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Práctica clinica

Hipercalcemia asociada con el cáncer

Andrew F. Stewart, MD

Esta diario función comienza con un caso viñeta que destaca un problema clínico común. Luego se presenta evidencia que
apoya diversas estrategias, seguido de un examen de las directrices formales,
cuando existan. El artículo concluye con recomendaciones clínicas del autor.

Una mujer de 47 años de edad con antecedentes de cáncer de mama se presenta con la confusión y la

deshidratación. El nivel de calcio en suero es 18.0 mg por decilitro (4,5 mmol por litro). Ella tiene hipotensión postural

y la presión venosa central baja en el examen de las venas yugulares. El nivel de fósforo en suero es de 5,0 mg por

decilitro (1,6 mmol por litro), el nivel de nitrógeno de urea en sangre es 80,0 mg por decilitro (28,6 mmol por litro), el

nivel de creatinina en suero es de 2,0 mg por decilitro (177? Moles por litro), y el nivel de albúmina es de 3,3 g por

decilitro. Una exploración de centellografía ósea revela que no hay pruebas de la implicación esquelética por el

tumor. ¿Cómo debe ser tratado?

el problema clínico

La hipercalcemia se ha reportado que ocurre hasta en el 20 a 30 por ciento de los pacientes con cáncer en algún momento De la División de Endocrinología de la Universidad

durante el curso de su enfermedad. 1-4 Esta incidencia puede estar cayendo debido a la amplia utilización de bifosfonatos en de Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh.
solicitudes de reimpresión al Dr. Stewart en la
pacientes con mieloma múltiple o bien el cáncer de mama, pero se carece de datos. Hipercalcemia conduce a un deterioro
División de Endocrinología y Metabolismo, BST
mental progresivo, incluyendo coma, así como la insuficiencia renal. Estas complicaciones son eventos terminales E-1140, de la Universidad de Pittsburgh School of
particularmente común entre los pacientes con cáncer. La detección de hipercalcemia en un paciente con cáncer significa Medicine, 200 Lothrop St, Pittsburgh, PA 15213, o en
[email protected].
un pronóstico muy pobre; aproximadamente el 50 por ciento de estos pacientes mueren dentro de los 30 días. 5

N Engl J Med 2005; 352: 373-9.

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La hipercalcemia asociada con el cáncer se puede clasificar en cuatro tipos (Tabla 1). 1-4
En pacientes con hipercalcemia osteolítica local, los hipercalcemia resulta de la marcado incremento en la resorción
ósea osteoclástica en las zonas que rodean a las células malignas dentro del espacio medular. 3,4,6 La condición
conocida como la hipercalcemia humoral de la malignidad (HHM) es causado por la secreción sistémica de la
hormona paratiroidea (PTH) - proteína relacionada (PTHrP) por tumores malignos. 1,2,7,8 PTHrP causa un aumento de
la resorción ósea 1,2,7,8 y mejora la retención renal de calcio. 9,10 Los tumores que más comúnmente causan HHM se
enumeran en la Tabla 1, pero esencialmente cualquier tumor pueden causar este síndrome. Algunos linfomas
secretan la forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2 D), causando hipercalcemia como
consecuencia de la combinación de una mayor resorción ósea osteoclástica y una mayor absorción intestinal de
calcio. 1,2,11 Finalmente, la secreción ectópica de PTH auténtico es una causa rara de hipercalcemia, habiendo sido
bien documentado en sólo ocho pacientes hasta la fecha. 1,2,12

estrategias y pruebas

diagnóstico
Aunque los laboratorios clínicos en general miden el nivel de calcio sérico total, a veces es valioso para medir el
nivel sérico de calcio ionizado, debido a aumentos o disminuciones en el nivel de albúmina puede causar
aumentos engañosas o disminuye, respectivamente, en el nivel de calcio sérico total. Además, en los pacientes
con mieloma raros en los que cal-

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Tabla 1. Tipos de hipercalcemia asociada con cáncer. *

Tipo Frecuencia metástasis óseas Agente causal Los tumores típicos

(%)
osteolítica local 20 Común, Citoquinas, quimio- El cáncer de mama, mieloma múltiple,
hipercalcemia extenso kines, PTHrP linfoma

hipercalcemia humoral 80 Mínimo o PTHrP cáncer de células escamosas, (por ejemplo, de la cabeza
de malignidad ausente y cuello, esófago, cuello del útero, o de
pulmón), cáncer renal, cáncer de ovario,
cáncer endometrial, HTLV-asociado linfoma,
cáncer de mama

1,25 (OH) 2 D secretoras <1 Variable 1,25 (OH) 2 re Linfoma (todos los tipos)
linfomas

hiperparatiroidismo ectópico <1 Variable PTH Variable

* PTH indica la hormona paratiroidea, proteína relacionada con PTH PTHrP, 1,25 (OH) 2 D 1,25-hidroxivitamina D y humana de células T del virus linfotrópico de HTLV.

inmunoglobulinas de unión CIUM-se producen, 13 datos clínicos; Por lo tanto, la PTHrP se debe medir en los
medición de calcio sérico total puede sobrestimar sustancialmente el casos puntuales en los que el diagnóstico de HHM no puede
nivel de calcio ionizado en suero. Hay fórmulas con las que para efectuarse por motivos clínicos o cuando la causa de la
calcular el nivel de calcio ionizado en suero o en el nivel total de calcio hipercalcemia es oscura. Plasma 1,25 (OH) 2 D debe medirse
“correcta” (por ejemplo, añadir 0,8 mg por decilitro para el nivel de cuando sarcoidosis, otros trastornos granulomatosas, o la
calcio total para cada 1,0 g por decilitro de albúmina de suero por
debajo del nivel de 3,5 g por decilitro), pero no son precisos o siempre 1,25 (OH) 2 síndrome de linfoma D es considerada en el diagnóstico
fiable. 14 Por lo tanto, la medición de ionizado en suero de calcio debe diferencial. La gammagrafía ósea (o un examen del esqueleto, en el
ser considerado siempre que haya dudas acerca de la validez de la caso de mieloma) es útil para evaluar la carga tumoral esquelético
medición del calcio total. La prueba se puede realizar rápidamente en en pacientes con cáncer e hipercalcemia, si la prueba no se realizó
la mayoría de los laboratorios de los hospitales o unidades de previamente para la estadificación tumor.
cuidados intensivos neonatales.

consideraciones terapéuticas
Si el nivel de calcio es elevada, una nueva evaluación debe tener En la planificación de la terapia para los pacientes con hipercalcemia
en cuenta no sólo los mecanismos que están potencialmente asociada con enfermedades malignas, la terapia antihypercalcemic
relacionadas con el cáncer, sino también causa de la elevación del nivel debe considerarse una medida provisional, una sin efecto final sobre
de calcio que no están relacionados con el cáncer (por ejemplo, el la supervivencia. 5 Por lo tanto, es imperativo que la terapia
hiperparatiroidismo primario, el uso de diuréticos tiazídicos y antitumoral aplicar lo antes posible: el control del nivel de calcio en
enfermedad granulomatosa, entre otras causas). 15-18 Los tumores suero simplemente ganar tiempo en el que dicha terapia puede
presentes en hipercalcemia asociada con enfermedades malignas son funcionar. Otro punto crítico es que cuando todas las terapias
generalmente grandes y claramente aparente 1-4; disponibles han fallado, la retención de la terapia antihypercalcemic
(que finalmente dará lugar a coma y muerte) puede ser un enfoque
notables excepciones son tumores neuroendocrinos pequeños (tales apropiado y humano. En los casos en que el tratamiento se
como tumores de los islotes y feocromocitomas). Los niveles de PTH considera apropiado, se necesita una evaluación de la gravedad de
intacta deben medirse rutinariamente. Aunque hiperparatiroidismo la hipercalcemia para guiar la terapia.
ectópico es extremadamente raro en la hipercalcemia asociada con el
cáncer, hiperparatiroidismo primario concomitante no es
(encontramos que en 8 de 133 pacientes con cáncer e hipercalcemia, Aunque no existen directrices oficiales, considero
el hiperparatiroidismo primario fue la causa). 18 Aunque la mayoría de hipercalcemia leve a ser un nivel de calcio en suero de 10/05 a
los pacientes con HHM típico (Tabla 1) se han incrementado los 11/09 mg por decilitro (2.6 a 2.9 mmol por litro), hipercalcemia
niveles circulantes de PTHrP, el diagnóstico es generalmente moderada un nivel de 12,0 a
evidente en 13,9 mg por decilitro (3,0 a 3,4 mmol por litro), y la hipercalcemia
grave un nivel de 14,0 mg por decilitro

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(3,5 mmol por litro) o mayor. En general, el neurológico y sí mismo, y el tratamiento con calcitonina o antiácidos. En general,
complicaciones renales de la hipercalcemia empeorar con el aumento la presencia de hipofosfatemia aumenta la dificultad de tratar la
de la gravedad de la hipercalcemia, pero otros factores también influyen hipercalcemia, y en modelos animales hipofosfatemia se ha
en la respuesta a la hipercalcemia. Por ejemplo, la tasa de la subida del demostrado que causa la hipercalcemia. 19 El fósforo debe ser
nivel de calcio en suero es importante - un rápido aumento de la reemplazado por vía oral o administrarse a través de una sonda
hipercalcemia moderada con frecuencia da lugar a una disfunción nasogástrica como fosfato neutro. 20 Los fósforo y creatinina niveles
neurológica marcada, mientras que la hipercalcemia severa crónica séricos se deben seguir de cerca, en un esfuerzo para mantener el
puede causar síntomas neurológicos mínimos. Del mismo modo, los nivel de fósforo en el intervalo de 2,5 a 3,0 mg por decilitro (0,98 a
pacientes de edad avanzada con neurológica preexistente o disfunción 1,0 mmol por litro), el nivel de creatinina en suero en el intervalo
cognitiva pueden quedar severamente obnubilado en presencia de normal, y el calcio producto -Fósforo por debajo de 40, idealmente
hipercalcemia leve, mientras que los pacientes más jóvenes con en el intervalo de 30 (cuando ambos se expresan en miligramos
hipercalcemia moderada a severa puede permanecer alerta. por decilitro). reemplazo de fósforo por vía intravenosa no debe
Finalmente, la administración concomitante de sedantes o narcóticos administrarse excepto en circunstancias extremas, cuando la
puede empeorar la respuesta neurológica a la hipercalcemia. administración oral o nasogástrica es imposible, porque su uso
puede resultar en hipocalcemia grave, convulsiones, e insuficiencia
renal aguda. 21 solo estas medidas generales de apoyo pueden ser
suficientes para tratar a los pacientes con hipercalcemia leve.
La terapia óptima para la hipercalcemia asociada con el
cáncer es uno que se adapte tanto al grado de hipercalcemia y
a su causa subyacente. Verdadero hipercalcemia (es decir, un
nivel sérico elevado de calcio ionizado) se produce a través de
tres mecanismos básicos: mayor resorción ósea osteoclástica
(en hipercalcemia osteolítica local, HHM, 1,25 (OH) 2 linfomas hidratación salina y calciuresis
Dsecreting, y el raro caso de hiperparatiroidismo ectópico); Los pacientes con hipercalcemia asociada con el cáncer son
mejorada reabsorción tubular renal de calcio (en HHM y el sustancialmente deshidratado como resultado de un defecto de
hiperparatiroidismo ectópico); y el aumento de la absorción concentración de agua renal (diabetes insípida nefrogénica) inducida por
intestinal de calcio (en 1,25 (OH) 2 D secretoras de linfomas y el hipercalcemia y por una disminución de la hidratación oral resultante de la
hiperparatiroidismo posiblemente ectópico). El tratamiento debe anorexia y las náuseas, vómitos, o ambos. La deshidratación conduce a
ser dirigido en consecuencia. una reducción en la tasa de filtración glomerular que reduce aún más la

capacidad del riñón para excretar el exceso de calcio en suero. En primer

lugar, por lo tanto, la expansión de volumen parenteral debe iniciarse, con

la administración de solución salina normal. Aunque no hay ensayos

medidas de apoyo generales clínicos aleatorizados para guiar esta terapia, en la práctica general de

Las importantes medidas de apoyo generales incluyen la eliminación solución salina normal se administra a una velocidad de 200 a 500 ml por

de calcio de soluciones de nutrición parenteral (una medida a hora, dependiendo del nivel de línea de base de la deshidratación y la

menudo se pasa por alto); la interrupción del uso de suplementos función renal, el estado cardiovascular del paciente, el grado de mentales

orales de calcio en soluciones enterales o como tabletas de calcio; discapacidad, y la gravedad de la hipercalcemia. Estos factores deben ser

interrupción de la medicación que puede conducir de forma evaluados con el uso de la monitorización clínica cuidadosa para hallazgos

independiente a la hipercalcemia (por ejemplo, litio, el calcitriol, físicos que son consistentes con la sobrecarga de líquidos. Los objetivos

vitamina D, y tiazidas); un aumento de la movilidad de soporte de del tratamiento son aumentar la tasa de filtración glomerular, aumentando

peso del paciente, si es posible; y la interrupción del uso de así la carga filtrada de calcio que pasa a través del glomérulo en el lumen

fármacos sedantes, incluyendo fármacos analgésicos, si es posible, tubular, y para inhibir la reabsorción de calcio en la nefrona proximal

para mejorar la claridad mental del paciente y promover de soporte (porque la solución salina en sí es calciuréticas). El aumento de la tasa de

de peso deambulación. filtración glomerular a o por encima del rango normal (dentro de límites

seguros) también permite el uso de diuréticos del asa (Tabla 2) para

aumentar la excreción renal de calcio (di- bucle Los objetivos del

La hipofosfatemia se desarrolla en la mayoría de los pacientes con tratamiento son aumentar la tasa de filtración glomerular, aumentando así

hipercalcemia asociada con el cáncer en algún momento durante el curso la carga filtrada de calcio que pasa a través del glomérulo en el lumen

de la enfermedad, independientemente de la causa subyacente, a causa tubular, y para inhibir la reabsorción de calcio en la nefrona proximal

de disminución de la ingesta de alimentos, diuresis salina, el uso de (porque la solución salina en sí es calciuréticas). El aumento de la tasa de

diuréticos del asa, los efectos fosfatúricas de PTHrP, la hipercalcemia filtración glomerular a o por encima del rango normal (dentro de límites

seguros) también permite el uso de diuréticos del asa (Tabla 2) para aumentar la excreción renal de calcio (di- bucle Los

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Tabla 2. La terapia farmacológica para la hipercalcemia asociada con el cáncer. *

Intervención Dosis Efecto adverso

Hidratación o calciuresis

solución salina intravenosa 200-500 ml / hr, dependiendo del cardiovascular Insuficiencia cardíaca congestiva
y el estado renal del paciente

furosemida 20-40 mg por vía intravenosa, después de la rehidratación tiene La deshidratación, hipopotasemia
ha logrado

la reposición de fosfato

fósforo Oral (si el fósforo sérico Por ejemplo, 250 mg Neutraphos por vía oral, cuatro insuficiencia renal, hipocalcemia, convulsiones,
≤3.0 mg / dl) † veces al día hasta fósforo sérico nivel> 3,0 mg / dl o hasta que anomalías de la conducción cardíaca, diarrea
aumenta el nivel de creatinina sérica

medicamentos de primera línea

bifosfonatos intravenosos ‡

pamidronato 60-90 mg por vía intravenosa durante un período de 2 h en una insuficiencia renal, síndrome gripal transitoria
solución de 50-200 ml de solución salina o dextrosa al 5% en water§ con dolores, escalofríos y fiebre

zoledronato 4 mg por vía intravenosa durante un período de 15 min en una solu-

con
ción de 50 ml de solución salina o dextrosa al 5% en la insuficiencia renal de agua, dolores,deescalofríos
síndrome y fiebre
tipo gripal transitoria

medicamentos de segunda línea

Glucocorticoids¶ Por ejemplo, prednisona, 60 mg por vía oral diariamente durante la interferencia potencial con chemother-
10 días APY; hipopotasemia, hiperglucemia,
hipertensión, síndrome de Cushing, la
inmunosupresión

mitramicina Una dosis única de 25 mg / kg de peso corporal más de Trombocitopenia, agregación plaquetaria
un período de 4 a 6 horas en solución salina defecto, anemia, leucopenia, hepatitis, failure¿
renal

La calcitonina 4-8 UI por vía subcutánea kilogramo o intra- Rubor, náuseas

muscularmente cada 12 hr

El nitrato de galio 100-200 mg / m 2 de superficie corporal intra- Insuficiencia renal

intravenosa dado continuamente durante un periodo de 24
horas durante cinco días

* Muchas de las recomendaciones de esta tabla se basan en los precedentes históricos y la práctica común, más que en los ensayos clínicos aleatorios. Hay datos de los
ensayos aleatorios que comparaban los bifosfonatos a los otros agentes enumerados y entre sí. † El uso de fósforo intravenosa debe evitarse, salvo en presencia de
hipofosfatemia grave (nivel de fósforo en suero <1,5 mg por decilitro [0,48 mmol por litro]) y cuando el fósforo oral no se puede administrar. Si se utiliza fósforo intravenosa, que
debe ser usado con extrema precaución y con la observación cuidadosa de los niveles de fósforo en suero y creatinina. 20,21 Para convertir los valores para el fósforo a milimoles
por litro, multiplicar por 0,3229.

‡ El pamidronato y zoledronato son aprobados por la Administración de Alimentos y Drogas. Ibandronato y clodronato están disponibles en la cuerda Eu- continental, el Reino Unido y en otros
lugares. Los bisfosfonatos se deben utilizar con precaución en todo caso cuando el nivel de creatinina sérica supera 2,5 a 3,0 mg por decilitro (221,0-265,2? Moles por litro).

§ El pamidronato se utiliza generalmente en una dosis de 90 mg, pero la dosis de 60 mg se puede usar para tratar a los pacientes de baja estatura o aquellos con perjudicar el funcionamiento renal o hipercalcemia
suave.
drogas ¶These tienen un comienzo de acción lento, en comparación con los bisfosfonatos; se requieren aproximadamente de 4 a 10 días para una respuesta. ¿Estos efectos se han reportado en
asociación con regímenes de dosis más altas usadas para tratar el cáncer testicular (50 g por kilogramo de peso corporal por día durante un período de cinco días) y en los pacientes que recibieron
múltiples dosis de 25 g por kilogramo; no se espera que se produzca con una sola dosis de 25 g por kilogramo a menos preexistentes hígado, riñón, o enfermedad hematológica está presente.

uretics bloquean la reabsorción de calcio en el bucle de Henle y hacen diuréticos de tiazida no deben ser administrados, ya que
posible el aumento de la administración de solución salina, que induce estimulan, en lugar de inhibir, la reabsorción de calcio renal.
además la excreción de calcio). Los diuréticos de asa no debe
administrarse hasta que se haya alcanzado la hidratación completa, ya
que estos agentes pueden causar o empeorar la deshidratación, lo que medicamentos
lleva a una disminución en la tasa de filtración glomerular y de la carga bifosfonatos intravenosos son, con mucho, los agentes mejor
filtrada de calcio. En contraste con los diuréticos de asa, estudiado, más segura y más eficaces para su uso en pacientes con
hipercalcemia asociada con el cáncer.

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Estos fármacos actúan bloqueando la reabsorción ósea osteoclástica. 22-33 asociado con el cáncer, el tratamiento eficaz de la hipercalcemia
Debido a que se absorben mal cuando se administra por vía oral asociada con cáncer a menudo mejora la función renal. 25,34 El
(aproximadamente 1 a 2 por ciento de una dosis oral se absorbe), los fabricante y la American Society of Clinical Oncology 35 No se
bifosfonatos administrados por vía intravenosa solamente se utilizan recomienda el uso de una dosis reducida de pamidronato o
para esta indicación. En los Estados Unidos, los dos medicamentos que zoledronato para los pacientes con valores de creatinina sérica de
están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos menos de 3,0 mg por decilitro (265,2 mol por litro), pero ellos
(FDA) y se consideran actualmente los agentes de elección en el aconsejan que la duración recomendada de la infusión no puede
tratamiento de la hipercalcemia leve a grave asociada con el cáncer son acortar. El pamidronato y zoledronato se han reportado para
el pamidronato 22,24,25
causar o exacerbar la insuficiencia renal, pero este efecto
generalmente se ha producido en los pacientes que recibieron
y zoledronato. 22,23,26,27 En Europa continental, el Reino Unido y dosis múltiples. 36 En los pacientes cuya condición no responde a
otros países, ibandronato 22,28,29 y clodronato 22,30-32 También son una dosis inicial baja de los bifosfonatos, el uso de una segunda
ampliamente utilizados. El etidronato, que fue el primero en ser dosis, más grande (un enfoque que no ha sido aprobado por la
utilizado para esta indicación, 22 ha sido sustituido por estos más FDA) o un agente de segunda línea puede ser considerado.
potentes bifosfonatos. Un número de ensayos clínicos aleatorios
que comparaban los bifosfonatos en solución salina y diuréticos
solos, a otros bifosfonatos, y para otros agentes antirresortivos
tales como calcitonina han confirmado la superioridad de los
bifosfonatos. 22,27,28,33 otros agentes farmacológicos
Varios agentes comúnmente utilizados antes del advenimiento de los
bisfosfonatos se utilizan ahora con poca frecuencia, por lo general
El tratamiento con bisfosfonatos debe iniciarse tan pronto como se cuando los bisfosfonatos son ineficaces o contraindicados (Tabla 2). Los
descubre hipercalcemia, porque una respuesta requiere de dos a glucocorticoides 37,38 todavía puede tener un papel en el tratamiento de
cuatro días, y el punto más bajo en calcio en suero se produce algunos pacientes, tales como aquellos con linfomas resultantes en los
generalmente dentro de cuatro a siete días después de que se inició la niveles elevados de 1,25 (OH) 2 vitamina D. La calcitonina puede resultar
terapia. 22-33 Aproximadamente 60 a 90 por ciento de los pacientes en una reducción más rápida en los niveles de calcio en suero que los
tienen niveles normales de calcio sérico dentro de cuatro a siete días, y otros agentes (la respuesta máxima ocurre dentro de 12 a 24 horas),
las respuestas de una duración de una a tres semanas. 22-33 En pero su valor es cuestionable debido a que las reducciones son
comparación con pamidronato, zoledronato tiene la ventaja de la pequeñas (aproximadamente 1,0 mg por decilitro [0,25 mmol por litro]) y
administración rápida y sencilla (15 minutos frente a 2 horas para transitorios. 37,39 Mitramicina, que fue la base del tratamiento de la
infusión), mientras que el pamidronato es menos costoso. Aunque una hipercalcemia asociada con el cáncer antes de disponer de los
comparación directa de los dos fármacos en un ensayo clínico bisfosfonatos, 40 sigue siendo eficaz, pero su uso está limitado por los
aleatorizado mostró un aumento estadísticamente significativo en la efectos adversos potenciales (Tabla 2). El nitrato de galio también está
eficacia del zoledronato, 27 la diferencia en el control de la calcemia era aprobado para el tratamiento, 41 pero la necesidad de administración
pequeña (media de nivel de calcio en suero nadir, 9,8 mg por decilitro intravenosa continua durante un período de cinco días limita su uso.
[2,4 mmol por litro] con zoledronato y 10,5 mg por decilitro [2,6 mmol
por litro] con pamidronato; la proporción de pacientes en los que un
suero corregido nivel de calcio de 10,8 mg por decilitro [2,7 mmol por
litro] se consiguió por día 10 fue del 88 por ciento y 70 por ciento,
respectivamente). Por lo tanto, las diferencias son de importancia
clínica discutible, y la elección es en gran medida uno entre la diálisis
conveniencia y costo. Cualquiera de pamidronato o zoledronato es la En los pacientes que tienen cánceres que son propensos a responder
terapia aceptable. a la terapia pero en los que la insuficiencia renal aguda o crónica está
presente, la infusión salina agresiva no es posible, y otras terapias
tales como los bifosfonatos se debe utilizar con precaución, en todo
caso. En estas circunstancias, la diálisis contra un dializado que
contiene poco o nada de calcio es una opción razonable y altamente

En modelos animales, los bisfosfonatos se han asociado con eficaz para los pacientes seleccionados. 42,43

azotemia 22,23 y por lo tanto, su uso en pacientes con insuficiencia

renal es un problema potencial. Sin embargo, debido a la No existen directrices específicas con respecto a cómo baja la tasa de

hipercalcemia es una causa frecuente de disfunción renal en filtración glomerular debe ser para la diálisis sea una elección racional en

pacientes con hipercalcemia el tratamiento de la hipercalcemia,

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pero, en general, cuando la tasa cae por debajo de 10 a 20 ml por cer en general y con HHM en particular. Al igual que en todos los
minuto, o cuando la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva casos de hipercalcemia en pacientes con cáncer, otras causas de
contraindica una adecuada administración de solución salina, o la hipercalcemia necesitan ser considerados cuidadosamente.
ambos, debe considerar la diálisis. Coexistencia hiperparatiroidismo primario rutinariamente debe
descartarse por medición del nivel de la hormona paratiroidea
inmunorreactiva. En el paciente descrito, HHM es la causa más
probable de la hipercalcemia; Por lo tanto, la hormona
áreas de incertidumbre
paratiroidea inmunorreactiva se suprime y que circula PTHrP
El receptor activador del factor nuclear k sistema de ligando B sería elevado (sin embargo, no mido rutinariamente PTHrP a
(RANKL) es la vía molecular que conduce al reclutamiento de menos que el diagnóstico es incierto).
osteoclastos y la diferenciación y la resorción ósea en la
hipercalcemia asociada con el cáncer. Los agentes que interfieren
con el sistema, tales como osteoprotegerina recombinante (un Cuando un paciente se presenta con la hipercalcemia asociada con el

receptor señuelo para RANKL) o anticuerpos monoclonales cáncer, el médico debe primero considerar si el tratamiento es adecuado

dirigidos contra RANKL, se han propuesto como nuevos en función de una evaluación del pronóstico global. Los pilares de la

tratamientos para la hipercalcemia asociada a la enfermedad terapia antihypercalcemic éxito son rehidratación vigorosa (con el uso de

maligna, al igual que los anticuerpos monoclonales, que solución salina normal a 200 a 500 ml por hora, dependiendo del estado

neutralizan PTHrP. Los datos preliminares de los estudios en cardiovascular del paciente y la función renal); calciuresis agresiva con el

animales o pequeños estudios que incluyeron mujeres con uso de diuréticos de asa, después normovolemia ha sido restaurada; y la

osteoporosis indican reducciones en la resorción ósea con estos inhibición de la resorción ósea con el uso de bifosfonatos intravenosos (en

enfoques. 44-46 Ya sea que estos agentes resulten ser seguro y los Estados Unidos, la administración de cualquiera de pamidronato [una

eficaz en seres humanos con la hipercalcemia asociada con el infusión de 60 a 90 mg durante un período de 2 horas] o zoledronato [4 mg

cáncer, ya sea que se pueden producir comercialmente a un coste durante un período de 15 minutos]) . El pamidronato es en la actualidad

competitivo con el de los bifosfonatos, y si se pueden revertir menos costoso, mientras que el zoledronato es más cómodo de usar y

hipercalcemia con más eficacia que los potentes bifosfonatos resulta en ligeramente mayores reducciones medias en el nivel de calcio

siguen siendo desconocidos. en suero, aunque las diferencias son pequeñas. La expectativa con el uso

de cualquiera de los regímenes es que el nivel de calcio en suero

comenzará a caer dentro de las 12 horas después de que se inició la

terapia y alcanzará el nadir dentro de aproximadamente cuatro a siete

días. El nivel de calcio en suero generalmente se mantendrá en el rango

normal o casi normal de una a tres semanas, dejando tiempo para instituir
directrices
otros tratamientos para la enfermedad maligna responsable de la

No hay directrices están disponibles en las principales sociedades hipercalcemia. La expectativa con el uso de cualquiera de los regímenes

profesionales para el tratamiento de la hipercalcemia asociada con el es que el nivel de calcio en suero comenzará a caer dentro de las 12 horas

cáncer. después de que se inició la terapia y alcanzará el nadir dentro de

aproximadamente cuatro a siete días. El nivel de calcio en suero

generalmente se mantendrá en el rango normal o casi normal de una a

recomendaciones
tres semanas, dejando tiempo para instituir otros tratamientos para la

El paciente descrito en la viñeta, que tiene cáncer de mama y enfermedad maligna responsable de la hipercalcemia. La expectativa con el uso de cualquiera de los regím

una gran carga, tumor obvio, es típico de los pacientes con Apoyado por una beca (DK 51081) de los Institutos Nacionales de Salud.

hipercalcemia asociadas con can-

referencias

1. Stewart AF, Broadus AE. hipercalcemia metástasis. N Engl J Med 2004; 350: 1655- Campbell J, Boyle TI. Hipercalcemia asociada con el
Malignancyassociated. En: DeGroot L, Jameson LJ, 64. cáncer: la morbilidad y la mortalidad: la experiencia clínica
eds. Endocrinología. Quinta ed. Philadelphia: 4. Clines GA, Guise TA. La hipercalcemia en neoplasias en 126 pacientes tratados. Ann Intern Med 1990; 112:
Saunders (en prensa). hematológicas y en los tumores sólidos asociados con 499-504.
2. Horwitz MJ, Stewart AF. hipercalcemia humoral extensa destrucción ósea localizada. En: Favus MJ, ed. 6. Guise TA, Yin JJ, Taylor SD, et al. La evidencia de un
maligna. En: Favus MF, ed. Primer en las Primer en las enfermedades óseas metabólicas y papel causal de la proteína relacionada con la hormona
enfermedades óseas metabólicas y trastornos del trastornos del metabolismo mineral. Quinta ed. paratiroidea en la patogénesis del cáncer de osteolisis
metabolismo mineral. Quinta ed. Washington DC: Washington DC: American Society for Bone and Mineral mediada materna humana. J Clin Invest 1996; 98: 1544-9.
American Society for Bone and Mineral Research, Research, 2003: 251-6.
2003: 246-50. 7. Stewart AF, Vignery A, Silvergate A, et al.
3. Roodman GD. Mecanismos de hueso 5. Ralston SH, Gallagher SJ, Patel U, histomorfometría ósea cuantitativa en hu-

378 med j N Engl 352; 4 www.nejm.org enero 27 2005

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 Práctica clinica

hipercalcemia de malignidad moral: desacoplamiento de la malignidad. Recent Prog Horm Res 1986; 42: 705-50. Estudio comparativo de pamidronato disódico y etidronato
actividad de las células óseas. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: disódico en el tratamiento de la hipercalcemia relacionada
219-27. 19. Un Jara, Lee E, D Stauber, Moatamed M, Felsenfeld con el cáncer. J Clin Oncol 1992; 10: 134-42.
8. Nakayama K, Fukumoto S, Takeda S, et al. Las AJ, Kleeman CR. agotamiento de fosfato en la rata:
diferencias en el metabolismo óseo y la vitamina D efecto de los bifosfonatos y la respuesta calcémica a 34. Machado CE, Flombaum CD. La seguridad del
entre hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia PTH. Kidney Int 1999; 55: 1434-43. pamidronato en pacientes con insuficiencia renal e
de malignidad asociada. J Clin Endocrinol Metab hipercalcemia. Clin Nephrol 1996; 45: 175-9.
1996; 81: 607-11. 20. Lentz RD, Brown DM, Kjellstrand CM. El
tratamiento de la hipofosfatemia severa. Ann Intern 35. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. American
9. Bonjour JP, Philippe J, Guelpa G, et al. Bone y Med 1978; 89: 941-4. Society of Clinical Oncología actualización de 2003 sobre la
componentes renales en hipercalcemia de malignidad 21. RS Goldsmith, Ingbar SH. tratamiento de fosfato función de los bifosfonatos y los problemas de salud ósea
y la respuesta a una sola infusión de clodronato. Bone inorgánico de la hipercalcemia de diversas etiologías. N en mujeres con cáncer de mama. J Clin Oncol 2003; 21:
1988; 9: 123- Engl J Med 1966; 274: 1-7. 4042-
30. 22. Fleisch H. Los bisfosfonatos: mecanismos de 57. [Errata, J Clin Oncol 2004; 22:. 1351]
10. Horwitz MJ, Tedesco MB, Sereika SM Hollis BW, acción. Endocr Rev 1998; 19: 80- 36. Markowitz GS, Bellas PL, Montón JI, et al. Tóxica
García-Ocaña A, Stewart AF. La comparación directa de 100. aguda necrosis después del tratamiento tubular con
infusión sostenida de proteína humana relacionada con la 23. Cheer SM, ácido Noble S. zoledrónico. Drugs 2001; zoledronato (Zometa). Kidney Int 2003; 64: 281-9.
hormona paratiroidea-(1-36) [hPTHrP- (1-36)] frente a 61: 799-805.
hPTH- (1-34) en el calcio en suero, las concentraciones 24. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. De 37. Binstock ML, Mundy GR. Efecto de la calcitonina y
de plasma de 1,25-dihidroxivitamina D, y calcio fraccional dosis única terapia intravenosa con pamidronato para el glucocorticoides en combinación en la hipercalcemia
La excreción en voluntarios humanos sanos. J Clin tratamiento de la hipercalcemia de malignidad: de malignidad. Ann Intern Med 1980; 93: 269-72.
Endocrinol Metab 2003; 88: 1603-9. comparación de 30, 60, y las dosis de 90 mg. Am J Med
1993; 95: 297-304. 38. Watson L, Moxham J, Fraser P. Hidrocortisona prueba
de supresión y análisis discriminante en el diagnóstico
11. Seymour JF, Gagel RF, Hagemeister FB, 25. Berenson JR, Rosen L, Vescio R, et al. diferencial de la hipercalcemia. The Lancet 1980; 1:
Dimopoulos MA, la producción Cabanillas F. El Farmacocinética de pamidronato disódico en 1320-5.
calcitriol en pacientes hipercalcémicos y pacientes con cáncer con función renal normal o 39. Wisneski LA, Croom WP, Silva OL, Becker KL. La
normocalcémicos con linfoma no Hodgkin. Ann Intern alterada. J Clin Pharmacol 1997; 37: 285-90. calcitonina de salmón en la hipercalcemia. Clin
Med 1994; 121: 633-40. Pharmacol Ther 1978; 24: 219-22.
12. Nussbaum SR, Gaz RD, Arnold A. Hipercalcemia 26. JJ cuerpo, Lortholary A, G Romieu, Vigneron AM, J. Ford 40. Perlia CP, Gubisch NJ, Wolter J, Edelberg D,
y secreción ectópica de hormona paratiroidea por un Un estudio de búsqueda de dosis de zoledronato en Dederick MM, Taylor SG III. tratamiento Mithramycin de
carcinoma de ovario con reordenamiento del gen de pacientes con cáncer hipercalcémicos. J Bone Miner Res la hipercalcemia. El cáncer 1970; 25: 389-94.
la hormona paratiroidea. N Engl J Med 1990; 323: 1999; 14: 1557-1561.
1324-8. 27. Major P, Lortholary A, Hon J, et al. El ácido zoledrónico 41. Leyland-Jones B. Tratamiento de la hipercalcemia
es superior a pamidronato en el tratamiento de la relacionados con el cáncer: el papel de nitrato de galio. Semin
13. John R, Oleesky D, Issa B, et al. hipercalcemia de malignidad: un análisis combinado de Oncol 2003; 30: Suppl 5: 13-9.
Pseudohypercalcaemia en dos pacientes con dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados. J Clin 42. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. El papel de la
paraproteinemia IgM. Ann Clin Biochem 1997; 34: Oncol 2001; 19: 558-67. diálisis en el tratamiento de la hipercalcemia severa:
694-6. reporte de dos casos tratados con éxito con la
14. Ladenson JH, Lewis JW, McDonald JM, 28. Pecherstorfer M, Steinhauer UE, Rizzoli hemodiálisis y la revisión de la literatura. Clin Nephrol
Slatopolsky E, Boyd JC. Relación de calcio libre y total R, Wetterwald M, Bergstrom B. Eficacia y seguridad de 1979; 12: 285-90.
en condiciones de hipercalcemia. J Clin Endocrinol ibandronato en el tratamiento de la hipercalcemia de 43. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, Kim YS, YS Yoon, de
Metab 1978; 48: 393- malignidad: una comparación multicéntrico aleatorizado para Bang BK. hemodiálisis libre de calcio para el tratamiento
7. pamidronato. Cáncer de apoyo para el cuidado 2003; 11: de la hipercalcemia. Nephron 1996; 72: 424-8.
15. Stewart AF. la fisiología normal del hueso y la homeostasis 539-47.
mineral. En: Andriole TE, ed. Cecil elementos esenciales de la 29. Ralston SH, Thiebaud D, Herrmann Z, et al. estudio de 44. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, Arrighi M,
medicina. Quinta ed. Philadelphia: Saunders, 2004: 683-94. respuesta a dosis de ibandronato en el tratamiento de la Leese PT, Dunstan CR. El efecto de una dosis única de
hipercalcemia asociada al cáncer. Br J Cancer 1997; 75: osteoprotegerina en las mujeres posmenopáusicas. J
dieciséis. LeBoff MS, Mikulec KH. Hipercalcemia: 295-300. Bone Miner Res 2001; 16: 348-60.
manifestaciones clínicas, patogenia, diagnóstico y 30. Jacobs TP, Siris ES, Bilezikian JP, Bauiran DC,
manejo. En: Favus MJ, ed. Primer en las enfermedades Shane E, Canfield RE. Hipercalcemia de 45. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. Un ensayo
óseas metabólicas y trastornos del metabolismo malignidad: tratamiento con difosfonato controlado con placebo de dosis única de AMG 162, un
mineral. Quinta ed. Washington DC: American Society diclorometilen intravenosa. Ann Intern Med 1981; anticuerpo monoclonal totalmente humano para RANKL, en
for Bone and Mineral Research, 2003: 225-30. 94: 312-6. mujeres posmenopáusicas. J Bone Miner Res 2004; 19:
31. Shah S, Hardy J, Rees E, et al. ¿Existe una relación 1059-1066.
17. Bilezikian JP, Silverberg SJ. hiperparatiroidismo dosis-respuesta para clodronato en el tratamiento de la 46. Sato K, Onuma E, Yocum RC, Ogata E. El tratamiento
primario asintomático. N Engl J Med 2004; 350: hipercalcemia inducida por tumor? Br J Cancer 2002; 86: de la hipercalcemia de malignidad asociada y la caquexia
1746-1751. 1235-7. con anticuerpo de proteína relacionada con la hormona
18. Godsall JW, Burtis WJ, Insogna KL, Broadus AE, 32. Jung A. Comparación de dos difosfonatos paratiroidea anti-humanizado. Semin Oncol 2003; 30: Suppl
Stewart AF. AMP Nephrogenous cíclico, actividad de parenterales en hipercalcemia de malignidad. Am J 16: 167-73.
la adenilato-ciclasa estimulante, y la hipercalcemia Med 1982; 72: 221-6.
humoral de 33. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, et al. Copyright © 2005 Sociedad Médica de Massachusetts.

med j N Engl 352; 4 www.nejm.org enero 27, 2005 379

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