LES ANTIDIABETIQUES

Ce cours est destiné aux étudiants de deuxième cycle des études médicales (DCEM2) à la Faculté
de Médecine de Tunis.

INTRODUCTION

Le Diabète est une maladie métabolique dont les conséquences organiques sont liées à un défaut
d'utilisation des glucides par les cellules.
Ce défaut peut s'expliquer par deux mécanismes :
- Insulinopénie : diminution ou absence de sécrétion d'insuline,
- Insulinorésistance : résistance tissulaire à l’action de l'insuline (problème des récepteurs).
Schématiquement on distingue 4 types de diabète :
* Diabète type I : diabète insulinodépendant (DID) avec une carence quasiabsolue en
insuline secondaire à une destruction sélective des cellules béta des ilots de Langerhans. Il
s'agit en général de patients dont la maladie s'est révélée à un âge inférieur à 40 ans et qui
présentent un poids réduit ou normal. Ce diabète type I est également appelé diabète
juvénile ou diabète maigre. Il expose davantage au risque de coma acidocétosique.
* Diabète de type II : diabète non insulinodépendant (DNID) caractérisé par une résistance
tissulaire à l’action de l’insuline associée à une déficience relative en l'insuline . Ce diabète
type II apparaît surtout après l'âge de 40 ans, chez les personnes en général obèses. C'est le
diabète de la maturité ou diabète gras.
* Diabète de type III : diabète secondaire à des maladies non pancréatiques ou d’origine
médicamenteuse.
* Diabète de type IV : diabète gestationnel, défini comme toute anomalie des taux de la
glycémie durant la grossesse.

L’objectif du traitement antidiabétique est la normalisation de la glycémie qui à pour

conséquence :
- la suppression des signes d’hyperglycémie (soif, polyurie, amaigrissement, acidocétose, coma
hyperosmolaire)
- la prévention de la microangiopathie et de la macroangiopathie (en métrisant les facteurs de
risque vasculaire)

Quelque soit le type de diabète, les règles hygièno-diététiques et l’activité sportive adaptée
occupent une place importante dans la prise en charge de ces patients.
 OBJECTIFS EDUCATIONNELS SPECIFIQUES
1. Décrire les différentes étapes de la biosynthèse, stockage, libération et dégradation de l’insuline
2. Décrire les effets pharmacodynamiques de l’insuline.
3. Indiquer les principales caractéristiques pharmacocinétiques de l’insuline et des analogues de
l’insuline.
4. Indiquer les facteurs favorisant l’apparition des effets indésirables de l’insuline et les mesures
permettant de les éviter.
5. Expliquer les règles d’utilisation pratique de l’insuline.
6. Décrire les effets pharmacodynamiques des sulfamides hypoglycémiants.
7. Expliquer le rapport entre les caractéristiques pharmacocinétiques des sulfamides
hypoglycémiants et certains de leurs effets indésirables ou de leurs contre-indications.
8. Citer les effets indésirables et les contre-indications des sulfamides hypoglycémiants.
9. Expliquer le mode d’action antidiabétique des biguanides.
10. Citer les principales caractéristiques pharmacocinétiques de la metformine.
11. Indiquer les effets indésirables et les contre-indications de la metformine.
12. Schématiser la stratégie d’utilisation des antidiabétiques oraux.

DOCUMENT DE BASE

1. L'INSULINE :
1.1. HISTORIQUE :
En 1921, le professeur roumain Nicolas Paulesco mène des expériences sur un chien rendu
diabétique. Il démontre que l’injection intra-veineuse d’un extrait pancréatique provoque une
diminution de l’hyperglycémie et parfois même une hypoglycémie.
Les extraits les plus efficaces sont finalement obtenus au cours de l'été 1921 à Toronto
par Frederick Grant Banting avec l'aide de Charles Best un étudiant en médecine et de J. B.
Collip, un chimiste, dans le laboratoire de James Richard MacLeod. 
L’insuline ainsi obtenue est utilisée pour la première fois comme médicament hypoglycémiant
en 1923. La même année, Banting et MacLeod reçoivent le Prix Nobel de physiologie et de
médecine pour leurs travaux
La découverte de l’insuline a révolutionné le traitement du diabète. 
Il a toutefois fallu attendre 1955 pour que le biochimiste anglais Frédérick Sanger décrive la
structure chimique de cette protéine. Frederick Sanger a reçu le Prix Nobel de Chimie en 1958
pour cette découverte. 
La synthèse chimique de l’insuline a été réalisée pour la première fois en 1965. 
La production de l’insuline humaine par biosynthèse ou par hémi- synthèse a été introduite en
1980.
En 2000, apparition de nouvelles insulines « les analogues » : les analogues rapides et les
analogues lents.
1.2. STRUCTURE CHIMIQUE :

L’insuline est une protéine de petite taille ayant un poids moléculaire de 5800 Da.
L'insuline est constituée de 2 chaînes A et B qui comportent respectivement 21 et 30 acides
aminés reliés par 2 ponts disulfures (figure 1). Il existe des différences structurales des deux
chaînes de l’insuline en fonction de l’espèce. L’insuline du porc diffère par un seul acide aminé
alors que l’insuline de bœuf diffère par deux acides aminés.

Figure 1 : Structure de l’insuline

1.3. BIOSYNTHESE, SECRETION ET METABOLISME :

L’insuline est synthétisée par les cellules béta qui constituent 75% des ilots de Langerhans. Elle
est synthétisée sous forme d’une chaine unique polypeptidique : la préproinsuline qui se
transforme en proinsuline biologiquement inactive. Ce précurseur de structure polypeptidique
donne naissance à l'insuline active après détachement d'un fragment : le peptide C (peptide de
connexion) et de 4 acides aminés.
L’insuline est stockée ensuite dans des granules à l’intérieur des cellules bêta sous forme de
cristaux formés de 2 atomes de Zinc et de 6 molécules d’insulines (héxamère).
L’insuline ainsi que le peptide C sont libérés, en quantité équimolaire, dans la circulation générale
par exocytose dans la veine pancréatico-duodénale qui la conduit directement au foie, où presque
de 50% de la quantité d’insuline est détruite. Le reste de l’insuline se distribue dans l’ensemble de
l’organisme.
L’insuline est libérée à un taux basal faible et continu et à un taux élevé sous l’effet de différents
stimuli essentiellement le glucose, mais aussi d’autres sucres tel que le mannose, certains acides
aminés (leucine, arginine), les acides gras et les corps cétoniques.
Le système nerveux autonome intervient dans la régulation de la sécrétion d'insuline. Le système
sympathique inhibe la sécrétion d'insuline par les récepteurs alpha et l'augmente par les
récepteurs bêta. Le système parasympathique stimule la sécrétion d'insuline par les récepteurs
muscariniques.
La dégradation de l’insuline se produit essentiellement au niveau du foie, du rein et du muscle :
- L’insuline endogène : 60% par le foie et 40% par le rein
- L’insuline exogène administrée par voie sous cutanée : le rapport est inversé, 40% par le foie
et 60% par le rein.

1.4. ORIGINE DES INSULINES COMMERCIALES :

a. insuline animale :
Les préparations commerciales d’insuline contenaient de l’insuline de bœuf ou de porc. La
différence de structure entre les insulines animales et humaines explique, les problèmes de
résistance à l’insuline par formation d’anticorps anti-insuline et explique les incidents d’allergie.
L’insuline animale a été abandonnée au profi de l’insuline humaine depuis 1984.
b. insuline humaine :
La production industrielle d’insuline humaine se fait par deux techniques :
- l’hémisynthèse : par des procédés chimiques, nous obtenons de l’insuline humaine à partir de
l’insuline porcine qui diffère de l’insuline humaine par un seul acide aminé.
- la biosynthèse : le gène codant la synthèse de l’insuline est inséré dans l’ADN des bactéries (E.
Coli), ces micro-organismes vont se multiplier en culture et produire de l’insuline, qui est alors
purifiée. Ces insulines humaines sont moins allergisantes que les insulines animales.
c. analogues de l’insuline :
Ces nouvelles insulines sont commercialisées depuis 1996. Ils sont obtenus par modification de la
structure chimique de l’insuline humaine (changement d’un acide aminé par un autre). Ces
analogues, issus de la génie-génétique, ont les mêmes propriétés pharmacodynamiques que
l’insuline humaine, mais diffères par leurs propriétés pharmacocinétiques (absorption, distribution,
biotransformation et élimination).
Les analogues d’insuline sont de deux types :
- les analogues à action rapide : début d’action plus rapide et durée d’action plus courte que
l’insuline ordinaire.
- les analogues à action prolongée : durée d’action est intermédiaire ou lente

1.5. PHARMACODYNAMIE :

1.5.1. Mécanisme d’action de l’insuline :

L’insuline agit par l’intermédiaire des récepteurs membranaires spécifiques (à activité tyrosine
kinase) localisés dans la plupart des tissus en particulier le foie, le muscle et le tissu adipeux.
L’insuline se fixe sur ces récepteurs avec une forte affinité. Le complexe insuline-récepteur
entraine l’activation par phosphorylation de plusieurs protéines qui sont responsables des effets
multiples :
- régulation du transport du glucose : translocation des transporteurs de glucose vers la
membrane pour augmenter le captage du glucose.
- régulation du métabolisme du glucose : activation de la glycogène synthétase et inhibition de la
néoglucogenèse.
- augmentation de la synthèse protéique.
- régulation du métabolisme lipidique
L’affinité des récepteurs à l’insuline est diminuée par les corticoïdes et augmentée par l’hormone
de croissance.

1.5.2. Effets de l’insuline :

a. Métabolisme glucidique :
L'insuline entraîne une réduction de la glycémie par action conjuguée aux niveaux :
- hépatique :
Elle entraîne :
- une pénétration du glucose dans les cellules,
- une inhibition de la glycogénolyse,
- une stimulation de la glycogénogenèse,
- une inhibition de la néoglucogenèse.
- musculaire et adipeux :
Elle augmente la captation et l'utilisation du glucose par les cellules musculaires et les adipocytes.
b. Métabolisme lipidique :
Elle stimule la synthèse de glycérol à partir des glucides.
Elle inhibe la lipolyse par inhibition de la triglycéride-lipase.
Elle accroît la synthèse endogène des triglycérides.
Elle réduit la libération des acides gras non-estérifiés et contribue ainsi à réduire la cétogenèse.
c. Métabolisme protidique :
L'insuline accroît la pénétration des acides aminés dans la cellule.
La synthèse des protides est augmentée et leur catabolisme diminué.
d. Insuline et potassium :
Elle augmente la captation cellulaire du potassium parallèlement à celle du glucose. En effet,
l'insuline stimule la pompe Na-K-ATPase faisant entrer K + dans les cellules. Cette propriété peut
être utilisée dans le traitement de l'hyperkaliémie par association de soluté glucosé hypertonique
et d'insuline.

1.6. PHARMACOCINETIQUE :

L’insuline n’est administrée que par voie parentérale : voie sous-cutanée, voie intramusculaire et
voie intraveineuse.
L’insuline circulante est faiblement liée aux alpha et bêta-globulines. Elle est dégradée par
plusieurs organes notamment le foie, le rein, le muscle. Son élimination est rénale.
L’insuline ne passe pas la barrière placentaire mais sa destruction est accrue par le placenta.
Dans la circulation générale, l’insuline ordinaire a une demi-vie courte de 5 à 6 min, mais la demi-
vie terminale des insulines et des analogues commercialisés est beaucoup plus longue et variable
de 4 heures à plus que 24 heures. Cette demi-vie terminale est déterminée par la vitesse de
résorption de l’insuline à partir de son site d’injection.
Cette vitesse de résorption conditionne :
- le délai d’action
- le pic d’action
- la demi-vie terminale
Ainsi, par voie sous cutanée, l’insuline ordinaire a un délai d’action de 20 à 30 min, le maximum
d’effet est obtenu en 2 à 3 heures et l’effet hypoglycémiant peut se prolonger jusqu’à 8 heures.
Pour obtenir un profil pharmacocinétique le plus proche de la sécrétion physiologique de l’insuline
plusieurs autres insulines à délais d’action et durées d’action plus longues ou plus courtes ont été
mises au point par :
- modification du pH,
- adjonction de la protamine : insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) à action intermédiaire,
- adjonction du Zinc : insuline lente et ultra-lente,
- modification de la structure chimique de l’insuline humaine : insuline analogue (rapide ou lente).
Les insulines commercialisées (insuline humaine ou analogues de l’insuline) ont la même
concentration de 100 UI/mL et ce quelque soit le conditionnement (flacon, stylos, cartouches).

On peut classer les insulines en 3 catégories en fonction de leur durée d'action :

- les insulines rapides : insuline ordinaire et analogues rapides. Leur durée d'action est
d'une heure par voie intraveineuse, de six heures par voie sous-cutanée.
- les insulines intermédiaires : de durée d'action intermédiaire en général entre douze et
dix-huit heures par voie sous-cutanée.
- les insulines lentes, ultra-lentes et les analogues d’action prolongée : la durée
d'action est égale ou supérieure à vingt-quatre heures par voie sous-cutanée.
1.6.1. Les insulines rapides :
a. Les insulines ordinaires : d’action rapide et courte
Ses effets apparaissent en 20 à 30 min et le pic survient 2 à 3 heures après une injection sous-
cutanée ; ils durent généralement 5 à 6 heures. L’insuline ordinaire devrait être injectée
généralement 30 min avant le repas. Cette insuline est la seule forme qui puisse être administrée
par voie intraveineuse. Elle est intéressante en cas de coma acidocétosique.
b. Les analogues rapides : appelés insulines ultra-rapides
Le remplacement de la structure normale par des acides aminés différents, accélèrent la résorption
de l’insuline (sans modification des propriétés pharmacodynamiques) :
- Humalog® (insuline lispro) : obtenue par inversion de deux acides aminés la proline et la lysine
au niveau de la chaine B,
- Novorapid® (insuline asparte) : obtenue par substitution de la proline B28 par l’acide aspartique,
- Apidra® (insuline glulisine) : obtenue par remplacement de 2 acides aminés (par l’acide
glutamique et par la lysine).
Ces trois analogues présentent un profil d’action plus rapide que les insulines ordinaires :
- début d’action : 5 à 10 min environ, par voie sous-cutanée
- pic d’action : apparait en 1 heure
- durée d’action : 2 à 4 heures
Ces analogues rapides, administrés juste avant ou après le repas, permettent un remplacement de
l’insuline endogène plus physiologique que le fait l’insuline ordinaire. La durée d’action courte
permet d’éviter l’apparition des hypoglycémies retardées observées avec l’insuline ordinaire.

1.6.2. Les insulines intermédiaires :

C’est l’insuline NPH, dont la résorption et le début d’effet sont retardés par adjonction de quantités
appropriées de protamine, elle est commercialisée sous les noms :
- Insulatard® HM NPH
- Umuline® NPH
- Insuman® Basal
Après injection sous-cutanée les enzymes protéolytiques tissulaires dégradent la protamine pour
permettre la résorption de l’insuline.
L’insuline NPH a un pic d’action vers la 6 ème heure après son injection, ensuite son action décroit
progressivement entre la 6ème et la 12ème heure et disparait au bout de 14 à 18 heures. Elle est
administrée deux fois par jour.

1.6.3. Les insulines lentes, ultra-lentes et les analogues lents 

a. Les insulines lentes : d’action prolongée égale ou supérieure à 24 heures par voie sous-cutanée.
Elles sont obtenues par adjonction du Zinc à l’insuline humaine.
Les insulines à action lente (Humulin ® L, Ultratard®) non encore commercialisées en Tunisie. Elles
commencent à agir 4 à 6 heures après l’injection. Le pic est atteint en 12 à 18 heures avec une
durée totale d’action de 24 à 36 heures.
b. Les insulines ultra-lentes : Humulin ® U, non encore commercialisée en Tunisie, commence à
agir environ 4 à 6 heures après l’injection. Son effet optimal est maintenu pendant 8 à 24 heures,
et disparait au bout de 36 heures.
c. Les analogues d’action prolongée : intermédiaires ou lents
* Insuline glargine (Lantus ®), cette insuline a un profil pharmacocinétique particulier
- un début assez rapide pour une insuline lente (environ 1 heure)
- un pic d’action constant, étalé sur 24 heures
- fin d’action progressive en 22 à 26 heures
* Insuline détémir (Levemir ®), est une insuline à durée d’action plus courte que la Lantus
- début d’action plus court : 45 à 90 min
- pic d’action régulier et étalé sur 18 à 22 heures
- fin d’action progressive

L’insuline glargine et détémir sont utilisées pour remplacer l’insuline basale qui représente les 2/3
de la quantité totale d’insuline sécrétée chez un sujet normal.
L’insuline glargine est administrée en une seule fois par jour et l’insuline détemir est administrée
en 2 fois par jour pour couvrir les 24 heures.
d. Les insulines mixtes :
Les insulines intermédiaires nécessitent plusieurs heures pour atteindre des taux thérapeutiques
adéquats, ainsi leur utilisation en cas de DID nécessite des suppléments d’insuline rapide.
Des préparations prémélangées sont disponibles (insulines biphasiques) :
- Mixtard® HM 30 : composée de 30 % d’insuline ordinaire et 70 % d’insuline NPH
Afin de remédier aux problèmes de stabilité que posent ces préparations prémélangées à base
d’insuline humaine, des préparations à base d’analogues d’insulines (plus stables) ont été mises
au point :
- NovoMix ® 30 : composée de 30 % insuline Asparte / 70 % Neutral Protamine Asparte
- NovoMix ® 50 : composée de 50 % insuline Asparte / 50 % Neutral Protamine Asparte
- Humalog® Mix 50 : composée de 50 % insuline Lispro / 50 % Neutral Protamine Lispro
- Humalog® Mix 25 : composée de 25 % insuline Lispro / 75 % Neutral Protamine Lispro

Les insulines mixtes à bases d’analogues présentent un délai d’action plus rapide que l’insuline
humaine biphasique et doivent généralement être administrées immédiatement avant ou peu
après un repas.

Tableau 1 : Classification, composition et cinétique d’action des insulines.

Nom Composition Cinétique d’action
Début Pic Fin
Insuline humaine rapide
Actrapid® Insuline ordinaire 20 à 30 min 2 à 3 heures 5 à 6 heures
Insuman rapid®
Umiline rapide® (1)
Analogue rapide
NovoRapid® Insuline asparte 5 à 10 min 1 heure 3 à 4 heures
Humalog ®
Insuline lispro
Apidra® Insuline glulisine
Insuline intermédiaire
Insulatard® NPH Insuline NPH 60 à 90 min 6 à 12 heures 18 à 24 heures
Insuman® Basal
Umiline NPH (1)
Insulines lente
Humulin ® L (1) Insuline-Zinc 4 à 6 heures 12 à 18 heures 24 à 36 heures
Insulines ultra-lente
Humulin ® U (1) Insuline-Zinc 4 à 6 heures 8 à 24 heures 36 heures
Ultratard (1)
®

Analogue lent
Lantus® Insuline glargine 1 heure Etalé sur 24 h 22 à 26 heures
Levemir ® Insuline détémir 45 à 90 min Etalé sur 24 heures
18 à 22 h
(1) insuline non commercialisée en Tunisie
1.7. EFFETS INDESIRABLES :
a. L'hypoglycémie :
C'est le risque majeur de l'insulinothérapie, qui peut traduire :
- une erreur de dosage consécutive à un changement de seringue ou d'insuline,
- des apports alimentaires insuffisants,
- un exercice musculaire accru. Par exemple lors du retour à la vie active après une
période d'hospitalisation,
- un problème de résorption irrégulière.
- l'apparition d'une insuffisance hépatique ou rénale.
L'association de certains médicaments potentialise l'hypoglycémie. Il en est ainsi de l'aspirine à
forte dose, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Le risque étant le coma hypoglycémique avec ses complications cardio-vasculaires et
neurologiques, il faut bien informer le patient des signes fonctionnels de l'hypoglycémie qui
sont :
. la fatigue musculaire,
. les sueurs profuses,
. la faim impérieuse,
. la tachycardie, les palpitations, les tremblements,
. les troubles psychiques.
L'ingestion de quelques morceaux de sucre, fait rapidement régresser ces signes.
Il faut noter que ces signes peuvent être masqués quand on utilise des bêtabloquants.
b. La résistance à l'insuline :
Il y a résistance à l'insuline quand les doses nécessaires deviennent trop élevées : autour de 150 à
200 U/j.
Elle est le fait des malades obèses dont les récepteurs à l'insuline sont en nombre limité (le
problème des anticorps anti-insuline animale étant écarté par l’utilisation d’insuline humaine).
c. Allergie à l'insuline :
Elle peut être locale et passagère ou généralisée et durable. Elle était le fait de contaminants
antigéniques des insulines animales qu’on avait essayé d’éliminer par des techniques de
purification (insulines monopic qui sont des insulines cristallisées et chromatographiées sur gel ;
insulines monocomposées qui sont purifiées sur tamis moléculaires et chromatographiées sur
résines échangeuses d'ions, ces dernières comportent encore moins de résidus que les
précédentes).
Actuellement l’utilisation d’insulines humaines ont réduit considérablement les accidents
allergiques. Il s’agit le plus souvent de réaction allergique locale.
d. Les lipodystrophies :
Il s'agit soit de nodules lipomateux hypertrophiques recouverts de peau épaissie, irréversibles soit
de dépressions atrophiques avec peau amincie adhérant au plan aponévrotique.
Ces lésions inesthétiques peuvent contribuer à la résistance au traitement par modification de la
résorption de l'insuline.
On évitera leur apparition en variant régulièrement les sites d'injection sous-cutanée.
e. Modification de l’accommodation :
Une vision floue peut survenir au début du traitement d'une hyperglycémie. Elle résulte d'une
modification de l'équilibre osmotique par retour de la glycémie à la normale. Au bout de quelque
jours le cristallin s'adapte aux nouvelles conditions osmotiques.
f. L'hypokaliémie :
En cas de traitement d'un coma acidocétosique, il faut surveiller de près la kaliémie.

1.8. INDICATIONS :

- La CARENCE insulinique absolue.

- La femme enceinte diabétique.
- Le diabète non-insulinodépendant lors de certaines circonstances telles que les infections
intercurrentes, la chirurgie, les complications rétiniennes ou neurologiques.

1.9. UTILISATION PRATIQUE :

Le traitement substitutif par l'insuline chez le diabétique insulinodépendant est quotidien et dure
toute la vie.
Il doit assurer une glycémie à jeun d’1 g/l et une glycémie postprandiale qui ne doit pas dépasser
1,30 g/l, 1 heure après le repas.
Il faut observer certaines règles :
- utiliser des seringues toujours du même calibre en général correspondant à un dosage de
100 U/ml,
- l'asepsie doit être stricte,
- l'injection sous-cutanée doit être profonde et perpendiculaire à la surface de la peau, et
chaque fois elle doit être faite au niveau d'un site différent.
- la conservation de l'insuline doit se faire à +4°C (réfrigérateur).

2. LES ANTIDIABETIQUES ORAUX :

2.1 LES BIGUANIDES :
2.1.1. LES PRODUITS :
Seule la metformine reste commercialisée depuis le retrait du marché dans les années 70 de la
phenformine et la buformine pour une incidence élevé d’acidose lactique.
La metformine est une base forte. Ceci explique sa mauvaise tolérance digestive et le retard de
son élimination.
Elle est commercialisée sous le nom de :
Glucophage, Metformine, Diaformine , Formidiab, Metforal
Pour améliorer la tolérance digestive il est conseillé de prendre la metformine au milieu des repas
et de commencer par de faibles doses.

2.1.2. PHARMACODYNAMIE :

Les biguanides n'ont pas d'action sur l'insulino-sécrétion mais ils n'agissent qu'en présence
d'insuline endogène.
Leur action antidiabétique s'explique par :
* la réduction de la production hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et
de la glycogénolyse,
 * l'augmentation de l'utilisation périphérique du glucose (amélioration de la pénétration
cellulaire du glucose et accélération de la glycolyse en particulier au niveau du foie et du
muscle),
* la réduction de l'absorption intestinale du glucose

Ce mécanisme d’action pourrait expliquer les avantages de la metformine par rapport aux
sulfamides hypoglycémiants :
- elle diminue la résistance à l’insuline
- la metformine ne stimule pas la sécrétion de l’insuline et par conséquent n’induit pas des
hypoglycémies
- la metformine est anorexigène, ce qui est intéressant chez le diabétique obèse.

2.1.3. PHARMACOCINETIQUE :

La biodisponibilité de la metformine est de 50%. Cela peut être expliqué par un mécanisme de
résorption intestinale saturable.
Elle n'est pratiquement pas liée aux protéines plasmatiques (uniquement 10%). Sa demi-vie est
courte (2 à 4 heures). Son élimination est urinaire et rapide sans biotransformation préalable. Elle
franchit le placenta.
Puisque la metformine est non liée aux protéines plasmatiques et non métabolisée par le foie, elle
ne pose pas de problème d’interactions médicamenteuses.

2.1.4. EFFETS INDESIRABLES :

- L’intolérance digestive : nausées, vomissements, diarrhées. Ces effets sont fréquents (20 % des
malades) et dose dépendants. Ils surviennent en début de traitement et sont souvent transitoires.
Cependant une diarrhée persistante peut être un motif d’arrêt de la metformine chez 3 à 5 % des
malades. Aux fortes doses, des troubles de malabsorption intestinale de la vitamine B 12 ou de
l'acide folique ont été observés
- Goût métallique
- L'acidose lactique : il s’agit en fait d’un risque exceptionnel, d’une particulière gravité puisque
la mortalité est d’une fois sur deux. L’acidose lactique est à redouter dans deux situations :
l’insuffisance rénale avec accumulation de la metformine et accumulation des lactates par
blocage de la néoglucogenèse hépatique
l’augmentation pathologique de la production des lactates
Cette acidose lactique doit être suspectée devant l’apparition de crampes musculaires, de troubles
digestifs, de douleurs abdominales et d’asthénie.
Certains facteurs favorisent l’apparition de l’acidose lactique : la cétose, le jeûne prolongé,
l'éthylisme chronique, l'insuffisance hépatique ou les affections conduisant à un état hypoxémique.
Les diurétiques, surtout ceux de l'anse de Henlé et les produits de contraste utilisés par voie
parentérale, peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle.

2.1.5. INDICATION :
La metformine est actuellement le médicament de première intention dans le traitement du
diabète non insulino-dépendant avec insulino résistance.

2.1.6. CONTRE INDICATIONS :

- Tous les facteurs favorisant l'acidose lactique.
 - Avant toute intervention chirurgicale ou radiologique avec produits de contraste
intraveineux, la metformine doit être arrêtée au moins 2 jours et ne sera reprise que 2 jours
après, afin d'éviter l'apparition d'acidose lactique.
- Antécédents d’acidose lactique
- La grossesse : les études publiées sont rassurantes

2.2 LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS :

Les sulfonylurées ont été découvertes fortuitement. La carbutamide était le premier sulfamide
utilisé dans le traitement du diabète, retiré du marché quelques années après sa
commercialisation à cause de sa toxicité hématologique.
En 1950, premiers essais cliniques du tolbutamide qui est le 1 er composé largement utilisé de ce
groupe.
Depuis, approximativement une vingtaine de substances on été utilisées dans le monde.
2.2.1 STRUCTURE CHIMIQUE - CLASSIFICATION :

Toutes les molécules de cette classe sont des arylsulfonylurées (Figure 2) :

Figure 2 : Structure chimiques des sulfamides hypoglycémiants

C'est par le radical R2 qu'on diminue l'activité antibactérienne et qu'on augmente l'activité
hypoglycémiante.
Il existe une grande différence dans la puissance de l'effet hypoglycémiant et dans la sécurité
entre les sulfamides.

- Ceux de 1ère génération type : tolbutamide (Dolipol ), chlorpropamide (Diabinèse ) et

carbutamide (Glucidoral ) sont actifs pour des doses de 0,1 à 1g/j.
- Ceux de 2ème génération type : glibenclamide (Daonil , Hémidaonil ), gliclazide
(Diamicron ), glipizide (Sucrazide®, glibénèse®), glibornuride (Glutril ®) sont actifs pour des
doses de 2 à 10 mg/j quand au glimépiride (Amarel ), il est actif à partir de la dose de 1
mg/j. Toutefois le dosage des comprimés tient compte de ces différences. Ces médicaments
ont moins d’effets indésirables et moins d’interactions médicamenteuses que ceux de la 1 ère
génération.

2.2.2. PHARMACODYNAMIE :

Les sulfamides hypoglycémiants ont un double effet :

a. action pancréatique :
L’effet majeur des sulfamides hyoglycémiants est d’augmenter la libération de l’insuline par le
pancréas. Ils entraînent la stimulation de la libération d'insuline endogène en se liant à des
récepteurs présents les cellules béta pancréatique. Les sulfamides se fixent sur un récepteur
spécifique associé à un canal potassique ATP dépendant. Cette fixation inhibe la sortie du K + à
travers le canal et entraine une dépolarisation cellulaire. La dépolarisation à son tour, ouvre un
canal calcique et entraine un influx de Ca 2+ à l’intérieur de la cellule et la libération de l’insuline
préformée.
Les sulfamides augmentent la sensibilité des cellules bêta à leurs stimuli normaux que sont le
glucose et les acides aminés.
En plus ils inhibent chez le diabétique, la sécrétion de glucagon par les cellules alpha.
b. action extrapancréatique :
Ils sensibilisent les tissus périphériques à l'action de l'insuline endogène, en modifiant les
populations de récepteurs de l'insuline.

2.2.3. PHARMACOCINETIQUE :

Les sulfamides sont bien résorbés per os. Ils ont une forte liaison aux protéines plasmatiques
entre 80 et 98%. Mais ils sont déplacés de leur liaison par les sulfamides antibactériens et par
d’autres médicaments notamment les AINS.
Leur demi-vie varie en fonction des molécules et de l'état de la fonction hépatique.

On retrouve les sulfamides à demi-vie très courte de 1,5 à 4h :

- gliquidone (Glurenor ) : la dose journalière est généralement comprise entre 15 et 45 mg qui
sera administrée en une prise, en 2 prises ou en 3 prises. Il est métabolisé au niveau du foie en
métabolites inactifs. Il diffère des autres sulfamides par son mode d’élimination qui est
exclusivement hépatique. Sa demi-vie est de 1,5 heure.
- glipizide (Sucrazide) : la posologie initiale est de 5 mg/j pouvant aller jusqu’à 15 mg/j
administré en une seule prise par jour, des doses plus élevées doivent être fractionnées. Son
métabolisme est essentiellement hépatique avec une élimination de plus de 80% des métabolites
par voie rénale. Sa demi-vie plasmatique est de 2 à 4 heures.

Les sulfamides à demi-vie courte de 4 à 8h :

- tolbutamide (Dolipol ) : 1 à 4 cp/j (une, deux ou trois prises par jour).
- glibenclamide (Daonil , Hémidaonil ) : commencer par de l’Hémidaonil  à 2,5 mg et
augmenter par paliers de 2,5 mg. Le relais peut être pris par le Daonil (5 mg) sans dépasser
les 3 cp /j. Les doses doivent être réparties sur les 3 principaux repas.
- glimépiride (Amarel , Diabirel, Glimepiride , Glimerel , Glimid , Glitra, Irys, Monorel) :
c’est le sulfamide le plus puissant. Une dose journalière unique de 1 mg/jour s’est montrée
efficace. La posologie peut être augmentée à 2, 3 ou 4 mg/j, par paliers successifs. Ce
sulfamide a une durée d’action prolongée permettant une seule prise par jour malgré sa
demi-vie plasmatique courte de 5 heures.
et d'autres à demi-vie plus longue :
- gliclazide (Diamicron , Diabénorm, Diamézid) : La dose d’entretien varie généralement
entre 80 et 160 mg/j en deux prises quotidiennes. La demi-vie plasmatique est de 10 à 12
heures.

Dans tous les cas la posologie doit être progressive et adaptée à des contrôles de la glycémie.
Leur élimination est exclusivement rénale (sauf pour la gliquidone). Les sulfamides
hypoglycémiants passent la barrière placentaire.
2.2.4. EFFETS INDESIRABLES :

Deux principaux effets indésirables sont en rapport direct avec le mode d’action des sulfamides
hypoglycémiants :
- le risque hypoglycémique. Il s’observe avec tous les sulfamides hypoglycémiants. Toutefois il est
important avec les molécules de le 1 ère génération à durée d’action particulièrement longue qui ne
sont plus utilisés.
Le risque hypoglycémique est nettement majoré par certains facteurs de risque  : l’âge avancé, la
dénutrition, l’insuffisance rénale et les interactions médicamenteuses comme le montre le tableau
suivant :

Tableau 2 : interactions médicamenteuses et hypoglycémie induite par les

sulfamides hypoglycémiants
Substances Mécanismes et/ou conséquences
les sulfamides antibactériens, les anti- Déplacement de la liaison protéique :
inflammatoires non-stéroïdiens, les potentialisation et risque accru
fibrates, les salicylates à fortes doses, d’hypoglycémie.
le chloramphénicol, les coumarines, les Compétition enzymatique, inhibition de
IMAO la biotransformation hépatique :
potentialisation et risque accru
d’hypoglycémie.
les inhibiteurs de l'enzyme de Amélioration de la sensibilité à
conversion l’insuline : potentialisation et risque
accru d’hypoglycémie.
le miconazole, le fluconazole Augmentation de l’effet biologique :
potentialisation et risque accru
d’hypoglycémie.
les salicylés Diminution de l’excrétion urinaire :
potentialisation et risque accru
d’hypoglycémie.

Les signes de l'hypoglycémie sont masqués par les bêtabloquants.

Enfin les sulfamides hypoglycémiants peuvent induire :

- des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, de vomissements,
- une élévation des enzymes hépatique ou une hépatite cytolytique
- une allergie en particulier cutanée (d’une simple urticaire à un syndrome de Lyell)
- une thrombopénie auto-immune ou une anémie hémolytique (déficit en G6PD)
- une agranulocytose
Il est inutile d’associer deux sulfamides hypoglycémiants, en effet cette association n’augmente
l’action hypoglycémiante mais peut majorer les effets toxiques.

2.2.5. INDICATION :

On les utilise chez le diabétique non-insulinodépendant en 2 ème intention ou en association à la

metformine.
2.2.6. CONTRE-INDICATIONS :

- Le diabète insulino-dépendant,
- le diabète déséquilibré avec acidocétose,
- La grossesse et l’allaitement,
- L'insuffisance rénale (sauf pour la gliquidone),
- L'insuffisance hépatique,
- l’allergie aux sulfamides
- la grossesse
- l’allaitement (risque d’hypoglycémie chez le nourrisson)

2.3. AUTRES ANTIDIABETIQUES ORAUX :

2.3.1. INHIBITEURS DE L’ALPHA-GLUCOSIDASE :

L’acarbose (Glucor) et le miglitol (Diastabol) diminuent l’absorption des glucides en inhibant
la dernière le dernier stade de la digestion des sucres qui est la formation des mono-saccharides.
En effet, seuls les mono-saccharides peuvent franchir la barrière intestinale. Les sucres non
absorbés subissent une fermentation bactérienne en acides gras volatiles.
Ils doivent être administrés au début de repas.
L’inconvénient majeur est la stagnation et la fermentation des sucres responsables de flatulences,
de douleurs digestives, de diarhée, surtout en début de traitement. Il est donc recommandé de
commencer par des faibles doses (50 mg/j), puis d’augmenter progressivement jusqu’aux doses
maximales (100 mg 3 fois par jour).
Ils ne doivent être utilisés que dans le but de réduire l’apport glucidique. Par conséquent, ils ne
peuvent être indiqués qu’en association aux autres thérapeutiques antidiabétiques.
Les inhibiteurs de l’alpha glucosidase ont une indication particulière en monothérapie lorsque
l’hyperglycémie est essentiellement postprandiale.

2.3.2. LES GLINIDES :

Le répaglinide Novonorm , Mitiglinide Glufast® : ils sont est des nouveaux insulinosécrétant à
action rapide. Ils abaissent fortement la glycémie en stimulant la production de l’insuline par le
pancréas.
La concentration maximale est atteinte dans l’heure qui suit l’administration permettant de réduire
la glycémie postprandiale.
Ils sont indiqués lorsque la glycémie ne peut être contrôlée de façon satisfaisante en association
avec la metformine, aux inhibiteurs de l’alpha glucosidase, et à l’insuline NPH.
Ces principaux effets indésirables sont à types d’hypoglycémie, de troubles gastro-intestinaux et
d’allergie cutanée.

2.3.3. ANALOGUES DU GLP-1 (glucagon-like peptide 1) :

Deux médicaments sont récemment commercialisés : Exénatide Beytta et Liraglutide Victoza
Leur principal effet est de stimuler la sécrétion d’insuline et de réduire la sécrétion de glucagon. Ils
réduisent, par une action hypothalamique l’appétit et la prise alimentaire.
Ils sont indiqués dans le traitement du diabète de type 2 en complément de la metformine ou d’un
sulfamide hypoglycémiant. Ils sont administrés par voie sous-cutanée une ou deux fois par jour
avant les repas. Contrairement à l’insuline, ces médicaments tendent à produire une perte de
poids.

2.3.4. GLIPTINES :
Sitagliptine Januvia , vidagliptine Galvus , saxagliptine Onglyza : ils inhibent la dipeptidyl
peptidase-4 (IDPP-4), enzyme qui inactive le GLP-1. Ainsi, l’inhibition de la DPP-4 entraine une
augmentation de la concentration de GLP-1 qui provoque une augmentation de la sécrétion de
l’insuline et une diminution de la sécrétion de glucagon.
Ils sont utilisés en association avec la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants.

2.3.5. Dapagliflozine, Sergliflozine :

sont des nouveaux agents agissant au niveau du rein (non commercialisé en tunisie). Ils sont des
inhibiteurs sélectifs du co-transporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT2), qui au niveau du tubule
rénal assure la réabsorption du glucose de manière indépendante de l'insuline. L’inhibition
spécifique de SGLT2 diminue la réabsorption tubulaire du glucose et provoque une glucosurie chez
le sujet normal et surtout chez le diabétique. Cette importante élimination de glucose dans l’urine
expose à des infections uro-génitales.