UNIVERSIDADE ZAMBEZE

FACULDADE DE CIÊNCIAS DE SAÚDE

CURSO DE FARMÁCIA E MEDICINA GERAL

II GRUPO

Farmacogenética

Tete, Março 2024

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FACULDADE DE CIÊNCIAS DE SAÚDE

Castigo Sinalo Chale

Daniel Samuel

Doutrina Quembo

Eduarda Nazaré

Elsa Eusébio

Esquito Baiale

Filogênia Florêncio

Joaquim Dionisio

Marcela Verimbo

Marcos Cunha

Trabalho de cientifico de carácter avaliativo para

obtenção de nota, a ser entregue na Universidade
Zambeze, Faculdade de Ciências de Saúde, cadeira de
Farmacologia I.

Orientador: dr. Helton Lucas Henriques Ferrão

Tete, Março 2024

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Resumo

A Farmacogenética é a ciência que permite a otimização dos regimes terapêuticos, em

termos de segurança e efetividade, com base nas características genéticas dos doentes. O
estudo das variantes genéticas individuais que modificam as respostas humanas em
agentes farmacológicos é denominado farmacogenética; a avaliação da ação de muitos
dos genes que atuam simultaneamente nessas respostas é chamada de farmacogenômica.
A resposta de cada indivíduo a produtos químicos é determinada, pelo menos em parte,
por polimorfismo em genes que controlam as vias de biotransformação e o alvo do
produto químico.
O teste genético para polimorfismos associados à variação no metabolismo ou eficácia
de fármacos pode levar a melhores predições da resposta de um indivíduo a drogas e
pode reduzir a incidência de efeitos colaterais relacionados a droga e consequentemente,
aumento de adesão.

Palavras-chave: Farmacogenética, farmacogenômica, variabilidade genética.

3
Índice Pág.
Introdução ..................................................................................................................................... 1

Objectivo geral .......................................................................................................................... 2

Objectivos específicos ............................................................................................................... 2

FARMACOGENÉTICA ............................................................................................................... 3

Historial e conceitos .................................................................................................................. 3

Importância da farmacogenética na variabilidade da resposta aos fármacos ................................ 4

Tipos de variantes genéticas .......................................................................................................... 5

A variabilidade genética ................................................................................................................ 5

Variação genética na resposta farmacocinética ......................................................................... 6

Variação genética nos genes do Citocromo P450 ..................................................................... 6

Variação genética na resposta farmacodinâmica....................................................................... 7

Deficiência da G6PD e a anemia hemolítica ............................................................................. 7

Diversidade étnica ......................................................................................................................... 8

Farmacogenética e desenvolvimento de fármacos ........................................................................ 8

Aplicação da Farmacogenética na prática Clínica ........................................................................ 9

Otimização da terapêutica ......................................................................................................... 9

Conclusão .................................................................................................................................... 11

Referências .................................................................................................................................. 12

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Introdução
A Genética humana é uma ciência bastante complexa que engloba diversas áreas de
estudo, sendo as áreas da Farmacogenética e da Farmacogenómica as que permitem
otimizar as terapêuticas em termos do aumento da sua segurança e eficácia. Os termos
Farmacogenética e Farmacogenómica são muitas vezes confundidos uma vez que os
seus métodos de estudo se baseiam na análise das características genéticas de cada
indivíduo como objetivo de individualizar os tratamentos. A Farmacogenética dedica-
se à pesquisa e interpretação de variantes alélicas pontuais que interferem com a
resposta terapêutica de um determinado fármaco e a farmacogenómica estuda várias
variantes alélicas, tendo uma visão mais abrangente sobre as características genéticas de
cada individuo.

O objetivo da farmacogenética é a identificação de diferenças genéticas entre pacientes

que possam influenciar a resposta à terapêutica farmacológica, melhorando a sua
eficácia e segurança. É do conhecimento que a resposta do organismo aos fármacos
pode ser influenciada por uma série de fatores endógenos e exógenos, como por
exemplo, a idade, o género sexual, as patologias existentes, o uso de tabaco, drogas e
álcool, a prática de exercício físico e ainda a administração concomitante de outros
medicamentos. No entanto, outro aspeto tão ou mais importante que na maior parte das
vezes passa despercebido, é a influência das características genéticas de cada indivíduo
no sucesso das terapêuticas.

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OBJECTIVOS

Objectivo geral
 Compreender o estudo da farmacogenética.

Objectivos específicos
 Conceituar farmacogenética;
 Explicar as variabilidades genéticas;
 Descrever a importância do estudo da farmacogenética na resposta aos fármacos;
 Explicar a relação da farmacogenética e desenvolvimento de fármacos;
 Descrever as aplicações da farmacogenética na prática clínica.

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FARMACOGENÉTICA
Historial e conceitos
Foi em meados de 510 DC, em Itália, que surgiu a “primeira observação” do que
poderia ser a farmacogenética a partir do momento em que Pitágoras anunciou “o perigo
da ingestão de favas”. Sabe-se hoje em dia que o problema identificado por Pitágoras se
traduz numa síndrome hemolítica grave que ocorre após o consumo de favas por
indivíduos com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), mais conhecido
por favismo. (Santos, 2017)
Na altura, Pitágoras desconhecia o mecanismo molecular que ocorria no organismo,
contudo associou os sintomas dos indivíduos afetados (dores abdominais severos e
suores) ao consumo das favas. Posteriormente, em 1959 Friedrich Vogel designou pela
primeira vez o termo farmacogenética e desde então começou a relacionar-se a
ocorrência de algumas reações que surgiam após a administração de fármacos a
possíveis alterações genéticas presentes em alguns indivíduos. (Santos, 2017)
A primeira descoberta da aplicação da farmacogenética ocorreu com base no mesmo
mecanismo identificado por Pitágoras (deficiência da enzima G6PD) em afro-
americanos que desenvolveram uma reação de hemólise após a administração da
primaquina, um fármaco muito utilizado para combater a malária. (Santos, 2017)
Na última década, estudos de associação forte na amplitude do genoma, nos quais
centenas de milhares de variantes genéticas foram testadas para associação com resposta
a fármacos, levaram à descoberta de muitos outros polimorfismos importantes, que
estariam por trás da variação de resposta a fármacos, tanto terapêutica como adversa.
Além dos polimorfismos em genes que codificam enzimas metabolizadoras de
fármacos, também codificam enzimas transportadoras, lócus do antígeno leucocitário
humano, citocinas e várias outras proteínas. Antes dos avanços técnicos da genómica
nos últimos anos, a farmacogenética procedia usando uma abordagem genética que
partia do fenótipo para chegar ao genótipo. (Santos, 2017)
Com a introdução da “medicina do genoma”, também conhecida como “medicina
personalizada”, na qual informações genéticas são usadas para guiar a seleção e
dosagem de fármacos para pacientes individuais na prática médica, foi um avanço na
medicina, voltada na melhoria da eficácia terapêutica. (Bertram G Katzung, 2017)
Farmacogenética é o estudo das bases genéticas da variação da resposta aos fármacos e
farmacogenômica estudo de fatores genéticos que estão por trás da variação na resposta
a fármacos, é um termo moderno para farmacogenética. (Bertram G Katzung, 2017)
3
A farmacogenética é o estudo do papel da hereditariedade na variação da resposta aos
fármacos. A convergência dos recentes avanços na ciência da genômica e dos
progressos igualmente surpreendentes na farmacologia molecular resultou na evolução
da farmacogenética para a farmacogenômica. (David E Gulan, 2014)
A promessa da farmacogenética-farmacogenômica é a possibilidade de que o
conhecimento da sequência de DNA de um paciente seja usado para aprimorar a
farmacoterapia, maximizando a eficácia do fármaco e reduzindo a incidência de reações
adversas. Assim sendo, a farmacogenética e a farmacogenômica representam um
aspecto importante do desejo de “personalizar” ou “individualizar” a medicina – nesse
caso, a terapia medicamentosa. Este capítulo descreve os princípios da farmacogenética
e da farmacogenômica, bem como os desenvolvimentos recentes nessa disciplina. São
apresentados muitos exemplos-chave, em que o conhecimento da farmacogenética-
farmacogenômica pode ajudar a individualizar a farmacoterapia. (David E Gulan, 2014)
Farmacogenética engloba a farmacogenômica, que utiliza instrumentos para estudar
todo o genoma e avaliar os determinantes poligênicos da resposta aos fármacos. A
farmacogenética moderna tem como tarefa definir quais dessas variantes ou
combinações de variantes têm consequências funcionais no que se refere aos efeitos
farmacológicos. (Bertram G Katzung, 2017)

Importância da farmacogenética na variabilidade da resposta aos fármacos

A resposta aos fármacos é considerada um fenótipo determinado por genes e pelo meio
ambiente. Ou seja, a resposta de um indivíduo a determinado fármaco depende da inter-
relação complexa entre fatores ambientais e fatores genéticos. (Lourence, 2012)
Os indivíduos diferem entre si a cada 300-1.000 nucleotídeos, com total estimado de 10
milhões de polimorfismos de um único nucleotídeo A farmacogenética é relevante para
a resposta individual ao fármaco por duas vias distintas: a farmacocinética e a
farmacodinâmica. (David E Gulan, 2014)
Na farmacocinética, estão envolvidos genes (e seus produtos) associados ao transporte,
metabolização ou excreção de metabolitos como, por exemplo, os genes do Citocromo
P4506, genes da proteína transportadora MDR, ou gene da proteína colinesterase, entre
outros exemplos possíveis de referir. (Lourence, 2012)
Quando nos referimos à farmacodinâmica (à resposta ao fármaco) estão associados
genes de recetores, enzimas ou outros alvos do fármaco. Podemos referir, como
exemplo, a glucose-6-fosfato desidrogenase ou o recetor da vitamina K. (Brito, 2015)

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A farmacogenética, nos auxilia a compreender:
 As determinações prospetivas do genótipo para possibilitar que sejam evitadas
reações adversas aos fármacos,
 Na identificação de novos alvos terapêuticos da droga e da dose eficaz para cada
paciente;
 Na identificação dos genes envolvidos na variabilidade genómica humana;
 Otimização de esquemas terapêuticos e posológicos a partir da medicação
personalizada;
 Identificar polimorfismos em genes que codificam proteínas alvos de drogas,
assim como enzimas metabolizadoras e transportadoras.

Tipos de variantes genéticas

Polimorfismo é uma variação na sequência do DNA que está presente a uma frequência
alélica igual ou superior a 1% em determinada população. Dois tipos principais de
variação na sequência foram associados à variação do fenótipo humano: polimorfismos
de um único nucleotídeo (PUN) e inserções/supressões (indels). (Lourence, 2012)
Em comparação com as substituições de pares de bases, as indels são muito menos
comuns no genoma e têm frequência particular mente baixa nas regiões dos genes
codificadores. As substituições de um único par de bases que ocorrem com frequências
≥ a 1% em determinada população são conhecidas como polimorfismos de nucleotídeos
isolados (PUN) e ocorrem no genoma humano a uma frequência de cerca de 1 PUN
para cada centena ou milhares de pares de bases, dependendo da região do gene.
(Lourence, 2012)

A variabilidade genética
A variação da resposta à terapêutica farmacológica é um dado adquirido. Esta variação
pode ser devida a fatores ambientais (ex. interação com a dieta), interações entre
fármacos ou consequência da existência de comorbilidades da doença. No entanto, uma
grande parte desta variação não é explicada por estes fatores, sugerindo que
características genéticas podem contribuir para a resposta ao fármaco. (Brito, 2015)
A variabilidade genética é consequência da alteração na sequência do DNA, origina a
diversidade humana. As mutações encontradas no genoma de um determinado indivíduo
podem provocar alterações na sequência de DNA da região codificante de um gene em
regiões que alteram a estabilidade da molécula de RNA ou o processamento da mesma
que podem ser alterações na região reguladora ou afetar a dosagem génica.
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Estas alterações podem ter, de uma forma geral, dois tipos de consequência: formação
de uma proteína alterada ou variação na quantidade de proteína produzida. (Santos,
2017)
A variabilidade é um problema sério; se não for considerada, poderá resultar em:
 Falta de eficácia
 Efeitos prejudiciais inesperados.
Os tipos de variabilidade podem ser classificados como:
 Farmacocinéticos
 Farmacodinâmicos.
As principais causas de variabilidade são:
 Idade, fatores genéticos, fatores imunológicos
 Doença (especialmente quando esta influencia a eliminação ou o metabolismo
de fármacos; por exemplo, doença renal ou hepática) e interações entre
fármacos.

Variação genética na resposta farmacocinética

Os genes influenciam a farmacocinética, alterando a expressão de proteínas envolvidas
na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção (ADME) de fármacos; a variação
farmacodinâmica reflete diferenças nos alvos farmacológicos, proteínas G ou outras
vias a jusante; a suscetibilidade individual a reações adversas. (Brito, 2015)
Variação genética nos genes do Citocromo P450
As proteínas do Citocromo P450 humano constituem uma família de cerca de 57
enzimas funcionais distintas entre si, cada uma delas codificada por um gene diferente.
Estas proteínas são responsáveis pelo processo de biotransformação dos fármacos no
fígado, num conjunto de reações denominadas de fase I e II. As reações de fase I
(oxidação, redução ou hidrólise), cujo objetivo é tornar o metabolito mais polar e
facilitar a sua excreção. A fase II envolvem a conjugação (glucuronidação, a acetilação
ou a metilação). (Brito, 2015)
As proteínas do Citocromo P450 são responsáveis por cerca de 80% do metabolismo de
fase I dos fármacos, sendo as suas formas polimórficas responsáveis pelo
desenvolvimento de um número significativo de reações adversas. De entre os vários
genes do complexo existem três famílias, CYP1, CYP2 e CYP3, que atuam sobre
substâncias externas ao organismo, onde se incluem os fármacos. (Brito, 2015)

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Dentro destas famílias existem seis genes (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 e CYP3A4) que são responsáveis pelo metabolismo de fase I de cerca de 90%
de todos os fármacos. Mais ainda, estes genes são muito polimórficos com
consequências funcionais para a capacidade metabolizadora das enzimas sintetizadas, a
variabilidade destes genes pode resultar na redução ou ausência de proteína. As
variantes polimórficas dos genes do Citocromo P450 não são somente importantes no
processo de destoxificação de fármacos, pois nalguns casos o seu metabolismo está
envolvido na ativação do fármaco. (Brito, 2015)

Variação genética na resposta farmacodinâmica

As diferenças genéticas entre os indivíduos podem afetar a resposta ao fármaco também
pela sua farmacodinâmica, a resposta específica do alvo do fármaco. De entre a
multiplicidade de alvos de fármacos existentes, passíveis de possuir polimorfismos que
condicionem a resposta ao fármaco, passar-se-á a dar exemplos do gene da glucose-6-
fosfato desidrogenase e do gene VKORC1. (Brito, 2015)

Deficiência da G6PD e a anemia hemolítica

A glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) tem um papel importante na defesa do
organismo contra o dano oxidativo, sendo especialmente importante nos eritrócitos. A
G6PD catalisa a primeira reação da via da pentose fosfato, originado como um dos
produtos de reação enzimática, o NADPH, que fornece proteção redutora às células.
(Brito, 2015)
O NADPH permite que as células contrabalancem o stress oxidativo que pode surgir por
vários agentes oxidantes e pode preservar a forma reduzida do glutationo. O gene da
G6PD possui mais de 400 variantes alélicas descritas, sendo que um conjunto
considerável de variantes origina deficiência da atividade da G6PD, o que torna estes
indivíduos suscetíveis à hemólise por fármacos. É uma doença recessiva ligada ao X,
sendo por isso mais frequente nos homens. (Brito, 2015)
Os vários alelos da G6PD são agrupados em cinco classes, tendo em atenção o nível de
atividade da enzima, sendo a classe I aquela que possui menor atividade e com um
fenótipo mais severo e a classe IV aquela com as variantes com mais atividade e
fenótipo menos severo. (Bertram G Katzung, 2017)

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Diversidade étnica
As frequências dos polimorfismos nas populações humanas étnica ou racialmente
diversas foram investigadas nos estudos de varredura do genoma completo. Nesses
estudos, os polimorfismos foram classificados como cosmopolitas ou específicos de
determinadas populações (ou raciais e étnicos). (Lourence, 2012)
Os polimorfismos cosmopolitas são encontrados em todos os grupos étnicos, embora as
frequências possam variar entre os diferentes grupos étnicos. Em geral, os
polimorfismos cosmopolitas são encontrados em frequências alélicas maiores, em
comparação com os polimorfismos populacionais específicos. É provável que os
polimorfismos cosmopolitas tenham surgido antes das migrações dos seres humanos da
África e, em geral, são mais antigos do que os polimorfismos de populações específicas.
(Lourence, 2012)
A presença dos polimorfismos específicos para grupos étnicos e raciais é compatível
com o isolamento geográfico das populações humanas. Esses polimorfismos
provavelmente se originaram em populações isoladas e, em seguida, atingiram
determinada frequência porque eram vantajosos (seleção positiva) ou, mais
provavelmente, neutros. Os africanos são considerados a população mais antiga e, por
esta razão, têm polimorfismos populacionais específicos recém-desenvolvidos e grande
quantidade de polimorfismos mais antigos, que se formaram antes das migrações para
fora da África. (Lourence, 2012)

Farmacogenética e desenvolvimento de fármacos

As abordagens do genoma completo são promissoras para a identificação de novos
alvos farmacológicos e, consequentemente, de novos fármacos. Além disso, o
entendimento da variabilidade genética/genómica interindividual pode levar ao
desenvolvimento genótipo específico de novos fármacos e esquemas posológicos.
(Lourence, 2012)
A farmacogenômica pode descobrir novos alvos farmacológicos. Por exemplo, as
análises do genoma completo por meio da tecnologia de microarranjo poderiam
identificar os genes, cuja expressão diferencia os processos inflamatórios; seria possível
identificar um composto que altere a expressão destes genes. A farmacogenética pode
identificar os subgrupos de pacientes que terão probabilidade muito grande ou pequena
de responder a um fármaco. (Lourence, 2012)

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Possibilitando a testagem do fármaco em uma população selecionada que teria maior
probabilidade de responder, reduzindo-se a possibilidade de eventos adversos nos
pacientes que não seriam beneficiados e definindo-se com maior precisão os parâmetros
da resposta no subgrupo que apresenta maior suscetibilidade de obter benefício.
(Lourence, 2012)
Outra função semelhante da farmacogenômica no desenvolvimento dos fármacos é
identificar os subgrupos genéticos de pacientes que apresentam risco mais alto de
desenvolver um efeito adverso grave aos fármacos e evitar que eles sejam testados nessa
subpopulação de pacientes. Por exemplo, a identificação dos subtipos HLA associados à
hipersensibilidade ao inibidor da transcriptase reversa do HIV-1 conhecido como
abacavir, identifica um subgrupo de pacientes que deveriam receber tratamento
antirretroviral alternativo e estudos demonstraram que isto reduz a frequência da
hipersensibilidade como efeito adverso deste fármaco. Crianças que apresentam
leucemia mieloide aguda e que são homozigotos para supressões na linhagem
germinativa da GSH-transferase (GSTT1) têm probabilidade quase três vezes maior de
morrer devido aos efeitos tóxicos do que os pacientes que têm pelo menos uma cópia do
tipo original do GSTT1, depois do tratamento anti leucémico intensivo, mas não depois
de usarem as doses “usuais” do tratamento anti leucémico. (Lourence, 2012)
Essa última descoberta sugere um princípio importante: os testes farmacogenéticos
podem ajudar a identificar os pacientes que necessitam de alterações posológicas dos
fármacos, mas não impediriam necessariamente o uso de qualquer dose desses
fármacos. (Lourence, 2012)

Aplicação da Farmacogenética na prática Clínica

Otimização da terapêutica
O principal objetivo da farmacogenética é otimizar os resultados em saúde através da
personalização dos esquemas terapêuticos de acordo com as características genéticas de
cada indivíduo. Para a sua aplicação é necessário desenvolver testes genéticos altamente
específicos que permitam explicar a variabilidade inter-individual nos efeitos dos
fármacos com base nas alterações genéticas que afetam a farmacocinética e
farmacodinâmica. (Santos, 2017)
A introdução da farmacogenética em ambiente clínico, é para compreender a relação
que existe entre a dose de fármaco administrada a um doente, a concentração plasmática
que é obtida e a consequente resposta no organismo, para uma eficiente translação da

9
teoria para a prática dos princípios da farmacogenética. E é necessário reunir evidência
científica que comprove a influência das variantes genéticas na relação entre a
concentração plasmática dos fármacos ao longo do tempo e a sua ação no organismo.
Aponta como grandes vantagens desta prática a diminuição dos custos associados ao
tratamento, o aumento da adesão à terapêutica, uma melhor seleção da medicação,
diminuição do período de tratamento e ainda o aumento da segurança do doente.
(Lourence, 2012)
A maioria das posologias farmacológicas baseia- se no uso de uma dose do fármaco
para a população “média”. O ajuste das doses com base nas variáveis como disfunção
renal ou hepática geralmente é aceito no estabelecimento da posologia de um fármaco,
mesmo nos casos em que o resultado clínico destes ajustes não tiver sido estudado.
Mesmo que todos os fármacos tivessem apenas um polimorfismo importante a ser
considerado na determinação posológica, a escala de complexidade seria enorme.
Muitos pacientes tomam vários fármacos ao mesmo tempo para doenças diferentes e
muitos esquemas terapêuticos para uma única doença consistem em vários fármacos.
Isso implica um grande número de possíveis combinações de fármacos e dosagens.
Grande parte da agitação em torno da promessa do genoma humano provém da
esperança de descobrir “pílulas mágicas” individualizadas e desconsiderar a realidade
da complexidade crescente dos exames adicionais e a necessidade de interpretar os
resultados para tirar proveito dos ajustes posológicos individualizados. (Lourence,
2012)

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Conclusão
A farmacogenética considera o efeito específico de determinados genótipos na
farmacocinética, bem como na farmacodinâmica, ou por outra a farmacogenética é uma
ciência que está diretamente relacionada com a área da farmacologia clínica, uma vez
que dedica o seu estudo à forma como a variabilidade genética é responsável por
influenciar a resposta dos fármacos. O grande objetivo desta ciência é garantir uma
melhor qualidade de vida ao doente durante o tratamento farmacológico em termos de
segurança e eficácia.
A análise do perfil genético é a chave para a otimização das terapêuticas. As respostas
farmacológicas podem ser melhoradas pela seleção do medicamento certo e posterior
ajuste de doses, com base nas características genotípicas do doente, através do aumento
de eficácia e diminuição do número de reações adversas. Esta nova abordagem contribui
para o aumento da adesão por parte dos doentes e permite promover o uso racional do
medicamento, contribuindo para reduzir a despesa e os tempos de tratamentos.
Na prática clínica os testes farmacogenéticos podem ser utilizados desde a fase de
desenvolvimento de novos medicamentos, passando pelo período em que o
medicamento está disponível para ser administrado aos doentes, até à fase de
reintrodução de medicamentos que tenham sido retirados do mercado pela notificação
de excessivas reações adversas graves. A aplicabilidade dos testes farmacogenéticos é
muito vasta, dentre elas, permitem antever a ocorrência de reações adversas através da
pesquisa de polimorfismos, entre outras e são uma ferramenta útil durante o processo de
desenvolvimento de novos fármacos, podem auxiliar os clínicos sobre qual o melhor
fármaco e qual a dose certa a administrar ao doente.

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Referências
1, Bertram G Katzung, A. J. (2017). Farmacologia basica clinica (13 ed.). porto alegre
AMGH.

2. Brito, M. (2015). Farmacogenetica e a medicina personalizada, saude e tecnologia .

3. David E Gulan, A. H. (2014). Principios de farmacologia a bases fisiopatologia da

farmacologia (3 ed.). Rio de janeiro Brazil: Guanabara Koohan.

4. Lourence, L. B. (2012). As bases farmacologicas da terapeutica de Goodman e

Gilman (12 ed.). Portugal: Porto Alegre AMGH.

5. Santos, B. G. (2017). Aplicacao da farmacogenetica em contexto de farmacia

Hospitalar.

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