Analgésiques opioïdes et non opioïdes

D R . M OHAMED A LI S OUSSI

C OU RS D E C H I MI E T H É RA P E U TIQ UE
CC1 : D OU L E U R E T I NF L A MMATION
A NNÉ E U NI V E RS ITAI RE 2019-2020
 Objectifs du cours
 Identifier les différentes classes et les propriétés physico-

chimiques des analgésiques opioïdes et non opioïdes

 Déterminer les groupements chimiques indispensables à

l’activité analgésique

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 Plan
 Introduction

 Analgésiques opioïdes
 Histoire
 Classification
 Morphine
 Relation structure-activité

 Analgésiques non opioïdes

 Purs
 Antipyrétiques
 AINS

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 Douleur : quelle stratégie ?

4
 Introduction

Opioïdes

Analgésiques

Non opioïdes

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 Analgésiques opioïdes : histoire
 Probablement les médicaments les plus anciens de
l’humanité
 1805 : isolement de la morphine à l'état pur par Friedrich
Wilhelm Serturner (pharmacien allemand)

 1926 : Sir Robert Robinson publia la structure exacte de la

morphine
6
 Analgésiques opioïdes
 Opioïdes : substances naturelles ou de synthèse ayant des
effets analogues à la morphine
 Opiacés : alcaloïdes extraits de l’opium : substance
naturelle issue du pavot somnifère = Papaver somniferum.

7
 Analgésiques opioïdes
 Opium brut = latex séché à l’air obtenu par incision des
capsules encore vertes de P. somnifère

8
 Opioïdes : 2 classifications

 Chimique

 Pharmacologique

9
Analgésiques opioïdes : classification chimique

4-5-epoxy Phényl- Diphényl-

morphinanes benzomorphanes pipéridines
morphinanes heptane

 Point communs ?

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 Analgésiques opioïdes : classification chimique

4-5-epoxy Phényl- Diphényl-

morphinanes benzomorphanes pipéridines
morphinanes heptane

 Amine tertiaire
 Carbone central (C13) non lié à un atome d’hydrogène
 Un noyau aromatique attaché au carbone central
 Amine tertiaire séparé du carbone central par une chaine à 2 C

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 Opioïdes : classification pharmacologique

Opioïdes Opioïdes Opioïdes agonistes-

agonistes antagonistes antagonistes

Morphine Naloxone Nalbuphine

Codéine Naltrexone buprénorphine

Oxycodone Pentazocine

Methadone

Fentanyl

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 Analgésiques opioïdes : morphine
 Action par fixation stéréospécifique et réversible sur
récepteurs spécifiques μ, κ, δ

13
 Analgésiques opioïdes : morphine
 Similitude structurale avec les ligands endogènes des
récepteurs opioïdergiques

Ligands endogènes des récepteurs

opioïdergiques

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 Morphine : propriétés physico-chimiques

 Basique (pKa=8,2)

 Ionisée au pH physiologique

15
 Question
allo, la pharmacie :
Est-ce que je peux
administrer la morphine en
même temps avec d’autres
médicaments en Y ?

16
 Question
allo, la pharmacie :
Est-ce que je peux
administrer la morphine en
même temps avec d’autres
médicaments en Y ?

Risque :
incompatibilité
physico-chimique avec
médicaments à pH alcalin

Le pH alcalin va diminuer la fraction soluble de la morphine selon l’équation de

17 Hendersen-Hasselbach
 Analgésiques opioïdes : morphine
 Lipophile

 Insoluble: commercialisée sous forme sulfate et chlorhydrate

18
 Analgésiques opioïdes : morphine :
caractérisation physicochimique

 Réaction des alcaloïdes (base azotée)

 Réaction de Trinder (fonction phénolique)

 Réaction de marquis
19
 Analgésiques opioïdes : morphine :
réaction de marquis

20
 Analgésiques opioïdes : morphine :
réaction de marquis

21
 Morphine : Stéréochimie
 5 centres de stéréochimie (lévogyre)
 Les autres énantiomères non actifs
 3 interactions importantes entre la morphine et son récepteur
Liaison H
Van der waals

Ionique
(N chargée)

22
 Analgésiques opioïdes : RSA
 Nécessite une amine chargée (pKa de l’amine : 8-10) pour

l’ancrage avec un résidu Asp au niveau du site d’action du

récepteur opioïde

 Nécessite une fonction phénolique (pKa 11) qui sera non-

ionisée au pH physiologique et participe à l’ancrage au site

d’action par liaison hydrogène

 Forme lévogyre analgésique, forme dextrogyre antitussive

23
 Analgésiques opioïdes :
relation structure-activité

24
 Analgésiques opioïdes : OH phénolique

Remplacement Molécule Activité

de OH par correspondante analgésique
OCH3 Codéine ↓

Alkyle - ↓

Acétyle 3acétylemorphine ↓

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 Analgésiques opioïdes : codéine
 In vitro : 1000 fois moins analgésique que la morphine
 In vivo : 5 fois moins analgésique que la morphine
 Codéine : biotransformée en morphine

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 Analgésiques opioïdes : Héroïne

 Groupements polaires protégées : pénètre plus rapidement

dans le cerveau : plus active que la morphine
 Effets secondaires plus importants
 Tolérance et dépendance

27
 Analgésiques opioïdes : fonction alcool en 6

Remplacement Activité
de OH par analgésique
H ≈
OEt ↑
Acétyle ↑

Oxyde Faiblement
diminuée

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OH en 6 : non indispensable à l’activité analgésique
 Analgésiques opioïdes : double liaison 7-8

Modification chimique Molécule correspondante Activité

analgésique
Saturation de la double Dihydromorphine ≈
liaison
Saturation de la double ↑
liaison et oxidation de Dihydromorphone
la fonction OH en 6

Double liaison 7-8:

29 non indispensable à l’activité analgésique
 Analgésiques opioïdes : RSA

 OH en 14 ↑ l’activité analgésique
 Exemple : Oxycodone

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Analgésiques opioïdes : groupement N-méthyle

Remplacement de N- Molécule Activité

méthyle par correspondante analgésique
NH Normorphine ↓
N-alkyle (C ≤ 4) - ↓
N-alkyle (C > 4) ↑
N-allyle Naloxone Antagoniste

N-cyclopropylemethyle Naltrexone Antagoniste

Ou N-cyclobutylemethyle
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Analgésiques opioïdes : groupement N-méthyle

Remplacement de N- Molécule Activité

méthyle par correspondante analgésique
NH Normorphine ↓
N-allyle Naloxone Antagoniste

N-cyclopropylemethyle Naltrexone Antagoniste

N-cyclobutylemethyle Nalbuphine Agoniste-

antaganosite

32
 Analgésiques opioïdes : cycle aromatique

indispensable à l’activité analgésique

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 Analgésiques opioïdes

 Thébaines : dérivés de l’éthrophine : Adjonction d’un pont éthano

sur le cycle C entre C6 et C14
 Hémi synthèse à partir de la thébaine (substance naturelle)
 Exemple : Buprénorphine

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 Analgésiques opioïdes

 Buprénorphine
 Subutex®
 Opioïde agoniste-antagoniste
 Activité analgésique :X 30 et durée d’action + prolongée (7-8 h)

35
 Analgésiques opioïdes : RSA
E
B
A C
D

 L’enlèvement du cycle E diminue fortement l’activité

analgésique
 Confirme l’importance de l’azote basique

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 Tramadol

 L’ équivalent de la codéine sans le cycle B, D et E

37
Analgésiques opioïdes : classification chimique

4-5-epoxy
morphinanes morphinanes

 L’enlèvement du cycle D : morphinanes

 Plus analgésiques mais plus toxiques
 Pont éther n’est pas indispensable
 Exemple : levorphanol, dextrométhorphane (antitussif)

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Analgésiques opioïdes : classification chimique

4-5-epoxy
morphinanes benzomorphanes
morphinanes

 L’enlèvement du cycle C et D : benzomorphanes

 Activité analgésique faiblement diminuée
 Exemple : Pentazocine
 Agoniste/antagoniste
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Analgésiques opioïdes : classification chimique

4-5-epoxy Phényl-
morphinanes benzomorphanes pipéridines
morphinanes

 L’enlèvement du cycle B,C et D : 4-phénylpiperidine

 Moins analgésique que la morphine
 Exemple : Pethidine (mépéridine),

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 Péthidine

 Découvert par sérendipité

 Groupement 4-ethyl-ester optimal pour l’activité analgésique

 Durée d’action courte

(peut être utilisé chez les nourrissons à partir de 6 moins )

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 Fentanyl

 Remplacement du groupement phényle de la péthidine par un

groupement aniline

 100 fois plus analgésique que la morphine

 Durée d’action très courte

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 Fentanyl

 Un dispositif transdermique délivrant cet analgésique sur 72 h est

utilisé dans les douleurs intenses et rebelles chez les cancéreux.

 Duragesic®

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 Fentanyl : RSA

 Groupement propionamide optimal pour l’activité

 Addition de groupements polaires a la pipéridine (sufentanyl)
↑ l’activité

44
 Fentanyl : RSA

 sufentanyl

45
Analgésiques opioïdes : classification chimique

4-5-epoxy Phényl- Diphényl-

morphinanes benzomorphanes pipéridines
morphinanes heptane

 L’enlèvement du cycle B,C , D et E : diphenylheptane

 Méthadone
 Seul l’énantiomère R est actif

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 Opioïdes Purs
Analgésiques
Non opioïdes Antipyrétiques

AINS

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 Analgésiques non opioïdes purs

 Néfopam (Acupan®)

 Analgésique central mais sans action sur les récepteurs des opioïdes

 inhibition de la recapture de la sérotonine, noradrénaline et dopamine

(mécanisme analgésique mal connu)
48
 Analgésiques antipyrétiques : Histoire
 1886 : découverte fortuite de l’Acétanilide
 1887 : découverte de la Phénacétine
 1893 : découverte du paracétamol

 Acétanilide et Phénacétine : Toxicité

 1949: mise en évidence du métabolite actif de l’acétanilide et de la
Phénacétine : le paracétamol
49
 Analgésiques antipyrétiques : paracétamol
 Synthèse :

Impureté du paracétamol
Para-amino phénol

50
 Analgésiques antipyrétiques : paracétamol
 Synthèse :

 RSA :
 Ethérification de la fonction phénol : composés avec des effets
indésirables
 Substitution de l’amine : baisse de l’activité

 Présentation :
 Voie IV : sous forme de prodrogue : proparacétamol (ester du
paracétamol)
51
 Analgésiques antipyrétiques : paracétamol

 Métabolisme : risque

de toxicité hépatique

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 Opioïdes Purs
Analgésiques
Non opioïdes Antipyrétiques

AINS

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 Anti-inflammatoires non
stéroidiens (AINS)
 Acides : pKa : 3-5

 Accés à des molécules hydrosolubles par salification en

présence d’une base
 Sont tous ionisés au pH physiologique

 La presénce d’une fonction acide est indispensable à

l’activité biologique
 Fortement liés aux proteines plasmatiques (interactions
médicamenteuses)

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 AINS : 2 grandes classes
1) Dérivés de l’acide carboxylique
 Salicylés
 Anthraniliques
 Arylacétiques
 Arylpropioniques

2)AINS sulfonés
 Oxicams
 Coxibs

Voir cours Pr. Jenane

55
 Analgésiques AINS
A. Aspirine COOH

OCOCH3

56
 Analgésiques AINS
A. Aspirine : acide acétyl salicylique COOH

Histoire : OCOCH3

 1826 : isolement d’un hétéroside Saliciline (Salix alba L.)

Saliciline → Acide salicylique
 Acide salicylique : utilsé comme antipyrétique et anti-
rhumatismale mais présente de nombreux effets indésirables
 1853 : première synthèse de l’aspirine
 1899 : Felix Hoffmann et Heinrich Dreser (Bayer) synthétisent
l’aspirine à l’echelle industrielle et démontrent son effet
thérapeutique
 1971 : Dr. John Vane montre que l’aspirine inhibe la synthèse des
prostaglandines et démontre que cette inhibition est à la base de
57
l’effet anti-inflammatoire
 Analgésiques AINS
COOH
A. Aspirine : acide acétyl salicylique
OCOCH3

Synthèse :

58
 Analgésiques AINS
A. Aspirine : acide acétyl salicylique
Mécanisme d’action :
L'aspirine agit comme un donneur de groupe acétyle et est transformée en acide
salicylique, principal métabolite. L'acétylation porte sur l'hydroxyle d'un reste de
sérine du site actif de la cyclooxygénase : Il y a formation d'une liaison covalente,
et donc blocage irréversible de l'enzyme

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 Analgésiques AINS

A. Aspirine : acide acétyl salicylique COOH

OCOCH3

Propriétés physico-chimiques :
 acide faible (pKa : 3.5)
 Très peu soluble dans l’eau, soluble dans l’alcool
 Réaction de Trinder : négative
réaction utilisée pour déterminer la présence ou non d’impureté
(acide salicylique) dans un échantillon d’aspirine

60
 Analgésiques AINS

A. Aspirine : acide acétyl salicylique

Propriétés physico-chimiques :
 peut être caractérisée par infra-rouge

61
 Analgésiques AINS
COOH
A. Aspirine : acide acétyl salicylique
OCOCH3

Propriétés physico-chimiques :
 s’hydrolyse facilement en solution en acide salicylique
→ présentation commerciale sous forme liquide impossible

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 AINS : aspirine : hydrolyse en milieu acide

63
 AINS : aspirine : hydrolyse en milieu basique

64
 Analgésiques AINS
COOH
A. Aspirine : acide acétyl salicylique
OCOCH3

Présentation :
 Aspirine 500 mg cp

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 Analgésiques AINS

A. Aspirine : acide acétyl salicylique

Présentation :
 Développement de nouvelles formulations chimiques
pour améliorer ces propriétés physico-chimiques
 Aspégic® : poudre pour solution orale et poudre pour
solution injectable
DCI : Acétylsalicylate de DL lysine :

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 Analgésiques AINS

Présentation :
 Aspégic® : poudre pour solution orale et poudre pour
solution injectable
DCI : Acétylsalicylate de DL lysine :

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 Analgésiques AINS
COOH

A. Aspirine : acide acétyl salicylique OCOCH3

Structure-activité :

 Remplacement de COOH par un groupement moins acide

tel que groupement amide conserve l’activité analgésique mais
entraine une perte des activités anti-inflammatoires

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 Analgésiques AINS
COOH

OCOCH3
A. Aspirine : acide acétyl salicylique
Structure-activité :

 Remplacement de COOH par un groupement moins acide

tel que groupement amide conserve l’activité analgésique mais
entraine une perte des activités anti-inflammatoires

 Mettre OH en position para ou méta dégrade l’activité

 Substitution en position 5 par diflurophenyl : Diflunisal : ↑

l’activité analgésique

69
 Merci pour votre
attention

70