Revista Eletrônica Acervo Saúde | ISSN 2178-2091

Aspectos genéticos e ambientais na etiologia da nefrolitíase

Genetic and environmental aspects in the etiology of nephrolithiasis

Aspectos genéticos y ambientales en la etiología de la nefrolitiasis

Letícia Romeira Belchior1, Marcondes Bosso de Barros Filho¹, Lucas Lisboa Resende¹, Leonardo
Neres Ferreira², Luiza Ferro Marques Moraes¹, Hugo Francisco de Fonseca Neto³, Jacqueline
Andréia Bernardes Leão Cordeiro³, Marcus Vinícius Paiva de Oliveira¹, Cesar Augusto Sam Tiago
Vilanova-Costa¹, Antonio Márcio Teodoro Cordeiro Silva¹

RESUMO
Objetivo: Avaliar os fatores genéticos e ambientais associados à Nefrolitíase (NL). Métodos: Revisão
integrativa, delineada pela estratégia PICO, o levantamento foi feito nas bases MEDLINE e PUBMED.
Utilizaram-se os descritores: "Nephrolitiasis", "Genetics", "Diet" e "Exercises”. Os critérios de inclusão foram:
artigos na íntegra, nos últimos 5 anos, com metodologia de acordo com o objetivo proposto. Foram apurados
92 artigos e 23 foram selecionados. Resultados: Observou-se que o Índice de Massa Corporal (IMC) elevado
e a alta ingestão de cálcio e proteínas aumentam o risco de NL, enquanto a dieta DASH (Abordagem dietética
para interromper a hipertensão), frutas e vegetais, reduzem o risco. O consumo de bebidas alcoólicas ora foi
apontado como protetor, ora como fator de risco. Foram relacionados à NL as doenças tireoidianas,
cardiovasculares, metabólicas e acidose tubular renal e os genes e polimorfismos: rs1056628 e C1562T: gene
MMP9, rs6776158 e rs7627468: gene CaSR, rs35747824: gene PDILT, rs6667242 e rs1256328: gene ALPL,
rs1544935 em KCNK5, rs7328064 em DGKH, rs13041834 em BCAS1, rs182089527: gene PDE1A, e os
genes alfa-2-MRAP, TCF7L2, GSTM1, GSTT1. Considerações finais: Considera-se que tanto os fatores
genéticos quanto os ambientais influenciam de maneira significativa o desenvolvimento da NL.
Palavras-chave: Nefrolitíase, Genética, Dieta, Fatores de risco.

ABSTRACT
Objective: To evaluate the genetic and environmental factors associated with Nephrolithiasis (NL). Methods:
Integrative review, outlined by the PICO strategy, the survey was carried out in the MEDLINE and PUBMED
databases. The following descriptors were used: "Nephrolitiasis", "Genetics", "Diet" and "Exercises". The
inclusion criteria were: full articles, in the last 5 years, with methodology according to the proposed objective.
A total of 92 articles were selected. and 23 were selected. Results: High Body mass index (BMI) and high
intake of calcium and protein have been found to increase the risk of LN, while the DASH diet (Dietary
Approach to Stop Hypertension), fruits and vegetables, reduce the risk. The consumption of alcoholic
beverages was sometimes identified as a protector, sometimes as a risk factor. Thyroid, cardiovascular,
metabolic diseases and renal tubular acidosis and the genes and polymorphisms: rs1056628 and C1562T

1PontifíciaUniversidade Católica de Goiás (PUC Goiás), Goiânia – GO.

2Universidade Paranaense (UNIPAR), Umuarama – PA.
³Universidade Federal de Goiás (UFG), Goiânia – GO.

SUBMETIDO EM: 6/2023 | ACEITO EM: 7/2023 | PUBLICADO EM: 9/2023

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were related to LN: MMP9 gene, rs6776158 and rs7627468: CaSR gene, rs35747824: PDILT gene, rs6667242
and rs1256328: ALPL gene, rs1544935 in KCNK5, rs7328064 in DGKH, rs13041834 in BCAS1, rs182089527:
PDE1A gene, and the alpha-2-MRAP genes, TCF7L2, GSTM1, GSTT1. Final considerations: It is considered
that both genetic and environmental factors significantly influence the development of NL.
Keywords: Nephrolithiasis, Genetics, Diet, Risk factors.

RESUMEN
Objetivo: Evaluar los factores genéticos y ambientales asociados a la Nefrolitiasis (NL). Métodos: Revisión
integrativa, perfilada por la estrategia PICO, el levantamiento se realizó en las bases de datos MEDLINE y
PUBMED. Se utilizaron los siguientes descriptores: "Nefrolitiasis", "Genética", "Dieta" y "Ejercicios". Los
criterios de inclusión fueron: artículos completos, en los últimos 5 años, con metodología acorde al objetivo
propuesto. Se incluyeron un total de 92 artículos. y 23 fueron seleccionados. Resultados: Se ha encontrado
que un Indice de Masa Corporal (IMC) alto y una ingesta alta de calcio y proteínas aumentan el riesgo de NL,
mientras que la dieta DASH (Enfoque dietético para detener la hipertensión), frutas y verduras, reducen el
riesgo. El consumo de bebidas alcohólicas se identificó a veces como protector, a veces como factor de riesgo.
Enfermedades tiroideas, cardiovasculares, metabólicas y acidosis tubular renal y los genes y polimorfismos:
rs1056628 y C1562T se relacionaron con LN: gen MMP9, rs6776158 y rs7627468: gen CaSR, rs35747824:
gen PDILT, rs6667242 y rs1256328: gen ALPL, rs1544935 en KCNK5, rs7328064 en DGKH, rs13041834 en
BCAS1, rs182089527: gen PDE1A y el alfa-2-MR Genes AP, TCF7L2, GSTM1, GSTT1. Consideraciones
finales: Es considerado que tanto los factores genéticos como los ambientales influyen significativamente en
el desarrollo de la NL.
Palabras clave: Nefrolitiasis, Genética, Dieta, Factores de riesgo.

INTRODUÇÃO
A Nefrolitíase (NL) é a formação e deposição de cristais, também chamados de cálculos ou pedras, nos
rins. A prevalência geral da NL encontra-se em crescimento global. Entretanto, sua epidemiologia possui
caráter heterogêneo, variando de 1 a 20%, em todo o mundo, com taxa de 11%, nos Estados Unidos. Tal
variação é fruto da distribuição distinta de fatores desencadeadores nas diferentes regiões do mundo, que
vão de estilo de vida e predisposição genética até questões geográficas e socioeconômicas do território em
questão (BAI S, et al., 2023; CAO B, et al., 2023; STAMATELOU K e GOLDFARB DS, 2023).
A NL é um expoente importante de morbidade populacional. Além de ser importante causa de injúria renal,
em adultos, é uma grande preocupação para o sistema de saúde pública, tanto pelos gastos com a doença,
quanto pelo impacto negativo no bem-estar do indivíduo acometido (INJEYAN M, et al., 2023).
A apresentação do quadro clínico na NL é tipicamente relacionada a sintomas de início súbito, que se
baseiam em: febre, cólicas nos flancos, hematúria macro ou microscópica, náuseas e vômitos. Entretanto, o
aumento da idade do paciente está associado a apresentações atípicas, sem febre e sem dor, principalmente,
em idosos. Já as crianças, geralmente, apresentam sintomas vagos, como: náuseas, vômitos e irritabilidade,
e o diagnóstico ocasionalmente é feito após achados na radiografia, já que somente a clínica, nesses casos,
pode ser inespecífica (MAYANS L, 2019; MIAH T e KAMAT D, 2017).
Os cálculos renais podem ser compostos de variados elementos e misturas, destes, os mais frequentes
são compostos de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio. A formação dos cálculos é procedente da saturação
urinária por cristais, este evento está relacionado à ingestão insuficiente de água, hiperexcreção urinária de
elementos que contribuem para essa saturação, como o cálcio e o oxalato, e a diminuição de fatores de
proteção, como citrato e magnésio. No entanto, em crianças, as causas principais de NL são associadas a
aspectos genéticos e problemas metabólicos urinários, já em adultos, é idiopática ou associada aos hábitos
de vida, como a alimentação (INJEYAN M, et al., 2023).

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Ao analisar os aspectos genéticos relacionados à doença em questão, observa-se, na literatura médica, a

prevalência de distúrbios de natureza monogênica, inferindo em acidose tubular renal, síndrome de Bartter,
hiperoxalúria e cistinúria, em, aproximadamente, 15% dos pacientes que enfrentam calculose renal. No caso
de mecanismos idiopáticos, estima-se que a herdabilidade seja responsável por 45 a 50% dos casos. Além
disso, fatores monogênicos e poligênicos possuem papéis cruciais na determinação da gênese dos cálculos,
por participarem de mecanismos chaves, como: manuseio tubular renal de substratos litogênicos e de
inibidores da cristalização, transportadores de íons, prótons e aminoácidos, receptor de detecção de cálcio,
metabolização da vitamina D, oxalato, cisteína, purina e ácido úrico (HOWLES SA e THAKKER RV, 2020;
SINGH P, et al., 2022).
Dentre os aspectos ambientais, a nutrição está fortemente associada ao risco de NL. Alguns hábitos
dietéticos, como uma adequada ingestão de líquidos, diminuem potencialmente o risco da ocorrência de
cálculos renais, sendo que, para cada 200 mL de água consumida, o risco é atenuado em 13%. Já o consumo
exagerado de sódio e proteínas de origem animal são potencializadores na formação de pedras. Cabe
ressaltar, que o consumo de fluídos tem suas exceções, já que os refrigerantes possuem quantidades
significativas de frutose, o que aumenta a excreção de cálcio, oxalato e ácido úrico, aumentando o risco de
NL. Porém, o consumo de sucos de frutas cítricas, chás e cafeína foram associados a um efeito preventivo,
o que pode ser explicado pela ação diurética dessas bebidas (FERRARO PM, et al., 2020; SIENER R, 2021).
Outrossim, a NL possui influência da geografia e das condições do meio físico, os quais podem agir como
fatores de risco (ZIEMBA JB e MATLAGA BR, 2017).
É importante salientar, que a NL, de acordo com estudos recentes, pode ser um marcador de distúrbios
sistêmicos e predispor o desenvolvimento de hipertensão, doença cardiovascular, além de haver
componentes da síndrome metabólica, diabetes mellitus e hiperlipidemia, que são mais comuns naqueles que
formam cálculos renais do que naqueles que não os formam (SINGH P, et al., 2022). Além dos níveis elevados
de colesterol e triglicerídeos, que também podem ser observados nessa relação (ICER MA, et al., 2018;
REINER AP, et al., 2011; SINGH P, et al., 2022; ZIEMBA JB e MATLAGA BR, 2017).
A NL tem forte impacto sobre os aspectos físicos, emocionais, sociais e psicológicos dos pacientes (CHEN
H, et al., 2022; HOWLES SA e THAKKER RV, 2020; IBRAHIM YA e WISEMAN OJ, 2021). Ademais, o
prognóstico da doença depende do diagnóstico precoce e tratamento eficaz, adentrando em suas
características moleculares e ambientais (SINGH P, et al., 2020).
A maioria dos casos de NL tem por melhor hipótese aceita a etiologia multifatorial (HOWLES SA e
THAKKER RV, 2020; SINGH P, et al., 2022). Diante disso, o presente estudo tem como principal objetivo
avaliar a genética e os fatores ambientais associados à NL, a partir da identificação dos principais genes e
polimorfismos genéticos associados à caracterização do perfil epidemiológico dos pacientes acometidos, para
que este seja objeto de estudo que direcione estratégias preventivas e terapêuticas de medicina de precisão
em pacientes com cálculos renais.
A elevação da incidência e prevalência e o fato de a recorrência dessa doença serem uma causa
significativa de morbidade tornam seu estudo um aspecto de extrema relevância. Os fatores ambientais como
os dietéticos e estilo de vida são importantes e potencialmente modificáveis (CHEN H, et al., 2022).
Atualmente, a NL é considerada também como um marcador de condições potencialmente letais, além de ser
um fardo significativo na estruturação e economia do sistema de saúde.

MÉTODOS
Trata-se de um estudo descritivo e qualitativo, do tipo revisão integrativa da literatura (RI). O estudo foi
delineado conforme os critérios da estratégia PICO, contendo os seus acrônimos, conforme demonstrado no
Quadro 1, para elaboração da questão norteadora da pesquisa: “Quais os principais aspectos genéticos e
ambientais associados à NL?”
Realizou-se um levantamento bibliográfico nas bases de dados PubMed e MedLine. As publicações foram
localizadas, utilizando os descritores, definidos pela plataforma DeSC/MeSH, e operadores booleanos:

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“Nephrolitiasis AND Genetics, Nephrolitiasis AND Diet, Nephrolitiasis AND Exercises”; foram utilizados os
seguintes filtros: “full text” e “publication date: 5 years”.

Quadro 1 - Critérios para elaboração da questão norteadora, por meio da estratégia PICO.
Acrônimo Definição Descrição
P População, paciente ou problema Adultos com histórico pessoal ou familiar de nefrolitíase
I Intervenção ou indicador Condutas profiláticas na etiologia da nefrolitíase
C Comparação ou controle Não foi descrito por não tratar de estudo comparativo ou controle
O Desfecho ou resultado Melhor conduta profilática na etiologia da nefrolitíase
Fonte: Belchior LR, et al., 2023.

Durante a busca inicial dos artigos, os títulos e resumos foram avaliados por dois pesquisadores, de forma
independente, obedecendo rigorosamente os critérios de elegibilidade estabelecidos. Foram incluídos artigos
que apresentavam no assunto pelo menos um dos descritores utilizados; com texto completo disponível;
publicados em qualquer idioma; no período estabelecido; e estudos em seres humanos. Foram excluídos os
trabalhos que correspondiam a pesquisas em animais; não atendiam à demanda bibliográfica desta pesquisa;
metodologicamente eram fracos e/ou inconsistentes; apresentavam informações repetidas ou disponíveis em
outros artigos.
Na fase de extração de dados, os trabalhos selecionados, que obedeceram aos critérios de inclusão e com
boa qualidade metodológica, foram analisados criteriosamente para extração dos dados necessários para
esta pesquisa. Nesse sentido, os dados recolhidos foram informações sobre: características do estudo,
demografia de base de pacientes do estudo, temática envolvida e características do estudo. Assim, os dados
foram organizados em tabela padronizada com auxílio do software Microsoft Excel® e analisados de acordo
com as frequências absoluta e relativa e comparados entre si no que concerne ao tipo de relação dada com
a doença estudada.
Foram identificados 92 estudos primários, sendo: 92 artigos selecionados na base de dados PubMed.
Após a leitura dos títulos e do resumo/abstract, foram excluídos 40 artigos que não descreviam correlação
com NL. Assim, foi realizada a leitura completa das 52 publicações restantes e 23 foram consideradas
elegíveis para elaboração desta revisão. O processo de seleção dos estudos foi esquematizado mediante
utilização de um fluxograma (Figura 1).

Figura 1 - Fluxograma de seleção de artigos científicos.

Fonte: Belchior LR, et al., 2023. Fundamentado em Page MJ, et al., 2023.

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O presente estudo não necessitou ser submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Pontifícia
Universidade Católica de Goiás (PUC Goiás), de acordo com a Resolução nº 466 de 12 de dezembro de
2012, do Conselho Nacional de Saúde, isso porque os dados coletados não necessitaram da abordagem
direta ou indireta de pacientes, pois foram provenientes de fontes de domínio público.

RESULTADOS
Com base nos estudos, observa-se que diversos fatores apresentam associação na gênese da NL,
incluindo: o índice de massa corporal elevado (IMC), a ingestão de cálcio na dieta, a adesão à dieta DASH, a
ingestão de energia dietética, carboidratos e ácidos graxos poliinsaturados, o score índice inflamatório
dietético alto, a ingestão média de proteína e álcool, bem como a ingestão de vegetais, frutas e nozes (Quadro
2). Cabe ressaltar que a composição do cálculo renal e sua relação com os fatores mencionados nos estudos
não foram completamente esclarecidos. Sendo que, a elevação do IMC é diretamente proporcional ao risco
de gênese da NL e em alguns estudos, o IMC alto foi associado também com a ingestão de proteínas,
carboidratos, ácidos graxos e álcool em excesso.

Quadro 2 - Características dietéticas e perfil corporal dos pacientes portadores de NL.

Composição
Autor/Ano Amostra Resultados
do cálculo
52 pacientes com
TICINESI A, O IMC elevado (p=0,009) e a ingestão de cálcio na dieta Microbiota
histórico ou presença
et al., 2018 (p=0,04) demonstraram associação com a NL intestinal
de NL e 48 controles
691 pacientes com
WANG K, et
histórico ou presença O IMC elevado (p=0,003) demonstrou-se associado a NL Cálcio
al., 2022
de NL e 1008 controles
A maior adesão a dieta DASH demonstrou diminuir o risco
MADDAHI
264 homens com de desenvolvimento de NL, por levar ao estado de
N, et al., NA
suspeita de NL hipercitratúria e diminuir creatinina, oxalato e cálcio
2020
urinário
Peso, circunferência da cintura, quadril e IMC adequados
44 pacientes com foram descritos como protetores em relação a NL
ICER MA, et
diagnóstico de NL e 44 (p=0,05). Já a ingestão de energia dietética, carboidratos e NA
al., 2018
controles ácidos graxos poliinsaturados demonstrou-se relacionada
ao risco de NL (p=0,05)
Um score índice inflamatório dietético alto foi relacionado a
distúrbios metabólicos urinários que levam ao maior risco
MADDAHI de NL, como: hipercreatininúria (OR=7,60; IC95%:
264 homens com
N, et al., 3,28−17,61; p≤0,001), hipercalciúria (OR=10,45; IC95%: NA
histórico de NL
2020 3,84−28,39; p≤0,001), hiperuricosúria (OR=4,40; IC95%:
2,16-8,94; p≤ 0,001) e hipocitratúria (OR=6,04; IC95%:
2,35−15,55; p≤0,001)
TRINCHIERI 35 pacientes com A ingestão média de proteína e álcool foram maiores nos
A, et al., histórico de NL e 49 pacientes com histórico de NL (respectivamente, p=0,006 Ácido úrico
2020 controles e p=0,002)
LEONE A, A ingestão de vegetais, frutas e nozes mostrou-se
16094 pessoas NA
et al., 2017 protetora em relação a NL (p=0,01 e p=0,08)
Legenda: NA: não avaliado; NL: nefrolitíase; IMC: índice de massa corporal; DASH: Dietary Approaches to
Stop Hypertension; OR: odds ratio; IC95%: intervalo de confiança de 95%; p: p-valor.
Fonte: Belchior LR, et al., 2023.

Compreendem-se dados referentes a doenças que se associam à NL de formas distintas, como:

facilitadora do desenvolvimento dos cálculos ou como consequência da doença calculosa dos rins. Observa-
se que as disfunções da glândula paratireóide são descritas como potencial causador da NL, enquanto as
doenças cardiovasculares são associadas de maneira diferente e dupla, ao levar em consideração que ambas
as doenças, cardiovasculares e NL, possuem fatores predisponentes em comum, logo, se retroalimentam,
sendo, uma, fator de risco para a outra, ou seja, um indivíduo cardiopata possui risco elevado de desenvolver
em algum momento NL, assim como, quem já teve pelo menos um episódio de NL no decorrer da vida também
tem a possibilidade de aumentada de surgimento de doenças cardíacas (Quadro 3).

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Além disso, os distúrbios metabólicos renais estão fortemente associados ao desenvolvimento de NL, com
destaque para a NL infantil, onde, segundo Kari JA, et al., 2022, cerca de 61% da NL é oriunda dessas
condições, sendo que, os grupos de NL que também possuíam causas metabólicas, apresentaram
concentrações maiores de cálcio, creatinina e acidose metabólica.

Quadro 3 - Doenças associadas à NL.

Autor/Ano Amostra Resultados Fatores de Risco
O hiperparatireoidismo e o hipoparatireoidismo crônico se
8.051 mostraram como um risco significativamente aumentado de
pacientes com NL na análise de Kaplan-Meier (p<0,001). Nas análises Hiperparatireoi-
KETTELER
hipoparatireoi- ajustadas, o hipoparatireoidismo crônico foi associado a dismo e Hipo-
M, et al., 2021
dismo e 40.466 maiores riscos de NL (HR=1,81; IC95%: 1,60–2,04), bem paratireoidismo
controles como nas análises não ajustadas (HR=2,44 IC95%: 2,20–
2,71]; p<0,001)
O grupo de NL associado a causas metabólicas apresentou
maior concentração média de creatinina em comparação com
os grupos de acidose tubular renal distal (dRTA) e
hipomagnesemia familiar, hipercalciúria e nefrocalcinose
(FHHNC), demonstrando associação maior à NL (103,7
µmol/L vs. 72,7 µmol/L vs. 71,8 µmol/L). Os pacientes com
KARI JA, et 86 pacientes FHHNC apresentavam concentrações elevadas de cálcio na Distúrbios
al., 2022 com NL urina (razão média de cálcio/creatinina na urina: 2,43 Metabólicos
mmol/mmol, IC95%: 1,62-3,24), hipermagnesúria (média de
FEMg%: 15,46%, IC95%: 11,09-19,82), alcalose significativa
(pH médio: 7,48, IC95%: 7,46-7,50. Já em casos de dRTA,
observa-se acidose metabólica (pH médio: 7,25, IC95%: 7,21-
7,30, e fosfato transtubular baixo limítrofe reabsorção (média:
83,6%, IC95%: 76,9-90,4).
Existe uma associação significativa entre NL hipercalciúrica e
hipocitratúrica e doenças cardiovasculares (DCV) (p<0,0001)
KOVACEVIL, 35 pacientes em crianças. Os fatores de risco compartilhados entre ambas Doenças
et al., 2018 com NL as doenças são disfunção endotelial e aterosclerose causada cardiovasculares
por coagulação anormal, adesão, distúrbio do transporte e
metabolismo lipídico, estresse oxidativo e inflamação.
Cinco genes foram sequenciados: SLC4A1, ATP6V1B,
ATP6V0A4, FOXI1 e WDR72. Dois indivíduos apresentaram
duas variantes diferentes em SLC4A1 que nunca haviam sido
D’AMBROSIO descritas. A primeira variante foi c.92T>G predizendo um p.
22 pacientes dRTA - acidose
V, et al., 2021 (Met31Arg) em um formador de cálculo recorrente e a
com NL tubular renal distal
segunda foi c.1976T>C prevendo um p. (Phe659Ser) em uma
mulher com histórico de densidade mineral óssea reduzida e
distúrbio ventilatório restritivo grave, demonstrando
associação de dRTA com NL.
Legenda: NL: Nefrolitíase; dRTA: acidose tubular renal distal; FHHNC: hipomagnesemia familiar,
hipercalciúria e nefrocalcinose; DCV: Doenças cardiovasculares; HR: hazard ratio, razão de risco; IC95%:
intervalo de confiança de 95%; p: p-valor.
Fonte: Belchior LR, et al., 2023.

Foram citados diferentes polimorfismos genéticos de diferentes genes, dentre eles, destacam-se: o gene
MMP9 e o gene CaSR, ambos possuem polimorfismos citados no quadro e prevalência maior na literatura.
De acordo com os dados analisados no presente estudo, ambos os genes possuem influência significativa no
desenvolvimento da NL. Ao que se trata do gene MMP9, o polimorfismo relacionado à NL é o rs1056628, em
pacientes com idade superior a 30 anos, e o polimorfismo C1562T. Já o gene CaSR possui os segmentos
polimorfismos associados: rs6776158 ao aumento do risco de NL, e rs7627468 à diminuição do pH urinário,
o que predispõe o desenvolvimento da NL (Quadro 4).

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Quadro 4 - Fatores genéticos associados à NL.

Autor/ano Amostra Genes e polimorfismos
428 pacientes
BU Q, et al., O polimorfismo rs1056628 do gene MMP9 demonstrou risco aumentado de NL em
com NL e 450
2020 pacientes maiores de 30 anos portadores do genótipo CC (p=0,039).
controles
O polimorfismo rs6776158 do gene CaSR pode elevar o risco de NL (AA 50 NL, 91
319 pacientes
ZHOU H, et controles, p=0,021 AG 146 NL, 160 controles, p=0,015 GG 123 NL, 127 controles,
com NL e 378
al., 2018 p=0,009 AG/GG 269 NL, 287controles, p=0,006 alelo A 246 NL, 342 controles,
controles
p=0,012).
691 pacientes Polimorfismo rs35747824 no gene PDILT (p=0,043), rs6667242 no gene ALPL
WANG K, et
com NL e 1008 (p=0,029), rs1544935 em KCNK5 (p=0,013), rs7328064 em DGKH (p=0,007) e
al., 2022
controles rs13041834 em BCAS1 (p=0,038) foram associados à NL cálcica.
993 pacientes Polimorfismo rs182089527 no gene PDE1A (AA/AC/CC = NL: 977/15/1, Controles
YANG Z, et
com NL e 1314 1310/3/0 p=0,0003 Alelos A/C = NL: 1969/17, Controles: 2623/3 p=0,00015)
al., 2017
controles demonstrou associação com NL de oxalato de cálcio.
O gene alfa-2-MRAP mostrou-se diminuído no grupo controle. Genótipo ID: 54 NFL,
120 pacientes
MEHDE AA, 44 controles (p=0,009), Genótipo II: 24 NFL, 5 controles (p=0,00001) e Alelo I
com NL e 120
et al., 2017 (frequência) 186 NFL, 54 controles (p=0,000001), demonstraram risco aumentado
controles
de NL.
120 pacientes O polimorfismo C1562T do gene MMP9 (MMP-9/C1562T: TT 19 NFL, 4 Controles
MEHDE AA,
com NL e 120 MMP9/C1562T: CT+TT 50 NFL, 27 controles MMP-9/C1562T: Alelo T: 69 NFL, 31
et al., 2018
controles controles) foi relacionado com o desenvolvimento de NL.
Alterações em 7 genes autossômicos recessivos: HOGA1 (16 casos), AGXT (15
casos), SLC3A1 (6 casos), GRHPR (5 casos), SLC26A1 (2 casos), SLC34A3 (2
casos), CLDN16 (1 caso); 1 gene recessivo ligado ao X, CLCN5 (1 caso); 3 genes
dominantes e recessivos: SLC7A9 (5 casos), SLC4A1 (2 casos) e SLC6A20 (1
GE YC, et al., 56 pacientes caso), entre as quais, a mutação do gene HOGA1 e a mutação do gene AGXT
2021 com NL representam 29% (16/56) e 27% (15/56), respectivamente, na associação com NL.
Os tipos de mutação incluíram mutações nosense, mutações frameshift e mutações
de splicing, com 14 novas mutações. Genes, como AGXT, GRHPR e HOGA1, têm
mutações de hotspot ou regiões de mutação de hotspot, que são c.815-816 insGA
e c.mutação 33dupC, mutação c.864-865delTG e c.região de mutação 834-834+1.
230 pacientes
WANG K, et Indivíduos com o polimorfismo rs3761376 A têm risco significativamente
com NL e 250
al., 2022 aumentado de NL do que aqueles com genótipos GG (OR=1,35, IC95%: 1,05-1.73).
controles
D'AMBROSIO 22 pacientes Dois indivíduos apresentaram duas variantes diferentes em SLC4A1: c.92T>G
V, et al., 2021 com NL ocasionando p.(Met31Arg) e c.1976T>C ocasionando p.(Phe659Ser).
A média dos níveis séricos de TCF7L2 diminuiu significativamente nos pacientes
MEHDI WA, 240 NL e 240
com NL em comparação com o grupo controle. Observou-se conexão considerável
et al., 2018 controles
dos polimorfismos dos genes DEFB1 e TCF7L2 com NL.
Houve aumento nos níveis séricos de eNOs no grupo NL em comparação ao
MEHDI WA, 240 NL e 240
controle. Os resultados concluíram que os genótipos TT nos genes GSTM1 e
et al., 2019 controles
GSTT1, foram associados ao aumento do estresse oxidativo.
Indivíduos com genótipo TT menor em rs1256328 (fosfatase alcalina,
fígado/osso/rim – ALPL) têm maior suscetibilidade à NL (OR=2,03, p=0,0013).
CHEN H, et 454 pacientes Portadores do genótipo AA menor em rs12654812 (regulador da sinalização da
al., 2019 com NL proteína G 14 – RGS14) têm maior suscetibilidade à NL (OR=1,91, p=0,0017).
Indivíduos com GG em rs7627468 (CASR) têm nível de pH mais baixo na urina
(p=0,0088).
Mutações monogênicas causadoras foram detectadas em 24 dos 32 pacientes
32 pacientes NL/NC. Alterações nos genes SLC4A1, ATP6V1B1 e ATP6VOA4, CLCN5, OCRL1,
HUANG L, et
pediátricos com AGXT, HOGA1 e KMT2D estão associadas à NL. As mutações genéticas
al., 2022
NL encontradas foram 35, incluindo 23 missense, 4 nonsense, e 1 mutação non-
frameshift, 3 mutações frameshift, 2 splicing e 1 perda de éxons.
Legenda: NL: nefrolitíase, NC: nefrocalcinose; A: adenina; T: timina; G: guanina; C: citosina; OR: odds ratio;
IC95%: intervalo de confiança de 95%; p: p-valor.
Fonte: Belchior LR, et al., 2023.

DISCUSSÃO
No que diz respeito à NL por causas dietéticas, o presente estudo observou-se associação entre IMC e
NL, seja como fator de risco em casos de IMC elevado, ou como fator protetor em caso de medidas corporais

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adequadas (TICINESI A, et al., 2018; WANG L, et al., 2022; ICER MA, et al., 2018). Entretanto, segundo
Alyami MB, et al., 2023, embora a obesidade seja fator de risco para o desenvolvimento da NL, valores de
IMC aumentados não estão relacionados a maiores chances de recorrência da doença na população
estudada (p=0,895). Porém, em uma recente metanálise, com avaliação de 488.130 pacientes, demonstrou
relação de valores elevados de IMC com o aumento do risco de formação e recidiva de cálculos renais
(p=0,016) (WANG L, et al., 2022).
Além disso, níveis significativos de adesão à dieta DASH e o consumo de frutas, vegetais e nozes foram
classificados como fatores de proteção para NL (LEONE A, et al., 2017; MADDAHI N, et al., 2020). Os
resultados de Lin BB, et al., 2020, corroboram os achados do presente estudo, demonstrando que a ingestão
de frutas (risco relativo – RR=0,79; IC95%=0,71-0,89), de fibra dietética (RR=0,71; IC95%=0,64-0,79); e de
vegetais (RR=0,84; IC95%=0,75-0,94) está associada à redução do risco de NL. Adicionalmente, a dieta
DASH também apresentou queda significativa do risco (RR=0,69; IC95%=0,64–0,75).
O alto consumo de proteínas e a ingestão de álcool foram relacionadas ao risco de NL com os resultados
apresentados neste estudo, porém, Lin BB, et al., 2020, qualificaram o uso de bebidas alcoólicas como fator
protetor para o desenvolvimento de cálculos urinários, diminuindo em 31% a ocorrência deles. Apesar da
discordância, o consumo de álcool deve sempre ser desestimulado, ao levar em consideração demais efeitos
sistêmicos prejudiciais ao organismo (CARDOSO A, et al., 2021).
No que tange os fatores de risco e sua correlação com a NL, este estudo demonstrou que o
hipoparatireoidismo crônico foi associado a maiores riscos de NL (razão de risco – HR=1,81; IC95%: 1,60–
2,04), contudo, Camargo I, et al., 2021, concluíram que o hiperparatiroidismo primário (HPP) é a patologia
oriunda de disfunção paratireoidiana que mais está associada ao desenvolvimento de NL, isso porque,
compreende-se como uma enfermidade que há elevação do hormônio paratormônio (PTH) na glândula
paratireóide e a hiperfunção da glândula está associada ao desenvolvimento da hipercalciúria, preditor para
o aumento de NL.
Sobre os mecanismos de relação entre o hipoparatireoidismo e a NL, ainda são necessários mais estudos,
porém é provável que o próprio curso do hipoparatireoidismo possa aumentar o risco de NL, isso, por causa
da ausência do efeito estimulador do PTH na reabsorção de cálcio nos túbulos renais presentes nesta
patologia, estando a NL listada como uma das principais consequências renais dessa doença paratireoidiana
(SILVA BC, 2022).
Outro aspecto identificado neste estudo e que se destaca na literatura atual é a associação entre doenças
cardiovasculares (DCV) e NL. Foi demonstrado que há uma associação significativa entre NL hipercalciúrica
e hipocitratúrica e DCV (p<0,0001) em crianças. Outros estudos evidenciaram que os resultados são similares
na fase adulta: um estudo demonstrou que adultos jovens, que formam cálculos renais, têm maior prevalência
de aterosclerose subclínica (REINER A, et al., 2011); indivíduos com NL têm maior risco de doença arterial
coronariana (RULE A, et al., 2010); e mais da metade da amostra analisada (n=170), em outro estudo (LIMA
M, et al., 2023), apresentou risco moderado a grave de desenvolver evento cardiovascular, em 10 anos, sendo
que o risco cardiovascular foi estimado pelo escore de Framingham e a prevalência de alto risco de ocorrência
de eventos cardiovasculares, em 10 anos, foi de 28,3% (IC95%: 19,9-38,5), de risco moderado foi de 23,9%
(IC95%: 16,2-33,9) e de baixo risco foi de 47,8% (IC5%: 37,7-58,2).
Ademais, como tanto a NL como as DCV são resultados de eventos multifatoriais complexos (Cross-talk),
e uma doença evidencia fator de risco prévio para o desenvolvimento da outra, sendo ambas correlacionadas
em um eixo de causa e consequência (ALEXANDER RT, et al. 2014, DEVARAJAN A, 2018).
De acordo com o levantamento de dados, o grupo de causas metabólicas apresentou maior associação
com NL do que a acidose tubular renal distal (dRTA), mesmo a dRTA sendo também um fator de risco para
NL. Dentre as doenças metabólicas associadas à NL por outro estudo, o diabetes mellitus é um dos piores
fatores de risco para NL, sendo que, o uso do inibidor de SGLT2 demonstrou efeito protetivo, com um risco
49% menor de NL em pacientes com diabetes melitus tipo 2 (DM2), em comparação com os agonistas do
receptor GLP-1 (BALASUBRAMANIAN P, et al., 2022, SANTOS F, et al., 2017).

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Já na abordagem de questões genéticas e suas associações à NL, entre os artigos pré-selecionados para
a produção do estudo, destaca-se a elevada quantidade de genes e polimorfismos pesquisados que não
apresentaram significativa relevância em relação à NL, como: os polimorfismos do gene do receptor de
vitamina D: rs731236 e rs7975232 (YANG et al., 2019); os polimorfismos: rs10509291, rs3740051, rs932658,
rs33957861, rs3818292 e rs1467568, do gene SIRT1 (HOU J, et al., 2019); e os SNPs (polimorfismo de
nucleotídeo único, do inglês, single nucleotide polymorphism), do gene CaSR: rs1501899, rs1801725,
rs1042636 e rs1801726 (LI H, et al., 2018).
No estudo em questão, foi descrito, em dois artigos diferentes (BU Q, et al., 2020; MEHDE AA, et al.,
2018), a presença de polimorfismos do gene MMP9 relacionados à gênese de NL. Em concordância com tais
achados, em WU A, et al., 2021, por meio de ensaios laboratoriais em roedores, foi encontrada maior
expressão do gene MMP9 naqueles ratos que possuíam hipercalciúria, sugerindo que ele atua na deposição
de cristais de cálcio.
Convém ressaltar que a NL tem forte impacto sobre os aspectos físicos, emocionais, sociais e psicológicos
dos pacientes, por isso, a identificação dos fatores genéticos e ambientais relacionados à essa doença são
fundamentais para o delineamento da estratégia terapêutica, uma vez que permite o diagnóstico precoce, o
acompanhamento personalizado e o tratamento de primeira linha para cada indivíduo (CHEN H, et al., 2022,
HOWLES SA e THAKKER RV, 2020).

CONSIDERAÇÕES FINAIS
De acordo com os dados analisados e discutidos neste estudo, conclui-se que: manter IMC adequado e
um alto índice de adesão à dieta DASH ou dieta do mediterrâneo, são fatores que diminuem a probabilidade
do desenvolvimento de NL. Outros fatores alimentares, como a alta ingestão de proteína, estão associados
ao maior risco de desenvolvimento da doença. O consumo de bebidas, no entanto, é contraditório. Encontra-
se na literatura informações divergentes sobre seu fator protetor ou causador. Logo, é importante que a prática
alcoolista seja mais bem investigada por outras pesquisas, com o objetivo de estabelecer de maneira mais
esclarecedora seu papel nas doenças calculosas renais. Já referente às doenças associadas à NL, destacam-
se disfunções da paratireoide e os distúrbios metabólicos, como fatores de risco para o desenvolvimento dos
cálculos. Além das doenças cardiovasculares, que, de acordo com os dados obtidos, podem tanto ser causa,
como consequência da NL. Ao analisar os genes e polimorfismos citados no artigo, observou-se que inúmeros
polimorfismos possuem ação no desenvolvimento da NL, favorecendo sua aparição. Entretanto, o gene MMP9
e os polimorfismos do gene CaSR possuíram maior prevalência. Logo, os presentes achados sugerem o
desenvolvimento de pesquisas científicas que venham a esclarecer de maneira eficaz o papel destes dois
genes e seus polimorfismos na NL. Enfim, conclui-se que, tanto fatores genéticos quanto ambientais
participam de maneira significativa na gênese da NL. Entretanto, é importante ressaltar que o presente estudo
possui limitações a serem enfrentadas no seguimento do estudo, necessitando de estudos complementares,
e o recorte temporal, isso porque, de 2020 aos tempos atuais, o foco científico concentrou seus esforços na
compreensão e no combate da pandemia da COVID-19, o que reduziu a quantidade de material
disponibilizado sobre NL, nesse período.

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