável, ou uma resposta que diminui o limiar corticoestriatal,
amplificando funcionalmente o sinal aferente, aumentando o ganho para induzir a aprendizagem, que
por sua vez imprime novos traços de memória anatômica e funcional neocortical, criando assim o estado
de dor crônica (figura 2e). Dados recentes de imagens do cérebro humano (figura 4a-h) e evidências de
modelos animais (figura 4:1–9) são consistentes com este modelo. O modelo também é intencionalmente
mantido o mais simples possível, porque muitos detalhes ainda precisam ser descobertos. Observe que é
totalmente consistente com as observações de abolição transitória da dor crônica por bloqueio maciço de
Autor Manuscrito
aferentes nociceptivos (Haroutounian et al., 2014; Vaso et al., 2014), uma vez que a amplificação central
(pela redução mesolímbica θ) torna-se imaterial na completa ausência de entradas. O modelo levanta a
questão mais sutil: se a atividade nociceptiva aferente contínua gerada em pacientes com dor crônica
seria por si só percebida como dolorosa por indivíduos saudáveis.
Nosso modelo postula que a dor crônica depende da interação entre o fenômeno do limiar cerebral e a entrada sensorial relacionada à lesão. A lesão, na maioria dos casos, é considerada uma
perturbação na entrada aferente nociceptiva, mas em algumas condições também pode haver drivers centrais, como na dor central ou nas condições de dor fantasma. A comunidade de pesquisa
da dor há muito debate a contribuição relativa do órgão final (estrutura corporal lesionada) em relação ao cérebro ou às predisposições genéticas (Robinson, 2009). O modelo proposto é uma
combinação de ambos e prevê-se que os pesos relativos de cada componente sejam específicos da condição. Por exemplo, a fibromialgia parece ser causada principalmente por predisposições
centrais (Phillips e Clauw, 2011), embora nociceptores hiperexcitáveis tenham sido recentemente descritos em tais pacientes (Serra et al., 2014). Por outro lado, a osteoartrite pode ter uma maior
contribuição dos nociceptores periféricos, conforme evidenciado pela taxa de sucesso do alívio da dor com a cirurgia de substituição articular (Buchbinder et al., 2014). O modelo também sugere
Autor Manuscrito
que a taxa de transição para a dor crônica é condição específica e dependente das propriedades cerebrais límbicas. Prevemos que desvendar as especificidades desse circuito para vários tipos de
condições de dor crônica abrirá caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos e/ou terapias de prevenção. Como este modelo assume que as propriedades do cérebro são os principais
determinantes do risco de dor crônica, a dor crônica é mais predominantemente definida como uma doença neurológica e, em menor grau, como uma anormalidade nociceptiva. conforme
evidenciado pela taxa de sucesso do alívio da dor com a cirurgia de substituição articular (Buchbinder et al., 2014). O modelo também sugere que a taxa de transição para a dor crônica é condição
específica e dependente das propriedades cerebrais límbicas. Prevemos que desvendar as especificidades desse circuito para vários tipos de condições de dor crônica abrirá caminho para o
desenvolvimento de novos tratamentos e/ou terapias de prevenção. Como este modelo assume que as propriedades do cérebro são os principais determinantes do risco de dor crônica, a dor
crônica é mais predominantemente definida como uma doença neurológica e, em menor grau, como uma anormalidade nociceptiva. conforme evidenciado pela taxa de sucesso do alívio da dor
com a cirurgia de substituição articular (Buchbinder et al., 2014). O modelo também sugere que a taxa de transição para a dor crônica é condição específica e dependente das propriedades
cerebrais límbicas. Prevemos que desvendar as especificidades desse circuito para vários tipos de condições de dor crônica abrirá caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos e/ou
terapias de prevenção. Como este modelo assume que as propriedades do cérebro são os principais determinantes do risco de dor crônica, a dor crônica é mais predominantemente definida como
uma doença neurológica e, em menor grau, como uma anormalidade nociceptiva. Prevemos que desvendar as especificidades desse circuito para vários tipos de condições de dor crônica abrirá
caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos e/ou terapias de prevenção. Como este modelo assume que as propriedades do cérebro são os principais determinantes do risco de dor crônica, a dor crônica é mais predominantemente de
Autor Manuscrito
O cérebro humano na dor crônica – Anatomia

Cerca de dez anos atrás, descobrimos anormalidades cerebrais anatômicas regionais que se correlacionavam
com intensidade e duração em pacientes com dor lombar crônica (CBP) (Apkarian et al., 2004). Esta observação
inicial é agora replicada em muitas condições clínicas de dor que mostram principalmente reduções regionais na
densidade da substância cinzenta, embora também haja alguma evidência de aumento da densidade em um
subconjunto de populações de dor (maio de 2008); ver meta- recente

(Cauda et al., 2014; Smallwood et al., 2013). Uma comparação direta entre diferentes
condições clínicas de dor indica mapas parcialmente sobrepostos de aberrações
Autor Manuscrito
anatômicas (Baliki et al., 2011). Mecanismos e processos subjacentes a essas mudanças

permanecem obscuros e especulativos. Evidências crescentes confirmam que essas
reduções regionais de matéria cinzenta podem renormalizar parcialmente após a
melhora bem-sucedida da dor crônica (Ceko et al., 2015; Gwilym et al., 2010; Moayedi et
al., 2011; Rodriguez-Raecke et al., 2009; Seminowicz e outros, 2011). A hipótese mais
simples sobre os processos fisiológicos que controlam essas mudanças anatômicas é a
noção de que as propriedades da substância cinzenta voxel (perfil médio de milhões de
neurônios) refletem variações locais na densidade sináptica,
Há também evidências de que essas alterações regionais na substância cinzenta são, na verdade, um reflexo de
uma reorganização mais abrangente da inter-relação da anatomia do manto neocortical (com base em análises
Autor Manuscrito
de autossimilaridade da substância cinzenta do cérebro inteiro (Baliki et al., 2011 )), que é altamente distinguível
entre condições clínicas e que sugere uma reorganização da informação compartilhada pelo neocórtex. Uma
meta-análise das propriedades da substância cinzenta do cérebro para múltiplas condições de dor, quando
analisadas do ponto de vista das redes de estado de repouso, identifica um conjunto central de redes
(principalmente a saliência e as redes de atenção) como os principais circuitos comumente afetados, enquanto
as regiões sensoriais parecem mostrar mais reorganização condicional específica (Cauda et al., 2014). Em nosso
estudo longitudinal, onde pacientes com dor subaguda (SBP) foram rastreados ao longo de um ano em sua
transição para recuperação (SBPr) ou persistência para cronificação da dor (SPBp) indicaram que a diminuição da
massa cinzenta ocorre apenas no SBPp, com mudanças começando nos primeiros meses , proporcionalmente às
alterações de conectividade funcional e proporcionalmente à intensidade da dor nas costas (Baliki et al., 2012).
Tudo isso implica fortemente que essa reorganização anatômica faz parte do processo de transição para a dor
crônica.
Autor Manuscrito
Anormalidades da substância branca do cérebro também foram observadas em condições

de dor crônica. O primeiro relatório desse tipo sugeriu que a anisotropia fracionária regional
da substância branca (refletindo as propriedades da mielina) pode estar ligada às alterações
da substância cinzenta (Geha et al., 2008), implicando mecanismos compartilhados entre os
dois processos. Vários estudos agora mostram anormalidades regionais da substância
branca em diversas condições de dor crônica (Chen et al., 2011a; Ellingson et al., 2013; Khan
et al., 2014). Por outro lado, em nosso estudo longitudinal da SBP, foi observado que as
diferenças de anisotropia fracional da substância branca entre SBPp e SBPr estavam
presentes na primeira varredura do cérebro e persistiram sem alterações adicionais ao longo
de um período de um ano (Mansour et al., 2013).
Autor Manuscrito
Atividade cerebral relacionada à percepção na dor crônica
A expectativa cartesiana para a atividade cerebral na dor crônica seria um estado de atividade contínua
ou aumentada em regiões cerebrais identificadas para dor aguda (todas ou um subconjunto das regiões
vistas na figura 3a). No entanto, quando a atividade cerebral é determinada para o relatório subjetivo de
flutuações espontâneas na magnitude da dor percebida (Baliki et al., 2006), um

observa atividade cerebral específica para dor crônica distinta daquela para dor aguda, onde condições
Autor Manuscrito
de dor crônica ativam regiões cerebrais mais límbicas e emocionais, e que diferentes condições de dor
crônica envolvem padrões específicos (Apkarian et al., 2011). Os resultados do nosso estudo longitudinal,
de fato, demonstram como a atividade cerebral em relação à dor subjetiva muda dinamicamente das
regiões sensoriais do cérebro para as regiões emocionais/límbicas (Hashmi et al., 2013). No início da SBP
(10-15 semanas após o início da dor nas costas), a atividade cerebral para dor nas costas corresponde de
perto à atividade para dor aguda. No entanto, conforme os sujeitos fazem a transição para SBPp ou SBPr
(um ano depois), a atividade cerebral diverge entre os grupos, com SBPr mostrando atividade cerebral
mínima (abaixo do limiar de detecção), enquanto SBPp mostra atividade diminuída em regiões sensoriais
e atividade aumentada no córtex pré-frontal medial e na amígdala. A última mudança espacial parece
ocorrer mesmo que esses sujeitos considerem sua dor nas costas essencialmente inalterada durante o
período de monitoramento de um ano. Assim, parece que a cronificação da dor, acompanhada de
reorganização da substância cinzenta e da conectividade funcional, e também acompanhada de
capacidade reduzida de ativar a neurotransmissão opióide central (Martikainen et al., 2013), torna a dor
Autor Manuscrito
mais subjetiva/intrapessoal e mais emocional .
Dor crônica e atividade cerebral em estado de repouso
Se a dor crônica está subjacente à reorganização anatômica neocortical e às alterações

da conectividade funcional, ela deve se refletir nas propriedades da atividade do estado
de repouso. De fato, há evidências reprodutíveis crescentes de que a atividade do
estado de repouso em muitas condições de dor crônica mostra uma variedade de
anormalidades (Baliki et al., 2008; Baliki et al., 2014b; Bolwerk et al., 2013; Cauda et al.,
2010; Cauda et al., 2009; Gupta et al., 2015; Loggia et al., 2013; Malinen et al., 2010). O
resultado mais consistente é uma interrupção da rede de modo padrão,
Autor Manuscrito
especificamente uma dissociação de seu componente pré-frontal em muitos tipos

diferentes de dor crônica. Há também evidências consistentes de oscilações de alta
frequência aumentadas, principalmente no córtex pré-frontal, bem como interrupção
da conectividade funcional do córtex insular.
A tecnologia de atividade em estado de repouso promete se tornar uma modalidade dominante com a qual as
propriedades de troca de informações do cérebro podem ser investigadas para dor crônica, pois permite
investigar as propriedades de propriedades funcionais locais e globais no cenário naturalístico do estado
imperturbável de dor crônica. Deve-se enfatizar que apenas estudando grandes grupos de pacientes com dor
crônica seremos capazes de obter uma visão mais abrangente dos mecanismos subjacentes. Tais
empreendimentos são complicados e difíceis de realizar em laboratórios de pesquisa únicos e requerem esforço
colaborativo entre os centros. O primeiro desses consórcios está em andamento para o estudo da dor pélvica e
Autor Manuscrito
os resultados multicêntricos iniciais acabam de ser publicados (Farmer et al., 2015; Kairys et al., 2015; Kilpatrick
et al., 2014).
Prevendo a transição da dor aguda para a crônica

A medida em que a transição para a dor crônica pode ser prevista a partir das propriedades cerebrais é uma questão
muito importante, pois abre caminho para a medicina personalizada baseada em evidências (Denk et

al., 2014). As propriedades da substância branca do cérebro parecem ser um desses preditores
Autor Manuscrito
(Mansour et al., 2013), que quando medidos dentro de semanas após o evento desencadeador,
preveem PASp e PASr um ano depois com 80-100% de precisão. Outro preditor identificado no
mesmo estudo longitudinal (Baliki et al., 2012) é a conectividade funcional corticoestriatal. Este
último é constante e mais forte no SBPp do que no SBPr durante um período de um ano e, no
momento da entrada no estudo, poderia prever a cronificação da dor com cerca de 80% de
precisão. Esses resultados indicam que as propriedades cerebrais límbicas e suas respostas à lesão
são o principal determinante (elas explicam quase toda a variação do parâmetro de resultado)
para a transição para dor crônica, pelo menos para dor nas costas. Deve-se notar, no entanto,
Estudos em animais sobre dor crônica

Estudos em animais falharam em mostrar controladores críticos em relação à transição para um comportamento persistente de dor. Pode haver
Autor Manuscrito
vários motivos técnicos para essa falha. No entanto, do ponto de vista da perspectiva atual, podemos afirmar que esses estudos geralmente não
diferenciaram entre nocicepção e dor, e também ignoraram grande parte do resto do cérebro, especialmente o cérebro límbico. A literatura
mais recente está agora preenchendo essas lacunas (figura 4:1–9). Existem agora boas evidências do papel crítico da amígdala em vários
modelos animais de dor, onde suas propriedades parecem modular até mesmo os processos de sensibilização central da medula espinhal (Li e
Neugebauer, 2004) e influenciam a atividade pré-frontal (Ji e Neugebauer, 2011) . Além disso, o tamanho dendrítico e a densidade da coluna
vertebral dos neurônios piramidais no córtex pré-frontal medial mudam dentro de dias após uma lesão do nervo periférico (Metz et al., 2009), e
a dor neuropática de longo prazo diminui a densidade da matéria cinzenta cortical pré-frontal no roedor (Seminowicz et al., 2009), assim como
em humanos. O volume do hipocampo em humanos com dor crônica é menor (Mutso et al., 2012), e com transição para dor crônica mostra
mudanças na troca de informações dentro do hipocampo, bem como entre o hipocampo e o neocórtex (Mutso et al., 2013). Consistentemente,
após uma lesão do nervo periférico, os roedores apresentam déficits nas tarefas de extinção da memória dependentes do hipocampo e exibem
anormalidades no processamento de informações no nível da eletrofisiologia de um único neurônio (Mutso et al., 2012; Ren et al., 2011).
Estudos muito recentes também mostram que a lesão do nervo periférico modula a conectividade funcional do NAc e diminui a expressão de
Autor Manuscrito
receptores dopaminérgicos no estriado ventral (Pei-Ching Chang, 2014), e perturba o processamento da informação glutamatérgica e a
depressão a longo prazo dos neurônios estriados ventrais, resultando em diminuição comportamento motivado (Schwartz et al., 2014). 2011).
depressão a longo prazo dos neurônios estriados ventrais, resultando em diminuição comportamento motivado (Schwartz et al., 2014). 2011).
depressão a longo prazo dos neurônios estriados ventrais, resultando em diminuição comportamento motivado (Schwartz et al., 2014).
Esses animais recentes estão fornecendo evidências paralelas aos estudos de imagens do cérebro humano. Além
disso, os estudos com roedores começam a desvendar as propriedades detalhadas do circuito cerebral
associadas à transição para a dor crônica, apontando para novas terapias em potencial (Centeno et al., 2009;
Autor Manuscrito
Millecamps et al., 2006; Schwartz et al., 2014). Do ponto de vista do modelo de transição para dor crônica, os
resultados dos roedores enfatizam mais a reorganização do cérebro límbico com transição para comportamento
semelhante à dor crônica. No entanto, estes são estudos relativamente iniciais e ainda há muito a ser feito no
campo.

Paralelos mecanísticos entre estresse, ansiedade, depressão e dor crônica

Autor Manuscrito
Amplas evidências suportam a noção de que as manifestações clínicas mais prevalentes de emoção
negativa, ansiedade e depressão, refletem um espectro comum de sintomas com mecanismos
sobrepostos (Watson, 2005). O estresse crônico, em particular, surgiu como um fator subjacente
dominante e comum. Aqui propomos que nossa estrutura sobre nocicepção e dor em relação à seleção
de comportamento (figura 5a,b) pode ser estendida para incorporar humores negativos (consulte
(Coenen et al., 2011) para uma formulação um pouco diferente para interpretar a depressão como um
tipo de dor ).
Assim como a dor motiva a evitar mais lesões corporais e promove comportamentos que melhoram a cura
(figura 5b), a ansiedade pode ser reformulada como um estado emocional, sustentado pela estimulação
simpática que promove comportamentos que diminuem o perigo antecipado dentro do espaço físico imediato
e em tempos relativamente curtos. escalas de tempo futuras (figura 5c). Além disso, a depressão pode ser
Autor Manuscrito
conceituada como uma generalização mais global da aversão percebida ao ambiente. Nesse caso, o perigo
percebido ou antecipado reflete um nível mais abstrato de cognição que resulta na restrição do espaço pessoal
(através do isolamento social, redução da atividade física e diminuição do comportamento motivado) (figura
5d). Assim, assim como a nocicepção e a dor protegem contra lesões corporais limitando o comportamento,
humores negativos minimizam a exposição ao perigo e promovem a sobrevivência ao inibir o comportamento
também. Além disso, à semelhança da dor crónica, a persistência de humores negativos torna-se um processo
desadaptativo, pelo menos parcialmente mantido por mecanismos neuropatológicos.
Dentro dessa estrutura, os mecanismos cerebrais subjacentes à transição de estados de humor negativos
agudos para mais persistentes devem ser paralelos aos que descrevemos para a cronificação da dor. Na
verdade, tanto os estudos em modelos animais quanto os estudos de imagens do cérebro humano mostram
Autor Manuscrito
fortes semelhanças entre transtornos de humor e dor crônica, e ambas as condições envolvem criticamente
circuitos cerebrais límbicos. Mais importante ainda, as alterações estruturais e funcionais no circuito ventral
tegmental-ventral estriado associadas à anedonia (Russo e Nestler, 2013) são consistentes com o fenômeno de
limiar que discutimos para a dor. Assim como as condições de dor crônica estão associadas à diminuição do
volume do hipocampo (Khan et al., 2014; Mutso et al., 2012), uma rica literatura paralela indica que a depressão
está associada à diminuição do volume do hipocampo e diminuição da densidade sináptica e glial, com base em
imagens cerebrais e evidências post-mortem (Brown et al., 2014; Campbell et al., 2004; Czeh e Lucassen, 2007).
Evidências mais equívocas mostram diminuição do volume da amígdala (Hickie et al., 2007; Whittle et al., 2014) e
do córtex pré-frontal medial (Caetano et al., 2006; Drevets et al., 1997; Rajkowska, 2000) em humanos com
depressão. A depressão maior no adolescente está agora intimamente relacionada com a diminuição do
compartilhamento de informações entre a amígdala e o hipocampo (Cullen et al., 2014), enquanto a diminuição
do compartilhamento de informações é observada entre o hipocampo e o neocórtex com dor crônica (Mutso et
al., 2013 ). Além disso, a conectividade do córtex pré-frontal medial com o núcleo accumbens tornou-se um alvo
Autor Manuscrito
primário de estimulação neurocirúrgica para tratar a depressão intratável (Mayberg et al., 2005; Ressler e
Mayberg, 2007) com a intenção de modular as propriedades do circuito corticoestriatal. Diminuições nos
volumes do hipocampo e da amígdala também foram descritas no estresse pós-traumático (TEPT) (Chao et al.,
2013; Chao et al., 2014; Gilbertson et al., 2002; Starcevic et al., 2014) predisposições em TEPT indicam Chao et al.,
2014; Gilbertson et al., 2002; Starcevic et al., 2014), e as predisposições microestruturais da substância branca no
TEPT indicam Chao et al., 2014; Gilbertson et al., 2002; Starcevic et al., 2014), e as predisposições microestruturais
da substância branca no TEPT indicam

que tais diferenças estruturais refletem a vulnerabilidade a longo prazo (Sekiguchi et al., 2014), como também
Autor Manuscrito
observado para dor crônica nas costas (Mansour et al., 2013). Em humanos, as propriedades de resposta da
amígdala parecem indicar risco de desenvolvimento de TEPT (McLaughlin et al., 2014) e, em roedores, a
suscetibilidade à resposta ao estresse depende do volume do hipocampo e do processamento funcional (Nalloor
et al., 2014; Tse et al. , 2014). O zumbido crônico, uma sensação desagradável persistente de zumbido ou
zumbido no ouvido, também é agora caracterizado como uma desregulação da rede límbica, principalmente
devido à hiperatividade do corpo estriado ventral associada à diminuição da massa cinzenta no córtex pré-frontal
medial (Leaver et al. , 2011). O último resultado é altamente consistente com nossa noção de que explicaria o
zumbido também como uma mudança no limiar mesolímbico para percepção consciente de sons dolorosos/
desagradáveis mediados por uma lesão periférica (show de rock ou rave) ou eventos centrais (estresse), e
juntamente com predisposições límbicas. A configuração desses fatores predisponentes, o(s) evento(s)
desencadeante(s) (ou seja, lesão corporal, experiências traumáticas), aprendizado aversivo intensificado pela
excitação e manutenção de longo prazo desses traços de memória límbica desadaptativos provavelmente
Autor Manuscrito
contribuem para a ampla gama de expressões fenotípicas que são usados para diferenciar diagnósticos
clínicos.
No geral, parece haver uma sobreposição notável entre as estruturas cerebrais que conferem
vulnerabilidade ou são afetadas pela cronificação da dor e humores negativos patológicos. Portanto, não
é surpreendente que essas condições sejam frequentemente comórbidas e, de fato, existe agora uma
literatura pequena, mas emergente, sobre a interação entre humores negativos e dor aguda e crônica
(Jensen et al., 2012; Lopez-Sola et al., 2010 ; Mutschler et al., 2012; Rodriguez-Raecke et al., 2014;
Schweinhardt et al., 2008; Strigo et al., 2013). Até agora, a evidência mais convincente é a observação de
que, em indivíduos pessimistas, a atividade estriada ventral para antecipação do alívio da dor (Leknes et
al., 2011) corresponde à atividade fásica anormal observada para o alívio esperado da dor na mesma
região cerebral em pacientes crônicos. pacientes com dor nas costas (Baliki et al., 2010). Assim, a
Autor Manuscrito
contiguidade conceitual entre dor e estados de espírito negativos ilustrados na figura 5 também pode ser
estendida a seus correspondentes estados patológicos persistentes.
Apesar de sua ampla sobreposição, existe o perigo de simplificar demais os paralelos mecanicistas entre dor e
humores negativos; suspeitamos que as propriedades cerebrais límbicas serão configuradas de forma diferente
com condições de dor crônica em contraste com diferentes tipos de humores negativos persistentes. Por
exemplo, o local de estimulação cerebral profunda usado para tratar a depressão está localizado mais
orbitalmente do que o córtex pré-frontal medial, que se correlaciona com flutuações subjetivas na dor crônica
nas costas e que também prevê a cronificação da dor. Também há boas evidências de que humores negativos e
dor crônica podem coexistir, sem interagir um com o outro (Jensen et al., 2010).
Autor Manuscrito
Conclusões
A comunidade de pesquisa da dor tem feito grandes esforços para estabelecer a presença e identificar as
propriedades do sistema nociceptivo. Esse esforço tem sido bastante bem-sucedido, mas, no processo, a
contribuição do cérebro emocional na percepção da dor tem recebido pouca atenção. A noção geral de
que a dor pode ser entendida no contexto da seleção de comportamento e seus mecanismos subjacentes
são baseados em propriedades límbicas do cérebro não é uma ideia nova. Em

De fato, a formulação inicial do conceito de cérebro límbico por MacLean (MacLean, 1955), que
Autor Manuscrito
primeiro caracterizou os principais componentes do cérebro que geram respostas emocionais ao

ambiente, afirmava que a expressão da dor dependia desse circuito. Posteriormente, Melzack e
Casey (Melzack e Casey, 1968), expandindo a teoria do controle do portão, apresentaram o modelo
de “controle motivacional e central” para a dor e afirmaram que “que a dor é composta por
dimensões sensoriais e afetivas ficou claro para Sherrington” e citam a afirmação de Sherrington
de que “… o tom afetivo é um atributo de todas as sensações, e entre os tons de atributo da
sensação da pele está a dor na pele” (Sherrington, 1900, p. 974). Melzack e Casey concluíram que a
dor deve envolver o cérebro límbico e, especificamente, o hipocampo e a amígdala. Embora este
artigo conceitualmente seminal tenha sido citado mais de 1300 vezes na literatura, seus conceitos
básicos sobre o papel dos circuitos límbicos na dor não avançaram até o advento dos estudos aqui
discutidos. Por exemplo, em um modelo de dor proposto cerca de 20 anos depois, o autor
simplesmente coloca um ponto de interrogação ao lado da contribuição do cérebro límbico para
os aspectos afetivos e motivacionais da dor (Price, 1992).
Autor Manuscrito
Fornecemos uma ampla gama de evidências de que nocicepção, dor e estados de humor negativos
podem ser vistos como um único continuum de aversão, dentro da estrutura de seleção de
comportamento. Além disso, sugerimos que a cronificação de tais estados pode ser conceituada
como sendo composta de quatro fases distintas que dependem de predisposições límbicas; os
detalhes mecanísticos precisos, especialmente em relação à dor, ainda precisam ser desvendados.
Nossa síntese dessas evidências que se acumulam rapidamente, tanto em estudos de imagem do
cérebro humano quanto em modelos de roedores, fornece evidências convincentes de que a
percepção da dor, distinta da nocicepção, faz parte de um continuum de aprendizado
comportamental aversivo que se manifesta como dor, ansiedade ou depressão ao longo do tempo.
tempo,
Autor Manuscrito
RECONHECIMENTOS
Agradecemos as extensas discussões com todos os membros do Apkarian Lab, especialmente sugestões e comentários sobre
rascunhos anteriores de Melissa Farmer, Etienne Vachon-Presseau, Pascal Tetreault, Sara Berger e Thomas J. Schnitzer.
Agradecemos a Etienne Vachon-Presseau e Bogdan Petre pela ajuda na construção das figuras. Também estamos muito satisfeitos
com as sugestões propostas e as notas históricas fornecidas por Ken Casey. Este trabalho foi apoiado pelo financiamento dos
Institutos Nacionais de Saúde do NINDS, NIDDK, NIDCR, NIDA e NCCIH (anteriormente NCCAM).
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Figura 1.
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O conceito de sensação de Descartes ilustra o sistema de dor. Além disso, a reorganização de seus
componentes é sobreposta com base na fisiologia do modelo de roedor moderno e em estudos de
imagem do cérebro humano. A ilustração cartesiana é explícita em relação a um estímulo impingente
sendo transduzido e transmitido para uma região cerebral específica onde ocorre a percepção. Os
painéis adicionais enfatizam a evidência moderna de que todos os componentes desse sistema sofrem
reorganização após uma lesão que dá origem a um estado de dor persistente ou crônica. A lesão de
órgão final dá origem a mudanças no meio local, sopa inflamatória e na

propriedades de resposta aferente; descrito coletivamente como sensibilização periférica (adaptado de

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(Julius e Basbaum, 2001)). Além disso, os circuitos da medula espinhal sofrem um grande número de
alterações, resultando em sensibilização central (adaptado de (Scholz e Woolf, 2002)), que inclui
sinalização glutamatérgica aprimorada, alterações nos processos de mensageiros de segunda ordem e
ativação da microglia. Ao nível do cérebro, os estudos de neuroimagem humana indicam uma
reorganização anatómica e funcional.
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Figura 2.
Circuitos cerebrais e dinâmica temporal para o fenômeno do limiar, θ, que determina a conversão da
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nocicepção em percepção consciente da dor.a. O diagrama de blocos indica que θ é a saída do cérebro
límbico. Estados internos do cérebro límbico, relativos às memórias neocorticais que determinam o
estado atual do organismo (valor, expectativa e saliência), bem como o controle do impulso nociceptivo
aferente θ. Outros processos de limiar semelhantes, por sua vez, modulam o estado do organismo por
meio de mecanismos de aprendizagem, modificando assim valores, expectativas e relevância.b.
Diagrama de circuito mais detalhado enfatizando a interação entre circuitos límbicos, θ e seleção de
comportamento. O diagrama é adaptado de estudos do

circuitos de recompensa/aversão, em relação aos loops de controle estriado-cortical (com base nas
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ilustrações em (Luscher e Malenka, 2011; Nakanishi et al., 2014; Russo e Nestler, 2013)). Entradas
glutamatérgicas densas da amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal (mPFC) controlam as propriedades
afetivas e motivacionais de accumbens (NAc) que responde a novos estímulos relacionados a
recompensa/aversão. Loops dopaminérgicos-GABAérgicos entre accumbens e área tegmental ventral
(VTA) fornecem o valor resultante para θ, que através de circuitos GP/SNr e talamocorticais modula o
comportamento. As projeções dopaminérgicas controlam as propriedades sinápticas e, portanto, o
estado afetivo do organismo.c. Gânglios corticobasais-alças corticais que transmitem informações
límbicas, associativas e sensório-motoras. Esses loops são geralmente vistos como uma série de
projeções paralelas. No entanto, os pontos de retransmissão, especialmente nos gânglios da base,
fornecem oportunidades para interações entre as alças. Essa organização permite que a propagação
funcional do fenômeno do limiar límbico influencie comportamentos direcionados a objetivos e habituais.
(panle adaptado de (Redgrave et al., 2010)).d. A experiência consciente de eventos dolorosos agudos (P)
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depende da nocicepção (N) e do limiar corticolímbico, θ.e. A transição da dor subaguda para crônica
também depende do θ do indivíduo. O painel esquerdo mostra o ponto de vista clássico em que a
amplitude do sinal nociceptivo controla a transição para a dor crônica. O painel direito é a visão avançada
aqui: Para uma lesão semelhante, com nocicepção equivalente retransmitida ao cérebro, os indivíduos
com fatores de risco corticolímbicos persistirão com a dor crônica, enquanto os resilientes se
recuperarão.
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Figura 3.
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Construindo o mapa de representação da dor aguda cerebral a partir da atividade cerebral em estado
de repouso.a. Regiões cerebrais identificadas para a inferência reversa para o termo “dor”, que
identifica 311 estudos PubMed na ferramenta de meta-análise Neurosynth (Yarkoni et al., 2011). O
mapa é limitado para valores z maiores que 3,0. As ativações de maior confiança (valores z > 8,0) estão
localizadas em seis regiões do cérebro: córtex somatossensorial secundário bilateral (S2), cingulado
anterior (ACC), ínsula bilateral anterior e posterior (aINS,pINS), tálamo (TH) e substância cinzenta
periaquedutal (PAG).b. Redes de conectividade funcional de estado de repouso para os seis

nós principais mais fortemente associados ao termo “dor”. A conectividade funcional é derivada da
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atividade do estado de repouso de 1.000 indivíduos (Biswal et al., 2010), gerada no Neurosynth (limitada
a valores de correlação > 0,3, correspondendo aproximadamente a > 3 desvios padrão da linha de base).
Essencialmente, a mesma rede é identificada quando ACC, aINS ou S2 são usados como sementes. OpA
semente do INS identifica bilateralmentepINS, bem como cingulado posterior/área motora suplementar.
A rede TH é limitada ao tálamo bilateral, e a semente PAG mostra apenas conectividade limitada a si
mesma.c. Sobreposição entre o mapa para o termo “dor” e a soma de seis redes de estado de repouso.
Azul é o mesmo mapa mostrado no painela. Vermelho é a soma de todas as conexões funcionais
identificadas no painelb. A sobreposição entre os mapas vermelho e azul é de 72% do mapa azul.
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Figura 4.
A transição para a dor crônica pode ser desconstruída em quatro fases componentes: predisposição, lesão ou
evento desencadeante, um período de transição e uma fase de manutenção. Os circuitos cerebrais e suas
interações entre as fases são ilustrados em estudos de imagem do cérebro humano,a–h. a. As propriedades
regionais específicas da substância branca do cérebro (vermelho) conferem risco de desenvolvimento de dor
crônica após um episódio agudo de dor nas costas (Mansour et al., 2013).b. As propriedades estruturais do
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cérebro límbico também podem conferir risco de cronificação da dor (por exemplo, forma e/ou tamanho do
hipocampo) (Mutso et al., 2012).c. Na fase de transição, a força da troca de informações entre o córtex pré-
frontal e o accumbens, após uma lesão de órgão final, determina a cronificação da dor em longo prazo (Baliki et
al., 2012).d. O processo de transição é a influência de fatores cerebrais predisponentes em combinação com os
sinais nociceptivos induzidos por lesão que controlam os mecanismos de aprendizagem mesolímbicos,
determinando em conjunto a extensão da troca de informações pré-frontal-accumbens (modulando θ na figura
2). A cronificação da dor dá origem a:e. padrões específicos de atividade cerebral subjetiva relacionada à dor
(Baliki et al., 2006; Hashmi et al., 2013; Parks et al., 2011),f. aumento da troca de informações dentro do
hipocampo e entre o hipocampo e o córtex (Mutso et al., 2013),g. reorganização da semelhança regional da
substância cinzenta do cérebro (Baliki et al., 2011) eh. distorções no compartilhamento de informações na
atividade cerebral em estado de repouso, especificamente a relação da fase da atividade cerebral entre a rede
de modo padrão e o resto do cérebro mostra padrões específicos do tipo de dor crônica (Baliki et al., 2014b).
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Em modelos de roedores para dor persistente, as quatro fases são melhor conceituadas como
manipulações pré-lesão que influenciam o comportamento semelhante à dor pós-lesão e
consequências precoces e tardias pós-lesão. Os circuitos supraespinhais implicados nas quatro fases de
persistência da dor do roedor são destacados em1–9: 1. A lesão bilateral da amígdala basolateral do
rato (BLA) diminui a alodinia tátil pós-lesão por 28 dias após a neuropatia (Li et al., 2013).2. lidocaína

a infusão dentro de accumbens no rato diminui a alodinia tátil pós-lesão durante a infusão (14 dias), após
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uma lesão neuropática (lesão de nervo poupado, SNI) (Chang et al., 2014).3. Horas após a indução de um
modelo de artrite no rato, os neurônios da amígdala tornam-se hiperexcitáveis (Neugebauer et al.,
2003).4. Cinco dias após a neuropatia SNI no rato, a covariância accumbens da expressão do gene do
receptor é regulada positivamente (Chang et al., 2014) e5. o tamanho dendrítico e as ramificações dos
neurônios piramidais pré-frontais são expandidos (Metz et al., 2009).6. Quinze dias após a neuropatia
SNI, a neurogênese do hipocampo adulto é diminuída (Mutso et al., 2012).7. Neurônios espinhosos
médios Accumbens com receptores de dopamina D2 mostram diminuição da razão AMPA/NMDA em
roedores com lesões neuropáticas (Schwartz et al., 2014).8. A rede funcional do cérebro inteiro em
estado de repouso no rato anestesiado mostra conexões funcionais aumentadas (vermelho) e
diminuídas (azul) 28 dias após a neuropatia SNI em relação à lesão simulada (Baliki et al., 2014a). 9. Seis
meses após a lesão neuropática, o volume da substância cinzenta cortical pré-frontal (PFC) diminui no
rato (Seminowicz et al., 2009).
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No geral, os dados humanos ilustram os fatores de risco do cérebro e a reorganização do cérebro com a cronificação da
dor. Os resultados dos roedores mostram que o comportamento doloroso persistente depende e, por sua vez,
reorganiza os circuitos cerebrais límbicos.

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Figura 5.
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Nocicepção, dor e humores negativos constituem um continuum que transmite inibição do

comportamento por meio de afeto negativo, com base em entradas esperadas ou aparentes em várias
dimensões espaciais e temporais. As quatro paisagens (de Anúncios) ilustram a atribuição de valor
emocional negativo em relação ao indivíduo (o eu cartesiano contemplativo). O zero neste plano do
espaço-tempo representa o corpo em relação às entradas sensoriais ou, de forma equivalente, o eu
dentro da arena ou o espaço de trabalho neural global da consciência, onde a aversividade acumulada ou
experimentada é atribuída a relações variadas de espaço-tempo que ditam

seleção comportamental. Vales coloridos quentes representam estados afetivos negativos ou avaliações,
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ondulações azul-esbranquiçadas significam estados emocionalmente mais neutros.a. Na ausência de

uma ameaça experimentada ou esperada (por exemplo, ao ajoelhar-se para cheirar as rosas), a
nocicepção na ausência de afeto negativo subconscientemente protege o organismo de lesões ao
restringir repertórios comportamentais (delimitando posições ou posturas corporais).b. A falha na
nocicepção resulta em dor consciente (queimando a pele do eu cartesiano pelo fogo), associada a uma
rápida retirada do ambiente. Assim, a dor evoca afeto negativo consciente e modificação comportamental
na escala da vizinhança imediata do corpo (aversão no espaço-tempo zero).c. Quando a ameaça é uma
associação aprendida e espera-se que seja encontrada a uma distância ou tempo distante do corpo, o
sujeito experimenta ansiedade ou estresse.d. Se, em vez disso, a ameaça é sentida ou se espera que seja
generalizada, o humor negativo associado é mais abstrato, descrito como depressão, e a inibição
comportamental é generalizada em escalas de tempo e espaço. Como a dor é um reforçador primário,
sua presença ou persistência pode rapidamente se associar a paisagens aversivas expandidas,
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incorporando várias combinações das paisagens.b-d, que é complementar ao modelo de imprecisão

recentemente proposto para dor crônica (Moseley e Vlaeyen, 2015). Nesta estrutura, postulamos que as
quatro fases de transição para a dor crônica (ilustradas na figura 3) também se aplicam à cronificação de
humores negativos. Espera-se que ambas as condições específicas de dor crônica e a variedade de tipos
de humores negativos crônicos tenham assinaturas únicas de predisposição límbica e adaptações
cerebrais de longo prazo. Os cálculos necessários para construir esses mapas de aversividade cognitiva
são variantes do algoritmo de diferença temporal de Sutton e Barto (Sutton e Barto, 1981), aplicado à
atividade dopaminérgica para assimilar o erro de predição de recompensa para induzir o comportamento
de aproximação (Schultz et al., 1997), que também pode ser reformulado como uma inferência bayesiana
que otimiza a energia com base na evidência do modelo (Friston et al., 2014).
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Publicado na forma final editada como:

Nocicepção, dor, humor negativo e seleção de comportamento

Marwan N. Baliki1,*eA. Vania Apkarian1,2,3,*

negativos relativos à seleção de comportamentos. Redefinimos a nocicepção como o mecanismo de proteção do

particular, foi extensivamente caracterizada em modelos de roedores, com a suposição tácita de

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

rotineiramente na ausência de dor percebida conscientemente, tornando-o “subconsciente”. Uma

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

Em resumo, argumentamos que a nocicepção ocorre continuamente na ausência da percepção da dor e

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

subconsciente para a dor consciente (figura 2).

influenciariam ativamente os processos nociceptivos espinhais de “controle do portão” e/ou “sensibilização

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

mesmo após treinamento extensivo.

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

Localização da atividade cerebral para dor aguda

eletrofisiológicos de um único neurônio que descrevem números esparsos de neurônios responsivos

córtex contenha tecido neural especificamente responsivo a entradas nociceptivas ou ligado

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

Integração da atividade cerebral para percepção da dor aguda

Pode-se relaxar a interpretação cartesiana para incluir a noção de que, apesar da

independentes. A força do estudo é a afirmação dos autores de ter derivado uma

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

Atividade cerebral em estado de repouso e dor aguda

Dor, visão e sua percepção

entanto, os mecanismos fundamentais que transformam as entradas sensoriais em percepção consciente

destacar suas semelhanças e diferenças conceituais.

Tanto a eletrofisiologia quanto os estudos de imagens cerebrais indicam que cerca de um

Além disso, embora tenhamos acumulado conhecimento detalhado sobre as propriedades da

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

da figura 3a) com regiões componentes codificando preferencialmente a magnitude da dor,

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

é equivalente ao cérebro em dor aguda prolongada.

crônica. Tomando emprestado da literatura sobre os mecanismos subjacentes ao comportamento

O cérebro humano na dor crônica – um modelo geral

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

reorganização através de mecanismos de aprendizagem sináptica. Esses resultados sugerem que a

O cérebro humano na dor crônica – Anatomia

subconjunto de populações de dor (maio de 2008); ver meta- recente

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

anatômicas (Baliki et al., 2011). Mecanismos e processos subjacentes a essas mudanças

Anormalidades da substância branca do cérebro também foram observadas em condições

Atividade cerebral relacionada à percepção na dor crônica

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

mais subjetiva/intrapessoal e mais emocional .

Dor crônica e atividade cerebral em estado de repouso

Se a dor crônica está subjacente à reorganização anatômica neocortical e às alterações

especificamente uma dissociação de seu componente pré-frontal em muitos tipos

investigar as propriedades de propriedades funcionais locais e globais no cenário naturalístico do estado

Prevendo a transição da dor aguda para a crônica

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

Estudos em animais sobre dor crônica

neurônio. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2016 05 de agosto.

Paralelos mecanísticos entre estresse, ansiedade, depressão e dor crônica

humores negativos minimizam a exposição ao perigo e promovem a sobrevivência ao inibir o comportamento

desadaptativo, pelo menos parcialmente mantido por mecanismos neuropatológicos.

da substância branca no TEPT indicam

Marwan N. Baliki1,eA. Vania Apkarian1,2,3,