Antifúngicos

1. *Antibióticos son de estructura polémica y los de estructura no poliénica.

Anfotericina B, Nistatina, Natamicina y Griseofulvina.
Antifúngicos poliénicos: La nistatina y la anfotericina son los dos fármacos representantes de
este grupo. La anfotericina se utiliza por vía sistémica (iv), mientras que la nistatina sólo se
emplea en formulaciones tópicas y está cayendo en desuso clínico.

• La farmacocinética de la formulación básica de anfotericina B (anfotericina desoxicolato)

indica que el fármaco circulante en plasma se une en un 90% a las proteínas plasmáticas y se
dializa escasamente. Se excreta muy lentamente por los riñones, eliminándose por esta vía un
2-5% de la dosis administrada en la forma biológicamente activa. La excreción biliar es una vía
importante de eliminación. Su t1/2 es de 15 días. La introducción de nuevas formulaciones ha
permitido reducir sus efectos nefrotóxicos e incrementar su actividad al 254 Panorama Actual
del Medicamento mejorar el acceso a la pared del hongo.

o Con la formulación en dispersión coloidal (Amphocil®) se consiguió una mejor

distribución del fármaco en el organismo, así como menor toxicidad. La t1/2 es más
larga debido a la acumulación de anfotericina B en el hígado y a su lenta liberación
posterior.
o Con la formulación liposomal (Ambisome®), las Cmáx fueron entre seis y diez veces
superiores a las obtenidas con anfotericina B convencional. El aclaramiento total
orgánico es menor y su t1/2 es de 26 horas.
o La formulación lipídica de anfotericina B (Abelcet®) se distribuye rápidamente por los
tejidos tras su administración y alcanza concentraciones tisulares mayores que la
anfotericina convencional, excepto en el riñón.

• En cuanto a las reacciones adversas de anfotericina B las más comunes son la aparición de
fiebre y escalofríos, anorexia, náuseas y los vómitos, que tienden a desaparecer con el tiempo.
La infusión se asocia frecuentemente con flebitis/ tromboflebitis, y la extravasación puede
provocar necrosis tisular. El efecto adverso más relevante de la anfotericina es la
nefrotoxicidad, que justifica la indicación de formulaciones lipídicas, menos tóxicas a este nivel.
 En general, los efectos de la anfotericina son frecuentes e importantes y algunos pueden
evitarse con la administración de analgésicos, heparina, antihistamínicos y/o antieméticos, y su
incidencia puede reducirse administrándolos cada 2 días.

2. Azoles ( imidazoles, Triazoles, Azoles tópicos

− Antifúngicos azólicos: Se dividen en dos grupos, imidazólicos y triazólicos.

Los derivados imidazólicos se emplean exclusivamente de forma tópica en dermatomicosis y/o

candidiasis vulvovaginal. Están indicados en casos de tinea corporis, tinea pedis, tinea cruris y
otras dermatofitosis. Cuando la infección afecta al pelo suele ser necesario recurrir al tratamiento
sistémico. También están indicados en candidiasis cutáneas y mucosas (excepto en pacientes
inmunodeprimidos), pitiriasis versicolor y dermatitis seborreica. La mayoría son también activos
frente a Trichomonas.

Los derivados triazólicos se emplean en el tratamiento de micosis sistémicas.

• El mecanismo de acción de los derivados azólicos consiste en la inhibición de la síntesis de

ergosterol por bloqueo de la enzima lanosterol desmetilasa mediante la unión del fármaco con el
grupo hemo del citocromo P450. La formación de un complejo entre el derivado azólico y el
citocromo, impide el proceso oxidativo inicial del lanosterol. Con ello se inhibe la síntesis del
ergosterol y se acumula lanosterol, que facilita la construcción defectuosa de la membrana
fúngica. Algunos derivados azólicos parece que son capaces de bloquear a otras enzimas de la
cadena biosintética del ergosterol, provocando la acumulación de metabolitos intermediarios que
pueden colaborar en la desestabilización de la membrana citoplasmática.

• Los mecanismos de resistencia adquirida no afectan por igual a todos los derivados azólicos, y en
algunos casos es posible encontrar más de un mecanismo de resistencia en la misma cepa. Los
principales son:

o Menor acumulación del compuesto azólico por alteración de la entrada en la célula o por
mecanismos de expulsión.
o Mutaciones del gen ER11, que codifica la enzima 14-α-desmetilasa o Hiperproducción de
la diana enzimática (14-α-desmetilasa).
o Incremento en la actividad del citocromo P450.

• La mayoría de las interacciones relevantes de los antifúngicos azólicos están relacionadas con su
capacidad de inhibir el citocromo P450. Todos inhiben la isoenzima CYP3A4. Fluconazol y
voriconazol inhiben, además, la isoenzima CYP2C9, mientras que el isavuconazol inhibe la CYP3A4
y la CYP3A5, lo que va a condicionar la interacción o no con otros medicamentos dependiendo de
si son sustratos de una u otra isoenzima.

• Las reacciones adversas más comunes de fluconazol e itraconazol son fundamentalmente de tipo
gastrointestinal. También son frecuentes las dermatológicas y hepáticas. El daño hepático es
mayor con ketoconazol, por lo que la EMA consideró, en 2013, suspender su administración
sistémica.

o El tratamiento con itraconazol debe ser suspendido en el caso de aparición de algún

episodio de cefalea intenso o signos de insuficiencia cardiaca.
o Si aparece toxicidad hematológica intensa, exantema o elevaciones marcadas en las
pruebas analíticas funcionales hepáticas, deberá suspenderse el tratamiento con
fluconazol.
o Las reacciones adversas más frecuentes con voriconazol son alteraciones de la visión,
fiebre, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor
abdominal.
o Para posaconazol se describen náuseas y cefalea como acontecimientos adversos más
frecuentes.
o La incidencia de efectos adversos de los antifúngicos imidazólicos es escasa, y no suelen
presentar problemas en el caso de la administración tópica.

3. Alilaminas
− Alilaminas: Actualmente la terbinafina es el único compuesto de este grupo comercializado
en España, estando disponible tanto para uso tópico como sistémico.

• Tras su absorción oral se concentra en el estrato córneo lipofílico. También se excreta en la

grasa, alcanzándose concentraciones elevadas en los folículos pilosos, pelo y pieles ricas en
grasa. Se metaboliza rápida y extensamente por un mínimo de siete isoenzimas CYP y los
metabolitos carecen de actividad antifúngica. Se excreta fundamentalmente con la orina.

• Administrada de forma tópica, tiende a ligarse o a ser absorbida por los componentes
lipídicos del estrato córneo, lo que puede influir en la larga semivida de eliminación del
fármaco de dicho estrato.

• En cuanto a su farmacocinética, tras su absorción oral, la terbinafina difunde rápidamente a

través de la dermis y se concentra en el estrato córneo lipofílico. También se excreta en la
grasa. Se metaboliza rápida y extensamente por un mínimo de siete isoenzimas CYP y los
metabolitos carecen de actividad antifúngica. Se excreta fundamentalmente con la orina y la
vida media de eliminación es de 17 horas. Administrada de forma tópica, tiende a ligarse o a
ser absorbida por los componentes lipídicos del estrato córneo, lo que puede influir en la larga
semivida de eliminación del fármaco de dicho estrato donde permanece hasta 13 días.

• Las reacciones adversas más frecuentes (1-10%) con terbinafina sistémica son cefalea,
distensión abdominal, dispepsia, náuseas y dolor osteomuscular. Su biodisponibilidad sistémica
en la administración tópica es muy baja, por lo que sus efectos adversos son leves y
transitorios, localizados en el lugar de aplicación, apareciendo raramente reacciones alérgicas.

4. Pirimidinas Fluoradas
Inhibe la síntesis de ergosterol, al impedir la síntesis de ADN del hongo, esta transformación se
produce en el interior del hongo. El hecho de que la flucitosina se convierta en 5- fluorouracilo
(inhibidor de la síntesis de ADN) explica la toxicidad sobre la medula ósea y gastrointestinal.
Inhibe la síntesis de ergosterol, al impedir la síntesis de ADN del hongo, esta transformación se
produce en el interior del hongo. El hecho de que la flucitosina se convierta en 5- fluorouracilo
(inhibidor de la síntesis de ADN) explica la toxicidad sobre la medula ósea y gastrointestinal.

Es un antifúngico de espectro reducido, con actividad frente a Candida y Criptococcus. No es el

fármaco de elección para estas infecciones.
 5. En Investigación
a) inhibidores de la quitina sintetasa
En la actualidad hay fármacos nuevos que actúan sobre los factores de elongación en la síntesis
del ARN e inhiben la síntesis proteica, como la sordarina; otros inhiben la síntesis de quitina, como
la nikkomicina y algunos péptidos antimicrobianos. A medida que se avanza en el conocimiento de
la estructura del hongo se puede apuntar a nuevos blancos en forma selectiva.

b) Equinocandinas
Este grupo, constituido por la caspofungina (Cancidas®), anidulafungina (Ecalta®) y micafungina
(Mycamine®), es el de elección en la candidiasis invasora en el paciente crítico. El uso de
anidulafungina está autorizado únicamente en adultos, mientras que caspofungina y micafungina
están autorizadas también para uso pediátrico.

• Actúan inhibiendo selectiva e irreversiblemente la enzima 1,3-β-D-glucano sintasa, indispensable

para la síntesis del 1,3-β-D-glucano que provee de estabilidad osmótica a la pared celular, y su
presencia es determinante para el crecimiento y la división celular.

• Las equinocandinas ejercen un efecto fungicida que es activo sobre diversas especies de
Aspergillus y Candida, incluyendo cepas resistentes a anfotericina y fluconazol. También han
demostrado cierta actividad frente a Pneumocystis jirovecii. La aparición de cepas resistentes se
relaciona con la mutación de genes codificadores de la 1,3-β-D-glucano sintasa. Actualmente, se
considera que las equinocandinas son al menos tan eficaces como los antifúngicos triazólicos en la
profilaxis y el tratamiento de las micosis sistémicas, pero con una incidencia notablemente inferior
de efectos adversos.

• Las interacciones de las equinocandinas se producen principalmente con fármacos

administrados a pacientes inmunodeprimidos. Caspofungina puede inducir el metabolismo de la
ciclosporina o del tacrolimús y ciclosporina puede dificultar la absorción de caspofungina por el
hígado. La anidulafungina no es sustrato del citocromo P450, por lo que no parece probable que
pudiera presentar interacciones a este nivel. Sin embargo, la administración conjunta con
ciclosporina podría dar lugar a una disminución de los niveles del antifúngico. En estudios en
voluntarios sanos, no se han detectado interacciones entre la micafungina y fármacos
inmunomoduladores o con otros antifúngicos aunque debe vigilarse la toxicidad en la
administración concomitante con itraconazol, sirolimús y nifedipino.

• En general, las equinocandinas son fármacos bien tolerados. Las reacciones adversas más
frecuentes son fiebre y escalofríos, cefalea, náuseas/vómitos, diarrea o erupción cutánea, y con
menor frecuencia puede observarse hipotensión, taquicardia, flebitis/tromboflebitis y reacciones
exantemáticas. También pueden observarse alteraciones en parámetros analíticos (incremento en
los valores de transaminasas, de fosfatasa alcalina y bilirrubina, hipopotasemia y leucopenia). Con
caspofungina se ha observado además aumento de los niveles de creatinina, disminución del
hematrocrito y trombocitopenia. Estas reacciones rara vez son graves.

c) Pradimicina
Es un polipéptido aromático, similar desde el punto de vista estructural a las benanomicinas que
son derivados de actinomicetos (figura 36-16). La estructura tiene un esqueleto
benzonaftacenoquinona. Posee actividad dependiente de calcio en la parte sacárida de la
manoproteína de la superficie celular. Es de amplio espectro y actúa contra Candida, Cryptococcus
y Aspergillus. Tiene actividad en modelos animales, pero presenta toxicidad hepática.

6. OTROS
d) Hay tópicos y sistémicos
YODURO DE POTASIO:
Se usa como antimicótico desde principios del siglo XX; en 1903, Charles Lucien de Beurmann y
Henri Gougerot lo utilizaron en esporotricosis. Se presenta en forma de cristales blancos,
hidrosolubles, con peso molecular de 166; contiene 76% de yodo y 23% de potasio. La solución
acuosa es neutra o ligeramente alcalina.

No se conoce con exactitud el mecanismo de acción; en enfermedades inflamatorias afecta la

quimiotaxis de los neutrófilos. No actúa in vitro contra Sporothrix, incluso a concentraciones de
10%; parece que la molécula de yodo tiene actividad antifúngica directa in vivo, pues por
microscopia electrónica se ha observado degeneración celular ante KI a diferente concentración.
Quizá su principal efecto es un estímulo de la fagocitosis en el ámbito del sistema de
mieloperoxidasa; también se considera moderador de la respuesta inflamatoria y no parece
aumentar la actividad de monocitos o neutrófilos para eliminar Sporothrix schenckii.

Es el tratamiento más adecuado para esporotricosis fija y linfangítica, pero no es muy activo en
presentaciones diseminadas o sistémicas; también se emplea en basidiobolomicosis y en los
granulomas subcutáneos producidos por Pythium insidiosum.

Se administran 3 a 6 g/día durante 2 a 3 meses; es recomendable prolongar el tratamiento 1 o 2

meses después de la curación. Se puede usar una solución saturada que contenga 1 g/ml (o 47
mg/gota); se inicia con 10 gotas por vía oral tres veces al día y se aumenta en forma progresiva
hasta 40 gotas, según la tolerancia. En niños, se ha propuesto iniciar con la dosis de 150 mg/día e
incrementar con rapidez en 11 días a un máximo de 160 mg/kg/día; sin embargo, el autor ha
usado la mitad de la dosis de los adultos desde el principio con la solución saturada. Para evitar la
irritación gastrointestinal, se puede tomar con agua, jugos de frutas o leche.

Como efectos adversos se presentan irritación gástrica, dolor abdominal, náuseas y vómito; es
probable que aparezcan manifestaciones de yodismo, que semejan un resfriado común, así como
boca ardorosa, sabor metálico y exantemas acneiformes papulopustulares o pustulares.

La toxicidad por potasio se manifiesta por confusión, arritmia, adormecimiento de manos o

debilidad general (en el cap. 13 se describen estos efectos adversos con mayor detalle). Es común
que además sobrevenga hipertrofia gradual de las glándulas salivales y lagrimales, así como una
erupción acneiforme sobre todo en tórax. Estos efectos desaparecen una vez que se deja de
administrar el fármaco.

No debe proporcionarse a embarazadas por el riesgo de ocasionar hipotiroidismo congénito y

muerte fetal. El KI se clasifica en la categoría D, por lo que tampoco pueden utilizarlo las madres
que amamantan. Antes de prescribir KI es conveniente investigar antecedentes de enfermedad
tiroidea o autoinmunitaria, o si el enfermo toma otros medicamentos, como la amiodarona, que
afectan la función de la tiroides.
Ante efectos colaterales graves se debe suspender el KI, con lo cual a menudo remiten, aun el
hipotiroidismo, en el transcurso de un mes; en algunos casos, incluso es posible indicar
glucocorticoides.

CLIOQUINOL:
Propiedades farmacológicas

Cuando se aplica localmente, el clioquinol (yodoclorohidroxiquinoleína) tiene propiedades

antibacterianas y antimicóticas. Su espectro antibacteriano es muy amplio y es eficaz, sobre todo,
contra piodermitis superficiales producidas por estafilococo y por estreptococo. También es eficaz
contra varias especies de Trichophyton, Epidermophyton y Candida. No se conoce su mecanismo
de acción. Sólo se absorben pequeñas cantidades desde el sitio de aplicación tópica; sin embargo,
esas cantidades son suficientes para alterar las pruebas de función tiroidea. La cantidad absorbida
aumenta de manera considerable cuando se aplica vendaje oclusivo. La porción que se absorbe se
metaboliza rápido en el hígado y se elimina en la orina.

Indicaciones

Piodermitis. Micosis superficiales producidas por hongos susceptibles.

Contraindicaciones y precauciones

Contraindicado en casos de hipersensibilidad al yodo y a los derivados de la quinoleína. También

está contraindicado en menores de dos años de edad. No se debe aplicar cerca de los ojos, ni en
lesiones producidas por vacunas, virus o tuberculosis. Tampoco se debe aplicar en zonas
demasiado extensas o erosionadas, ya que se absorben cantidades significativas. Por la misma
razón, se recomienda no aplicarlo por más de una semana ni colocar vendajes oclusivos.

Reacciones adversas

Raras: reacciones locales alérgicas: comezón, enrojecimiento, edema, erupción cutánea. Cuando
se absorben cantidades importantes hay manifestaciones de tirotoxicosis.

Advertencias para el paciente

Se debe informar al médico o interrumpir el tratamiento si no se aprecia mejoría en una semana.

Se debe interrumpir la aplicación e informar al médico si se presentan comezón, enrojecimiento,
edema, erupción cutánea en el sitio de aplicación o alteraciones visuales. Puede causar
decoloración del cabello y manchar la ropa y las sábanas.

CICLOPIROX:
El ciclopirox es un antifúngico de uso tópico y de acción fungistática. Actúa provocando una
depleción de electrolitos celulares fúngicos, que conduce a la reducción de la síntesis de ácidos
nucleicos y proteínas. Sus efectos adversos son, en general, leves y transitorios, siendo los más
característicos la sensación de irritación local, sensación de quemazón y picor. Raramente pueden
aparecer alteraciones alérgicas/dermatológicas o neurológicas. Debe suspenderse
inmediatamente el tratamiento en caso de cefalea intensa, irritación y/o hipersensibilidad.
 TOLNAFTATO:
El Tolnaftato es un derivado de tiocarbamato con propiedades fungicidas o fungistáticas. Es un
inhibidor selectivo, reversible y no competitivo de la escualeno-2,3-epoxidasa unida a la
membrana, una enzima implicada en la biosíntesis del ergosterol. Este punto de acción fue
confirmado por la inhibición directa de la enzima en Candida albicans.1 La inhibición conduce a la
acumulación de escualeno y a una deficiencia en ergosterol, un componente esencial de las
paredes celulares de los hongos, lo que aumenta la permeabilidad de la membrana, y que altera la
organización celular causando la muerte de las células. Además, el tolnaftato también puede
distorsionar las hifas y obstaculiza el crecimiento micelial en hongos susceptibles.2

Usos

El Tolnaftato es eficaz para el tratamiento de casi todas las micosis cutáneas causadas por
Malassezia furfur, Trichophyton tonsurans, T. rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophyton
floccosum, Microsporum canis, M. audouinii y M. gypseum, pero no lo es tanto contra Candida.3

En la tiña de los pies, la tasa de curación se acerca a 80%, en comparación con 95%
correspondiente al miconazol.

El tolnaftato se distribuye en concentraciones al 1% en crema, gel, talco, polvo para aerosol y

solución local, o en líquido para aerosol de aplicación local. Los preparados se aplican dos veces al
día localmente. El prurito por lo común cede en un lapso de 24 a 72 h. Luego de siete a 21 días
suele ser muy completa la involución de las lesiones entre los dedos causadas por hongos
sensibles.

Existen preparados de venta libre con algún agente queratolítico para lesiones hiperqueratósicas,
aunque también es útil alternar con queratolíticos por separado como el ácido salicílico, la urea o
la pomada de Whitfield que contiene ácido salicílico más ácido benzoico. Rara vez produce
reacciones de sensibilización.

Toxicidad

No se han registrado reacciones tóxicas o alérgicas al tolnaftato, pero se sabe que es tóxica por vía
oral.

ÁCIDO UNDECILENICO.
El ácido undecilénico es el ácido 10-undecenoico, un compuesto no saturado de 11 carbonos. Los
preparados de ácido undecilénico se utilizan para tratar diversas dermatomicosis, en particular el
pie de atleta.

Su acción es fundamentalmente fungistática, aunque puede observarse actividad fungicida por

exposición duradera a altas concentraciones del medicamento. Es activo contra muy diversos
hongos, entre ellos los causantes de la epidermofitosis.

Pueden aplicarse en la piel concentraciones del ácido de hasta 10%, así como del ácido y la sal en
la pomada compuesta. Los preparados se elaboran de manera que no irriten los tejidos; la
sensibilización a ellos es infrecuente. Como beneficio indudable, retarda la proliferación de los
hongos en la tiña de los pies, pero la infección suele persistir a pesar del tratamiento intensivo con
preparados del ácido y la sal de zinc. En el mejor de los casos, la tasa de “curación” clínica se
acerca a 50% y es mucho menor que la obtenida con haloprogina o tolnaftato. La eficacia de tal
medicamento en la terapéutica de la tiña de cabello es insignificante; y no se usa con ese fin. Los
preparados de ácido undecilénico también han sido aprobados para el tratamiento del eritema del
pañal, la tiña crural y otros trastornos dermatológicos menores.1

Revestimientos elásticos se utilizan con frecuencia para tratar la estomatitis dental, una condición
a menudo asociada con infecciones por Candida albicans. De 10 revestimientos analizados, se
encontraron que dos inhibían el cambio de la forma de levadura a hifas y se encontró un tercero
que estimula este cambio. El inhibidor se determinó que era el ácido undecilénico.

Antivirales