01 Vitaminas B e o Cérebro - Mecanismos, Dose e Eficácia

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nutrientes
Análise
Vitaminas B e o Cérebro: Mecanismos, Dose e

Eficácia - Uma Revisão
David O. Kennedy
Centro de Pesquisa Cérebro, Desempenho e Nutrição, Northumbria University, Newcastle-upon-Tyne NE1 8ST, Reino Unido;
[email protected]; Tel.: +44-191-243-7720
Recebido: 24 de setembro de 2015; Aceito: 21 de janeiro de 2016; Publicado: 28 de janeiro de 2016
Resumo: As vitaminas do complexo B compreendem um grupo de oito vitaminas hidrossolúveis que

desempenham papéis essenciais e intimamente relacionados no funcionamento celular, atuando como
coenzimas em uma vasta gama de reações enzimáticas catabólicas e anabólicas. Seus efeitos coletivos são
particularmente prevalentes em vários aspectos da função cerebral, incluindo produção de energia, síntese/
reparo de DNA/RNA, metilação genômica e não genômica e a síntese de numerosos neuroquímicos e moléculas de sinalização.
No entanto, as investigações epidemiológicas e de ensaios controlados em humanos, e os comentários
científicos resultantes , concentraram-se quase exclusivamente no pequeno subconjunto de vitaminas (B9/B12/
B6) que são as vitaminas B mais proeminentes (mas não as exclusivas) envolvidas na metabolismo da
homocisteína. Pouca consideração foi dada às outras vitaminas B. Esta revisão descreve as funções
intimamente inter-relacionadas das oito vitaminas do complexo B e marechais evidências sugerindo que níveis
adequados de todos os membros deste grupo de micronutrientes são essenciais para o funcionamento fisiológico e neurológico ide
Além disso, evidências de pesquisas em humanos mostram claramente que uma proporção significativa das
populações de países desenvolvidos sofre de deficiências ou insuficiências em uma ou mais desse grupo de
vitaminas e que, na ausência de uma dieta ideal, a administração de toda a vitamina B -grupo de vitaminas,
em vez de um pequeno subconjunto, em doses muito superiores às recomendações governamentais atuais,
seria uma abordagem racional para preservar a saúde do cérebro.
Palavras-chave: cérebro; coenzima; Vitamina; homocisteína; folato; tiamina; niacina; riboflavina; biotina;
ácido pantotênico
1. Fundo
Surpreendentemente, dada a sua importância fisiológica fundamental, nossa compreensão do papel
do grupo B de vitaminas (tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantotênico (B5), vitamina B6,
folato (B9) e vitamina B12) na saúde e função cerebral é limitada em vários aspectos. Como exemplo, o
principal esforço de pesquisa epidemiológica humana e de pesquisa controlada nesta área concentrou-se
quase exclusivamente naquele pequeno subconjunto de vitaminas B (folato, vitamina B12 e, em menor
grau, vitamina B6) que desempenham os papéis mais óbvios na metabolismo da homocisteína. Os vários
papéis inter-relacionados das cinco vitaminas B restantes foram amplamente ignorados. Possivelmente
como resultado disso, os muitos estudos de intervenção que envolveram a administração apenas de ácido
fólico ÿ vitaminas B12 e/ou B6 geraram resultados ambíguos. Da mesma forma, embora tenhamos algum
conhecimento dos níveis mínimos de cada vitamina B necessários para prevenir doenças relacionadas à
deficiência explícita, temos uma má compreensão dos efeitos negativos dos níveis de consumo que estão
acima do mínimo, mas abaixo do nível ideal de consumo dessas vitaminas. De fato, não temos uma ideia
clara de onde pode estar o nível ótimo de consumo. A revisão a seguir irá, portanto, descrever algumas
das funções celulares intimamente inter-relacionadas de todo o grupo de vitaminas B no metabolismo
catabólico e anabólico; examinar evidências de estudos em humanos sugerindo um consumo subótimo
generalizado de várias dessas vitaminas em sociedades desenvolvidas e o caso relacionado para o consumo dessas vitamin
Nutrientes 2016, 8, 68; doi:10.3390/nu8020068 www.mdpi.com/journal/nutrients

Nutrientes 2016, 8, 68 2 de 29
vitaminas bem acima das recomendações mínimas governamentais. Também reunirá evidências da
literatura humana amplamente ambígua que descreve a intervenção com um pequeno subconjunto de
vitaminas do complexo B e da literatura mais promissora que descreve os efeitos dos tratamentos
“multivitamínicos”. Em conjunto, essas evidências sugerem que a suplementação com todo o grupo B de
vitaminas é uma abordagem mais racional do que selecionar um, dois ou três compostos desse subgrupo de vitaminas.
O que são vitaminas?
As vitaminas são um grupo de compostos orgânicos que são essenciais para o funcionamento fisiológico
normal, mas que não são sintetizados endogenamente pelo organismo e, portanto, devem ser retirados da
dieta em pequenas quantidades. No total, os humanos requerem quantidades adequadas de 13 vitaminas:
quatro vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) e nove vitaminas hidrossolúveis, que compreendem a vitamina C
e as oito vitaminas B: tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantotênico (B5), vitamina B6, folato
(B9) e vitamina B12. As próprias vitaminas B não são agrupadas com base em nenhuma semelhança
estrutural química, mas sim em relação à sua solubilidade em água e às funções inter-relacionadas das
coenzimas celulares que elas desempenham (consulte a Seção 2).
Em termos de suas origens, as vitaminas B são tipicamente sintetizadas pelas plantas, com sua síntese nos cloroplastos
das plantas, mitocôndrias e citosol cuidadosamente reguladas para as necessidades flutuantes da planta [1,2]. Na planta, eles
desempenham as mesmas funções celulares que desempenharão nos animais que os consomem . síntese tendo ocorrido, por
exemplo, no intestino anterior de animais ruminantes [2].
Embora a maioria das vitaminas seja derivada basicamente de plantas, elas são frequentemente consumidas
indiretamente a partir de níveis superiores na cadeia alimentar em alimentos de origem animal, incluindo carne,
laticínios e ovos; às vezes em formas que já passaram por alguma forma de adaptação inicial para bioatividade.
Alternativamente, a adaptação enzimática para obtenção de suas formas bioativas, conforme descrito na Tabela 1,
será realizada de forma endógena.
Um ponto-chave é que nós, e outros animais, geralmente perdemos a capacidade de sintetizar uma paleta
de vitaminas específica do clado durante nossa evolução. O aparente paradoxo evolutivo de por que um
organismo se beneficiaria com a perda da capacidade de sintetizar um composto necessário para sua
sobrevivência é resolvido pelo fato de que, durante o curso da evolução, as vitaminas foram abundantes e
ubíquas na cadeia alimentar. Um organismo que pode simplesmente sequestrar suas “vitaminas” do ambiente
pode, portanto, ter uma vantagem evolutiva, pois o processo de síntese enzimática endógena de novo desses
compostos teria acarretado um custo desvantajoso em termos de gasto energético, necessidade de maquinaria
celular , e o estresse oxidativo envolvido no metabolismo [3,4]. Com relação às necessidades humanas de
vitaminas, o exemplo mais claro desse processo é o monossacarídeo “vitamina C”, que é produzido
endogenamente durante o metabolismo normal pela maioria dos outros animais. As únicas exceções a isso são
cobaias, morcegos, algumas aves passeriformes e os antropoidea (tarsiers, macacos e símios, incluindo
humanos). No caso dos humanos e de nossos parentes primatas próximos, nossa incapacidade de sintetizar
vitamina C se deve a uma mutação no gene da L-gulonolactona, uma enzima na via sintética do ascorbato, que
foi perdida por nosso ancestral comum cerca de 35 a 55 anos. milhões de anos atrás [5]. Da mesma forma, em
relação às vitaminas B, um ou mais dos genes necessários que expressam as enzimas necessárias para a
síntese de vitamina B6 (piridoxal 5
1
-fosfato) foram perdidos em várias ocasiões separadas nos ramos do reino animal desde a divergência de vertebrados e
invertebrados, deixando a maioria dos animais, incluindo todos os mamíferos, incapazes de sintetizar este composto
endogenamente [6]. Da mesma forma, a capacidade de sintetizar folato (vitamina B9) de novo foi perdida antes da divergência
do reino animal, mas com este clado retendo os genes da via sintética necessários para salvar e reciclar o folato de fontes
alimentares [7].
Tabela 1. As vitaminas do complexo B: nomenclatura, fontes alimentares, formas de coenzima (funções), sintomas de deficiência e fatores de risco (além do baixo consumo).
Coenzimas Bioativas Principais (e

Vitamina Boa Dieta RDA 1 2 Sintomas de Deficiência Fatores de risco
Geralmente conhecido como Fontes (mg) UL Coenzima Principal Sintomas de deficiência
Específicos do Cérebro específicos para deficiência
Função [8])
Deficiência leve: sintomas

Deficiência leve: irritabilidade,
gastrointestinais gerais de fadiga/fraqueza
distúrbios emocionais, confusão, sono
Cereais [9].
perturbado, perda de memória [9].
(especialmente Deficiência: “Beri-beri”— Danos nos nervos
Pirofosfato de tiamina Deficiência: síndrome de Wernicke-
grãos integrais), arroz - periféricos e disfunção cardiovascular
B1 Tiamina(e) 1.2/1.1 (Geração de potencial de Korsakoff (neurodegeneração, dentro Abuso de álcool, obesidade [9]
integral, vegetais verdes, levando a: dor, percepção sensorial prejudicada; do tálamo medial e cerebelo). Ataxia,
saída do grupo)
batatas, massas, fígado, inchaço, fraqueza e dor nos membros; falta de
função motora e movimentos oculares
carne de porco, ovos ar, frequência cardíaca irregular, insuficiência
anormais, amnésia, apatia, confabulação
cardíaca [10]
[10]
Produtos lácteos, má absorção/utilização

Flavoproteínas: dinucleotídeo de
vegetais folhosos, Fraqueza, dor/sensibilidade oral, ardor/
Riboflavina - flavina adenina (FAD) ou Fadiga, mudança de personalidade, de riboflavina hereditária
B2 legumes, fígado, 1.3/1.1 coceira nos olhos, dermatite, anemia [11]
mononucleotídeo de flavina (FMN) disfunção cerebral [11] (prevalência de 10%–
rins, fermento,
cogumelos (reações redox) 15%) [12]
Carne, peixe, cereais Dinucleotídeo de Pelagra: dermatite/foto dermatite, alopecia, Depressão, ansiedade, progredindo para
Niacina integrais, legumes, nicotinamida adenina (NAD) e fraqueza muscular, espasmos/queimação nas vertigem, perda de memória, paranóia, Abuso de álcool
B3 16/14 35 mg
cogumelos, nozes seu fosfato (NADP) (reações extremidades, marcha alterada, diarreia [13] sintomas psicóticos, agressão
redox) (Insanidade Pelagro) [13]
Ácido pantotênico
Carne, cereais 5 - Coenzima A (CoA) (ativação e Dormência/sensação de queimação nas Encefalopatia, mudança de comportamento,
B5
integrais, brócolis transferência de acil) extremidades, dermatite, diarreia [14] desmielinização [14]
Vitamina B6 (referindo-se piridoxal-51- fosfato (PLP) e Irritabilidade, estado de alerta

Carne, peixe, 1,3/1,3 Abuso de álcool, má absorção
a: piridoxal, piridoxamina-51- fosfato Anemia prejudicado, depressão, declínio
B6 legumes, nozes, (1,7/1,5 100 mg relacionada à idade, medicamentos
piridoxamina, piridoxina) (PMP) (Geração de potencial de cognitivo, demência, disfunção autonômica,
bananas, batatas > 50 anos) contraceptivos [16]
grupo de saída) convulsões [15]
Ovos, fígado, carne de - Erupção eczematosa seborreica, Depressão, letargia, Diabetes tipo II, má
B7 Biotina 30 (µg) biotina (reações de carboxilação)
porco, vegetais folhosos formigamento/queimação das extremidades [17] alucinações, convulsões [17] regulação glicosada [18]
Polimorfismos
Vegetais folhosos, tetraidrofolatos inc.
Distúrbios afetivos 4 comportamento genéticos comuns (incluindo MTHFR
B9 Ácido fólico/folato leguminosas, frutas 400 (µg) 1000 µg metiltetrahidrofolato ,
cítricas C667T) [21] Baixa Riboflavina e B12
(transferência de um carbono) anemia megaloblástica, neuropatia alterações, psicose, comprometimento/
3 [22]
periférica, lesõesanormalidades
na medula espinhal,
metabólicas declínio cognitivo, demência (incluindo
Carne, peixe e Metilcobalamina, [19,20] doença de Alzheimer e demência má absorção relacionada à idade [23],
Vitamina B12 (referindo-se outros produtos -
B12 2,4 (µg) adenosilcobalamina vascular) [19] vegetarianos, veganos [24]
a: as cobalaminas)
animais (rearranjos vicinais) Polimorfismos genéticos [21]
1 2
Dose Diária Recomendada; mais Limite superior – Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, EUA, estimou “ingestão adequada” devido à falta de dados necessários para chegar a uma RDA;
3 4
prevalente para deficiência de vitamina B12; mais prevalente para deficiência de folato.
Claro, uma necessidade evoluída de seqüestrar vitaminas onipresentes dos alimentos depende de sua
espécie continuar a obter prontamente suas necessidades de vitaminas de sua dieta. Nossa dieta pré-agrícola
rica em micronutrientes, composta de vegetais derivados de vegetais, frutas e nozes, com peixe e carne
quando disponíveis, foi substituída por nossa típica dieta contemporânea, rica em energia, altamente digerível
e pobre em micronutrientes. Tem sido sugerido que essa divergência entre nossa dieta evolutiva e nossa dieta
moderna está subjacente aos altos níveis de deficiências vitamínicas observados nas sociedades desenvolvidas
e muitas das “doenças do estilo de vida” associadas, como obesidade, doenças cardiovasculares e demência [25-28].
Certamente, pesquisas sugerem que o aumento da adesão à “dieta mediterrânea” (caracterizada pelo alto
consumo de frutas, vegetais, legumes, carboidratos complexos em vez de simples, azeite e vinho tinto e
consumo moderado de peixe e carne branca) está associado com níveis aumentados de todas as vitaminas e
minerais, incluindo vitaminas do complexo B. Por outro lado, o aumento da adesão ao padrão alimentar
“ocidental” (caracterizado pelo alto consumo de carne processada, carne vermelha, manteiga, laticínios com
alto teor de gordura, ovos e grãos refinados e açúcares) está associado a um padrão geral de diminuição de
vitaminas e minerais . ingestão. Isso inclui a maioria das vitaminas do complexo B, com a notável exceção da
vitamina B12, que é particularmente abundante na carne vermelha [29,30].
2. Mecanismos de Ação e Funções das Vitaminas B
As vitaminas B atuam como coenzimas em uma proporção substancial dos processos enzimáticos que
sustentam todos os aspectos do funcionamento fisiológico celular. Como coenzima, a forma biologicamente ativa
da vitamina se liga a uma proteína “apoenzima” criando uma “holoenzima”, aumentando assim a competência da
enzima resultante em termos da diversidade de reações que ela pode catalisar [8]. Neste papel, as vitaminas B
desempenham papéis de interação chave na maioria das funções celulares. Como exemplo de sua onipresença, a
forma bioativa primária da vitamina B6, piridoxal 51 -fosfato, é um cofator essencial no funcionamento de mais de
140 enzimas ubíquas separadas necessárias para a síntese, degradação e interconversão de aminoácidos [15],
enquanto que a forma de coenzima ativa do ácido pantotênico, coenzima A (CoA), é um cofator obrigatório para
aproximadamente 4% de todas as enzimas de mamíferos [31].
Menos frequentemente, as vitaminas B também funcionam como precursores diretos de substratos metabólicos;
por exemplo, a CoA também é acetilada para formar acetil-CoA, um composto intermediário tanto na geração de
energia celular quanto na síntese de vários compostos bioativos. Da mesma forma, a niacina é um precursor da
ADP-ribose, que funciona em múltiplas funções celulares não enzimáticas.
No geral, a infinidade de funções desempenhadas pelas vitaminas B geralmente pode ser subdividida em
seus papéis no metabolismo catabólico, levando à geração de energia, e no metabolismo anabólico, resultando
na construção e transformação de moléculas bioativas.
Produção de energia catabólica: Uma ou mais das vitaminas B estão envolvidas em todos os aspectos do processo
catabólico absolutamente essencial de geração de energia dentro das células [17], e a deficiência de qualquer vitamina B terá
consequências negativas para esse processo. De particular relevância aqui, as formas ativas de tiamina, riboflavina, niacina e
ácido pantotênico são coenzimas essenciais na respiração aeróbica mitocondrial e na produção de energia celular por meio de
seus papéis diretos no ciclo do ácido cítrico, na cadeia de transporte de elétrons e na formação resultante de trifosfato de
adenosina (ATP), moeda de energia da célula. Acetil-CoA (incorporando ácido pantotênico) fornece o principal substrato para
este ciclo [9,11,14,32–34]. Além disso, tiamina e biotina/vitamina B12 desempenham papéis únicos e essenciais no metabolismo
mitocondrial da glicose [9] e ácidos graxos e aminoácidos, respectivamente [11], contribuindo assim com substratos para o ciclo
do ácido cítrico. A contribuição inter-relacionada das vitaminas B para o ciclo do ácido cítrico e a cadeia de transporte de elétrons,
o processo catabólico central nas mitocôndrias, é ilustrada na Figura 1.
Figura
Figura 1.1.OOpapel
papeldasdas vitaminas
vitaminas B na B na produção
produção de energia
de energia mitocondrial.
mitocondrial. O ciclo do O ciclo
ácido do ácido cítrico
cítrico
(ciclo tricarboxílico/Krebs)ééuma
(ciclo tricarboxílico/Krebs) umasérie
série
dede reações
reações químicas
químicas queque geram
geram energia,
energia, na forma
na forma de ATP,
de ATP, nas em
mitocôndrias
nas mitocôndrias de eucariotos. Carboidratos, gorduras e proteínas são primeiramente convertidos emacetil-CoA,
dos eucariotos. Carboidratos, gorduras e proteínas são primeiramente convertidos em acetil-
CoA, na maioria
na maioria das vezes
das vezes via piruvato,
via piruvato, e então
e então sofrem
sofrem oito oito reações
reações enzimáticas
enzimáticas queque resultam
resultam na na produção
produção dede
NADH e FADH2 , que transferem a energia gerada pelo ciclo do ácido cítrico para o transporte de
NADH e FADH2, que transferem a energia gerada pelo ciclo do ácido cítrico para a cadeia de elétrons. Isso,elétrons
por suade
cadeia vez, leva à síntese
transporte. de sua
Isso, por ATP,vez,
a moeda
leva à de energia
síntese das células.
de ATP, a moedaAsdevitaminas do complexo
energia das B contribuem
células. vitaminas B
(como mostrado)
contribuem (comoa mostrado)
este processo
paracomo
este co-fatores/enzimas como FAD (B2 ), como
processo como co-fatores/enzimas NAD (B3
FAD) e como
(B2), um (B3)
NAD componente
e como de
CoA (B5 ) oude
componente Co-enzima
CoA (B5),Q10 (B5 ). Os compostos
ou Co-enzima Q10 (B5).intermediários
Os compostosdo ciclo tambémdosão
intermediários sequestrados
ciclo também sãocomo
substratos
sequestrados como substratos para a síntese de outros compostos, incluindo aminoácidosvários
para a síntese de outros compostos, incluindo aminoácidos e ácidos graxos, e e gorduras ,
posteriormente
ácidos, e váriostêm que ser repostos por
subsequentemente têmsíntese
que seranaplerótica,
reabastecidosocorrendo fora do
por síntese ciclo. o
anaplerótica, ocorrendo fora
dos exemplos
do ciclo. mais prevalentes
Os exemplos são o aumento
mais prevalentes de succinil-CoA
são o aumento a partir ade
de succinil-CoA ÿ-cetobutirato
partir gerado
de metionina a partir
dentro do de
ciclo da metionina
ÿ-cetobutirato (veraFigura
gerado 2) metionina
partir de e a síntesedentro
de oxaloacetato
do ciclo da direto de (ver Figura 2) e piruvato de síntese.
metionina
Abreviaturas: BCKDC, complexo ÿ-cetoácido desidrogenase de cadeia
de oxaloacetato direto do piruvato. Abreviaturas: BCKDC, ÿ-cetoácido sintase ramificada; CS, citrato
de cadeia ramificada; CoA,
coenzima A; FAD/FADH2, dinucleotídeo de flavina adenina (oxidado/reduzido); IDH,
complexo de desidrogenase; CS, citrato sintase; CoA, coenzima A; FAD/FADH2, flavina adenina isocitrato
desidrogenase; NAD, dinucleotídeoIDH,
dinucleotídeo (oxidado/reduzido); de nicotinamida adenina (+/H =NAD,
isocitrato desidrogenase; oxidado/reduzido);
nicotinamida MDH,
adenina malato
desidrogenase; MCM, metilmalonil-CoA mutase; OGDH, ÿ-cetoglutarato desidrogenase;
dinucleotídeo (+/H = oxidado/reduzido); MDH, malato desidrogenase; MCM, metilmalonil-CoA PCC,
propionil-CoA Carboxilase; PC, piruvato carboxilase; PD, piruvato desidrogenase; SCS,
mutase; OGDH, ÿ-cetoglutarato desidrogenase; PCC, propionil-CoA Carboxilase; PC, piruvato
succinil-CoA sintetase; SQR, succinato-coenzima Q redutase.
carboxilase; PD, piruvato desidrogenase; SCS, succinil-CoA sintetase; SQR, succinato-coenzima Q redutase.
Processos anabólicos: O ciclo do ácido cítrico dependente de vitaminas fornece não apenas energia,
mas também os intermediários para a biossíntese de vários compostos-chave, incluindo aminoácidos, ácidos
graxos e pirimidinas. Várias vitaminas B também desempenham papéis essenciais em todos os aspectos do
metabolismo de um carbono [32-35], o processo pelo qual compostos funcionais, como aminoácidos, purinas e
reciclagem da metionina sintase no ciclo da metionina [22]. Da mesma forma, a niacina, na forma de
NAD, é um cofator necessário para as enzimas diidrofolato redutase nos ciclos folato/tetraidrobiopterina
e S-adenosilhomocisteína hidrolase no ciclo da metionina. Os eventuais produtos funcionais desses
ciclos celulares que se cruzam e as contribuições limitantes da taxa feitas pela gama completa de
vitaminas B Nutrients 2016, 8, 68 são ilustradas na Figura 2. 6 de 29
Figura 2. Os ciclos interligados de folato e metionina. O folato dietético entra no ciclo do folato e gira
através de várias modificações enzimáticas que geram as unidades de um carbono necessárias para
a síntese de DNA/RNA e os grupos metil necessários para regenerar a metionina a partir da homocisteína.
O "ciclo da metionina" fornece os grupos metil necessários para todas as reações de metilação
genômica e não genômica na forma de S-adenosilmetionina (SAM). Esses dois ciclos enzimáticos
são essenciais para a função celular, inclusive por meio de interações com outras vias. Como
um exemplo deste último, a recuperação da dihidrobiopterina de tetrahidrobiopterina, um cofator
essencial na síntese de neurotransmissores de aminas e catecolaminas e na produção de óxido
nítrico, é limitada pela provisão da enzima diidrofolato redutase produzida pelo ciclo do folato. *
FAD (vitamina B2 ) é um cofator da metionina sintase redutase na reciclagem do cofator da
vitamina B12 da metionina sintase. Abreviaturas: AADC, L-aminoácido aromático descarboxilase;
AAAH, hidroxilases de aminoácidos aromáticos; ATP, trifosfato de adenosina; BH2,
dihidrobiopterina; BH4, tetra-hidrobiopterina; CBS, cistationina beta sintase; CGL, cistationina
gama-liase; DHFR, diidrofolato redutase; dTMP, monofosfato de timidina; dUMP, monofosfato
de desoxiuridina; GR, glutationa redutase; GSSG, dissulfureto de glutationa; MAT,
adenosiltransferase de metionina; MS, metionina sintase; MTHFR, metiltetra-hidrofolato redutase;
NOS, sintase de óxido nítrico; SAH, S-adenosilhomocisteína; SAHH, hidrolase de S-
adenosilhomocisteína; SAM, S-adenosilmetionina; SH, serina hidroximetiltransferase; THF, tetra-hidrofolato; TS, timidilat
Processos anabólicos: O ciclo do ácido cítrico dependente de vitaminas fornece não apenas energia,
mas também os intermediários para a biossíntese de vários compostos-chave, incluindo aminoácidos,
ácidos graxos e pirimidinas. Várias vitaminas B também desempenham papéis essenciais em todos os
aspectos do metabolismo de um carbono [32-35], o processo pelo qual compostos funcionais, como
aminoácidos, purinas e pirimidinas, bem como grupos metil requeridos pelas moléculas para para que eles
participem de reações bioquímicas, são criados dentro das células pela adição de unidades únicas de carbono. De particular
relevância, várias coenzimas da vitamina B são contribuintes intrínsecos para dois processos celulares
inter-relacionados onipresentes: o “ciclo do folato”, durante o qual o tetraidrofolato (uma forma ativa de
folato) da dieta passa por várias modificações enzimáticas que, em última análise, fornecem as unidades
de um carbono necessário para um metabolismo de carbono, e o “ciclo da metionina” durante o qual os
aminoácidos metionina e homocisteína são interconvertidos, resultando na síntese dos grupos metil
necessários para todas as reações de metilação genômica e não genômica na forma de S-
adenosilmetionina. SAM). Esses dois ciclos enzimáticos são essenciais para a função celular, inclusive
por meio de interações com outras vias. Como um exemplo deste último, a recuperação da dihidrobiopterina
de tetrahidrobiopterina, um cofator essencial na síntese de neurotransmissores de aminas e catecolaminas
e na produção de óxido nítrico, é limitada pela provisão da enzima diidrofolato redutase produzida pelo
ciclo do folato [36,37]. ]. Da mesma forma, a via de transsulfuração que converte a homocisteína em
cisteína, levando à síntese do potente antioxidante endógeno glutationa e à geração de substratos para o
ciclo do ácido cítrico, é um produto direto do ciclo da metionina. Embora os papéis do folato e das
vitaminas B6 e B12 sejam bem reconhecidos nesses ciclos de interseção (consulte “A hipótese da
homocisteína” abaixo), a contribuição de outras vitaminas B raramente é reconhecida. A este respeito, a
forma ativa da riboflavina é uma coenzima com metiltetrahidrofolato redutase (MTHFR) no ciclo do folato,
e a taxa limita a reciclagem da metionina sintase no ciclo da metionina [22]. Da mesma forma, a niacina,
na forma de NAD, é um cofator necessário para as enzimas diidrofolato redutase nos ciclos folato/
tetraidrobiopterina e S-adenosilhomocisteína hidrolase no ciclo da metionina. Os eventuais produtos
funcionais desses ciclos celulares que se cruzam e as contribuições limitantes da taxa feitas por toda a
gama de vitaminas do complexo B são ilustrados na Figura 2.
Apenas uma das muitas consequências de uma deficiência em qualquer uma dessas vitaminas B
(veja a Figura 2) é um potencial impedimento da degradação natural e reciclagem da homocisteína,
levando ao seu acúmulo e uma série de potenciais consequências celulares negativas. Paralelamente, a
observação de que os níveis de homocisteína estão aumentados naqueles que sofrem de uma série de
patologias, incluindo doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, resultou na “hipótese da
homocisteína” que levou grande parte da pesquisa humana sobre os efeitos das vitaminas B na função cerebral. Esta hipóte
serão descritos e discutidos em mais detalhes abaixo.
2.1. Funções Específicas do Cérebro das Vitaminas B
O cérebro é de longe o órgão metabolicamente mais ativo do corpo, representando apenas 2% do peso
corporal, mas respondendo por mais de 20% do gasto total de energia do corpo [38]. As funções metabólicas
gerais das vitaminas B , juntamente com seus papéis na síntese neuroquímica, podem, portanto, ser concebidas
como tendo um impacto particular na função cerebral. De fato, a importância das vitaminas B para a função
cerebral é ilustrada pelo fato de que cada vitamina é ativamente transportada através da barreira hematoencefálica
e/ou plexo coróide por mecanismos de transporte dedicados. Uma vez no cérebro, mecanismos de captação
celular específicos ditam a distribuição e, embora todas as vitaminas do complexo B tenham alta rotatividade,
variando de 8% a 100% por dia, seus níveis são rigidamente regulados por múltiplos mecanismos homeostáticos
no cérebro [39,40] . Isso garante que as concentrações cerebrais permaneçam comparativamente altas. Por
exemplo, a concentração de metiltetrahidrofolato (a principal forma circulante de folato) no cérebro é quatro
vezes maior do que a observada no plasma [39], enquanto a biotina e o ácido pantotênico existem no cérebro
em concentrações de até 50 vezes as observadas no plasma [ 39]. 41].
2.1.1. Tiamina (vitamina B1)
A tiamina é uma coenzima na via das pentoses fosfato, que é uma etapa necessária na síntese de
ácidos graxos, esteróides, ácidos nucléicos e aminoácidos aromáticos precursores de uma série de
neurotransmissores e outros compostos bioativos essenciais para a função cerebral . A tiamina
desempenha um papel neuromodulador no sistema neurotransmissor de acetilcolina, distinto de suas
ações como cofator durante os processos metabólicos [42] e contribui para a estrutura e função das
membranas celulares, incluindo neurônios e neuroglia [35].
2.1.2. Riboflavina (Vitamina B2)
As duas coenzimas de flavoproteínas derivadas da riboflavina, FMN e FAD são fatores limitantes de taxa cruciais
na maioria dos processos enzimáticos celulares. Como exemplo, eles são cruciais para a síntese, conversão e reciclagem
de niacina, folato e vitamina B6, e para a síntese de todas as proteínas heme, incluindo hemeglobina, óxido nítrico
sintases, enzimas P450 e proteínas envolvidas na transferência de elétrons e transporte de oxigênio e armazenamento
[11]. As flavoproteínas também são cofatores no metabolismo de ácidos graxos essenciais nos lipídios cerebrais [12], na
absorção e utilização do ferro [43] e na regulação dos hormônios tireoidianos [11]. A desregulação de qualquer um
desses processos por deficiência de riboflavina estaria associada a suas próprias amplas consequências negativas para
a função cerebral. Os derivados de riboflavina também têm propriedades antioxidantes diretas e aumentam o status
antioxidante endógeno como cofatores essenciais no ciclo redox da glutationa [44].
2.1.3. Niacina (Vitamina B3)
Uma vasta gama de processos e enzimas envolvidas em todos os aspectos da função das células periféricas e
cerebrais são dependentes de nucleotídeos derivados de niacina, como nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e
NAD fosfato (NADP). Além da produção de energia, isso inclui reações oxidativas, proteção antioxidante, metabolismo e
reparo do DNA, eventos de sinalização celular (via cálcio intracelular) e a conversão de folato em seu derivado
tetraidrofolato [45]. A niacina também se liga agonisticamente a dois receptores da proteína G, o receptor 1 de alta
afinidade da niacina (NIACR1), responsável pelo rubor da pele associado à alta ingestão de niacina, e o NIACR2 de
baixa afinidade. Os receptores de niacina são distribuídos tanto perifericamente nas células imunes e no tecido adiposo
quanto por todo o cérebro. Os papéis atualmente estabelecidos incluem a modulação das cascatas inflamatórias [46,47]
e a lipólise antiaterogênica no tecido adiposo [48,49]. As populações de receptores NIACR1 demonstraram ser reguladas
negativamente no córtex cingulado anterior de pacientes com esquizofrenia [46] e reguladas positivamente na substância
negra de pacientes com doença de Parkinson (um grupo que geralmente tem baixos níveis de niacina) com níveis
correlacionados com uma arquitetura de sono mais pobre neste grupo [50]. Um estudo de caso recente demonstrou que
a administração de 250 mg de niacina modulava a expressão de NIACR1 de células imunes periféricas e atenuava a
arquitetura do sono perturbada associada à doença de Parkinson [51].
2.1.4. Ácido Pantotênico (Vitamina B5)
Esta vitamina é um substrato para a síntese da ubíqua coenzima A (CoA). Além de seu papel no metabolismo
oxidativo, a CoA contribui para a estrutura e função das células cerebrais por meio de seu envolvimento na síntese de
colesterol, aminoácidos, fosfolipídios e ácidos graxos. De particular relevância, o ácido pantotênico, via CoA, também
está envolvido na síntese de vários neurotransmissores e hormônios esteróides [14].
2.1.5. Vitamina B6 (piridoxina, piridoxal, piridoxamina)
Além de seu papel como um cofator necessário no ciclo do folato (veja acima e a seção de folato
abaixo), o papel da vitamina B6 no metabolismo de aminoácidos a torna um cofator limitante na
síntese de neurotransmissores como dopamina, serotonina, ácido ÿ-aminobutírico (GABA),
noradrenalina e o hormônio melatonina. A síntese desses neurotransmissores é diferencialmente
sensível aos níveis de vitamina B6 , mesmo com deficiência leve resultando em regulação negativa
preferencial da síntese de GABA e serotonina, levando à remoção da inibição da atividade neural pelo
GABA e distúrbios do sono, comportamento e função cardiovascular e perda do controle hipotálamo-
hipofisário da excreção hormonal. A vitamina B6 também tem um efeito direto na função imunológica
e na transcrição/expressão de genes [15] e desempenha um papel na regulação da glicose cerebral
[52]. Mais amplamente, os níveis de piridoxal-51- fosfato estão associados a índices funcionais
aumentados e biomarcadores de inflamação, e os níveis de piridoxal-51- fosfato são regulados
negativamente em função de inflamação mais grave [53,54], potencialmente como consequência do papel do piridoxal-5
no metabolismo do triptofano ou no metabolismo de um carbono [53]. Este papel é particularmente pertinente,

pois os processos inflamatórios contribuem para a etiologia de vários estados patológicos, incluindo demência
e declínio cognitivo [55].
2.1.6. Biotina (Vitamina B7)
O cérebro é particularmente sensível à entrega e metabolismo da glicose. A biotina desempenha um

papel fundamental no metabolismo e hemostasia da glicose, incluindo a regulação da captação hepática de
glicose, gliconeogênese (e lipogênese), transcrição do receptor de insulina e função das células ÿ pancreáticas [18].
Deficiência franca em biotina raramente é relatada, embora níveis circulantes mais baixos de biotina tenham
sido relatados naqueles que sofrem de disfunção glico-reguladora, por exemplo, diabetes tipo II, juntamente
com uma relação inversa entre glicemia de jejum e níveis de biotina [18].
2.1.7. Folato (Vitamina B9) e Vitamina B12 (Cobolamin)
As funções dessas duas vitaminas estão inextricavelmente ligadas devido aos seus papéis complementares
nos ciclos de “folato” e “metionina”. De fato, uma deficiência de vitamina B12 resulta em deficiência funcional
de folato, pois o folato fica preso na forma de metiltetraidrofolato [11,19]. Uma deficiência de folato real ou
funcional, com uma redução concomitante na síntese de purina/pirimidina e reações de metilação genômica e
não genômica no tecido cerebral, leva à diminuição da estabilidade e reparo do DNA e da expressão/transcrição
gênica, o que poderia dificultar a diferenciação e o reparo neuronal, promover atrofia do hipocampo,
desmielinização e comprometimento da integridade dos fosfolipídios da membrana prejudicando a propagação
dos potenciais de ação [45]. A regulação negativa relacionada ao folato da síntese de proteínas e nucleotídeos
necessários para a síntese de DNA/RNA, tem ramificações para o tecido de divisão rápida em particular e,
portanto, está subjacente aos distúrbios do desenvolvimento fetal e à anemia megaloblástica (além de aspectos
da disfunção neuronal), associada a folato ou deficiência de vitamina B12 [11,19,45]. O funcionamento eficiente
do ciclo do folato também é necessário para a síntese e regeneração da tetrahidrobiopterina, um cofator
essencial para as enzimas que convertem aminoácidos em neurotransmissores monoamínicos (serotonina,
melatonina, dopamina, noradrenalina, adrenalina) e óxido nítrico . 57] (ver Figura 2).
A importância de todas as vitaminas B para a função cerebral é ilustrada pelos sintomas

neurológicos e psiquiátricos comumente associados à deficiência em qualquer uma dessas oito
vitaminas [11,45,58,59] (ver Tabela 1). Por exemplo, os sintomas primários da deficiência de vitamina
B6 são neurológicos, incluindo depressão, declínio cognitivo, demência e disfunção autonômica [15] e
a deficiência de vitamina B12 geralmente se manifesta na forma de sintomas neurológicos antes do
aparecimento de alterações hematológicas mais típicas [ 15]. 20]. Notavelmente, enquanto cerca de
um terço daqueles que sofrem de deficiência de folato ou vitamina B12 apresentam apenas anemia,
uma proporção semelhante apresenta apenas sintomas neuropsiquiátricos. De fato, mais de um terço
das internações psiquiátricas sofreram deficiências de folato ou vitamina B12 [19].
3. A Hipótese da Homocisteína
Nenhuma descrição dos mecanismos de ação das vitaminas B estaria completa sem alguma
consideração da teoria mecanicista predominante que tem impulsionado grande parte da pesquisa humana
nesta área. A “hipótese da homocisteína” originou-se originalmente da observação de que o aumento dos
níveis plasmáticos em jejum do aminoácido potencialmente tóxico homocisteína era um preditor
independente de doença cardiovascular [60,61], com essa observação posteriormente estendida à função
cognitiva [62], doença de Alzheimer e demência [63]. Em essência, a hipótese atribuía aumentos leves a
moderados nos níveis de homocisteína como sendo um contribuinte causal para esses estados de doença.
Insuficiências em várias das principais vitaminas envolvidas na reciclagem eficaz da homocisteína no ciclo
da metionina, em particular o folato, mas também as vitaminas B12 e B6, foram então implicadas como a
causa subjacente [61]. Os mecanismos pelos quais se supõe que a homocisteína tem esses efeitos
prejudiciais na função cerebral incluem seus papéis teóricos no aumento do estresse oxidativo, na inibição de reações de met
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dano aumentado ao DNA e desregulação de seu reparo, e neurotoxicidade direta e indireta levando à
morte celular e apoptose. Sugere-se que esses processos levem a efeitos gerais, como acúmulo de beta-
amilóide, hiperfosforilação da tau, atrofia do tecido cerebral e comprometimento da circulação
cerebrovascular [64].
Esta hipótese tem sido o motor não apenas para a maioria dos estudos observacionais que investigam
as relações epidemiológicas entre vitaminas e função cardiovascular ou cerebral, mas também para um
enorme esforço de pesquisa que viu uma enxurrada de ensaios clínicos que envolveram a administração de
ácido fólico, seja sozinho ou em combinação com vitamina B12 e, menos frequentemente, vitamina B6. Esses
estudos foram conduzidos com base no fato de que o aumento dos níveis dessas vitaminas reduzirá de forma
confiável os níveis de homocisteína. No entanto, os resultados dos ensaios de intervenção foram totalmente ambíguos.
Como exemplo, as meta-análises dos dados de 17 estudos, envolvendo 39.107 participantes [65] e 12 estudos
envolvendo 47.429 participantes [66] descobriram que, enquanto a administração de ácido fólico ÿ vitaminas B12/
B6 reduzia de forma confiável os níveis de homocisteína, essas vitaminas não tinham proteção efeito contra
eventos de doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares ou mortalidade por todas as causas. As descobertas
com relação à função cerebral, revisadas abaixo, são igualmente ambíguas. Além disso, estudos que investigam
a relação entre um polimorfismo genético comum associado a níveis mais altos de homocisteína
(metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) 677TT) e doenças cardiovasculares [61] e função cognitiva [67]
também foram ambíguos. Esses achados sugerem que a homocisteína provavelmente seja um biomarcador
simples ou epifenômeno relacionado aos níveis circulantes das vitaminas relevantes ou a um mecanismo ou
processo relacionado à doença [61,68-70].
Uma consequência infeliz da “hipótese da homocisteína” é que ela efetivamente canalizou a maioria
das pesquisas de ensaios clínicos nessa área para elucidar os efeitos do ácido fólico e, em menor grau,
da vitamina B12 seguida pela vitamina B6. Os efeitos e funções potenciais das outras cinco vitaminas do
complexo B foram quase totalmente ignorados, apesar do fato de que toda a paleta de vitaminas do
complexo B funciona intrinsecamente em conjunto. Por exemplo, mantendo o tema da homocisteína, o
status do folato e da vitamina B6/B12 são eles próprios dependentes dos níveis de flavoproteínas derivadas
da riboflavina. A riboflavina também é essencial para o metabolismo da homocisteína como cofator para
metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e metionina sintase redutase (MTRR) [11,12,22]. Em
consonância com isso, os níveis de homocisteína mostraram se correlacionar negativamente com a
riboflavina plasmática e a ingestão de riboflavina na dieta [71,72], e a suplementação com riboflavina
demonstrou atenuar tanto os níveis aumentados de homocisteína quanto a pressão arterial em indivíduos
com o polimorfismo MTHFR 677TT [ 71,72]. 73,74]. Embora tenha recebido ainda menos atenção do que
a riboflavina, é notável que a niacina também é um cofator necessário para as enzimas diidrofolato redutase
e S-adenosilhomocisteína sintase nos ciclos folato/tetrahidrobiopterina e metionina, respectivamente, e que
todas as vitaminas B restantes desempenham papéis nos ciclos interligados de folato/metionina e ácido cítrico [8,11,14] (ver F
As potenciais limitações da administração de uma gama restrita de vitaminas B são ilustradas por evidências
que mostram que aproximadamente um terço dos estudos de suplementação até o momento envolveram a
administração de ácido fólico sozinho [65,66]. Como observado acima, o folato e a vitamina B12 estão
intimamente interligados dentro dos ciclos de folato/metionina, e o aumento do nível de folato pode mascarar o
acúmulo de danos neurológicos permanentes associados a uma deficiência específica de vitamina B12 [ 20].
Uma ilustração impressionante disso foi fornecida por um estudo epidemiológico de Morris et al. [75] que
relataram que o alto status de folato estava associado à função cognitiva protegida, mas apenas naqueles com
status normal de vitamina B12 , com essa relação revertida em participantes com baixo status de vitamina B12 .
Para este grupo, o alto nível de folato exacerbou o efeito prejudicial da deficiência de vitamina B12 , aumentando
o risco de comprometimento cognitivo e anemia por um fator de cinco, em comparação com aqueles com status normal de vitamina.
Um outro estudo também demonstrou que o baixo nível de vitamina B12 estava associado a um declínio
significativamente aumentado no desempenho cognitivo nos oito anos subsequentes, com esse efeito exacerbado
naqueles com altos níveis de folato ou naqueles que tomavam suplementos de ácido fólico [76]. Juntamente com
essas observações, é interessante notar que, em um estudo, a suplementação com ácido fólico também
aumentou significativamente a proporção de participantes com deficiência de riboflavina [72].
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Também é notável, em primeiro lugar, que a suplementação com ácido fólico pode não ser eficaz em
termos de regulação da homocisteína: um estudo recente mostrou que a suplementação com ácido fólico reduziu
os níveis plasmáticos de homocisteína como esperado, mas deixou os níveis celulares mais importantes de
homocisteína intocados, com evidências sugerindo que o metabolismo celular de um carbono também foi
perturbado [77]. Em segundo lugar, o folato pode afetar o funcionamento fisiológico por meio de um mecanismo
alternativo, por exemplo, através do papel que o ciclo do folato desempenha na síntese e regeneração da
tetrahidrobiopterina [57], um cofator de limitação de taxa dependente de folato nas vias enzimáticas para o óxido
nítrico e o neurotransmissor monoamina síntese [37,78,79]. Esse mecanismo acomodaria a observação de que
o folato aumenta a vasodilatação endotelial por meio de um mecanismo totalmente não relacionado à
homocisteína [57,79] e acomodaria observações epidemiológicas de uma relação entre o status reduzido de
folato e depressão e função cognitiva perturbada [56,78,80].
Parece razoável concluir, a partir do exposto e do seguinte, que concentrar-se apenas em uma hipótese
potencial sobre os mecanismos de ação de um pequeno grupo de vitaminas com funções celulares complexas
multifárias, à custa de elucidar os mecanismos e efeitos de um grupo de vitaminas inter-relacionadas, em
retrospectiva, pode não ser uma abordagem racional para a pesquisa nesta área.
4. Deficiências de vitamina B em sociedades desenvolvidas
Uma suposição geral tende a ser feita de que as populações dos países desenvolvidos têm nutrição
adequada e, portanto, estão livres de deficiências em micronutrientes essenciais. A fim de encorajar uma
nutrição adequada, os governos normalmente definem um conjunto de “ingestão dietética de referência”
ou similar para nutrientes individuais. Isso sempre inclui algo parecido com a “alimentação recomendada”,
ou RDA. Esses números governamentais descrevem a ingestão diária mínima do nutriente específico
que é considerada suficiente para atender às necessidades nutricionais da maioria da população saudável.
No entanto, “atender aos requisitos” neste contexto geralmente se refere simplesmente à prevenção de doenças crônicas
relacionadas à nutrição ou a um estado de doença relacionado a uma deficiência específica desse nutriente (consulte a Tabela 1).
As RDAs são estatísticas populacionais e, portanto, representam estimativas aproximadas da necessidade
média dos indivíduos dentro de um grupo/população, com ajuste para as variações na necessidade do nutriente
entre os indivíduos que compõem a população. No entanto, para a maioria dos micronutrientes, algumas das
informações que seriam necessárias para calcular com precisão as necessidades diárias são desconhecidas ou
incompletas e, portanto, as recomendações são feitas com base em uma série de suposições e considerações
que podem levar a grandes variações na eventual RDA [81,82]. Esses números também mudaram pouco nas
últimas quatro décadas, apesar das evidências emergentes de diferenças individuais marcantes na absorção e
excreção de vitaminas como consequência de uma ampla gama de fatores, incluindo polimorfismos genéticos
específicos, gênero, etnia, disfunção endócrina, função da tireoide , o co-consumo habitual de medicamentos,
drogas, álcool e outros fatores dietéticos, obesidade, consumo geral de energia, exercício vigoroso e idade
[9,21,45,83-86]. Essas lacunas em nosso conhecimento questionam a própria existência de uma população
“normal” [87], e sugerem que as RDAs são, até certo ponto, números arbitrários.
Os números do governo também mostram que minorias consideráveis das populações dos países
desenvolvidos não consomem nem mesmo a quantidade mínima recomendada de qualquer micronutriente.
Como exemplo, Troesch et al. [88] apresentaram dados mostrando que uma proporção considerável das
populações dos EUA e de vários países europeus consomem menos do que a RDA para cada uma das cinco
vitaminas B que avaliaram. Eles observam que “existe uma lacuna entre a ingestão de vitaminas e as
necessidades de uma proporção significativa da população”. Como resultado, estudos avaliando os níveis
sanguíneos de vitaminas mostram que pequenas, mas significativas proporções das populações de países
desenvolvidos têm níveis bioquímicos de cada uma das vitaminas do complexo B que podem predispor a
doenças relacionadas à deficiência. Por exemplo, os números do governo do Reino Unido [89] mostram níveis
de deficiência em adultos de 3% para vitamina B12 e 5% para folato, com esses números aumentando para 5%
e 12%, respectivamente, na porção socioeconômica mais baixa da população [90 ]. Nos EUA, a história é
parecida. Por exemplo, dados recentes do governo dos EUA [91] demonstraram que 10,5% de toda a população dos EUA eram bioq
Nutrientes 2016, 8, 68 12 de 29
Uma análise independente subsequente que excluiu a minoria substancial que tomava suplementos contendo
vitamina B6 demonstrou taxas de deficiência muito mais altas entre 23% e 27% para adultos, dependendo da idade
[16]. Da mesma forma, proporções maiores de grupos “em risco” apresentam deficiências de vitamina B12. Como
exemplo, mais de 30% de uma amostra nacionalmente representativa dos EUA de adultos com mais de 60 anos de
idade estavam abaixo dos níveis de deficiência (<148 pmol/L) [75]. Isso pode muito bem ser devido a uma
deficiência relacionada à idade na absorção da vitamina B12 ligada às proteínas encontrada nos alimentos [23],
embora deva- se notar que os níveis de deficiência dessa vitamina são semelhantes para vegetarianos e veganos,
simplesmente devido a um falta de consumo [24,92]. Também foi sugerido que as evidências disponíveis sugerem
que o ponto de corte típico que define a deficiência de B12 é simplesmente muito baixo, com efeitos negativos à
saúde associados à redução da vitamina B12 , estendendo-se até os níveis “normais” dessa vitamina [93]. Os níveis
de deficiência de tiamina também são mais altos em idosos, com 16% a 18% de deficiência [94]. Também vale a
pena notar que, embora os níveis de deficiência de riboflavina sejam pouco pesquisados, a deficiência bioquímica
é potencialmente generalizada devido à alta prevalência de uma restrição hereditária de absorção/utilização de
riboflavina que afeta 10% a 15% da população mundial [12].
Um fator que também continua a exercer pressão ascendente sobre os níveis de deficiência é a desnutrição
paradoxal associada à obesidade. Isso está se tornando cada vez mais prevalente à medida que os níveis de
obesidade continuam a aumentar nos países desenvolvidos. Por exemplo, cerca de 35% da população adulta dos
EUA foi classificada como obesa em 2011/12 [95]. Esse fenômeno de deficiência baseia-se em grande parte no
fato de que as dietas obesogênicas são tipicamente tendenciosas para alimentos processados ricos em energia,
ricos em gorduras e açúcares simples, mas pobres em micronutrientes, levando a deficiências em uma variedade
de vitaminas e minerais [96]. Isso pode ser particularmente prevalente para vitaminas envolvidas e esgotadas pelo
metabolismo. Por exemplo, a tiamina desempenha um papel essencial no metabolismo da glicose, e entre 15,5% e
29% dos pacientes obesos examinados antes da cirurgia bariátrica em vários estudos foram considerados
deficientes. Da mesma forma, as taxas de deficiência de tiamina foram relatadas como variando entre 17% e 79%
em pacientes que sofrem de diabetes da doença glico-reguladora [9,18]. De maneira semelhante, descobriu-se que
o diabetes tipo II e o aumento dos níveis de glicose no plasma em jejum estão associados a níveis mais baixos de biotina [18].
É claro que um indivíduo pode não ser tecnicamente deficiente em um micronutriente, mas ainda pode estar
no estado muito mais comum de “deficiência marginal”, que ainda o predispõe a um risco aumentado de vários
estados de doença mais gerais (por exemplo, [ 93,97,98]). O governo dos EUA, em um relatório recente sobre os
níveis de micronutrientes na população dos EUA [91], deu seu primeiro reconhecimento oficial dos perigos do
estado nutricional não deficiente, mas abaixo do ideal, quando o relatório afirmou que, enquanto os efeitos das
deficiências alimentares absolutas estão bem documentados, “Além disso, descobertas recentes determinaram que
concentrações bioquímicas abaixo do ideal (representando status abaixo do ideal) foram associadas a riscos de
efeitos adversos à saúde”. Os níveis de deficiência marginal são, por definição, muito mais altos do que os níveis
de deficiência total para todas as vitaminas. Como exemplo, tanto Smith e Refsum [93] quanto Tucker et al. [23]
observaram que as manifestações neurológicas/psicológicas da insuficiência de vitamina B12 podem ser evidentes
em níveis séricos muito mais altos dessa vitamina do que aqueles que marcam a deficiência. De fato, Tucker et al.
[23] descobriram que enquanto 9% de sua amostra de 3.000 adultos eram francamente deficientes em vitamina B12
(<148 pmol/L), mais de 38% tinham níveis séricos (<258 pmol/L) sugerindo deficiência marginal. Esses números
estão amplamente alinhados com análises de dados dos EUA que mostram que 17,8% de todos os adultos nos
EUA eram marginalmente deficientes em vitamina B12 usando um corte mais rigoroso (220 pmol/L) [96], e análises
de população mais recente dados que mostram que mais de 20% da faixa etária acima de 50 anos nos EUA eram
marginalmente deficientes em vitamina B12 entre 2001 e 2006 [99]. Em termos de outras vitaminas do complexo B,
impressionantes 66% da população adulta não idosa do Reino Unido eram pelo menos marginalmente deficientes
em riboflavina (conforme avaliado pelo teste de ativação da glutationa redutase eritrocitária (EGRAC)) [89], com um
número semelhante de 54 % derivada em outro estudo quando um EGRAC ligeiramente mais rigoroso foi usado [72].
Tomados como um todo, esses números sugerem que uma proporção muito considerável da
população dos países desenvolvidos sofre deficiência ou deficiência marginal em uma ou mais vitaminas
do complexo B que podem, no mínimo, predispor a uma variedade de doenças crônicas. Assim como a
necessidade diária mínima de muitos micronutrientes é simplesmente desconhecida no momento, o nível ideal recebeu
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nenhuma atenção. Como observa um artigo de revisão [100] , mesmo as agências governamentais
responsáveis por definir as recomendações dietéticas reconhecem que os benefícios do consumo de
micronutrientes podem continuar em um continuum bem acima da RDA. Claramente, o senso comum dita que
o nível ótimo de consumo de qualquer nutriente não será apenas o nível que previne doenças relacionadas a
uma deficiência, ou mesmo deficiência marginal, desse nutriente. De acordo com isso, uma grande quantidade
de evidências epidemiológicas sugerindo relações entre o aumento do consumo/níveis bioquímicos de várias
vitaminas e benefícios para a função cardiovascular, função cognitiva e diminuição da incidência de demência
mostram claramente que os indivíduos obtêm benefícios fisiológicos adicionais relevantes do consumo de
micronutrientes bem acima da RDA, e níveis bioquímicos acima daqueles que denotam deficiência marginal
(veja [98,101]). Essas evidências serão resumidas a seguir.
5. Quanto é suficiente?
Como as vitaminas B são solúveis em água, qualquer excesso é geralmente excretado na urina. Por um
lado, isso significa que eles são normalmente seguros em doses muito superiores à RDA, mas por outro lado,
exigem um consumo mais consistente do que as vitaminas lipossolúveis. Em termos de segurança, apenas
três das oito vitaminas do complexo B receberam qualquer limite superior para consumo diário, com o restante
considerado seguro em qualquer dose [14,20]. No caso do ácido fólico, ao qual são atribuídas RDAs
tipicamente entre 200 e 400 µg/dia, o limite superior é geralmente estabelecido em 1000 µg/dia simplesmente
porque o aumento do folato pode mascarar os sintomas da deficiência de vitamina B12 , permitindo uma
ocultação acúmulo de danos permanentes relacionados à última vitamina [102]. Deve-se notar também que
as evidências sugerem um potencial efeito prejudicial do consumo de altas doses de ácido fólico e, portanto,
níveis elevados de ácido fólico não metabolizado, no metabolismo normal do folato e na função imunológica.
Níveis elevados de folato também podem interferir com os medicamentos antifolatos prescritos para várias
condições (por exemplo, artrite reumatóide, psoríase, câncer, infecções bacterianas, malária) e exercer efeitos
bifásicos em relação ao câncer; conferindo proteção em concentrações mais baixas, mas aumentando a
carcinogênese em concentrações mais altas. No entanto, até o momento não há consenso quanto aos níveis
sanguíneos de folatos que podem causar danos [103]. O limite superior para a niacina é fixado em 35 mg
(EUA/Canadá), com isso baseado simplesmente em sua capacidade de causar rubor temporário da pele em
doses superiores a 100 mg, embora náuseas, vômitos, diarréia e, em casos muito raros, fígado danos foram
observados após o consumo prolongado de doses de um grama e mais [8]. A vitamina B final com um limite
superior atribuído é a vitamina B6 , que tem um limite superior definido em 100 mg/dia (aproximadamente 75 ˆ
RDA ) nos EUA com base em relatos de casos de neuropatia sensorial reversível após doses superiores a 1000 mg tomadas por
No entanto, é notável que vários ensaios clínicos envolvendo o consumo de até 750 mg/dia de vitamina
B6 por vários anos demonstraram a ausência de efeitos colaterais neuropáticos [15].
Como observado acima, o nível ideal de qualquer micronutriente deve estar bem acima da RDA, e as
vitaminas B geralmente podem ser consumidas em muitas vezes a RDA. Isso levanta a questão de quanto
dessas vitaminas devemos consumir? Embora essa questão seja pouco compreendida até o momento,
várias evidências sugerem que aumentar o consumo bem acima da RDA deve ser uma estratégia mais eficaz.
A primeira linha de evidência para isso vem de estudos de variação de dose que demonstraram aumentos na
biodisponibilidade persistindo bem acima da RDA. Por exemplo, Smithline et al. [104] demonstraram uma
resposta de dose linear e superficial após doses orais únicas de tiamina em termos de níveis de sangue total
e plasma até a dose máxima administrada de 1.500 mg (correspondendo a mais de 1.000 vezes a RDA), em
indivíduos saudáveis. Da mesma forma, um estudo [105] demonstrou uma dose-resposta aproximadamente
linear nos níveis séricos de vitamina B12 entre adultos que persistiram a mais de 100 µg/dia de uso de
suplemento (40 ˆ RDA ), mas com um platô nos níveis em doses mais baixas sendo evidente para adultos de
meia-idade e idosos. Uma meta-análise subsequente [106] dos resultados de estudos de suplementação de
vitamina B12 com doses variando de aproximadamente 1 RDA até 400 RDA (ou seja, 1000 µg) administradas
entre quatro semanas e dois anos, mostrou que para cada duplicação da ingestão acima a RDA, os níveis
sanguíneos de vitamina B12 continuaram a aumentar em 11%, enquanto os níveis de ácido metilmalônico, um
indicador de deficiência, diminuíram 7%. Esta dose-resposta é potencialmente mais relevante para idosos
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adultos (>50 anos), que normalmente sofrem de má absorção de vitamina B12 na dieta associada à idade e,
portanto, altos níveis de insuficiência. Certamente, em um estudo de dose-resposta, Eussen [107] descobriu que
a dose mais eficaz para normalizar o status de vitamina B12 em idosos com deficiência marginal era de 500 µg/
dia (200 ˆ RDA ). Também é notável que uma dose de 1 mg/dia de ácido fólico (2,5 ˆ RDA ) por 12 meses foi
necessária para atingir as concentrações máximas de folato eritrocitário em estado de equilíbrio em adultos mais velhos [108].
Em termos de respostas fisiológicas potencialmente benéficas ao aumento da dosagem, o estudo
de Eussen et al . 400 ˆ RDA ) no que diz respeito às reduções nos níveis plasmáticos de homocisteína.
Uma resposta clara à dose também foi evidente em uma meta-análise de 25 estudos de ácido fólico ,
com 800 µg/dia (2–4 ˆ RDA ) necessários para atingir reduções de pico na homocisteína plasmática de
23%, com a adição de uma dose mediana de 400 µg/dia de vitamina B12 (ou seja, 166 ˆ RDA )
associada a uma queda adicional de 7% [109]. Curiosamente, doses únicas de ácido fólico e
suplementação crônica com vitamina B6, ácido fólico e sua combinação, todas tomadas no mínimo 12
vezes suas RDAs, demonstraram melhorar a função endotelial em grupos de pacientes ou após
disfunção endotelial induzida por laboratório. Esses efeitos foram independentes de qualquer efeito
dessas vitaminas nos níveis de homocisteína [110,111]. Em estudos populacionais, a ingestão de
vitamina B6 bem acima da RDA, juntamente com os níveis bioquímicos associados de piridoxal-51-
fosfato, também foram inversamente relacionados a uma série de biomarcadores inflamatórios, com
aqueles indivíduos exibindo níveis mais altos de inflamação. biomarcadores que requerem várias vezes
a RDA de vitamina B6 apenas para evitar deficiência [53,54].
Com relação à riboflavina, a mais alta das duas doses (4 mg/dia, ou seja, 3 ˆ RDA ) administrada por oito
semanas a mulheres jovens teve os maiores efeitos tanto no status da riboflavina quanto nos benefícios para os
parâmetros hematológicos [43]. É também notável que, embora a riboflavina não tenha toxicidade demonstrável,
a absorção intestinal diária máxima é aproximadamente 20 vezes a RDA de 1,3 mg. Doses dessa magnitude por
até oito semanas também são necessárias para repor os níveis de riboflavina e corrigir a atividade enzimática em
10% a 15% da população que tem uma restrição hereditária em sua capacidade de absorver riboflavina [12].
Evidências (veja abaixo) também mostram que “megadoses” de biotina e niacina entre 30 e 500 vezes a
RDA exercem efeitos fisiológicos benéficos, em termos de controle glicêmico, sensibilidade à insulina e
propriedades anti-inflamatórias. Como exemplo, a niacina, em doses farmacológicas superiores a 1 g/dia,
demonstrou exercer propriedades anti-inflamatórias por meio de interações com o receptor de niacina [47,112] e
melhorar a sensibilidade à insulina, reduzir o tamanho dos adipócitos e exercer efeitos antiaterogênicos nos
lipídios ao mesmo tempo que aumenta a expressão de receptores de niacina nos adipócitos [49].
Em geral, as evidências epidemiológicas sugerem que os benefícios das vitaminas B vão muito
além dos limites bioquímicos aceitos para deficiência ou deficiência marginal [101] e que consumir a
RDA para algumas vitaminas B ainda deixaria grandes proporções da população em risco de
insuficiência [16]. De fato, parece haver pouca evidência para a suplementação com o mínimo
necessário (RDA) dada a dose-resposta às vitaminas B em termos de biodisponibilidade e benefícios
fisiológicos.
6. As vitaminas B têm impacto na função cerebral?
Dado que as vitaminas B são essenciais para todos os aspectos da função cerebral e que grandes
proporções da população das sociedades desenvolvidas têm níveis de vitaminas abaixo do ideal, seria
esperado que uma relação fosse evidente entre o consumo de vitaminas e a função mental tanto em
termos de estudos epidemiológicos e ensaios de intervenção controlados. O motivador de grande parte
da pesquisa realizada até hoje em ambos os domínios foi a “hipótese da homocisteína” descrita acima.
Concentrar-se nessa hipótese não comprovada resultou em pesquisas de ensaios observacionais e controlados
se concentrando desproporcionalmente em apenas três das vitaminas - folato e vitaminas B6 e B12. No entanto,
a pesquisa observacional e de teste controlado concentrando-se nessas três vitaminas pode ser vista como
gerando conclusões um pouco diferentes.
Nutrientes 2016, 8, 68 15 de 29
6.1. Estudos observacionais
Para dar uma ideia do tamanho do esforço de pesquisa epidemiológica nesta área, um artigo de
revisão publicado em 2008 por Smith [64] resumiu a pesquisa relevante publicada nos 10 anos
anteriores. Descreveu, independentemente da qualidade, um total de 84 estudos transversais e 25
estudos prospectivos que investigaram a relação entre homocisteína e/ou vitaminas do complexo B e
função cerebral. Destes, 77 dos estudos transversais, com uma amostra total de mais de 34.000
indivíduos, demonstraram uma relação negativa entre déficits cognitivos ou demência e o status de
folato ou vitaminas B12 ou B6 e/ou relação inversa em relação à homocisteína níveis. Apenas sete
estudos incorporando ~ 10% do número de indivíduos não relataram tais relações. Da mesma forma, 13
estudos prospectivos incorporando mais de 7.000 indivíduos descreveram uma relação entre a
homocisteína basal e déficits cognitivos subsequentes medidos entre 2,3 e 8 anos depois. Relações
negativas semelhantes, mas menos marcantes, entre o status vitamínico no início e o declínio cognitivo
subsequente foram evidentes em seis dos 16 estudos que avaliaram a vitamina B12 e 10 dos 19 estudos
que avaliaram os níveis de folato. Foi particularmente notável que menos de 10% dos estudos
incorporados na revisão incluíram uma avaliação da vitamina B6, e nenhum estudo investigou as
relações relativas a qualquer uma das cinco vitaminas B restantes.
Desde o artigo de Smith [64] , uma série de meta-análises de dados de estudos mais rigorosos
metodologicamente, recentemente publicados, foram realizadas, embora seja notável que essas análises aplicaram
critérios de inclusão metodológicos diferentes e incluíram quase exclusivamente estudos envolvendo amostras de
idosos adultos. Essas meta-análises mostram uma relação razoavelmente clara entre os níveis de homocisteína e
demência em estudos transversais [113] e prospectivos, com alta homocisteína sérica no início do estudo associada
a um aumento de 35% na chance de desenvolver demência posteriormente em oito estudos [114] e uma chance
50% maior de sofrer declínio cognitivo clinicamente significativo em mais 14 estudos [115]. Curiosamente, na outra
extremidade da vida, um único estudo também demonstrou uma relação positiva entre a ingestão dietética de folato
e o desempenho acadêmico em adolescentes [116].
Em termos de status de vitaminas circulantes, a análise dos dados de 10 estudos transversais e

um estudo prospectivo demonstraram uma relação entre folato baixo e vitamina B12 e depressão [117],
e a análise dos dados de 10 estudos transversais e três estudos de coorte mostraram que esse folato,
mas não a vitamina B12 , estava associado ao comprometimento cognitivo, normalmente avaliado com
o Mini Exame do Estado Mental (MMSE) [118]. Isso se encaixa bem com os achados de O'Leary et al.
[119] que identificaram 35 estudos prospectivos, mas não encontraram relação entre baixa vitamina B12
sérica/plasmática e risco de demência ou função cognitiva. No entanto, os autores observam que o
pequeno subconjunto de estudos que incluiu medidas mais sensíveis do status da vitamina B12 (como
ácido metilmalônico ou holotranscobalamina) demonstrou relações em termos de demência ou função
cognitiva. Esta conclusão está de acordo com a de Doets et al. [120] que conduziram uma meta-análise
um pouco mais restrita. No entanto, contrastou com a reanálise dos dados de dois estudos [67] que
descobriram que, enquanto a baixa vitamina B12 estava associada ao comprometimento cognitivo e
demência, e a baixa vitamina B6 estava associada ao comprometimento cognitivo, não havia relação
entre a função cerebral e folato, homocisteína ou o polimorfismo MTHFR C677TT.
É claro que cada uma dessas meta-análises incluiu diferentes coleções de estudos, dependendo de seus
objetivos de investigação e critérios de inclusão/exclusão, e esse fator pode ser muito importante para ditar os
eventuais resultados. Como exemplo, Lopez da Silva et al. [121] em uma revisão abrangente abrangendo a
relação entre vários micronutrientes e demência, observou que apenas 14 dos 31 estudos que eles identificaram
avaliaram o folato, e apenas nove dos 33 estudos que avaliaram a vitamina B12 realmente demonstraram
diminuição da vitamina níveis em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, nenhum estudo relatou a
relação oposta, e a meta-análise dos dados gerais confirmou as relações. Este estudo foi interessante em dois
outros aspectos. A primeira foi que incluiu uma meta-análise de dados de estudos em que as populações de
demência e controle tinham nutrição equivalente, descartando os efeitos de confusão de quaisquer diferenças
relacionadas à doença no total.
Nutrientes 2016, 8, 68 16 de 29
dieta sobre os resultados. A segunda foi que também ilustrou o viés extremo em estudos observacionais
para investigações envolvendo folato e vitamina B12. Em contraste com este volumoso corpo de
trabalho, apenas dois estudos incluíram uma investigação de tiamina ou vitamina B6, e nenhum estudo
avaliou as relações entre os níveis das outras vitaminas B e qualquer aspecto da função cerebral.
6.2. Ensaios de Intervenção Controlada
6.2.1. Folato, Vitamina B12 e Vitamina B6
Embora a literatura observacional substancial nesta área sugira uma relação consistente entre aspectos da
função cerebral e folato/B12 e/ou homocisteína, um grande esforço de pesquisa baseou-se na hipótese de que a
suplementação com essas vitaminas deve diminuir os níveis de homocisteína e, assim, melhorar a função cognitiva
ou atenuar o declínio cognitivo e o risco de demência gerou resultados amplamente ambíguos. De fato, revisões e
meta-análises publicadas ao longo de mais de uma década forneceram poucas evidências para apoiar essa
hipótese [122-127]. Duas extensas metanálises recentes ilustram a natureza ambígua dos dados. No primeiro
deles, Ford e Almeida [128] analisaram os dados de 19 estudos envolvendo participantes idosos e descobriram
que não havia evidências de que a suplementação com ácido fólico, isoladamente ou em combinação com vitaminas
B12 e B6, pudesse melhorar ou atenuar declínios na função cognitiva. Essa descoberta foi independente do status
cognitivo dos participantes no início, da duração ou tamanho do estudo ou do status de folato de fundo das
populações do estudo. Mais recentemente, Clarke et al. [68] dados meta-analisados de 11 estudos envolvendo um
total de 22.000 participantes idosos que receberam ácido fólico, com vitamina B12 adicional (10 estudos) e B6 (oito
estudos) e não encontraram evidências de benefícios em termos de função cognitiva global ou desempenho em
domínios cognitivos específicos, apesar de uma redução drástica nos níveis de homocisteína. No entanto, pode ser
notável que esta meta-análise excluiu quaisquer ensaios em pessoas com comprometimento cognitivo ou demência
e, portanto, não abordou a questão de saber se essas vitaminas B retardaram o declínio cognitivo.
É claro que essas demonstrações de falta de eficácia provocaram um contra-comentário, observando que os resultados
nulos podem ser devidos a vários fatores metodológicos, incluindo: a seleção do estudo; a heterogeneidade ou insensibilidade
dos testes cognitivos; o estado cognitivo bom ou ruim dos participantes no início dos estudos; a duração do tratamento; e o
agrupamento de dados que obscurecem os resultados positivos de estudos metodologicamente mais rigorosos e aqueles em
subpopulações com maior probabilidade de ver benefícios, incluindo aqueles com menor status vitamínico [101,129–131].
Exemplos deste último incluem achados positivos em grupos que sofrem altos níveis de homocisteína no início [132,133].
Também foi notado [129] que existem evidências mais consistentes para um status mais baixo de vitamina B12 e
níveis mais altos de homocisteína associados à diminuição do volume cerebral [134,135] e aumento das lesões da
substância branca [136] e para a suplementação com vitaminas B que reduzem a homocisteína, atenuando a taxa
de atrofia cerebral associada à demência e comprometimento cognitivo relacionado à idade, particularmente
naqueles com níveis mais altos de homocisteína no início [137,138]. Uma migalha adicional de conforto também foi
fornecida por uma recente meta-análise [139] de 10 estudos envolvendo suplementação com ácido fólico, mais
vitamina B12 (quatro estudos) e vitamina B6 (três estudos) e um único estudo de monoterapia com vitamina B12 ,
e depressão em portadores de transtornos de humor. Embora esta análise não tenha mostrado benefícios globais
da suplementação nos sintomas depressivos em todos os estudos, o subconjunto de três estudos que avaliaram a
recaída ou a prevenção demonstraram benefícios significativos para o tratamento com vitamina B. Pode ser
relevante que esses também tenham sido os três estudos que administraram todas as três vitaminas do complexo B.
Curiosamente, o comentário em torno da natureza equívoca das evidências nessa área não incluiu nenhuma
referência ao uso predominante de idosos participantes nesses estudos, ou se fornecer um máximo absoluto de
três vitaminas B (folato, B6, B12), simplesmente em a base de que estes reduzirão os níveis de homocisteína é
uma abordagem racional, dadas as funções inextricavelmente interligadas de todas as oito vitaminas B (e o
potencial para deficiências/insuficiências em qualquer uma dessas vitaminas).
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6.2.2. Tiamina, Riboflavina, Biotina, Ácido Pantotênico, Niacina
Infelizmente, há uma escassez geral de pesquisas de ensaios controlados sobre os efeitos das vitaminas B restantes na
função cerebral, ou mesmo em qualquer aspecto do funcionamento em humanos. Existem algumas evidências de apoio que
mostram que vários desse grupo podem modular a função cardiovascular periférica e a glicorregulação – e certamente é o caso
de que a modulação desses parâmetros deve ter um impacto na função cerebral. Por exemplo, a administração de 1,6 mg/dia
de riboflavina atenuou o efeito hipertensivo do genótipo MTHFR 677TT [140] e até 4 mg/dia levou a aumentos relacionados à
dose no número de glóbulos vermelhos circulantes e na concentração de hemoglobina [ 43]. Além disso, grandes doses (60+ ˆ
RDA ) de biotina, com [141,142] ou sem cromo adicional [143,144] demonstraram melhorar o controle glicêmico e/ou a
sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes. Da mesma forma, megadoses intravenosas e orais crônicas de biotina
demonstraram melhorar os perfis lipídicos em humanos [144,145]. Finalmente, uma meta-análise dos dados de 11 estudos
envolvendo a suplementação de niacina confirmou que altas doses (tipicamente 1-4 g) com ou sem estatinas reduziram a
incidência de doenças cardiovasculares e eventos de doença coronariana, mas que isso não estava relacionado a efeitos
benéficos da niacina nos perfis lipídicos do sangue [146]. Outros mecanismos potenciais subjacentes a esses efeitos incluem
efeitos benéficos em biomarcadores inflamatórios [147] através da modulação dos receptores NIACR1 [112].
Um único estudo também avaliou os efeitos diretos de 50 mg (ou seja, 40 ˆ RDA ) de tiamina ou
placebo administrados por dois meses a 120 mulheres jovens com status adequado de tiamina no início do estudo.
Os resultados mostraram que a tiamina melhorou o humor, conforme avaliado pelo Perfil dos Estados de Humor, e melhorou a
atenção, evidenciado por tempos de decisão mais rápidos em tarefas de tempo de reação de duas opções, quatro opções e
oito opções [148].
6.2.3. Multivitaminas e função cerebral
Apesar da clara evidência de que as funções celulares das vitaminas B estão intimamente relacionadas,
nenhuma pesquisa até o momento tentou elucidar os efeitos de uma gama completa de vitaminas B em relação
a qualquer aspecto da função cerebral (ou mesmo qualquer outra função). No entanto, um crescente corpo de
pesquisa avaliou os efeitos de multivitaminas/minerais que incluem uma gama completa de vitaminas do
complexo B. Embora as contribuições comparativas das vitaminas B nesses tratamentos não possam ser
diferenciadas das outras vitaminas e minerais nas intervenções, esses tratamentos certamente poderiam ser
concebidos como fornecendo uma imagem mais clara dos efeitos das “vitaminas B” como um grupo do que a
pesquisa que se concentrou no ácido fólico, muitas vezes com vitamina B12 adicional e às vezes com vitamina
B6. Essa pesquisa também pode ser diferenciada daquela resumida acima com base no fato de que
normalmente empregou amostras de crianças e adultos não idosos cognitivamente intactos.
6.2.4. Efeitos agudos de multivitaminas
Curiosamente, a ortodoxia de que as vitaminas devem ser administradas por um longo período de tempo
para provocar quaisquer efeitos fisiológicos não se baseia em nenhuma evidência de que as vitaminas não
exercem efeitos agudos. Comparativamente, poucos estudos avaliaram os efeitos agudos das vitaminas, mas
a partir dos estudos que o fizeram, há evidências emergentes de que as vitaminas têm efeitos fisiológicos e na
função cerebral após uma única dose. Por exemplo, doses únicas de uma variedade de vitaminas únicas,
incluindo ácido fólico (assim como vitaminas C, E, A), administradas em “megadoses” entre cinco e 26 vezes a
RDA para esse micronutriente, foram mostradas para aumentar a vasodilatação em grupos com disfunção
endotelial relacionada à doença ou induzida experimentalmente [149-153]. A administração aguda de vitamina
B6 também demonstrou aumentar a síntese de serotonina no cérebro de primatas [154], enquanto, em um
estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo em humanos, a maior de duas doses únicas de vitamina
B6 (100 mg, 250 mg) também gerou um aumento na saliência do sonho (vivência, bizarrice, emotividade e cor)
[155].
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Os efeitos agudos diretos de doses únicas de multivitaminas (mais minerais) na função cerebral também
foram avaliados em vários estudos. Haskell et ai. [156] investigaram os efeitos de um multivitamínico/mineral na
função cognitiva em crianças após uma dose única (e após quatro e oito semanas) e descobriram que as
melhorias no desempenho de tarefas de atenção e em uma tarefa de memória semântica eram evidentes já 3 h
após a primeira dose. Dois estudos também demonstraram que uma única dose de um multivitamínico/mineral
pode modular significativamente a atividade cerebral regional durante uma tarefa, medindo a atenção focada,
medida com espectroscopia de ressonância magnética funcional (fMRI) [157] e a atividade cerebro-elétrica
durante uma atenção. tarefa medida por eletroencefalografia (EEG) [158].
No último estudo, as alterações do EEG após o tratamento multivitamínico correlacionaram-se com as alterações
no desempenho da tarefa. Um estudo recente [159] também investigou o impacto de duas doses de
multivitaminas/minerais que diferem com base em seu conteúdo de vitaminas solúveis em água (1 RDA e 3
RDA) no fluxo sanguíneo cerebral no córtex frontal (usando infravermelho próximo Espectroscopia) e gasto
global de energia e metabolismo (usando Calorimetria Indireta do gás exalado) durante tarefas cognitivas
difíceis. Este estudo demonstrou um aumento significativo do metabolismo da gordura e do gasto total de
energia durante o desempenho da tarefa cognitiva dentro de 2 h após o consumo da dose mais alta (3 RDA) de
vitaminas solúveis em água e aumento do fluxo sanguíneo cerebral após a dose mais baixa de 1 RDA de vitaminas.
6.2.5. Efeitos crônicos de multivitaminas em crianças
Em termos de suplementação com multivitaminas, Benton [160], revisou os resultados de estudos

publicados na década anterior que avaliaram os efeitos da suplementação com multivitaminas/minerais na
inteligência (QI) das crianças. Todos os tratamentos incluíram uma gama completa de vitaminas do
complexo B, normalmente administradas em níveis muito mais altos do que a RDA adulta. Benton observou
evidências de melhora de desempenho em 10 dos 13 estudos, com melhorias exclusivamente restritas a
testes não verbais de inteligência (ou seja, aquelas tarefas de inteligência “fluidas” que não requerem
conhecimento ou vocabulário e que poderiam, portanto, ser concebidas como refletindo o funcionamento
biológico do cérebro). Eilander et ai. [161] revisitaram o assunto com uma meta-análise que incluiu 15
estudos de minerais multivitamínicos, 12 dos quais envolveram a administração de uma gama completa
de vitaminas do complexo B, com mais dois do restante incluindo folato e vitaminas B12 e B6 juntamente com outras vitamina
Eles concluíram que havia evidências de um “aumento marginal na inteligência fluida e no desempenho
acadêmico em escolares saudáveis”. Da mesma forma, Frensham et al. [162] revisaram os estudos de países
desenvolvidos que incluíram tamanhos de efeito e identificaram 10 estudos que mostraram benefícios cognitivos,
em oposição a quatro que não o fizeram. Eles concluíram que esses resultados mostram que a suplementação
multivitamínica pode gerar benefícios na inteligência não verbal e em outras medidas comportamentais.
6.2.6. Efeitos crônicos de multivitaminas em adultos
Com relação a multivitaminas e adultos, Kennedy e Haskell [28] identificaram 10 estudos envolvendo
suplementação crônica multivitamínica, quase exclusivamente conduzidos em coortes de adultos não idosos.
Em todos esses 10 estudos, todos, exceto um, relataram melhora no funcionamento psicológico/cognitivo após a
suplementação, embora quatro estudos tenham constatado que esses efeitos foram restritos a subgrupos dentro
de sua amostra. Em uma meta-análise subsequente de alguns dos dados cognitivos de 10 estudos controlados
de multivitaminas que empregaram várias medidas de memória semelhantes, Grima et al. [163] descobriram que
a suplementação multivitamínica melhorou o desempenho de algumas tarefas de memória, com poucos dados
sobre tarefas que avaliam outros domínios cognitivos para chegar a uma conclusão. Uma meta-análise
subsequente dos dados de oito estudos que incluíram uma avaliação dos efeitos de multivitaminas sobre aspectos
de humor e estado psicológico [100] descobriu que a suplementação reduziu as classificações clínicas de estresse
percebido, sintomas psiquiátricos leves e ansiedade. De particular interesse, os estudos incluídos nesta análise
podem ser subdivididos naqueles que administraram níveis mais altos (4RDA) de vitaminas B com níveis mais
baixos de outros micronutrientes ou níveis mais baixos (1RDA) de vitaminas B com níveis mais altos de outros micronutrientes.
Esta análise sugeriu que vitaminas B mais altas com níveis mais baixos de outros micronutrientes geraram
efeitos mais fortes, sugerindo tanto uma resposta à dose quanto que a eficácia dos produtos estava principalmente
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com os constituintes da vitamina B. Essas conclusões receberam mais apoio de um estudo mais recente que
também demonstrou melhora do humor após quatro semanas de suplementação com um multivitamínico
contendo altos níveis de vitaminas do complexo B [164]. Curiosamente, vários dos estudos incluídos nas revisões
descritas acima também incluíram avaliações dos níveis de homocisteína antes e após o tratamento e
demonstraram que os níveis de homocisteína estavam se aproximando dos níveis indicativos de risco
cardiovascular nas amostras saudáveis e não idosas dos estudos, e também que os multivitamínicos
normalizaram esses níveis [165] inclusive de maneira relacionada à dose quando 1RDA e 3RDA de vitaminas B foram administrados
Em contraste com os benefícios observados em uma ampla gama de estudos, um grande estudo
recente de suplementação multivitamínica de longo prazo (12 anos) em mais de 5.000 idosos (média de 71,6
anos no início) médicos aposentados do sexo masculino não mostrou efeitos cognitivos. No entanto, a
interpretação deste estudo foi limitada por vários fatores: empregou uma avaliação cognitiva relativamente
grosseira realizada por telefone; os participantes eram idosos, bem nutridos e com alto nível de escolaridade;
apenas um oitavo da amostra recebeu um placebo verdadeiro, com três quartos do grupo placebo
multivitamínico recebendo combinações de vitaminas A, C e E; e, finalmente, as vitaminas B foram
administradas em aproximadamente 1RDA, com exceção das vitaminas B12 (10 ˆ RDA ) e B6 (2,5 ˆ RDA ).
Finalmente, e o mais interessante, embora este estudo estivesse investigando explicitamente o potencial das
vitaminas para atenuar o declínio cognitivo em idosos, não houve evidência de declínio no desempenho ao
longo dos 12 anos do estudo nos grupos placebo ou multivitamínicos [166].
Também vale a pena notar que vários outros estudos recentes também demonstraram um melhor
funcionamento psicológico ou cognitivo após produtos contendo multivitaminas [167-171], embora a
interpretação desses estudos em relação ao seu conteúdo vitamínico seja limitada pela inclusão de múltiplos
extratos de ervas em níveis potencialmente psicoativos nas formulações.
No entanto, pode ser relevante que um desses estudos tenha demonstrado uma correlação entre o melhor
desempenho em uma tarefa de atenção focada (Stroop) e alterações nos níveis sanguíneos de vitamina B6 após
a suplementação [170].
7. Resumo e Conclusões
As vitaminas B representam um grupo de oito micronutrientes dietéticos essenciais que trabalham em
conjunto em nível celular e que são absolutamente essenciais para todos os aspectos da função cerebral.
Como nutrientes solúveis em água, eles são geralmente seguros em níveis de consumo muito superiores
aos níveis de consumo mínimo recomendados (possivelmente com exceção do ácido fólico, ver Seção 5).
De fato, a biodisponibilidade e os dados funcionais sugerem que o consumo da maioria das vitaminas B em
níveis bem acima das recomendações dietéticas seria garantido.
Embora níveis adequados de todas as vitaminas do complexo B devam ser obtidos de uma dieta
saudável, evidências sugerem que grandes subseções da população de países desenvolvidos estão sofrendo
deficiências ou deficiências marginais em uma ou mais vitaminas do complexo B que os predispõem a uma
série de doenças. consequências negativas para a saúde, incluindo função cerebral abaixo do ideal. Tanto a
pesquisa epidemiológica quanto a de ensaios de intervenção controlada, impulsionada pela “hipótese da
homocisteína” predominante, concentraram-se excessivamente nas relações com a função cerebral e nos
efeitos da suplementação na função cerebral de um grupo estreito de três vitaminas B que reduzem a
homocisteína – folato e vitamina B12 e, em menor grau, vitamina B6. Os papéis e efeitos potenciais na função
cerebral das cinco vitaminas B inter-relacionadas restantes foram amplamente ignorados. Como consequência,
evidências consistentes sugerem que os níveis bioquímicos dessa faixa estreita de três vitaminas e os níveis
relacionados do aminoácido homocisteína se correlacionam positiva e negativamente com a função cerebral,
respectivamente. No entanto, a evidência de que a suplementação com uma ou mais dessas três vitaminas
que reduzem a homocisteína isoladamente melhora a função cerebral é totalmente ambígua.
A falta de eficácia demonstrável observada em várias meta-análises de ensaios de suplementação
envolvendo este pequeno subgrupo de vitaminas B redutoras de homocisteína muitas vezes levou a um
contra- comentário que persiste com a noção de que a hipótese subjacente da homocisteína provavelmente
está correta, sugerindo que a metodologia ou foco dos estudos individuais ou meta-análises
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estão incorretas e que pesquisas futuras devem ser direcionadas para subgrupos da população com maior
probabilidade de se beneficiar, em ensaios que empregam medidas mais sensíveis (por exemplo, [131]). Isso
pode ser uma abordagem frutífera , mas, dadas as funções celulares inter-relacionadas das vitaminas B, uma
abordagem mais racional de pesquisa deve ser investigar os efeitos da suplementação com toda a gama de
vitaminas B, em doses bem superiores às atuais . RDAs governamentais. Não há argumento convincente
para restringir esta pesquisa a um pequeno subgrupo de três vitaminas do complexo B ou aos grupos de
idosos geralmente empregados nesses ensaios. Certamente, o corpo menor de pesquisa investigando
multivitaminas, que tem sido amplamente realizado em crianças saudáveis e adultos não idosos, sugere
benefícios significativos para a função cerebral após a suplementação com produtos multivitamínicos contendo
uma gama completa de vitaminas B em níveis bem acima de suas RDAs. .
Também é notável que os tratamentos contendo todas as vitaminas B inevitavelmente reduzirão a
homocisteína (veja [159,165]) e, de fato, dada a contribuição direta da niacina e da riboflavina para os ciclos de
folato/metionina, eles deveriam teoricamente ser mais eficazes do que pequenas subgrupos de vitaminas B a este
respeito. Portanto, é difícil conceber quaisquer desvantagens potenciais para realizar pesquisas com toda a gama
de vitaminas do complexo B. É claro que o luxo de poder atribuir quaisquer benefícios a uma única molécula e/ou
a um único mecanismo será perdido, mas dada a natureza equívoca do grande corpo de evidências até o momento
em relação à hipótese da homocisteína, essa perda pareceria suportável, se não inevitável.
Naturalmente, as vitaminas B, em grupo e individualmente, também funcionam intrinsecamente em conjunto

com outras vitaminas, minerais e micronutrientes. Embora este tópico esteja fora do escopo da revisão atual, vale
ressaltar que é necessário um esforço de pesquisa concertado destinado a elucidar toda a gama de interações de
micronutrientes. No momento, o exposto sugere que a pesquisa deve, no mínimo, ser redirecionada para elucidar
os benefícios potenciais para a função cerebral da administração aguda e crônica de uma gama completa de
vitaminas do complexo B, em vez de se concentrar apenas nos efeitos crônicos de uma pequena subgrupo de três
vitaminas.
Agradecimentos: A escrita deste artigo de revisão foi possível graças a uma bolsa do PGT Healthcare LLP.
Conflitos de interesse: PGT Healthcare LLP, que forneceu a doação que possibilitou a redação desta revisão,
fabricação e varejo de produtos de saúde, incluindo produtos multivitamínicos.
Abreviaturas
As seguintes abreviaturas são usadas neste manuscrito:
AADC, L-aminoácido aromático descarboxilase

AAAH, hidroxilases de aminoácidos aromáticos
ATP, trifosfato de adenosina
BCKDC, complexo ÿ-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada
BH2, dihidrobiopterina
BH4, tetrahidrobiopterina
CBS, cistationina beta sintase
CGL, cistationina gama-liase
CoA, coenzima A
CS, citrato sintase
DHFR, diidrofolato redutase dTMP,
monofosfato de timidina dUMP,
monofosfato de desoxiuridina
EEG, eletroencefalografia
EGRAC, teste de ativação da glutationa redutase eritrocitária
FAD/FADH2, dinucleotídeo de flavina adenina (oxidado/reduzido)
fMRI, ressonância magnética funcional
Nutrientes 2016, 8, 68 21 de 29
GABA, ácido gama-aminobutírico

GSSG, dissulfeto de glutationa
IDH, isocitrato desidrogenase
MAT, metionina adenosiltransferase
MDH, malato desidrogenase
MCM, metilmalonil-CoA mutase
MMSE, Mini Exame do Estado Mental
MS, metionina sintase
MTHFR, metiltetrahidrofolato redutase
MTRR, metionina sintase redutase
NAD, dinucleotídeo de nicotinamida adenina (+/H = oxidado/reduzido)
NIACR, receptor de niacina
NOS, sintase de óxido nítrico
OGDH, ÿ-cetoglutarato desidrogenase
PCC, propionil-CoA Carboxilase
PC, piruvato carboxilase
PD, piruvato desidrogenase
RDA, Dose Diária Recomendada
IDR, Ingestão Diária Recomendada
SAH, S-adenosilhomocisteína
SAHH, S-adenosilhomocisteína hidrolase
SAM, S-adenosil metionina
SCS, succinil-CoA sintetase
SH, serina hidroximetiltransferase
SQR, succinato-coenzima Q redutase
THF, tetrahidrofolato
TS, timidilato sintase
Referências
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© 2016 pelo autor; licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído
sob os termos e condições da licença Creative Commons by Attribution (CC-BY) (http://
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Vitaminas B e o Cérebro: Mecanismos, Dose e

Recebido: 24 de setembro de 2015; Aceito: 21 de janeiro de 2016; Publicado: 28 de janeiro de 2016

Resumo: As vitaminas do complexo B compreendem um grupo de oito vitaminas hidrossolúveis que

Nutrientes 2016, 8, 68; doi:10.3390/nu8020068 www.mdpi.com/journal/nutrients

O que são vitaminas?

Coenzimas Bioativas Principais (e

Deficiência leve: sintomas

Produtos lácteos, má absorção/utilização

Vitamina B6 (referindo-se piridoxal-51- fosfato (PLP) e Irritabilidade, estado de alerta

2. Mecanismos de Ação e Funções das Vitaminas B

2.1. Funções Específicas do Cérebro das Vitaminas B

2.1.1. Tiamina (vitamina B1)

2.1.2. Riboflavina (Vitamina B2)

2.1.3. Niacina (Vitamina B3)

2.1.4. Ácido Pantotênico (Vitamina B5)

2.1.5. Vitamina B6 (piridoxina, piridoxal, piridoxamina)

no metabolismo do triptofano ou no metabolismo de um carbono [53]. Este papel é particularmente pertinente,

2.1.6. Biotina (Vitamina B7)

O cérebro é particularmente sensível à entrega e metabolismo da glicose. A biotina desempenha um

2.1.7. Folato (Vitamina B9) e Vitamina B12 (Cobolamin)

A importância de todas as vitaminas B para a função cerebral é ilustrada pelos sintomas

4. Deficiências de vitamina B em sociedades desenvolvidas

6. As vitaminas B têm impacto na função cerebral?

6.1. Estudos observacionais

Em termos de status de vitaminas circulantes, a análise dos dados de 10 estudos transversais e

6.2. Ensaios de Intervenção Controlada

6.2.1. Folato, Vitamina B12 e Vitamina B6

6.2.2. Tiamina, Riboflavina, Biotina, Ácido Pantotênico, Niacina

6.2.3. Multivitaminas e função cerebral

6.2.4. Efeitos agudos de multivitaminas

6.2.5. Efeitos crônicos de multivitaminas em crianças

Em termos de suplementação com multivitaminas, Benton [160], revisou os resultados de estudos

6.2.6. Efeitos crônicos de multivitaminas em adultos

Naturalmente, as vitaminas B, em grupo e individualmente, também funcionam intrinsecamente em conjunto

As seguintes abreviaturas são usadas neste manuscrito:

AADC, L-aminoácido aromático descarboxilase

GABA, ácido gama-aminobutírico

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