Camila Hannay

ANTITROMBÓTICOS

HEMOSTASIS
- Proceso fisiológico que previene el sangrado frente a una injuria y asegura el
mantenimiento de la circulación sanguínea en estado fluido.
- Formación de coágulos sanguíneos.
- Sistemas naturales anticoagulantes y fibrinolíticos que limitan la formación del
coágulo lugar de la lesión.
- Trombosis → Es la consecuencia patológica de la activación del mecanismo normal
de hemostasis de forma inapropiada, con una alteración del equilibrio en favor de la
coagulación.

Etapas de la hemostasis:
Podemos dividirlo en 4 pasos:
1. Vasoconstricción (del vaso dañado) → Disminución del flujo sanguíneo.
2. Hemostasis primaria → Formación del tapón plaquetario:
- Las plaquetas se unen al colágeno en el sitio dañado de la pared de los
vasos (el cual queda expuesto).
- Son activadas por trombina generada en la cascada de la coagulación o ADP
liberado por plaquetas previamente activadas.
- Una vez que se activan, liberan el contenido de sus gránulos.
- Este contenido incluye componentes que estimulan el reclutamiento de más
plaquetas a la zona y la agregación de estas.

3. Hemostasis secundaria → Coagulación:

- Concluye en la formación de una red de fibrina que se une al agregado
plaquetario generado en la hemostasia primaria.
- Forma un tapón plaquetario más estable.
- Refuerzo de la hemostasis primaria.

4. Fibrinolisis:
- Disolución total o parcial del tapón hemostático por acción de la plasmina y la
reparación de la pared vascular.

Mecanismos reguladores de la hemostasis:

- Anticoagulantes naturales o inhibidores fisiológicos de la coagulación.
- Fibrinolisis.

HEMOSTASIS PRIMARIA
Presenta 4 pasos críticos:
1. Adhesión de plaquetas al endotelio dañado.
2. Activación y cambio de forma.
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3. Liberación del contenido de los gránulos.

4. Agregación con otras plaquetas.

1. Adhesión de plaquetas al endotelio dañado:

- Interacciones entre proteínas adhesivas en la pared vascular (factor Von
Willebrand) y colágeno con receptores proteicos de la membrana plaquetaria
(complejos de glicoproteínas Ib/IIa).

2. Activación y cambio de forma:

- Las plaquetas interaccionan con sustancias activadoras (colágeno, trombina
o ADP).
- Se activan y adquieren cambios estructurales en su membrana.

3. Degranulación:
- Se generan cascadas de señalización, que terminan generando, dentro del
citosol plaquetario, un aumento importante en la concentración de Ca+.
- El aumento de Ca+ y la remodelación del citoesqueleto hace que los
gránulos se acerquen a la membrana plasmática.
- Estos fusionan sus membranas con la membrana plasmática de la plaqueta.
- Exocitosis del contenido de los gránulos hacia el medio extracelular.
- Dentro del contenido granular tenemos al tromboxano A2.
- Por acción del aumento de calcio se activa una enzima que estimula la
liberación de ácido araquidónico.
- El ácido araquidónico, por acción de la COX-1, es transformado en varios
metabolitos, uno de ellos el tromboxano A2.
- El tromboxano A2 tiene importantes efectos proagregadores (estimula de
degranulación de las plaquetas) y es un importante vasoconstrictor.
- En esta etapa se libera ADP, serotonina y tromboxano A2, estímulos que
refuerzan la activación y agregación y promueven el reclutamiento de nuevas
plaquetas al trombo en formación.

4. Agregación:
- El contenido liberado por los gránulos:
- Refuerza el proceso de degranulación.
- Refuerza el proceso de la agregación plaquetaria.
- Recluta más plaquetas a la zona.
- Actúa como nexo entre 2 plaquetas.

- Se forma el tapón plaquetario (uniones relativamente débiles entre

plaquetas).

HEMOSTASIS SECUNDARIA
- La cascada de coagulación consiste en una serie de pasos que convierten las
proenzimas inactivas en enzimas activadas, y que terminan en la formación de
trombina.
- La trombina:
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- convierte al fibrinógeno, una proteína plasmática soluble, en fibrina, una

proteína fibrilar insoluble.
- Forma una red que refuerza el tapón plaquetario primario.

- Algunos factores de la coagulación no son enzimas sino “cofactores enzimáticos” y

su función es facilitar la acción del factor activado sobre el factor a activar,
aumentando y acelerando la reacción enzimática.
- Todos los factores de la coagulación son sintetizados en el hepatocito.

FACTORES VITAMINA-K DEPENDIENTES

- Factor IX, X, VII, II).

ACTIVACIÓN DE LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN

- Ocurre en 3 fases superpuestas:
1. Iniciación.
2. Amplificación.
3. Propagación.

- El sistema se activa por la exposición del factor tisular (FT).

- El FT se une con el factor VII.
- La unión del factor VIIa al FT activa los factores IX y X.
- La protrombina (o factor II) es activada a trombina (IIa) por el complejo protrombina
(factor Xa + cofactor Va + calcio + fosfolípidos de la plaqueta activada).
- La trombina amplifica el sistema por la activación de los factores:
- V.
- VIII.
- XI.

- El factor VIII circula unido al FvW.

- Después de la activación, el factor VIIIa se disocia del factor von Willebrand y forma
un complejo sobre la superficie plaquetaria con el factor IXa (tenasa), que activa al
factor X.
- La activación del factor XI por la trombina es otro mecanismo de amplificación que
provoca cantidades mayores de factor IXa, que activa el factor X.

Vía extrínseca:
- Se inicia la coagulación por la exposición del FT.
1. El FT se une al factor VII.
2. El factor VII (junto con el FT y con la presencia de Ca+) activa a el factor X.
3. El factor Xa (en presencia de Ca+), junto a su cofactor (factor V) lleva a la
proteolisis de la protrombina (factor II).
4. Se genera la trombina.
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5. La trombina (en presencia de Ca+) corta al fibrinógeno y lo transforma en

fibrina.
6. Las fibrinas se unen entre sí y dan uniones no covalentes relativamente
fuertes, que después van a ser reforzadas de forma covalente por el factor
XIII (activado por la trombina).
7. A su vez, la trombina estimula la activación del factor V (retroalimentación
positiva de la trombina).

Vía intrínseca:
1. Se activa el factor XII
2. El XIIa activa al factor XI.
3. El XIa activa al factor IX.
4. El IXa, junto a su cofactor (factor VIII) y en presencia de Ca+, activa al factor X.

Luego, comienza la vía espinal común:

5. El factor Xa (en presencia de Ca+), junto a su cofactor (factor V), lleva a la proteólisis
de la protrombina (factor II).
6. Esta proteólisis genera trombina.
7. La trombina (en presencia de Ca+) corta al fibrinógeno y lo transforma en fibrina.
8. Las fibrinas se unen entre sí y dan uniones no covalentes relativamente fuertes, que
después van a ser reforzadas de forma covalente por el factor XIII (activado por la
trombina).
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9. A su vez, la trombina estimula la activación del factor V (retroalimentación positiva

de la trombina).

FUNCIONES DE LA TROMBINA EN LA HEMOSTASIS

- Activa a las plaquetas.
- Estimula la transformación de fibrinógeno en fibrina.
- Activa muchos otros factores en la cascada de coagulación (retroalimentación +).
- Acciones anticoagulantes cuando actúa sobre la superficie de endotelios sanos.
- Tiene efectos en la fibrinólisis, ya que estimula la producción de un regulador de
esta.

FIBRINÓLISIS
- La actividad fibrinolítica es mediada por la actividad de una enzima → plasmina.
- Esta actividad se debe a la activación de un cimógeno → plasminógeno.
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- El plasminógeno es una proenzima que se sintetiza en el hígado.

- La plasmina es una enzima capaz de degradar la fibrina.
- Existen diferentes compuestos capaces de transformar el plasminógeno en
plasmina:
- Activador tisular de plasminógeno (t-PA).

- La plasmina degrada la malla de fibrina, produciendo fragmentos denominados

productos de degradación (PDF).
- Los productos de degradación de la fibrina (PDF) son removidos por macrófagos.
- El exceso de PDF inhibe la formación del tapón plaquetario (efecto antiagregante) e
inhibe la polimerización de la fibrina (efecto anticoagulante).
- La plasmina también activa diversas enzimas, las cuales estimulan:
- Degradación de la matriz extracelular.
- Migración celular.
- Remodelación del tejido dañado.
- Angiogénesis.

REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIS
- Procesos tales como la ruptura espontánea de una placa aterosclerótica o la
disrupción provocada por técnicas de revascularización (por ejemplo,
angioplastia/stent) provocan la pérdida de los elementos antitrombóticos del
endotelio (por ejemplo, NO, PGI2) y la exposición de estructuras de la matriz
subendotelial que generan la formación de trombos.
- Traumatismos quirúrgicos, catéteres, estados de hipercoagulabilidad o estasis en la
circulación venosa activan la expresión de moléculas de adhesión por las células
endoteliales y provocan la formación de trombos.

Regulación de la formación del tapón plaquetario (hemostasis primaria):

- Las células endoteliales sanas expresan en su membrana enzimas que producen
compuestos los cuales tienen efectos antiagregantes:
- Óxido nítrico (NO):
- Vasodilatador.
- Inhibe la formación del tapón plaquetario.

- Enzima ADPasa:
- Degrada al ADP (compuesto proagregante).

- Prostaciclina (PGI2):
- Antiagregante (disminuye la concentración de Ca2+ intraplaquetario).

Inhibidores fisiológicos de la coagulación (hemostasis secundaria):

- Antitrombina III (AT III).
- Alfa1-antitripsina.
- Sistema de la proteína C/S.
- Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
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Antitrombina III:
- Efecto anticoagulante.
- En la superficie de las células endoteliales sanas hay glucosaminoglicanos
(GAG). A estas moléculas presentes en la superficie de los endotelios sanos
se les unen las moléculas circulantes de antitrombina III.
- Es sintetizada por el hígado.
- La unión de ambas moléculas es capaz de cambiar la conformación de la
antitrombina III, y de esta manera formar complejos con diferentes factores
de la coagulación activados.
- Estos complejos de antitrombina III unidos a los factores de la coagulación
activados vuelven inactivos a los factores de la coagulación, impidiendo que
se active la cascada en esa zona.
- Luego, estos complejos son eliminados de la circulación.

Proteína C:
- En el endotelio sano existe (en la membrana) una proteína denominada
trombomodulina (TM).
- La trombomodulina se une a la trombina (IIa) circulante y le quita su función
procoagulante.
- Ahora, la trombina (IIa) va a activar a otra molécula, la cual circula en sangre,
denominada proteína C.
- La proteína C activada se une a un receptor presente en la membrana de las
células endoteliales sanas y ahí se asocia con su cofactor denominado
proteína S.
- La proteína C activada, junto con su cofactor, van a actuar sobre ciertas
moléculas de la cascada de la coagulación, inactivandolas.
- Este sistema va a actuar sobre:
- Factor Va.
- Factor VIIa.

- Si estos factores se encuentran inactivos en esta zona, se verá inhibida toda

la cascada de la coagulación.

TFPI:
- La TFPI es otra proteína producida en los endotelios sanos.
- Es capaz de inactivar el complejo formado por el factor VIIa y el FT.
- Para esto en necesario que ese complejo, a su vez, este unido al factor Xa.
- El complejo formado por VIIa, TFPI y Xa logra inhibir al FT.

REGULACIÓN DE LA FIBRINÓLISIS
- Ni bien una molécula de plasmina se libera de la malla de fibrina, en seguida es
neutralizada por alfa2-antiplasmina, circulante en sangre. Lo mismo sucede con el
tPA.
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- Cualquier molécula de tPA que se separe de la malla de fibrina es en seguida

inhibida por moléculas inhibidoras circulantes en sangre, como son los inhibidores
del activador del plasminógeno (PAI).
- El TAFI (inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina) impide la unión del t-PA a
la malla de fibrina.

TROMBOSIS
- Constituye la base de enfermedades tan frecuentes y graves como:
- Procesos isquémicos coronarios (por ejemplo, IAM) y cerebrovasculares
(ACV).
- ETEV: Trombosis venosa (TVP) y complicaciones (por ejemplo, TEP).
- Riesgo embolígeno a partir de fibrilación auricular (FA).

- Estas enfermedades son la causa más común de morbimortalidad en el mundo

desarrollado (prevenibles).

Etiopatogenia:
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Trombosis arterial:

1. Alteración de la pared vascular (lesión endotelial, rotura o erosión de placa

de ateroma y exposición de material trombogénico):
- Sector principalmente afectado: Arterial.
- Hemostasis 1°: Vasoconstricción y agregación plaquetaria.
- Tipo principal de trombo: Arterial rico en plaquetas (trombo blanco).
- Sistema de alto flujo: La afectación del sistema es difusa.
- Consecuencias: Isquemia del territorio irrigado (por ejemplo, IAM,
ACV, AIT, enfermedad arterial periférica, etc.).
- Casi siempre ocurre como una complicación de la aterosclerosis.

- Ejemplo: Espectro de la cardiopatía isquémica:

- La erosión o ruptura de la capa fibrosa de una placa de
ateroma o una lesión endotelial exponen al torrente sanguíneo
el colágeno del subendotelio, el núcleo lipídico de la placa, el
FT expresado por los macrófagos y otras sustancias que
estimulan la adhesión y activación plaquetaria, con la
consiguiente formación de un trombo blanco plaquetario.
- Cuando el estímulo sobre la coagulación es suficientemente
intenso, se induce la generación de trombina y se pone en
marcha la coagulación, con la formación final de fibrina y un
trombo rojo.
- La consecuencia será la reducción aguda parcial o total de la
luz intracoronaria.

- Factores de riesgo:
- Tabaco.
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- Colesterol.
- Obesidad.
- Diabetes.
- Dislipemia.

- Profilaxis farmacológica: Antiagregantes plaquetarios.

Trombosis venosa:

2. Estasis sanguínea.

3. Factores de la coagulación (estados de hipercoagulabilidad o trombofilia;

alteración reológica; alteración de factores de coagulación o fibrinólisis):
- Sector más frecuentemente afectado: Venoso.
- Hemostasis 2°: Coagulación.
- Tipo principal de trombo: Rico en eritrocitos y fibrina (trombo rojo)
(débil fijación a la pared vascular).
- Sistema de bajo flujo (estasis constituye el principal factor
predisponente de la trombosis venosa).
- Consecuencias: TVP y complicaciones (por ejemplo, TEP, SPT).
- Factores de riesgo:
- Cirugía.
- Fracturas.
- Inmovilización.
- Anticonceptivos orales.
- Cáncer.
- Embarazo y puerperio.

- Tratamiento TVP: Anticoagulación.

Trombosis: Fibrilación auricular:

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- La FA es la arritmia más frecuente en la práctica clínica.

- Se asocia a un incremento de la mortalidad cardiovascular y es una
importante causa de ACV.
- La FA es un potente factor de riesgo para el ictus y el embolismo sistémico,
incrementando el riesgo entre 5 a 6 veces.
- Los ictus relacionados con la FA suelen ser más graves, con mayor
mortalidad y discapacidad.
- La anticoagulación oral es efectiva para la prevención del ictus en estos
pacientes.
- Es muy importante sentar la indicación de tromboprofilaxis y cual es la más
adecuada para el paciente.

ANTITROMBÓTICOS

¡Siempre valorar riesgo tromboembólico vs. riesgo hemorrágico!

1. Controlar los factores de riesgo:

- Trombosis arterial: Tabaquismo, HA, DM, dislipemias.
- Trombosis venosa: Inmovilización, embarazo, ACO, cáncer, cirugías,
fracturas.

2. Detección y profilaxis de patologías trombóticas (por ejemplo; Factor V Leyden).

3. Frente a trombo establecido (tratamiento agudo de complicaciones):

- Tratamiento no farmacológico (por ejemplo; SCA: estrategias de
revascularización o reperfusión).
- Tratamiento farmacológico coadyuvante: Trombolíticos, antiagregantes
plaquetarios, anticoagulantes.

4. Profilaxis farmacológica (prevención primaria y secundaria):

- Estrategias principales:
- Trombosis arterial: Inhibir la función plaquetaria → Antiagregantes
plaquetarios.
- Trombosis venosa: Inhibir la coagulación → Anticoagulantes.
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Antiagregantes plaquetarios:

Indicaciones:
- Trombosis arterial.
- Cardiopatía isquémica.
- Procedimientos de revascularización coronaria.
- ACV isquémico, AIT.
- Arteriopatía periférica.

- FA (si hay contraindicación de anticoagulantes).

Ácido acetilsalicílico:

Mecanismo de acción:
- Inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria a través de la
acetilación de una serina (dura toda la vida de la plaqueta).
- Impide la conversión de AA en PGG2/H2 y la conversión de ésta un
TxA2, que es un potente vasoconstrictor e inductor de la agregación
plaquetaria.

Farmacocinética:
- Absorbido rápidamente en el TGI.
- Cmax: 30 minutos.
- Provoca inhibición plaquetaria al cabo de 1 hora.
- Presentaciones con recubrimiento entérico se absorben de forma
retardada, por lo que no deben usarse en tratamiento agudo, o de
utilizarse, deben masticarse (Cardioaspirina 325 E.C., Tribuff 325).
- Aunque su t ½ es de 15-20 minutos, la inhibición plaquetaria es
irreversible y dura toda la vida de la plaqueta (7-10 días).
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Recomendaciones de dosis v/o:

- Dosis de carga en fase aguda: 150-300 mg.
- Dosis de mantenimiento: 75-100 mg/día.
(Igual de eficaz para la prevención de eventos CV, incluso en
pacientes de alto riesgo que dosis más elevadas y se asocia a menos
complicaciones GI. A dosis > inhibe formación de PGI2).

Eventos adversos:
- Principal riesgo: ACV hemorrágico.
- Síntomas gastrointestinales (náuseas, pirosis, estreñimiento,
epigastralgia y sangrado), dependientes de la dosis.
- Algunos pacientes presentan hipersensibilidad al AAS.
- 10-15% de los pacientes presentan pobre respuesta o resistencia al
AAS.

Evidencia:

- Prevención primaria (de eventos CV):

- El uso de AAS en sujetos sin enfermedad CV no se asocia a
una reducción de la mortalidad y si a mayor riesgo de
sangrados mayores, incluyendo el sangrado intracraneal.
- Varias guías clínicas actuales de prevención CV no
recomiendan el uso rutinario del AAS para la prevención
primaria de eventos CV.

- Prevención secundaria (de eventos CV):

- Ha demostrado beneficio clínico en pacientes con:
- ECE y SCA, IAM reciente o pasado CEST y SEST.
- ACV, AIT.
- Individuos con alto riesgo de episodios trombóticos,
entre los que se incluyen los sometidos a
intervencionismo coronario.

- Fármaco más ampliamente utilizado en prevención

secundaria, ya que produce una reducción del riesgo de sufrir
nuevos accidentes isquémicos, aunque deja una alta
proporción de pacientes en riesgo.
- Se han potenciado los EC con estrategias de doble
antiagregación plaquetaria, con la finalidad de evitar más
eficazmente la agregación plaquetaria.

Clopidogrel:

Mecanismo de acción:
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- Profármaco que antagoniza selectiva e irreversiblemente al receptor

P2Y12 de ADP.

Farmacocinética-Farmacodinámica:
- Es un profármaco, que requiere activación metabólica en el hígado.
- Comienzo de acción lento.
- La activación metabólica de clopidogrel puede verse afectada por
polimorfismos en CYP2C19, que producen una actividad CYP2C19
reducida o ausente.
- Estos polimorfismos contribuyen al efecto variable de clopidogrel
sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP.
- Pacientes hipo-respondedores (3%) o resistentes al tratamiento
(30-40%).
- Su acción se observa 2 horas después de la ingestión de una dosis
de carga.

Usos terapéuticos:
- Es mejor que el AAS para la prevención secundaria del ACV, y la
combinación de clopidogrel + AAS es superior al ASS solo para la
prevención de la isquemia recurrente, en pacientes con angina
inestable.
- Indicaciones:
- Reducir la tasa de ACV, IAM y muerte en pacientes con IAM o
ACV reciente, enfermedad arterial periférica establecida o
SCA.
- A menudo se usa en combinación con AAS después de la
implantación de la endoprótesis coronaria.

Dosis:
La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis dependiente:
- Dosis de carga: 300-600 mg (efecto en 60-120 minutos).
- Dosis de mantenimiento: 75 mg/día (efecto a los 3-7 días).

Interacciones:
- Menor eficacia cuando se coadministra con inhibidores de la bomba
de protones (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol).
- Calcio antagonistas aumentan su efecto y el riesgo de sangrado
(nifedipina, amlodipina, diltiazem).
- ISRS aumentan su efecto y el riesgo de sangrado (fluoxetina).

Efectos adversos:
- Aumenta el riesgo de hemorragia (especialmente cuando se combina
con AAS o un anticoagulante).
- La incidencia es similar a la del AAS, aunque los sangrados GI son
menos frecuentes.
- También se ha asociado a:
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- Rash cutáneo.
- Diarrea.
- Náuseas.
- Vómitos.

- Mucho más raros: Neutropenia o trombocitopenia; púrpura

trombocitopénica trombótica (excepcional, aunque grave).

Prasugrel:
- Profármaco, que requiere activación metabólica en el hígado.
- Su metabolismo es menos dependiente del citocromo P450 que el
clopidogrel, lo que permite una obtención más rápida del metabolito activo a
una concentración mayor que el clopidogrel
- Es un antiagregante más rápido y eficaz que el clopidogrel.
- La variabilidad de la respuesta individual es mucho menor, con menos
pacientes resistentes a la acción antiagregante.
- Se absorbe rápida y completamente en el intestino.
- Todo el prasugrel absorbido se activa (en comparación, sólo 15% del
clopidogrel absorbido experimenta una activación metabólica).
- Irreversible (su efecto dura la vida de las plaquetas).

Dosis:
- Dosis de carga: 60 mg.
- Dosis de mantenimiento: 10 mg/día.
- La dosis diaria debe reducirse a 5 mg en pacientes que pesen < 60
kg.

Farmacocinética-Farmacodinamia:
- Tanto el prasugrel como el ticagrelor tienen un perfil favorable
respecto al clopidogrel por su farmacocinética y farmacodinamia:
- Se alcanzan Cp eficaces más rápido.
- El efecto antiagregante es mayor, porque son eficaces en los
pacientes que no responden bien a clopidogrel, siendo mayor
el número de pacientes que obtienen beneficio. Habitualmente
se hace referencia a esto como una mayor potencia
antiagregante.
- Tanto el prasugrel como el ticagrelor mostraron una mayor
reducción de eventos isquémicos en el SCA.

Usos terapéuticos:
- Reducir la tasa de eventos CV trombóticos en pacientes con SCA que
se manejan con intervención coronaria percutánea.
- La incidencia de muerte CV, IAM y ACV es, de manera significativa,
menor con prasugrel que con clopidogrel.
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- La incidencia de trombosis de la endoprótesis, también es menor con

prasugrel que con clopidogrel.

Eventos adversos:
- Tanto el prasugrel como el ticagrelor aumentan el riesgo hemorrágico
respecto al clopidogrel.
- El resto de los efectos adversos de prasugrel son similares a los de
clopidogrel.

Contraindicaciones:
- Pacientes con historial de ACV o AIT previo.
- > 75 años.

Interacciones medicamentosas:
- La administración concomitante con un anticoagulante o AINEs,
aumenta el riesgo de hemorragia.

Ticagrelor:
- No es un profármaco.
- Tiene un metabolito activo (vía CTP3A4, 30-40%).
- Su unión al receptor es reversible.
- Su t ½, el hecho de que no sea un profármaco y la reversibilidad del efecto
hacen necesaria una administración cada 12 horas.

Dosis:
- Dosis de carga: 180 mg.
- Dosis de mantenimiento: 90 mg/12 horas.

Farmacocinética-Farmacodinamia:
- Tanto el prasugrel como el ticagrelor tienen un perfil favorable
respecto al clopidogrel por su farmacocinética y farmacodinamia:
- Se alcanzan Cp eficaces más rápido.
- El efecto antiagregante es mayor, porque son eficaces en los
pacientes que no responden bien a clopidogrel, siendo mayor
el número de pacientes que obtienen beneficio. Habitualmente
se hace referencia a esto como una mayor potencia
antiagregante.
- Tanto el prasugrel como el ticagrelor mostraron una mayor
reducción de eventos isquémicos en el SCA.

Usos terapéuticos:
- Reducir el riesgo de muerte CV, IAM y ACV, en pacientes con SCA o
antecedentes de IAM.
- A diferencia del prasugrel en pacientes con SCA, que sólo está
indicado en quienes se someten a una intervención percutánea, el
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ticagrelor está indicado en los pacientes sometidos a intervención y

en los que reciben tratamiento médico.

Eventos adversos:
- Tanto el prasugrel como el ticagrelor aumentan el riesgo hemorrágico
respecto al clopidogrel.
- Sensación de disnea, no relacionada con patología pulmonar previa.
- Bradicardia, que no requiere implantación de marcapasos.
- Hiperuricemia.

Contraindicaciones:
- Antecedentes de sangrado intracraneal previo.

Interacciones medicamentosas:
- El AAS concomitante a una dosis > 100 mg al día puede reducir la
efectividad del ticagrelor.
- Los inhibidores potentes de CYP3A (ketoconazol, itraconazol,
voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir,
indinavir, atazanavir y telitromicina) e inductores potentes de CYP3A
(rifampicina, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) deberían ser
evitados.
- Aumenta las concentraciones séricas de simvastatina y lovastatina y
puede afectar el metabolismo de la digoxina.

DOBLE ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA

Principal indicación → Prevención de eventos coronarios tras un SCA o tras ICP/stent.
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Anticoagulantes:

Indicaciones:
- Trombosis venosa.
- Tromboembolismo venoso (por ejemplo, TVP): Prevención (por ejemplo,
post-cirugía de cadera/rodilla) y tratamiento.
- Embolismo pulmonar (TEP).
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- Prevención de embolias en pacientes con FA (valvular y no valvular).

- Se utiliza en SCA en procedimientos de ICP.
- Los ACO a veces requieren un curso inicial de HNF/HBPM/F.

¿Por qué producen un efecto diferente sobre los factores IIa y Xa las heparinas
(HNF y HBPM) y Fondaparinux?:
- Inactivación indirecta diferencial de la trombina (IIa) y Xa. Así, previenen la
formación de fibrina e inhiben la activación de plaquetas inducida por
trombina.
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- Sólo las moléculas de heparina compuestas de 18 o más unidades de sacáridos

tienen una longitud suficiente para unir la antitrombina y la trombina.

Heparina no fraccionada (HNF):

Mecanismo de acción:
- No tiene actividad anticoagulante intrínseca.
- Se une a la antitrombina y acelera la velocidad a la que inhibe
diversas proteasas de la coagulación.
- Antitrombina:
- Sintetizada en el hígado, circula en el plasma.
- Inhibe los factores de la coagulación activados,
particularmente, la trombina y el factor Xa.

- La heparina se une a la antitrombina e induce un cambio

conformacional en la misma.
- Actúa de forma catalítica.
- Después de unirse a la antitrombina y promover la formación de
complejos covalentes entre la antitrombina y las proteasas blanco, se
disocia del complejo y puede catalizar otras moléculas de
antitrombina.
- El factor plaquetario 4, una proteína catiónica liberada de los gránulos
𝛂 durante la activación plaquetaria, se une a la heparina y evita que
interactúe con la antitrombina. Este fenómeno puede limitar la
actividad de la heparina en la vecindad de los trombos ricos en
plaquetas.

Farmacocinética:
- Alta polaridad y tamaño: No atraviesa fácilmente las membranas y por
lo tanto no se absorbe a través de la mucosa GI (tampoco cruza la
barrera placentaria) → Se deben administrar por vía parenteral.
- Se administra por vía i/v (en bolo o infusión continua) o s/c (menor
biodisponibilidad).
- Cuando la heparina se administra por vía i/v, tiene un inicio de acción
inmediato.
- La heparina administrada por vía s/c tiene una variación considerable
en la biodisponibilidad y su inicio de acción se retrasa en 1-2 horas.
- Unión variable a PP y receptores celulares (células endoteliales y
macrófagos) → Respuesta variable y difícil de predecir.
- Se elimina a través de 2 mecanismos:
- Uno rápido, saturable, dependiente de su unión a las células
endoteliales y macrófagos.
- Otro lento, básicamente renal (más importante a dosis altas).
 Camila Hannay

- Cinética no lineal → La respuesta anticoagulante y la t ½ no se

corresponden de manera lineal con la dosis administrada.

Dosis habituales recomendadas:

La dosis inicial depende de la indicación:

- SCA: Recomendado como tratamiento peri-procedimiento en ICP:

- SCASEST: Bolo i/v de 70-100 UI/kg + infusión continua de 12
UI/kg/hora (reducir si hay presencia de otro anticoagulante y
ajustar según TTPa).
- SCACEST: Dosis similares a SCASEST (< si fibrinólisis).

- TEV/TEP:
- Iniciar con dosis altas y ajustar dosis al peso (por ejemplo;
bolo i/v inicial de 80 UI/kg seguido de 15-20 UI/kg/hora).
- Posteriormente, la dosis se debería modificar según los
controles de TTPa.
- La indicación de HNF en la TEV ha sido desplazada en favor
de las HBPM y, actualmente, sólo se usa en escenarios
concretos.

- La heparina sigue siendo el agente de elección para la cirugía que

requiere bypass cardiopulmonar.

Efectos adversos:
- Hemorragia (principal efecto adverso).
- Trombocitopenia inducida por heparina (0,5-1%):
- Ac IgG contra complejo HNF-FP4.
- Cursa con plaquetopenia, aparece a los 5-10 días de iniciada,
generalmente transitoria, que suele remitir con la suspensión
del tratamiento.
- Puede desencadenar trombosis venosa o arterial.
- Mayor incidencia en mujeres.

- Infrecuentes: Reacciones de hipersensibilidad cutáneas, alopecia,

necrosis, elevación de las transaminasas sin aumento de bilirrubina
(transitoria, poca relevancia clínica), osteoporosis (en tratamientos
prolongados).

Contraindicaciones:
- Suspender 24 horas antes del parto para minimizar el riesgo de
hemorragia postparto.

Neutralización del efecto anticoagulante:

 Camila Hannay

- El efecto anticoagulante de la heparina desaparece a las pocas horas

de la interrupción del fármaco.
- Sulfato de protamina: 1 mg i/v cada 100 unidades de HNF.
- El efecto se observa a los 5 minutos.
- La administración debe ser lenta por riesgo de hipotensión y
bradicardia (máximo 50 mg durante 10 minutos).
- En dosis repetidas o en pacientes alérgicos al pescado (la protamina
se obtiene del semen de salmón y de otros peces) hay posibilidad de
reacciones alérgicas.
- De ser necesario, se puede administrar premedicación con
antihistamínicos o glucocorticoides.
- La protamina se une sólo a las moléculas de heparina largas. Por
tanto, la protamina sólo revierte, de forma parcial, la actividad
anticoagulante de las HBPM y no tiene ningún efecto sobre el
fondaparinux.

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM):

Farmacocinética:
Ventajas de las HBPM frente a la HNF:
- Efecto más predecible: Tamaño menor, menor carga negativa y menor
afinidad por las PP.
- Mayor t ½ e independiente de la dosis (3-6 horas por vía s/c) por
unión con menor afinidad a macrófagos y células endoteliales: se
pueden administrar con una frecuencia menor (cada 12 o 24 horas).
- Menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) por
menor unión al FP4.
- Menor efecto osteopénico: Menor activación de los osteoclastos.
- Mayor biodisponibilidad cuando se administran por vía s/c (90%).
- Máximo efecto anticoagulante: 3-5 horas después de su
administración.
- Eliminación predominantemente renal (en pacientes con insuficiencia
renal, la t ½ puede prolongarse mucho, por lo que requieren ajuste de
dosis).

Beneficios adicionales:
- Carecen de efecto teratogénico → Son de elección durante el
embarazo.
- Carecen de interacciones medicamentosas de relevancia → De
elección en pacientes que requieran anticoagulación y que estén
recibiendo tratamiento que interaccione intensamente con otros
anticoagulantes (por ejemplo, QT i/v).
- Se ha postulado cierto efecto antineoplásico in-vitro, así como otros
efectos, que requieren ser confirmados in-vivo.
 Camila Hannay

Dosis:

Efectos adversos:
- Hemorragia (principal efecto adverso).
- La incidencia de TIH es menor que con la HNF, así como el riesgo de
osteoporosis.

Contraindicaciones:
- Con FG < 30 mL/min reducir enoxaparina de 1 mg/kg/12h a 1
mg/kg/24h para tratamiento de TEV o de 40 mg/kg/24h a 20
mg/kg/24h como dosis profiláctica.

Neutralización del efecto anticoagulante:

- El sulfato de protamina revierte principalmente el efecto anti-IIa de las
HBPM (en menor medida el efecto anti-Xa).
- Su efecto de reversión sobre las HBPM es variable según el tamaño
de la cadena y relativamente bajo.
- Al carecer de un agente neutralizante mejor, se recomienda el uso de
sulfato de protamina en casos de hemorragia severa si se ha
administrado la HBPM en las últimas 8 horas.
- Dosis: 1 mg por cada 1 mg de HBPM (100 unidades anti-Xa), con un
máximo de 50 mg (puede darse una segunda dosis de 0,5 mg por
cada 1 mg de HBPM).

Fondaparinux:
- Características similares a la HBPM.
- Se administra por vía s/c.
- Alcanza sus niveles plasmáticos máximos en 2 horas.
- t ½: 17 horas.
- Se excreta en la orina.
- Está aprobado para la tromboprofilaxis en pacientes sometidos a cirugía de
cadera o rodilla, o cirugía por fractura de cadera, y para la terapia inicial de
pacientes con TVP o TEP.
- No se utiliza durante la angioplastia con balón coronario para prevenir
trombosis debido al riesgo de trombosis del catéter, una complicación
causada por la activación del factor XII inducida por el catéter. Las moléculas
 Camila Hannay

más largas de heparina son mejores que las más cortas para bloquear este
proceso.
- Contraindicada en pacientes con una eliminación de creatinina < 30 mL/min.
- Contraindicado en pacientes que pesan < 50 kg sometidos a fractura de
cadera, reemplazo de cadera, reemplazo de rodilla o cirugía abdominal.

Warfarina:

Mecanismo de acción:
- Inhibe a la enzima VKOR.
- Disminuye la cantidad funcional de cada factor de coagulación
vitamina K dependiente.

Farmacocinética-Farmacodinamia:
- Se absorbe rápidamente.
- Biodisponibilidad: Casi completa cuando el medicamento se
administra por v/o, i/v o rectal.
- La ingesta simultánea de alimentos retarda pero no disminuye su
absorción.
- T ½: 29 horas (isómero S) y 45 horas (isómero R).
- Máxima actividad: 72-96 horas.
- Compuesta por un isómero R y otro S (la forma S es 5 veces más
activa que la R).
- Existe un retraso entre el momento que se alcanza la Cmax y la
respuesta terapéutica, debido a que debe transcurrir cierto tiempo
para que se agoten los factores de coagulación, cuyas t ½ son:
- Factor VII: 6 horas.
- Factor IX: 24 horas.
- Factor X: 40 horas.
- Factor II: 60 horas.

- Debido a la larga t ½ de algunos de los factores de la coagulación (en

particular el factor II), el efecto antitrombótico total de la warfarina no
se logra hasta pasados 4 a 5 días.
- Por esta razón, la warfarina debe superponerse con un anticoagulante
parenteral de acción rápida, como la heparina, la LMWH o el
fondaparinux, en pacientes con trombosis o alto riesgo de trombosis.
- Eliminación renal tras metabolización por CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18,
1A2 y 3A4.
- La respuesta y la dosis necesaria para conseguir su efecto
terapéutico es muy variable según el paciente.

Polimorfismos:
 Camila Hannay

- Los polimorfismos en 2 genes (CYP2C9 y VKORC1) representan la

mayor parte de la contribución genética, a la variabilidad en la
respuesta a la warfarina.
- 20-25% de los pacientes no consigue una dosis estable de warfarina,
a pesar de no haber ninguna de las siguientes alteraciones.

- Alta variabilidad intra e inter individual por:

- Genética: Polimorfismos de CYP2C9 y mutaciones en el gen
que codifica VKOR.
- Interacciones medicamentosas: Alteración de la absorción, del
metabolismo de warfarina o de la absorción de la vitamina K
exógena.
- Se han descrito > 200 fármacos con potencial interacción con
los AVK, pero su relevancia clínica es discutible.
- Interacciones con suplementos alimentarios y productos de
herboristería: Puede llegar a ser muy errática y dificultar el
ajuste de dosis.
- Aporte exógeno de vitamina K: Una dieta con mayor
proporción de vegetales de hojas verdes o té verde aporta
más vitamina K1 y puede requerir aumentar las dosis
necesarias de warfarina.
- No se recomiendan restricciones dietéticas específicas,
exceptuando los suplementos dietéticos reforzados con
vitamina K y el alcohol ingerido en cantidades elevadas.
- Las reducciones de ingesta por hiporexia aumentan el efecto
de warfarina, así como diarreas prolongadas o vómitos.
- Insuficiencia hepática, con su déficit asociado de síntesis de
factores de coagulación, puede aumentar su efecto.
- Estados hipermetabólicos causados por alteraciones
hormonales (por ejemplo, hipertiroidismo) o por procesos
infecciosos, aumentan el consumo de los factores de
coagulación, con el aumento del efecto de warfarina.
- Tabaco: Disminuye el efecto de warfarina. Los fumadores que
dejan de fumar necesitan menos dosis.
- La descompensación de una IC aumenta el efecto de
warfarina, debido a los cambios metabólicos secundarios a la
congestión hepática.
- La insuficiencia renal severa se asocia a una actividad
reducida de la CYP2C9, causando una disminución del
aclaramiento de warfarina y un aumento de su efecto.
- Los requerimientos de dosis de warfarina se reducen con la
edad, debido a la disminución de la síntesis de los factores de
la coagulación.
 Camila Hannay

Uso clínico:
- Prevenir la progresión o recurrencia de la TVP o TEP, después de un
curso inicial de heparina, HBPM o fondaparinux.
- Prevenir embolias o embolizaciones sistémicas, en pacientes con FA,
válvulas cardiacas mecánicas o dispositivos de asistencia ventricular.
- Para el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo, la heparina,
HBPM o fondaparinux, por lo general, se continúa durante al menos 5
días, después de comenzar la terapia con warfarina. El agente
parenteral se detiene cuando el INR está en el rango terapéutico, en 2
días consecutivos.
- Las mediciones frecuentes de INR están indicadas al inicio de la
terapia para garantizar que se obtenga un efecto terapéutico.
- Una vez que se ha identificado una dosis estable de warfarina, el INR
se puede controlar cada 3 a 4 semanas.

Dosis:
- Inicio de acción lento.
- La gran variabilidad interindividual hace que se deban realizar
controles muy frecuentes al inicio.
- La primera determinación se debe realizar tras 3 o 4 dosis y deberá
seguirse con varias determinaciones semanales hasta obtener dosis
estables y óptimas.
- En situaciones de alto riesgo tromboembólico, durante el inicio, se
puede requerir administrar concomitantemente HBPM o HNF.
- Rango terapéutico estrecho.
- Excluidos de la obligación de prescripción por nombre genérico, por
razones de seguridad sanitaria, dada su gran variabilidad. Esto
implica que se debe prescribir por nombre comercial.
 Camila Hannay

Monitoreo:
- El método históricamente usado para monitorear el efecto de
warfarina es el tiempo de protrombina (TP).
- El tiempo de protrombina se alarga cuando se reducen 3 de los 4
factores de la coagulación vitamina K dependientes (trombina, VII y
X).
- Como el TP depende de la técnica usada, actualmente se convierte el
TP de un laboratorio concreto en una medida estandarizada: INR.
- Existe una relación importante entre INR y el riesgo de complicación:
- Para la mayor parte de las indicaciones, el punto inferior está
en el 2, por debajo del cual el riesgo tromboembólico es
elevado.
- El punto superior es 3, por encima del cual el riesgo
hemorrágico aumenta, especialmente a partir de 5.

Efectos adversos:
- Sangrado (principal efecto adverso):
- Exacerban hemorragias preexistentes, aunque sean
microscópicas, y en muy escasas situaciones las provocan de
manera espontánea.
- En pacientes con sangrado GI que estén siendo tratados con
AVK se aconseja realizar un estudio endoscópico.
- El riesgo aumenta con la intensidad y la duración de la terapia,
el uso de otros medicamentos que interfieren con la
hemostasis y la presencia de una fuente anatómica de
hemorragia.

- Infrecuentes: Complicaciones trombóticas agudas (por descenso de

las proteínas anticoagulantes C y S, dependientes de vitamina K).
- Necrosis cutánea (raro) por trombosis de vénulas y capilares
subcutáneos, normalmente en los primeros días (3-8) del tratamiento.

Situaciones especiales:

- Embarazo:
- Cruza la placenta e interviene en la carbonilación de proteínas
implicadas en el crecimiento óseo → Puede causar
anormalidades óseas fetales.
- En el 1° trimestre, puede inducir sobre el feto hipoplasia nasal
y anormalidades epifisarias, así como anormalidades en el
desarrollo del SNC.
- Aumenta el riesgo hemorrágico durante el parto, tanto para la
madre como para el neonato (riesgo de hemorragia
intracraneal).
 Camila Hannay

- Se desaconseja su uso durante el embarazo, especialmente

en el 1° trimestre y en el último mes.
- Es aconsejable que las mujeres embarazadas sean tratadas
con HBPM, ya que no atraviesan la barrera placentaria y no se
asocian a malformaciones.

- Lactancia:
- Durante la lactancia se puede administrar, ya que no pasa a la
leche materna.

Neutralización del efecto anticoagulante:

- Vitamina K1 (fitomenadiona).
- Dosis: 2.5 a 5 mg.
- Dosis máxima: 10 mg.
- La reversión del efecto comportará cierto riesgo tromboembólico,
siendo mayor cuanto más potente sea la neutralización usada.
- La reversión del efecto sucederá entre las 6 y las 24 horas tras su
administración.
- Conlleva riesgo de reacciones anafilactoides.
- Los pacientes que reciben altas dosis de vitamina K1 pueden dejar de
responder a la warfarina durante varios días, pero se puede
administrar heparina o HBPM, si se requiere una anticoagulación
continua.
- Se puede usar para procedimientos quirúrgicos que puedan esperar
24 horas.
- Se aconseja una INR < 1,5 para poder realizar intervenciones de
elevado riesgo hemorrágico.
- Existen pautas peri-quirúrgicas con terapia puente con HNF/HBPM.

Anticoagulantes orales directos (ACOD) / Nuevos anticoagulantes orales

(NACO):

Dabigatrán:
- Inhibidor directo de la trombina oral.
- Profármaco.

Mecanismo de acción:
- Bloquea el sitio activo de la trombina libre y coagulada.
- Es competitivo y reversible.
- Esto bloquea la conversión de fibrinógeno mediado por
trombina a fibrina, la activación por retroalimentación de la
coagulación y la activación plaquetaria.

Farmacocinética:
 Camila Hannay

- Su profármaco, dabigatrán etexilato, es absorbido

rápidamente en el intestino e hidrolizado por esterasas a su
forma activa, dabigatrán (principalmente en el hígado, pero
también en el intestino y plasma).
- Biodisponibilidad: 6,5% (se necesitan dosis altas para alcanzar
las CP deseadas).
- Absorción no afectada por la comida.
- Efecto anticoagulante dosis-dependiente y predecible (la
monitorización rutinaria de la coagulación es innecesaria).
- Cmax: 30-120 minutos.
- El estado estacionario (para las dosis administradas
habitualmente) se alcanza a los 3 días.
- T ½: 12-14 horas en dosis repetidas.
- Administración cada 12 horas, en forma de cápsula.
- La biodisponibilidad del medicamento se altera si las cápsulas
se mastican o se rompen antes de la ingestión. Por tanto, las
cápsulas deben tragarse enteras.
- Se une 35% a las proteínas plasmáticas.
- Su vía de eliminación es principalmente renal (80%), por lo
que tanto las CP como la t ½ del fármaco pueden verse
aumentadas en pacientes con disfunción renal.
- Los inhibidores potentes de P-Gp aumentan su efecto (por
ejemplo, verapamilo, amiodarona, rifampicina).

Dosis:

Efectos adversos:
- Hemorragia (principal efecto secundario):
- En pacientes ancianos con FA, el riesgo de hemorragia
mayor es similar al de la warfarina.
- El riesgo de hemorragia intracraneal se reduce en 70%
con dabigatrán, en comparación con la warfarina.
- El riesgo de hemorragia digestiva es mayor con
dabigatrán, especialmente en los > 75 años.
 Camila Hannay

Contraindicaciones:
- Pacientes con válvulas cardíacas mecánicas.

Revisión de la anticoagulación:
- Antídoto específico: Idarucizumab.
- Anticuerpo monoclonal específico que se une con alta afinidad
a la molécula de dabigatrán libre y a la ya unida a trombina,
desplazándola.
- Bolo i/v de 400-800 mg en 15-30 minutos + perfusión durante
2 horas de 480-960 mg.

Rivaroxabán:

Mecanismo de acción:
- Inhiben el factor Xa libre asociado al coágulo.
- Da como resultado una reducción en la generación de
trombina.
- A su vez, se suprime la agregación plaquetaria y la formación
de fibrina.

Farmacocinética:
- Se absorbe rápidamente.
- Biodisponibilidad oral: 60-80%.
- Se administra junto con la comida, ya que así se produce un
aumento en Cmax y en ABC (~30%) y en la inhibición del
factor Xa.
- Tmax: 2-4 horas.
- T ½: 7-11 horas.
- La absorción máxima se produce en el estómago.
- Es metabolizado por el CYP3A4 y es un sustrato de P-Gp.
Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-Gp (antimicóticos
azólicos, inhibidores de la proteasa del VIH) aumentan CP de
rivaroxabán. Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína,
carbamacepina, fenobarbital) disminuyen CP de rivaroxabán.
- Se excreta mediante un proceso dual, vía renal (65%) y biliar
(35%).
- La exposición aumenta en pacientes con insuficiencia renal o
disfunción hepática grave.
- No requiere un control de la coagulación de rutina.
- La función renal debe evaluarse, al menos 1 vez al año.

Usos terapéuticos:
- Prevención de ACV en pacientes con FA.
- Tratamiento de TVP o TEP.
 Camila Hannay

- Se puede iniciar inmediatamente, sin la necesidad de un

puente de heparina.
- Tromboprofilaxis posoperatoria en pacientes sometidos a
artroplastia de cadera o rodilla.

Efectos adversos:
- Sangrado:
- Las tasas de hemorragia intracraneal son un 50% más
bajas que con warfarina.
- Las tasas de hemorragia en otros sitios son similares o
menores que las de warfarina.
- La única excepción es el tracto GI, donde las tasas de
hemorragia son más altas que con warfarina.

Contraindicaciones:
- Pacientes con válvulas cardíacas mecánicas.

Reversión de la anticoagulación:
- Antídoto específico: Andexanet alfa (no disponible en
Uruguay).
 Camila Hannay

Consideraciones:
- Se considera que la anticoagulación está completamente
resuelta tras 5 t ½ de la última dosis (2,5 - 3,5 días para el
dabigatrán; 1-2 días para el rivaroxabán; 1.5 - 3 días para el
apixabán.
- Los ACOD tienen una t ½ corta, por lo que en la mayoría de
los casos de hemorragia, con suspender su administración,
observación y tratamiento de soporte sea suficiente.