Faculdade de Ciências de Saúde

Curso de Licenciatura em Farmácia

Química Farmacêutica II

Tema 4: An*parasitários

Docente:
João Miguel Inácio
 Aula 1.8

• Antiparasitários

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 Introdução
Dois aspetos importantes:
• Cerca de mil milhões de pessoas (mais de metade da população
mundial) estão infetadas
• A maior parte destas infeções por parasitas ocorrem nos países em
desenvolvimento (o custo da saúde é o fator dominante para decidir se
um paciente é tratado ou não)

O custo elevado da descoberta de novos fármacos e a baixa incidência de

doenças provocadas por parasitas nos países ocidentais conduziu a um
esforço reduzido quer do estudo das doenças quer do desenvolvimento da
terapia

A globalização começa a conduzir a uma maior procura de tratamentos

mais eficazes

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 Introdução
• As doenças associadas a infeções parasitárias representam um largo
número e incluem:
• Infeções por protozoários (organismo microscópico geralmente
unicelular e heterotrófico)
• Infeções helmínticas (provocada por vermes, “animal” alongado e
de corpo mole)
• Infeções por insetos

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 Infeções por protozoários
• Amebíase – doença do intestino causada por Entamoeba histolytica
ocorre principalmente nos trópicos, mas também em climas
temperados pode ocorrer sem sintomas ou conduzir a disenteria fatal.
• Giardíase – apresenta uma grande semelhança com a amebíase causada
por Giardia lamblia, organismo encontrado no duodeno
• Tricomoníase – causada por Trichomonas vaginalis e afeta a vagina, a
uretra e a próstata, sendo considerada uma doença venérea,
transmitida sexualmente - 180 milhões de infetados no mundo

• Pneumocistose – causada por Pneumocystis carini é uma infeção

oportunista que afeta pessoas com sistema imunitário deficiente
(portadores de HIV/SIDA, imunossuprimidos)

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 Infeções por protozoários
• Tripanossomíase – duas formas distintas:
• Doença de Chagas (tripanossomíase americana)
Causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e é encontrada na
América (Brasil e sudoeste dos EUA)
O inseto tira sangue de uma pessoa infetada e liberta o protozoário
com as suas fezes o qual entra no hospedeiro através da pele. A
contaminação pode ser também por transfusão de sangue
• Doença do sono (tripanossomíase africana)
Causada por várias sub-espécies do protozoário Trypanosoma brucei
O animal infetado é picado pela mosca tsé-tsé sugadora de sangue,
que por sua vez transmite o protozoário por picada a um ser humano

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 Infeções por protozoários
• Leishmaniose – causada por protozoários do Leishmania
• Protozoário pode ser “acolhido” em roedores, caninos e vários
outros mamíferos e transmitida ao Homem pela picada de fêmeas
do género Phlehotomus
• Pode apresentar diferentes síndromas clínicos:
Visceral, cutâneo e mucocutâneo (muco produzido pela pele em
algumas doenças)
• Agente envolvido na disseminação da doença “prefere” climas
quentes e húmidos pelo que a doença é comum nos trópicos
• A espécie visceral (Índia e Sudão) é causada pela Leishmania
donovani. Esta forma de doença é sistémica e é caraterizada nos
pacientes por febre, tipicamente noturna, diarreia, tosse e um
aumento do fígado e do baço. A pele do doente pode escurecer.
Sem tratamento a morte pode ocorrer em 20 meses

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 Infeções por protozoários
Malária
• 1947–1951 foi erradicada dos EUA mediante o uso de
DDT (diclorodifeniltricloroetano) que destruiu o inseto
vetor
• 1955 – OMS lançou o Global Malaria Eradication
Program
• este programa pretendia erradicar a malária pelo uso de
DDT e tratamento com cloroquina, mas devido à
resistência desenvolvida pelo mosquito Anopheles ao
DDT, e por questões políticas, o programa foi
abandonado em 1972.

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 Malária
• Atualmente a malária está presente na maior parte dos
países de África, na América Central e do Sul e no Sudeste
Asiático.
• Em crescimento no Afeganistão, Bangladesh, Brasil, Burma,
Cambodja, Colômbia, China, Irão, Índia, Indonésia, México,
Filipinas, Tailândia e Vietname.

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 Malária
Tipos de malária
As infeções da malária e os seus sintomas e consequências são conhecidas de
acordo com a espécie de parasita envolvido

P. Falciparum
• potencialmente fatal
• doentes com situações graves deste tipo de malária podem desenvolver
• insuficiência hepática e renal, convulsões e coma.

P. Vivax e P. Ovale
• ocasionalmente graves
• geralmente provocam doenças menos graves, mas os parasitas podem
permanecer latentes no fígado por muito meses, podendo causar o
reaparecimento dos sintomas meses ou mesmo anos depois.

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 Malária
Tipos de quimioterapia

• De modo geral os fármacos anti-maláricos são classificados de

acordo com a etapa do ciclo de vida do protozoário da malária onde
atuam
• O parasita da malária humana tem um ciclo de vida complexo que
exige um hospedeiro humano e um inseto hospedeiro.

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 Malária

Tipos de quimioterapia – classificação dos fármacos

Os fármacos são classificados de acordo com o ciclo de vida do parasita onde atuam
Esquizonticidas de tecidos
• erradicam os estadios do tecido de fígado exo-eritrocíticos, impedindo que parasita
entre na corrente sanguínea
• Profiláticos
Esquizonticidas do sangue
• destroem os estadios eritrocíticos dos parasitas
• terapêuticos para falciparum ou suprimem recaídas
Gametocitocidos
• matam as formas sexuais do plasmodium (gametocitos) que são transmitidos pelo
mosquito Anopheles, prevenindo a transmissão da doença
Esporontocidas
• atuam contra esporozoitos e são capazes de matar estes organismos logo que
entram na corrente sanguínea após a picada de inseto 12
Malária

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Malária

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 Malária
Ciclo de vida do protozoário da malária
• Envolve dois hospedeiros
• Durante uma picada (refeição de sangue) um mosquito Anopheles fêmea
infetado com malária inocula esporozoítos no hospedeiro humano
• Os esporozoítos infetam as células do fígado e amadurecem em
esquizontes, que se rompem e libertam merozoítos. (em P. vivax e P. ovale
um estágio adormecido pode persistir no fígado, se não for tratado, e
causar recaídas ao invadir a corrente sanguínea semanas ou mesmo anos
depois).
• Após essa replicação inicial no fígado (esquizogonia exo-eritrocítica), os
parasitas sofrem multiplicação assexuada nos eritrócitos (esquizogonia
eritrocítica)
• Os merozoítos infetam os glóbulos vermelhos. Os trofozoítos em estágio
de anel amadurecem em esquizontes, que se rompem libertando
merozoítos
• Alguns parasitas diferenciam-se em estagios eritrocitários sexuais
(gametócitos). 15
 Malária
Ciclo de vida do protozoário da malária
• Os parasitas do estadio sanguíneo são responsáveis pelas manifestações clínicas
da doença
• Os gametócitos, masculinos (microgametócitos) e femininos (macrogametócitos),
são ingeridos por um mosquito Anopheles durante uma refeição de sangue.
• A mulWplicação dos parasitas no mosquito é conhecida como ciclo esporogónico.
Enquanto no estômago do mosquito, os microgâmetas penetram nos
macrogâmetas gerando zigotos
• Os zigotos, por sua vez, tornam-se móveis e alongados que invadem a parede do
intesWno médio do mosquito, onde se desenvolvem em oocistos.
• Os oocistos crescem, rompem-se e libertam esporozoítos, que chegam às
glândulas salivares do mosquito.
• A inoculação dos esporozoítos num novo hospedeiro humano perpetua o ciclo de
vida da malária

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 Agentes anti-maláricos
CLASSIFICAÇÃO

Quatro grandes grupos baseados no mecanismo de ação:

QUINOLINA
ARTEMISININA
ANTIFOLATO
ANTIBACTERIANO

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 Derivados de quinolina
• quinina
• cloroquina Mecanismo de ação:
• Quinidina esquizontocidas do sangue (fase
• mefloquina eritrocítica)

• primaquina Primaquina também mata formas

intrahepáticas e gametócitos
• lumefantrina
• halofantrina
• amodiaquina

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 Derivados de quinolina

QUININA- 1.º anti-malárico

• originalmente isolado da casca do tronco

da árvore Cinchona officinalis

• uso na Europa – início séc. XVII (após Incas do Perú darem informação aos
jesuítas espanhóis)
• esquizontocida do sangue (fase eritrocí_ca)
• derivado 4-quinolinametanol contendo um anel de quinuclidina subs_tuído
• terapêu_co para a malária falciparum
• não é profilá_co nem terapêu_co para malária vivax
• não tem efeito sobre os estados exoeritrocitários que se desenvolvem no
bgado.
• para malária vivax ou ovale esses estados devem ser tratados com
primaquina 19
 Derivados de quinolina

QUINIDINA

• estereoisómero em C-9 da quinina

• anti-malárico eficaz, mas
consideravelmente mais tóxico que a
quinina

usada no tratamento de infeções maláricas mais severas

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 Derivados de quinolina

CLOROQUINA

• II Guerra Mundial - interrupção do

fornecimento da casca da cinchona

• esforço na procura de alterna_vas sinté_cas para a quinina

• 4-amino-quinolina com estrutura relacionada à quinina
• eficaz como profilá_co e na terapêu_ca
• usada pela primeira vez na década de 1940 logo após a Segunda Guerra
Mundial e foi eficaz na cura de todas as formas de malária, com poucos
efeitos colaterais quando tomado na dose prescrita para malária e de baixo
custo
• a maioria das es_rpes de malária falciparum são agora resistentes à
cloroquina e, mais recentemente, a malária vivax também evidenciou
resistência à cloroquina
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 Derivados de quinolina

PAMAQUINA E PRIMAQUINA

• são 8-aminoquinolinas
• Pamaquina – introduzida no
tratamento da malária em 1926
• Primaquina – substituiu a pamaquina
• Retêm o núcleo metoxiquinolina da
quinina
MEFLOQUINA E HALOFANTRINA

• 4-quinolinametanol
• apresentam semelhanças com a porção
4-quinolinametanol da quinina

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 Derivados de quinolina
PAMAQUINA E PRIMAQUINA
Mecanismo de ação

• Desconhecido, embora primaquina

possa gerar espécies reativas de
oxigénio por auto-oxidação do grupo
8-amino
• A formação do anião radicalar conduz
à formação de espécies oxidantes que
destroem a célula:
peróxido de hidrogénio; superóxido e
radical hidroxilo

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 Derivados de quinolina
MEFLOQUINA

• introduzida pela primeira vez em 1971

• foi eficaz contra a malária, resistente a outras formas de tratamento
quando introduzida e devido à sua longa meia-vida era um bom
profilático, mas o desenvolvimento de uma resistência generalizada a
par com efeitos colaterais indesejáveis, resultou num declínio no seu
uso.
• devido à sua relação com a quinina, os dois fármacos não devem ser
administrados conjuntamente.

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 Derivados de quinolina

Para além de estrutura semelhante apresentam

• mecanismo de ação semelhante
• eficazes no mesmo estadio do parasita
• mecanismos análogos de resistência

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 Antifolatos
FANSIDAR
• medicamento combinado, cada
comprimido contendo sulfadoxina (500
mg) e pirimetamina (25mg)
• ambos os fármacos são an_folatos e
inibidores de di-hidrofolato reductase
• atua interferindo no metabolismo do
folato, boqueando a incorporação do
PABA no folato

• a resistência ao Fansidar agora é generalizada e foram relatados efeitos

colaterais graves

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 Artemisinina

• lactona sesquiterpénica derivada da planta

Artemisia annua
• este antimalárico eficaz é usado como extratos na
medicina tradicional na China para o controlo da
febre resultante da malária (desde 168 a.C.)

• para melhorar sua biodisponibilidade foram desenvolvidos os derivados

artemeter e artesunato.

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 Artemisinina

• quando usada sozinha, resulta numa

percentagem elevada de falhas no tratamento
• agora é combinada com a mefloquina para o
tratamento da malária falciparum sendo
par_cularmente importante no tratamento da
malária falciparum mul_rresistente

• artemisinina e derivados são ativos devido à

ligação endoperóxido
• são formados com base em sistemas 1,2,4-
trioxanos e 1,2-dioxano

28
 Artemisinina
MECANISMO DE AÇÃO

Sugeridos dois mecanismos:

• 1º - mecanismo de radical livre associado à ligação endoperóxido,
envolvendo possivelmente um radical centrado em carbono. O
heme, na forma de hemozína, é uma fonte de Fe(II) o qual reage
com o endoperóxido formando Fe(III) e um oxigénio radicalar. Um
radical carbono é formado a partir do oxigénio radicalar, sendo
letal para o plasmodium eritrocítico.
• 2º - ativação do endoperóxido via um mecanismo dependente de
ferro, mas as artemisininas ativadas atuam sobre Ca2+-ATPase do
retículo sarcoplasmático/endoplasmático do Plasmodium
falciparum alterando os níveis de cálcio.

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 Artemisinina
MECANISMO DE AÇÃO

Structure of artemisinin (a) and potential in vivo pathways for its activation (b). Artemisinin and its derivatives
contain an endoperoxide bridge (a, red) that is necessary for activity. ARTs may be activated by reduced iron
(Fe2+) or heme (4) to produce activated ART (ART*). The activator pool could be derived from Hb and non-Hb
dependant pathways as indicated by the dashed lines in b. Hematin is produced during the degradation of Hb
(1, red) within acidic compartments. This can diffuse into the parasite cytoplasm where it would be reduced to
produce heme (2, red). Some may be degraded to Fe2+ (3, red) to augment the parasite’s labile iron pool
produced by conventional means (1, blue). For most of the ring stage, a smaller flux through different
pathways may be sufficient to generate a low level of ART*. In late rings/trophozoites, the levels of heme and
Fe2+ are enhanced by Hb degradation, driving efficient ART activation (and hence potency). A saturable
effective dose means that ART* production is not first order with respect to ART concentration. The rate of
ART activation could be limited by the rate of production of activators (1) and/or by rate of redox cycling (2)
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that is required to reduce/regenerate the activators
 AnAbacterianos

• vários antibióticos mostraram ser úteis no tratamento da malária

• podem ser usados sózinhos como profiláticos ou em combinação com a
quinina ou artesunato
• doxiciclina (tetraciclina), clindamicina (lincosamida) e azitromicina
(macrólido)
• mecanismos de ação semelhantes aos que ocorrem no tratamento de
infeções bacterianas e envolvem interferência na síntese de proteínas

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Fim