Catherine Bischoff Rauen – ATM 2028.

NEOPLASIAS
Patologia – 13/06/24

Nas neoplasias, existem dois tipos, malignas e benignas, sendo que a diferença reside
na invasão (metástase) e grau de diferenciação celular. Geralmente, componente
genético. Propriedade da monoclonalidade: a enorme maioria das neoplasias malignas
surgem a partir de uma mutação em uma única célula.
Neo – prefixo de “novo” | Plasia – “crescimento exagerado”.
Células que sofreram mutação em algum ponto de controle do ciclo celular/DNA;
célula anteriormente estável no seu ciclo proliferativo e a mutação interfere na sua
proliferação, agindo sem que haja estímulo para isso (autoestímulo ao recomeço do
ciclo).
Imagens:
1. Slide 2: neoplasia benigna na hipófise, gerando pressão intracraniana,
enquanto as malignas invadem, as benignas comprimem.
2. Slide 3: direita, adenoma de tireoide, esquerda lipoma - ambos benignos.
3. Slide 4: osteosarcoma, osso
4. Slide 8: esquerda, adenocarcinoma de tireoide (diferenciado), direita:
maligna e indiferenciada, mutações que perdeu características do tecido
original.

Nomenclatura

Neoplasias benignas: lesões com aspectos morfológicos relativamente inocentes

(não há infiltração), localizadas, incapazes de disseminação à distância (que seria a
metástase, neoplasia secundária). Comprimem estruturas, como vasos e tecidos.
 Comumente, uso do sufixo “oma” (célula/tecido que deu origem + oma).
 Para glândula, usa radical “adeno”, tanto benignas quanto malignas. Nas
benignas, adenoma, como no caso do slide de adenoma de tireoide. Nas
malignas, adenocarcinoma + o nome da glândula atingida.
Neoplasias malignas: aspectos morfológicos atípicos, capazes de invadir e destruir
e se disseminar à distância – metastizar, proliferando infinitamente. Bordas
irregulares e proliferativas do tumor, invadindo as superfícies dos outros tecidos e/ou
parede de vasos sanguíneos, indo pela circulação para órgãos até embolizar em região.
 Carcinoma: sufixo de epiteliais | Sarcoma: sufixo mesenquimais malignas.
 Epitélio escamoso/pavimentoso estratificado não queratinizado: denominação
carcinoma de células escamosas ou carcinoma espinocelular;
 Carcinoma muito comum é o urotelial, além do de células escamosas;
 Atenção: linfoma/melanoma/seminoma/mesotelioma não são neoplasias
benignas - embora o nome induza ao erro;
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 Músculo liso: leiomiosarcoma; músculo esquelético: rabdomiosarcoma;

cartilagem: condrosarcoma.
Propriedades das neoplasias

Componentes: constituídas por células mutadas clonais e por tecido normal

circunjacente. Contém parênquima, que é o epitélio, geralmente células neoplásicas do
órgão; e estroma, tecido conjuntivo mesenquimal, com vasos, geralmente as células
normais que nutrem as neoplasias e dão sustentação. Pode haver neoplasias em ambos.
Diferenciação: na embriogênese, as células eram todas iguais, para posteriormente
se diferenciarem e desenvolverem de células primitivas para as maturas. Diferenciação
corresponde a transformações morfológicas de uma célula embrionária até seu
componente histológico, especialização da célula até célula adulta.
As neoplasias são classificadas quanto sua diferenciação, o quanto elas se
assemelham ao seu tecido de origem – dado que a maioria das neoplasias origina de
uma célula já adulta, mas que, de tão mutada e proliferada, pode alterar sua morfologia.
Tipos: bem diferenciada, moderadamente diferenciada, pouco diferenciada e anaplásica
(não se parece em nada com seu tecido de origem, ausência de diferenciação).
Neoplasia, quando bem diferenciada, possível distinguir de qual célula ou órgão ela
veio. Todas as neoplasias benignas são bem diferenciadas, mas algumas neoplasias
podem ser bem diferenciadas. Quando ela é indiferenciada, por vezes sofreu tantas
mutações que perdeu características do tecido original - maligna.
Displasias: fruto de mutações, aumento no número de células. É um crescimento
desordenado encontrado principalmente em epitélios e que pode ser uma precursora
da transformação maligna. Logo, toda displasia é um campo fértil para o
desenvolvimento de neoplasias (lesões geralmente pré-neoplasicas). Presença de perda
da uniformidade celular e da arquitetura tecidual.
Para chamar de carcinoma, deve haver invasão da membrana basal epitelial –
enquanto restrita ao epitélio, displasia. Todas as lesões displásicas estão restritas à
membrana basal epitelial, configurando um carcinoma em situ – células com
características genéticas malignas, mas não invade/regional, fica dentro da espessura do
epitélio, displasia dado que é resultado de uma mutação (interfere proliferação tecido).
Caso invada a membrana basal e o tecido conjuntivo, torna-se maligno e pode atingir
vasos e metastatizar.
Monoclonalidade: em sua maioria, as células cancerosas derivam de uma única
célula precursora – ou epitelial ou mesenquimal.
Policlonalidade: origina tumores mistos, podendo ser tanto benigno quanto maligno.
A mutação origina de duas células (mesoderma e ectoderma), mutação tanto no
componente epitelial quanto mesenquimal, crescendo até se unir em uma célula com
duas origens cancerosa. Pode ter três linhagens, quando à mutação no endoderma
também.
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Exemplo neoplasia mista maligna: carcinosarcoma – mutação no estroma e no

parênquima. Teratomas também provém dessa origem policlonal. Mutação de parótida
salivar: adenoma pleomórfico (componente epitelial e mesenquimal benigno).
Na imagem, mutações de várias células que vão se unindo em estágios diferentes de
mutações, cada uma com qualidades distintas (invasão, metástase, etc) que fazem com
que ela tenha habilidades perigosas.
Organelas celulares: quanto maior o número de mitoses, mais agressiva é a
neoplasia. As células neoplásicas malignas são pouco coesas, pobres em mitocôndrias
e com diminuto retículo endoplasmático rugoso. O núcleo é grande, irregular e
hipercromático. Figuras de mitose são frequentes (o que não é normal na maioria dos
tecidos, com exceção dos tecidos de grande proliferação) e podem ser atípicas.
Alterações bioquímicas: a forma com que elas utilizam seus mecanismos são
diferentes das células normais: dependem da glicose anaeróbica para a obtenção
energética, captam mais análogos da glicose e podem acumulá-la na forma de
glicogênio citoplasmático. Ex: carcinoma de células claras do rim: citoplasma repleto de
glicogênio.
Obs: PetScam amplamente utilizado para rastrear as formas alteradas de glicose,
marcando essas células repletas de glicogênio.
Taxas de crescimento: quanto maior a taxa de crescimento, mais malignas e
perigosas as neoplasias são. Lesões proliferativas, anormais e com muita mitose são
indicativas de neoplasia maligna. Mais mitoses = maior a proliferação. Transição de
displasia a neoplasia: assintomático, as manifestações clínicas começam após essa
transição – a taxa de crescimento permite avaliar. A taxa de crescimento permite que
algumas neoplasias sejam tratadas com quimioterapia, já que o agente quimioterápico
consegue entrar (de forma seletiva ou não nas células em mitose) por uma porta de
entrada apenas da célula em proliferação, provocando apoptose.
Atividade da telomerase: a telomerase é uma enzima que impede o encurtamento
dos telômeros; quanto mais telomerase, maior a replicação mitótica. Nas células
normais, há encurtamento do telômero (proteção por repetição de DNA sem função de
transcrição presentes na ponta do cromossomo) após sucessivas multiplicações que
impedem que ela continue replicando. Nas células cancerosas, a atividade da telomerase
é aumentada – por defeitos genéticos -, ou ainda, regeneração dos próprios telômeros –
por reposição das sequências de DNA -, fazendo com que a possibilidade de
multiplicação seja infinita.
Obs: além da superexpressão da telomerase, superexpressão de uma enzima que
auxilia na formação de complexos associados a uma das vias da apoptose – fator de
aceleração de degradação (DAF).
Invasão local: O crescimento das neoplasias malignas é acompanhado por
infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido circunjacente. As neoplasias
benignas podem apresentar um tecido capsular fibroso circunjacente, bordas bem
definidas e restritas a sua cápsula (formada a partir do reparo gerado a partir da morte
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das células normais da borda do órgão por compressão do tecido normal). As neoplasias
malignas são mal delimitadas e espiculadas, sem capsula, infiltra novos tecidos.
Metástase: define a certeza de ser uma neoplasia maligna, é exclusiva e difere das
benignas – muitos pacientes descobrem os canceres a partir da metástase. É a
propagação de uma neoplasia para áreas que são fisicamente descontínuas com o
tecido de origem, geralmente pela corrente circulatória sanguínea ou linfática,
continuando sua proliferação e parando em um órgão em que o vaso represente o
mesmo calibre que seu embolo.
Metástase também conhecida como neoplasia secundária – deixa de ser local para
ser sistêmica/generalizada. Órgãos frequentemente atingidos por metástase: pulmão,
fígado, sistema nervoso central e ossos. Nos carcinomas, geralmente o sistema linfático
é invadido primeiro: os linfonodos – para invadir um vaso sanguíneo, um tumor deve
invadir duas membranas basais para atingir a circulação passando pelas células; desse
modo, carcinomas mais recentes invadem linfático e tumores mais antigos conseguem
ultrapassar circulação. Sarcomas geralmente conseguem realizar metástase a distância.
Piores prognósticos de pacientes com câncer: aqueles que tem metástase.

Epidemiologia do câncer

É a segunda causa de morte no Brasil. Neoplasia tem percentual de herança genética,

parcela de predisposição pelos componentes genéticos. Porém, é multifatorial, outros
fatores oncológicos que fazem com que o paciente tenha propensão maior a
desenvolver um tumor (como infecções), principalmente tumores epiteliais – os
carcinomas. Conhecendo os fatores de risco associados aos tumores, possível evitar,
como a epidemiologia – um dos maiores indicadores.
Estudos epidemiológicos relacionam influências ambientais, raciais (possivelmente
hereditárias) e culturais particulares com a ocorrência de neoplasias específicas. Os
principais fatores que determinam a epidemiologia são os aspectos geográficos, o sexo
do indivíduo, condições ocupacionais, lesões pré-neoplásicas, condições
inflamatórias, hereditariedade e carcinogênicos químicos/biológicos.
Ex: O continente americano, por exemplo, apresenta grande prevalência de câncer de
próstata e, pacientes negros, tem maior risco de ter câncer de próstata. Nas margens do
Nilo, esquistossomo que deposita ovos que provoca fibrose na bexiga: bases para
desenvolvimento de neoplasia maligna, o que aumenta a incidência de câncer de bexiga.
Fatores ambientais: fatores de risco dominante para a maioria dos tipos de câncer.
- Agentes infecciosos: como o vírus HPV para o câncer de colo; com a retirada do
agente, pode que a displasia regrida. HTLV-1: leucemia de célula T e linfoma. EBV:
linfoma de Burkitt. HHV-8: sarcoma de Kaposi na AIDS.
- Sexo: prevalência de certos tipos de câncer de acordo com o sexo, como o câncer
de próstata e câncer de mama. Câncer de pulmão e colorretal com grande
mortalidade em ambos os sexos.
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- Hábitos - Tabagismo: câncer de boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga e

cerca de 90% das mortes por câncer de pulmão. Alcoolismo: risco de carcinomas de
orofaringe (excluindo os lábios), laringe e esôfago e carcinoma hepatocelular (pela
cirrose). Obesidade.
- História reprodutiva: exposição acumulativa ao longo da vida à estimulação por
estrogênio, especialmente se não houver oposição pela progesterona, aumenta o risco
de câncer de mama e do endométrio.
- Condições Ocupacionais: provocam especialmente câncer de pele e de pulmão;
carcinogênicos ambientais (raio ultravioleta, poluição atmosférica); arsênio: presente
no subproduto da fundição de metais, componente de ligas, dispositivos elétricos,
inseticidas, etc.; asbesto/amianto: encontrado em construções, bem como em têxteis
resistentes ao fogo, lapudrilhos e mineração – geram as abestoses, doenças de
pulmão/respiratórias que podem evoluir para um câncer; pneumoconioses: inalação
de substancias químicas que agridem o pulmão.
- Lesões pré-neoplásicas: as hiperplasias e metaplasias tornam-se displasias e
apenas após podem progredir para o câncer. Além disso, condições inflamatórias
persistentes estão relacionadas ao câncer.
- Hereditariedade: Síndrome de Li-Fraumeni: exemplo de hereditariedade,
desenvolve carcinomas com idade bastante precoce em razão de mutações no gene
P53.

Microrganismos carcinogênicos
Os principais são HPV, vírus da hepatite (os crônicos, prevalentes em regiões
especificas do Brasil, cronificam e provocam hepatocarcinomas). Também, Epstein-
Barr (mononucleose, linfomas podem estar associados a essas infecções). Vírus do
HTLV-1, provoca linfocitose/leucemia (aumento número de linfócitos, podendo estar
associado a leucemias, especialmente de células T).

Carcinogênese

Acúmulo de mutações levam a célula a virar uma célula com características

neoplásicas. Expansão clonal com formação de novas mutações. Logo, uma neoplasia
maligna ao ser identificada clinicamente já apresenta células heterogêneas
genotipicamente – não mais todas células homogêneas características de um tecido
normal - cada uma com uma habilidade específica que facilita o desenvolvimento e
proliferação do tumor. Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única
célula precursora que incorreu em lesão genética. Por isso, difícil tratar o câncer com
uma intervenção apenas. Rever propriedades da monoclonalidade/policlonalidade
descritas.
Habilidades: evasão dos genes supressores tumorais, infinita replicação, promoção
de tumor e inflamação, ativação da invasão e da metástase, instabilidade genômica
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(fenótipo mutado), indução da angiogênese, resistência à morte celular, desregulação

energética celular, sustentação de sinais proliferativos, fuga de mecanismos imunes.
Protooncogenes – sequências de DNA que já foram reconhecidas que, se houver
mutações, a tendência de desenvolver um oncogene é alta. Enquanto protooncogenes,
são normais e fisiológicos, todos apresentam – mas predispõe ao câncer, pois uma vez
mutado, incidência alta. Maior exemplo: HER2, câncer de mama.

Os oncogenes são produzidos por mutações nos proto-oncogenes e codificam

as oncoproteínas (crescimento celular sem sinais promotores, autônomo).

A. Autossuficiência nos Sinais de Crescimento:

Superexpressão de receptores na superfície - estímulo positivo para a
multiplicação celular; estímulo autócrino - adquirem a habilidade de sintetizar os
mesmos fatores de crescimento a que são responsivas, criando uma alça autócrina.
Ligação do fator de crescimento ao seu receptor na membrana -> ativação ->
transmissão do sinal intracelularmente -> alterações na transcrição do DNA -> divisão.

B. Insensibilidade aos Sinais Inibidores de Crescimento:

Em estado fisiológico, os genes supressores tumorais inibem a proliferação
celular. Na carcinogênese, há mutação dos genes que são sinais inibidores de
crescimento - ambos os genes devem estar disfuncionais - predisposição familiar,
herança de uma cópia “defeituosa”.
Exemplo: Retinoblastoma
O retinoblastoma é um tumor maligno da retina, geralmente em crianças, causado
por mutações no gene supressor de tumor RB1. A perda de função do RB1 leva à
proliferação descontrolada das células retinianas.
 Mesma célula, mesmo lócus, mesmo gene em cromátides diferentes.
O retinoblastoma pode ser familiar (mais frequente) ou esporádico. O
retinoblastoma familiar é causado por uma mutação hereditária no gene RB1, que é
transmitida de forma autossômica dominante, que predispõe ao aparecimento do
câncer pela mutação no outro alelo (carcinogênese requer ambos genes
disfuncionais).
No retinoblastoma esporádico, ambas as mutações no gene RB1 são somáticas e
ocorrem nas células retinianas, sem histórico familiar da doença ou passagem
hereditária. Em ambos os casos, a inativação bialélica do gene RB1 leva à perda de
função do supressor tumoral, resultando no desenvolvimento do câncer. Um achado
para reconhecer a lesão são as fotos com “flash”, luz bate no fundo do olho e, ao invés
de ficar vermelho, a massa da lesão faz com que fique esbranquiçado.
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C. Resistência à Morte Celular:

Paciente desenvolve resistência a morte celular pela inibição das vias de
apoptose. Exemplos é o Linfoma de Burkitt: no braço longo do 14 promove
translocação com o segmento terminal do braço longo do 8. No braço 8, não há
malignidades, mas no 14 é produzido um oncogene, que vai estimular o
hipercrescimento de células linfoides nessa região, sem que essas sofram apoptose.
Linfoma de Burkitt comum no grupo pediátrico, geralmente as estruturas
envolvidas são o anel de Waldeyer (grupamentos linfonodais na região da
nasofaringe), que crescem desenfreadamente e não são recicladas. Pode estar
relacionado ao Epstein-Barr.

D. Potencial Replicativo Ilimitado:

Em uma célula normal, após sucessivas divisões celulares, há encurtamento
progressivo dos telômeros, o que acarreta o envelhecimento celular: apoptose
(catástrofe mitótica). Porém, células mutadas tumorais são imortais: reativam
telômeros e promovem aumento de sua extensão. Potencial de estimulo de replicação
aumentado pela não diminuição dos telômeros, além de que ocorre mutação no p53 -
não há parada do ciclo celular.

E. Desenvolvimento de Angiogênese Sustentada:

A vascularização do tumor é essencial para o crescimento do câncer, permitindo o
suprimento de nutrientes. O desenvolvimento de angiogênese envolve a ativação de
vias que promovem a formação de novos vasos sanguíneos.
Em estado fisiológico, a proteína de von Hippel-Lindau (VHL) atua como um
supressor angiogênico, regulando negativamente (suprimindo) fatores como o fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF) para que angiogênese não ocorra em
excesso e seja controlada. A inativação do gene VHL leva à desregulação desses
fatores, facilitando a angiogênese tumoral e a sua sobrevivência/disseminação.
Por vezes, a angiogênese não consegue acompanhar a proliferação celular da
neoplasia, mais células do que vascularização (o que é comum em tumores de grande
porte), resultando em necrose.

F. Capacidade de Invadir e Metastatizar

Por via vascular metastatiza de forma menos frequente: para invadir um vaso
sanguíneo, um tumor deve invadir duas membranas basais e tecidos para atingir a
circulação passando pelas células; desse modo, carcinomas mais recentes invadem
linfático e tumores mais antigos conseguem ultrapassar circulação. Rever metástase.

G. Reprogramação do Metabolismo Energético:

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Comum aos tumores: efeito de Warburg - desvio metabólico para a glicólise.

Efeito Warburg (glicólise): tendência das células cancerígenas de preferirem a
glicólise para produção de energia, mesmo na presença de oxigênio, resultando em
alta produção de lactato. Isso permite a rápida geração de ATP e precursores
biossintéticos, promovendo o crescimento tumoral. Esse metabolismo alterado contribui
para a acidificação do microambiente tumoral, favorecendo a progressão do câncer.
Pet Scan: disponível para acompanhamento de tipos de neoplasia graças a
observação desse desvio metabólico – marcador de alterações metabólicas da célula,
identificando células que apresentam modificações no metabolismo e são
potencialmente tumorais.

H. Instabilidade genômica
Mutações herdadas em genes do sistema de reparo do DNA, fazendo com que o
DNA das células atingidas tenha dificuldade no reparo e se torne instável - pacientes
com maior risco de desenvolverem neoplasias.
Xeroderma pigmentoso: problema na instabilidade genômica, problemas no
sistema de reparo de DNA após exposição solar (UV), o que faz com que as células
da pele estejam constantemente com danos queratínicos, podendo gerar câncer de pele.

I. Inflamação promotora de malignidade:

O processo inflamatório crônico pode induzir adaptações, como a metaplasia
(troca de um tipo de tecido adulto por outro) ou a indução de displasias (alterações
genéticas que representam campo fértil para o desenvolvimento neoplásico).
Célula se reprograma de acordo com a necessidade, como no esôfago de Barret,
tenta transformar a secreção em uma secreção menos ácida possível, produzindo
secreção hialina e virando células escamosas. Com o tempo, a inflamação promovida
acaba acarretando em tumores.
Ex.: Pacientes com queimaduras de 3º grau - persistência de processo inflamatório -
campo para o desenvolvimento de carcinoma de células escamosas em área cicatricial.

Oncologia clinica

Ao diferenciar-se em uma célula maligna, a célula pode permanecer com

características próximas do tecido que deu origem ou não.
Graduação: grau de diferenciação de uma neoplasia maligna indicando sua
agressividade. Tumores bem diferenciados (baixo grau) se assemelham ao tecido
normal, enquanto tumores pouco diferenciados (alto grau) são mais agressivos e
crescem rapidamente. Envolvem a invasibilidade e os achados nucleares. Alguns
órgãos possuem graus de graduação específicos (próstata e mama).
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Sistema de estadiamento: classificar a extensão e a progressão do câncer,

impactando no tratamento e prognóstico; cada órgão tem o seu, combinação de três
achados:
T – tumor primário - características do órgão (geralmente tamanho do órgão/lesão)
N – número de linfonodos acometidos | M – presença de metástase

Caquexia: desnutrição frequentemente vista nas neoplasias metastáticas. Geralmente

ocorre em estágios finais.

Síndromes Paraneoplásicas: efeitos à distância de uma neoplasia, mas que não

estão relacionados à metástase.
Marcadores tumorais: substâncias produzidas pelo tumor que contribuem para a
detecção do câncer e são úteis na determinação da efetividade da terapia.