MARCADORES ŁSSEOS

DIAGNŁSTICO E CONTROLE DE TRATAMENTO

1. INTRODUÇ‹O mineral óssea (DMO) é o método mais utilizado

para diagnóstico de osteoporose, pois trabalhos
A remodelação é essencial para o osso, se
populacionais demonstram elevada correlação entre
iniciando com sua reabsorção pelos osteoclastos e se
resistência óssea e quantidade de matriz mineral.
seguindo da formação de tecido ósseo novo pelos
Entretanto, deve-se lembrar que a densitometria é a
osteoblastos. Trata-se de um processo conjugado e
fotografia de um momento apenas (9,10).
contínuo, sendo que, após a meia idade, perda óssea
ocorre uma vez que a reabsorção excede a formação.
Esse desequilíbrio é acentuado pela deficiência de
estrógeno, bem como, por outras condições e 4. MARCADORES BIOQU¸MICOS
doenças (1,2,3,4). Os marcadores ósseos bioquímicos (MOB) são
divididos em 3 categorias: (I) enzimas ou proteínas,
que são secretadas pelas células envolvidas na
2. A REMODELAÇ‹O ŁSSEA remodelação; (II) produtos da quebra do colágeno;
(III) produtos oriundos da síntese do novo osso. Por
O tecido ósseo pode ser dividido em três
se tratar de um processo conjugado, esses
componentes: matriz orgânica (osteóide), minerais e
marcadores refletem o estado geral da remodelação,
células. O colágeno tipo I representa mais de 90%
mas são, em geral, classificados de acordo com as
do osteóide, sendo que o restante consiste em outras
situações nas quais estão agudamente elevados. Uma
proteínas como a osteocalcina, osteonectina e
vez que o processo de reabsorção é mais curto que o
osteopontina (4,5).
de formação, marcadores de reabsorção respondem
Em geral, a maior parte do esqueleto se
mais rápido às mudanças que os de formação (8,11).
encontra em repouso. Entretanto, um sinal, ainda
A tabela 1 enumera as recomendações para
não bem estabelecido, inicia o processo de
nomenclatura e abreviações dos MOB proposta pelo
remodelação com o recrutamento na medula óssea
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de precursores dos osteoclastos. Estas células geram
Osteoporosis Foundation (12).
íons de hidrogênio, lactato e enzimas proteolíticas,
cavando uma lacuna de reabsorção. A seguir,
osteoblastos começam o processo de preenchimento
dessa com a matriz protéica, que posteriormente será Tabela-1. Recomendações para nomenclatura e
mineralizada (6). abreviações dos MOB
A remodelação é regulada por fatores locais e Abreviação
sistêmicos, incluindo forças elétricas, mecânicas, Formação óssea
hormônios (PTH, hormônios da tireóide, vitamina Osteocalcina
OC
D, estrógeno, andrógenos, cortisol, calcitonina, Osteocalcina Total OC total
hormônio do crescimento), fatores do crescimento Osteocalcina intacta OC [1-49]
(IGF-1) e citocinas. Em um ciclo de remodelação Fragmento N-mid OC [1-43]
Fosfatase alcalina total ALP total
típico, a reabsorção leva 7 a 10 dias e a formação 2 a Fosfatase alcalina óssea ALP óssea
3 meses. Aproximadamente 25% do osso esponjoso Fragmento carboxi-terminal do pró-colágeno I PICP
é renovado a cada ano, ao passo que apenas 3% do Fragmento amino-terminal do pró-colágeno I PINP
osso cortical é trocado nesse período (8).
Reabsorção óssea
Hidroxiprolina Hyp
Piridinolina PYD
3. MARCADORES DA REMODELAÇ‹O ŁSSEA Deoxipiridinolina DPD
O perfil do esqueleto pode ser avaliado por N-telopeptídeo NTX-I
C-telopeptídeo CTX-I
várias técnicas, incluindo a histomorfometria, Fosfatase ácida ACP
densitometria e marcadores bioquímicos. A Fosfatase ácida tartrato-resistente TRACP
densitometria é precisa, não invasiva, mas lenta em
revelar mudanças. A determinação da densidade

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1
MARCADORES DE REABSORÇ‹O ŁSSEA Durante o processo de reabsorção, piridinolina e
deoxipiridinolina podem ser liberadas de forma livre
Incluem uma enzima, a fosfatase ácida tartrato-
ou acopladas aos fragmentos do colágeno (14).
resistente (TRACP) e produtos de degradação da
matriz óssea como hidroxiprolina, piridinolina,
deoxipiridinolina e telopeptídeos. O cálcio urinário é 2.1. HIDROXIPROLINA (Hyp): o colágeno possui grande
afetado pela dieta e função renal, não sendo quantidade de prolina, que sofre hidroxilação à
suficientemente sensível, nem específico para a hidroxiprolina, que representa 13% do conteúdo da
avaliação da remodelação óssea (8). molécula de colágeno. Maior parte da Hyp liberada
do osso é catabolizada no fígado, sendo que cerca de
1. FOSFATASE ˘CIDA TARTRATO-RESISTENTE (TRACP): a 10% está disposta em pequenas cadeias de
polipeptídios que são excretadas na urina. A Hyp
fosfatase ácida é uma enzima lisossomal encontrada
também reflete a quebra do colágeno não
nos ossos, próstata, plaquetas, eritrócitos e baço. Das
esquelético (músculo, pele e dieta).
suas cinco isoenzimas, a isoforma óssea é tartrato
Aproximadamente 50% da Hyp urinária é derivada
resistente. Existem ensaios para sua determinação no
da quebra óssea do colágeno. É usualmente
plasma e soro, sendo os níveis séricos usualmente
mensurada na urina por método colorimétrico ou
mais altos que os plasmáticos devido à liberação da
HPLC após hidrólise para converter peptídeos e
fosfatase ácida dos eritrócitos durante a coagulação.
polipeptídios à forma livre. Níveis elevados são
Reflete mais o número do que a atividade dos
encontrados em crianças, na Doença de Paget, após
osteoclastos (13).
fraturas e no hiperparatireoidismo. Esse teste possui
menor especificidade que as dosagens de
2. PRODUTOS DA DEGRADAÇ‹O DO COL˘GENO: o piridinolinas e do N-Telopeptídeo (4,15).
colágeno tipo I é sintetizado a partir de seu precursor
(pró-colágeno tipo I) que contém extensões N e C-
2.2. PIRIDINOLINA (PYD) E DEOXIPIRIDINOLINA (DPD): a
terminais. Após um processo complexo, o pró-
modificação pós-translacional da lisina e
colágeno é convertido a colágeno pela remoção
hidroxilisina produz as ligações cruzadas PYD e
enzimática dos N- e C- pró-peptídeos. O colágeno
DPD, que estabilizam o colágeno maduro. Durante a
tipo I tem estrutura helicoidal de tripla hélice, com
reabsorção óssea, por ação das proteases, a PYD e
cadeias conectadas por ligações cruzadas (cross-
DPD são liberadas do osso na razão aproximada de
links), que juntam os finais amino e carboxi-
3:1. A DPD é mais específica para o tecido ósseo,
terminais não helicoidais à porção helicoidal da
uma vez que a PYD, que difere apenas por um grupo
molécula adjacente (vide figura 1). Essas ligações
hidroxila, também pode ser derivada da cartilagem
cruzadas são a Piridinolina e Deoxipiridinolina.
articular e dos tecidos moles.

Figura 1.

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 2. FOSFATASE ALCALINA ŁSSEA (ALP óssea): a isoforma
Cerca de 60% das ligações cruzadas liberadas óssea se localiza na membrana plasmática dos
durante a reabsorção estão ligadas às proteínas. osteoblastos, estando envolvida no processo de
Podem ser mensuradas na urina por HPLC ou por formação e mineralização dos ossos. Apesar da
imunoensaio. Dieta parece não influenciar nos níveis grande semelhança estrutural entre as isoformas,
de PYD e DPD. Níveis elevados são encontrados na imunoensaios específicos foram desenvolvidos para
osteoporose, Doença de Paget, metástases ósseas, a isoforma óssea, o que diminui, mas não elimina a
hiperparatireoidismo e hipertireoidismo. No reação cruzada com a isoforma hepática (15-20%).
hipotireoidismo níveis mais baixos podem ser Níveis aumentados são encontrados na Doença de
encontrados (8,15). Paget, tumores ósseos primários ou metastáticos,
hiperparatireoidismo, Doença de Recklinghausen,
2.3. TELOPEPTíDEOS: no processo de reabsorção, osteomalácia, raquitismo, fraturas, gravidez,
fragmentos amino e carboxi-terminais do colágeno crescimento ósseo fisiológico da criança,
são liberados com ligações cruzadas acopladas. desnutrição, síndrome de má-absorção, Doença de
Esses fragmentos são denominados telopeptídeos. A Gaucher, Doença de Niemann-Pick,
determinação em soro do telopeptídeo C terminal hipertireoidismo e hepatopatias. Níveis diminuídos
(CTX-I) pode ser utilizado na monitorização e podem ser encontrados na hipofosfatesemia
diagnóstico de doenças ósseas. É um marcador hereditária. Sua determinação apresenta vantagens
específico da reabsorção óssea, sendo útil para sobre a osteocalcina por ter meia-vida maior (1 a 2
monitorização da resposta ao tratamento. Terapia dias), não ser afetada por variações diurnas e ter
inibidora da reabsorção reduzem em 3 meses os menos interferentes pré-analíticos. É o melhor
níveis de CTX. Níveis elevados são encontrados em marcador de formação em pacientes com
crianças, osteoporose, osteomalácia, osteodistrofia insuficiência renal, pois não é influenciada pela
renal, uso de corticóide, Doença de Paget, filtração glomerular. Juntamente com ALP total são
hiperparatireoidismo e hipertireoidismo. Níveis os marcadores de escolha nos casos de Doença de
estão diminuídos em indivíduos com Paget. Níveis são mais elevados em homens e
hipoparatireoidismo (15,18). A coleta da amostra aumentam com a idade em ambos os sexos. Crianças
deve ser padronizada porque telopeptídeos e apresentam níveis mais elevados que adultos (vide
piridinolinas apresentam significativas variações tabela 2) (18,19).
diurnas (20 a 50%). (4,5,6,7,17,). Okabe e
colaboradores avaliando ensaio para dosagem sérica Tabela 2 – Valores de ALP óssea em população pediátrica
do CTX encontraram baixas variações inter-ensaio e utilizando imunoensaio enzimático.
intra-ensaio, boa estabilidade das amostras e Idade Meninas Meninos
excelente correlação com níveis de PTH e (anos) Níveis Número Níveis( Número
osteocalcina. O CTX-I apresenta em relação aos (U/l) (U/l)
ensaios de telopeptídeo N terminal (NTX-I) a maior 5 a 9 anos 95 + 26 23 95 + 26 23
10 a 14 anos 87 + 36 31 124 + 38 16
facilidade para coleta das amostras (72).
15 a 19 anos 23 + 11 33 22 + 5,6 5

MARCADORES DA FORMAÇ‹O ŁSSEA 3. OSTEOCALCINA (OC): é uma proteína da matriz

Incluem uma enzima (fosfatase alcalina) e três óssea constituída por 49 aminoácidos, sendo
produtos derivados da síntese da matriz óssea também conhecida como Bone Gla e BGP.
(osteocalcina, fragmentos amino e carboxi-terminais Produzida pelos osteoblastos também é encontrada
do pró-colágeno) (8). na dentina. A função da osteocalcina não é clara,
podendo servir de local para depósito de cristais de
1. FOSFATASE ALCALINA TOTAL (ALP total): a fosfatase hidroxiapatita. Na formação da matriz óssea, 10 a
alcalina se origina de diversos tecidos, incluindo 40% da OC sintetizada é liberada na circulação.
ossos, fígado, intestino, rins e placenta. Quatro Possui meia-vida de 5 minutos, sofrendo hidrólise
diferentes genes codificam as isoenzimas. A no fígado e depuração renal. Ensaios não são
isoenzima óssea predomina na infância, entretanto, padronizados e diferentes anticorpos reconhecem
em adultos as isoenzimas óssea e hepática diferentes fragmentos da OC. Os fragmentos amino-
contribuem igualmente para a total. A medida da terminais (20-49aa) e a forma intacta são os mais
ALP total é útil somente quando a formação óssea é abundantes no plasma (vide figura 2). A
excepcionalmente alta, como na Doença de Paget. osteocalcina é bastante instável in vitro, sendo que a
Dessa forma, não é usada amplamente como OC intacta é rapidamente hidrolisada à temperatura
marcador da remodelação óssea (8,18,19). ambiente e mais lentamente a 4ºC. Está reduzida em
soros lipêmicos devido à sua ligação aos lípides. Sua

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liberação tem ritmo circadiano, sendo que entre o 4. FRAGMENTOS DO PRŁ-COL˘GENO: osteoblastos
pico (04h) e o nadir (17h) a diferença pode chegar a secretam grandes moléculas de pró-colágeno que são
30%. Deve-se ainda considerar variações no período submetidas a clivagem amino e carboxi-terminais na
menstrual (mais alta na fase lútea) e genéticas (até síntese do colágeno tipo I. Formam-se, assim,
40%). Na osteoporose pós-menopausa encontramos fragmentos amino-terminais (PINP) e carboxi-
valores iguais, elevados ou reduzidos em relação aos terminais (PICP) cujas eliminações são realizadas
controles normais. Níveis de OC estão elevados na pelo fígado. Uma vez que o pró-colágeno tipo I está
Doença de Paget, hiperparatireoidismo primário e amplamente distribuído, esses não são tão
insuficiência renal. Níveis são mais altos em específicos ou sensíveis como os demais marcadores
crianças, e homens apresentam valores mais (15).
elevados do que as mulheres. Diminuição dos níveis
ocorre no hipoparatireoidismo e no hipotireoidismo
(14,20).

Figura 2. Formas da Osteocalcina.

FORMAS CIRCULANTES DA OSTEOCALCINA

OC INTACTA

1 49
FRAGMENTOS

1 43 44 49
N-Terminal Mid C-Terminal

1 19 20 43
N-Terminal Mid

20 49
Mid-C-Terminal

USO CL¸NICO DOS MARCADORES ŁSSEOS

BIOQU¸MICOS
Esses marcadores contribuem de forma Embora não sejam fortes o suficiente para
importante na avaliação das taxas de remodelação diagnosticar de forma isolada os pacientes com
óssea em portadores de doenças ósseas perda óssea, grandes estudos prospectivos
generalizadas (osteoporose, osteomalácia, correlacionaram MOB com risco de fraturas e
osteodistrofia renal) e doenças localizadas (D. Paget predição de perda óssea (21,22,23,24,25). Entre dois
e metástases). Para avaliação das taxas de pacientes com baixa densidade óssea, aqueles com
remodelação óssea sugere-se associar um marcador níveis elevados de marcadores bioquímicos ósseos
de formação e reabsorção de acordo com as têm maior risco de fraturas (15,36). Assim, os MOB
características do paciente e dos ensaios disponíveis. aumentam o poder da densitometria em predizer
Estudos ainda são necessários para indicar qual a maior risco de fraturas.
melhor combinação de marcadores (8,18). A tabela Utilizando apenas a densitometria, necessita-se
3 resume os usos clínicos dos marcadores ósseos. de até 2 anos para se ter certeza, com 95% de
confiança, da alteração na massa óssea. Estudos
Tabela 3 - Usos clínicos dos MOB: mostraram utilidade dos marcadores para controle de
• Ajudar na decisão de tratar mulheres com baixa tratamento, preenchendo essa lacuna. Queda nos
massa óssea à densitometria. níveis dos MOB ocorrem 3 a 6 meses após início do
• Avaliação do risco de fratura. tratamento e se correlacionam com futuras
• Seguimento da resposta ao tratamento na alterações à densitometria (21-36). Deve-se lembrar
osteoporose após 3 a 6 meses. que discordâncias entre densitometria e MOB

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podem advir do fato do último detectar mudanças Além da baixa densidade óssea, outros fatores de
em todo o esqueleto. Devido à grande variedade de risco devem ser considerados: sexo feminino,
ensaios é essencial que a avaliação longitudinal dos menopausa prematura, idade, amenorréia,
MOB seja feita em um mesmo laboratório (37,38). hipogonadismo, fraturas patológicas prévias, terapia
A figura 3 mostra a evolução dos MOB durante com glicocorticóides, elevada remodelação óssea,
tratamento de mulheres portadoras de osteoporose história familiar de fratura de quadril, diminuição da
pós-menopausa, utilizando 10mg de Alendronato acuidade visual, desordens neuromusculares,
(28). consumo de álcool excessivo, imobilização, baixa
Deve-se ainda ressaltar que os MOB podem ingestão de cálcio e deficiência de vitamina D
apresentar flutuações decorrentes de diversos fatores (42,43,44,45).
(vide tabela 4) (8,18,39,40): Cerca de 90% das fraturas resultam de quedas da
própria altura, sendo que 10 a 20% das mulheres
Tabela 4 – Flutuações dos marcadores ósseos. com fratura de fêmur proximal morrem dentro de 1
• Variações diurnas: DPD é 50 a 70% maior à noite ano após o episódio e 7% se tornam dependentes
quando comparado à dosagem pela manhã. Variações para atividades da vida diária (45,46).
diurnas são menores com a ALP total e OC.
Variações dia a dia podem ser de 10 a 20%. 3. Diagnóstico
• Variações no período menstrual: na fase lútea as
concentrações costumam ser mais altas.
A medida da densidade óssea mineral (DOM) é o
• Variações sazonais de 12%, com valores mais altos componente central da definição de osteoporose,
no inverno. caracterizada como baixa massa óssea e deterioração
• Idade: títulos mais altos na puberdade e após da microarquitetura do tecido ósseo, com
menopausa. Níveis mais baixos na gravidez. conseqüente aumento da fragilidade óssea e
• Metabolismo e depuração: OC, telopeptídeos, PYD e susceptibilidade a fraturas. Densitometria é utilizada
DPD dependem da função renal. Função hepática para avaliar o conteúdo mineral de todo o esqueleto
pode interferir na ALP óssea. ou de locais específicos, incluindo os mais
• Outras condições: aumento de 20 a 60% por até 6 vulneráveis. Sua acurácia no quadril excede a 90%.
meses após fraturas. Permanência prolongada no leito Erros no diagnóstico de osteoporose por
aumenta em 40 a 50%. Outras condições que cursam densitometria podem decorrer da presença das
com elevação dos marcadores ósseos: desnutrição,
seguintes condições: osteomalácia, osteoartrite,
artrite reumatóide, doenças do tecido conjuntivo,
mieloma múltiplo, metástases ósseas, uso de calcificação de tecidos moles, objetos de metal
anticonvulsivantes, corticóides e heparina. sobrepostos, meios de contraste, fraturas prévias,
obesidade extrema, ascite e escoliose severa (47,48).
Devido à distribuição gaussiana da densidade
óssea em indivíduos normais, os valores da
CONSIDERAÇ›ES SOBRE DOENÇAS ŁSSEAS densitometria podem ser expressos nos desvios
padrões (DP) em relação à população normal (T
OSTEOPOROSE score). Para mulheres, foi proposto pela OMS e
modificado pela International Osteoporosis
Foundation as seguintes categorias à densitometria -
1. Introdução vide figura 4 (47):
É a causa mais comum de doença metabólica
óssea. Cerca de 1/3 das mulheres acima de 65 anos
sofrem esmagamento vertebral, com um risco total
de fraturas de 17%. A idade é o maior fator de risco • Normal: densidade óssea do quadril menor que
para osteoporose, pois aproximadamente 1% da 1 DP abaixo dos valores normais para mulheres
massa esquelética é perdida por ano após 35 a 40 adultas jovens. T score > -1.
anos. A menopausa acelera essa perda para 2% ao
• Osteopenia: densidade óssea do quadril maior
ano (41,42).
que 1 DP abaixo dos valores normais para
mulheres adultas jovens, mas menor que 2,5
2. Epidemiologia: DP. T score < -1 e > -2,5.
A freqüência de fraturas osteoporóticas de fêmur • Osteoporose: densidade óssea do quadril maior
proximal tem aumentado em 1 a 3% ao ano em todo que 2,5 DP abaixo dos valores normais para
o mundo, causando elevada morbidade. Tendo em mulheres adultas jovens. T score < -2,5.
vista a maior perda óssea em mulheres, que também • Osteoporose severa: T score < - 2,5 associado à
possuem maior incidência de quedas, o risco de presença de fraturas patológicas.
fratura é duas vezes maior que o dos homens. A
patogênese das fraturas de quadril é multifatorial.

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 PROPORÇÃO POPULACIONAL (%)

0,6 15 50 85 >99

OSTEOSPOROSE OSTEOPENIA NORMAL

-4 -3 -2 -1 0
DENSIDADE MINERAL DO OSSO (T SCORE)

Valores de corte para população masculina são A terapia de reposição hormonal (TRH) é uma
menos definidos, entretanto, sugerem-se os mesmos opção efetiva para a prevenção da osteoporose em
limites. Como abordado anteriormente, os MOB mulheres pós-menopausa. Estudo recente traz alerta
podem predizer fraturas de forma independente da na TRH em mulheres pós-menopausa com estrógeno
densitometria, sendo que a combinação dessas e progesterona. Nesse, houve redução do câncer
ferramentas aumenta o poder preditivo do risco de coloretal em 37%, câncer de endométrio em 17% e
fraturas (49). fraturas de quadril em 44%. Entretanto, houve
aumento dos casos de acidente vascular cerebral
4. Tratamento (41%), câncer de mama (26%) e tromboembolismo
pulmonar em 113%. Esses estudos mantêm a
O objetivo do tratamento da osteoporose pós-
discussão na avaliação dos riscos benefícios da TRH
menopausa é reduzir a freqüência de fraturas
(51).
vertebrais e não-vertebrais. Resultados de grandes
estudos controlados têm mostrado que Alendronato,
Raloxifeno, Risedronato, o fragmento 1-34 do PTH
e calcitonina nasal reduzem o risco de fraturas OUTRAS DOENÇAS ŁSSEAS:
vertebrais (vide tabela 5). A suplementação de
Cálcio e a Vitamina D não são eficazes, de forma Osteomalácia: decorre de defeito na mineralização
isolada, como tratamento, mas devem ser
dos ossos em adultos. É causada por desordens que
considerados na prevenção. Intervenções não
afetam a mineralização do osso, usualmente a
farmacológicas incluem ingestão adequada de
deficiência de Vitamina D. A tabela 6 mostra as
cálcio, exercícios e redução do risco de queda em
causas de osteomalácia. Manifesta-se clinicamente
idosos (50-63).
com dor óssea, fraqueza muscular e fraturas a
pequenos traumas. Achados laboratoriais revelam
Tabela 5: Eficácia na redução de fraturas (50). elevação da ALP, cálcio e fósforo diminuídos.
Droga Fraturas Fraturas não- Níveis de 1,25(OH)2D3 podem estar diminuídos
Vertebrais vertebrais
Alendronato +++ ++
(64, 65).
Calcitonina nasal + 0
Etidronato + 0 Doença de Paget: é uma doença óssea localizada,
Fluoride + -
PTH +++ ++ onde a reabsorção óssea pelos osteoclastos é seguida
Raloxifeno +++ 0 de reconstituição com arquitetura óssea caótica.
Risedronato +++ ++ Pode afetar um ou mais ossos, sendo o crânio, fêmur
Vitamina D + 0
e vértebras os locais mais acometidos. Somente 27%
+++ = evidência forte; ++ = boa evidência; + = alguma evidência;
+ = duvidoso; 0 = sem efeito. dos acometidos são sintomáticos ao diagnóstico.
Além da alteração ao RX, é observado aumento dos

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MOB, com cálcio e fósforo usualmente normais 5. Endres DB, Rude RK. Mineral and bone metabolism. In:
Burtis CA, Ashwodd ER. Tietz. Fundamentals of clinical
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Deficiência de fosfato remodeling. Clin Chem. 1999; 45: 1359-68.
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