FARMACOLOGIA e

TOXICOLOGIA

TEMA 2 – Anti-inflamatórios

Profa Dra Katia Cristina Ugolini Mugnol

Curso de Biomedicina – 2_2023
O material a seguir é para seu uso exclusivo,
sendo PROIBIDO gravar, fotografar, fazer
prints de tela, editar e/ou compartilhar integral
ou parcialmente o seu conteúdo.

Art.20 da Lei 10.406

Art.5 da Constituição Federal
Art.184 do Código Penal
 OBJETIVOS DESTA AULA

• Relembrando conceitos importantes sobre Inflamação

• Farmacologia dos antiinflamatórios, analgésicos e
antitérmicos
 INFLAMAÇÃO
Mecanismo local de defesa – resposta INATA a
qualquer injúria (microbiológica ou não).

Exclusivo de tecidos mesenquimais,

vascularizados (tecido conjuntivo, o tecido ósseo
e cartilaginoso, os vasos sanguíneos e linfáticos e
o tecido muscular).

Recruta elementos do sistema imune, que liberam mediadores químicos que

promovem uma série de alterações locais.

Independentemente do agente inflamatório, alguns

fenômenos são comuns a todos os processos.

Caracterizado por alterações do sistema vascular, dos componentes líquidos e

celulares, também por adaptações do tecido conjuntivo vizinho.
RESPOSTA IMUNE INATA
• Imunidade natural - presente
desde o nascimento ( não
precisa ser aprendida
através da exposição a um
invasor).
• Oferece resposta imediata a
injúrias e microrganismos.
• Resposta é inespecífica (igual
para qualquer “estranho”) e
reconhece número limitado
de antígenos.
• Não desenvolve memória.
RESPOSTA IMUNE INATA
• Agentes –
Monócitos/macrófagos,
Neutrófilos, Eosinófilos,
Basófilos, Células natural
killer, Mastócitos, sistema de
complemento, Citocinas
- Citocinas anti-inflamatórias –
ex: IL-10 e TGF-β, e
antagonistas competitivos
como o do receptor de IL-1.
- Citocinas pró-inflamatórias –
ex: IL-1, IL-2, IL-12,
IL-18, IFN-γ e TNF-α.
FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.
ISBN 9788595151505.
 Didaticamente dividida em cinco fases, porém
todas acontecem de forma dinâmica, por vezes
sobreposta.

1. Fase irritativa: ocorrem modificações morfológicas e funcionais

dos tecidos agredidos que promovem a liberação de mediadores
químicos, que irão desencadear as outras fases inflamatórias.

2. Fase vascular: alterações hemodinâmicas da circulação

FASES DA INFLAMAÇÃO e de permeabilidade vascular no local da agressão.

3. Fase exsudativa: essa fase é característica do

processo inflamatório, e é formada pelos 4. Fase degenerativa-necrótica: composta por células
exsudato celular e plasmático (migração de com alterações degenerativas reversíveis ou não
líquidos e células para o foco inflamatório) (neste caso, originando um material necrótico),
oriundos do aumento da permeabilidade derivadas da ação direta do agente agressor ou das
vascular. modificações funcionais e anatômicas consequentes
das três fases anteriores.

5. Fase produtiva-reparativa: aumento na quantidade dos elementos teciduais - principalmente células,

resultado das fases anteriores. O objetivo é destruir o agente agressor e reparar o tecido agredido.
FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.
ISBN 9788595151505.
FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.
ISBN 9788595151505.
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ISBN 9788595151505.
SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

CALOR RUBOR INCHAÇO DOR PERDA DE FUNÇÃO

Resultado da fase Resultado das fases
vascular- aumento irritativa, vascular e
do volume sanguíneo exsudativa – por incluem
no local = aumento compressão das fibras
da temperatura nervosas locais devido ao
local. edema, agressão direta às
fibras nervosas e liberação
CALOR de neurotransmissores.
RUBOR

INCHAÇO/EDEMA DOR

Resultado das fases exsudativa e produtiva-reparativa =

aumento/extravasamento de líquidos e células
Decorrente do edema,
principalmente em articulações,
PERDA DE FUNÇÃO impedindo a movimentação, e da dor.
 PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS
DA INFLAMAÇÃO
Histamina - Mastócitos, basófilos, plaquetas - Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, ativação endotelial

Prostaglandinas - Mastócitos, leucócitos - Vasodilatação, dor, febre

Leucotrienos - Mastócitos, leucócitos -Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão e ativação

de leucócitos

Citocinas (TNF, IL-1, IL-6) - Macrófagos, células endoteliais, mastócitos - Local: ativação endotelial (expressão de
moléculas de adesão) e Sistêmica: febre, anormalidades metabólicas, hipotensão (choque)

Quimiocinas - Leucócitos, macrófagos ativados - Quimiotaxia, ativação de leucócitos

Fator de ativação de plaquetas - Leucócitos, mastócitos - Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular,

adesão de leucócitos, quimiotaxia, degranulação, burst oxidativo

Proteínas do Sistema Complemento - Plasma (produzido no fígado) - Ativação e quimiotaxia de leucócito,

opsonização (complexo de ataque à membrana), vasodilatação (estimulação de mastócito)

Cininas - Plasma (produzido no fígado) - Aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo liso,
vasodilatação, dor
 INFLAMAÇÃO COMO PROCESSO BENÉFICO AO ORGANISMO

FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.

ISBN 9788595151505.
 INFLAMAÇÃO COMO PROCESSO MALÉFICO AO ORGANISMO

FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.

ISBN 9788595151505.
 RESULTADO DO PROCESSO INFLAMATÓRIO AGUDO

FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.

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EVOLUÇÃO PARA INFLAMAÇÃO CRÔNICA

FELIN, Izabela Paz D. Patologia Geral. Grupo GEN, 2016. E-book.

Inflamação geralmente cessa quando o
organismo inativa/destrói os invasores e/ou
remove os irritantes e consegue ativar
corretamente o reparo tecidual.

ISBN 9788595151505.
INFLAMAÇÃO SUPERAGUDA – Dura de horas a dias

INFLAMAÇÃO AGUDA – Dura dias a semanas - Fenômenos vasculares

exsudativos (hiperemia, edema) + infiltrado polimorfonuclear (PMN),
principalmente Neutrófilos.

INFLAMAÇÃO SUB-AGUDA – Semanas a até 3 meses - Igual à aguda, PORÉM,

começa a haver sobreposição de fenômenos proliferativos (angioblástico e
fibroblástico) e infiltrado mononuclear (MN) (linfócitos, plasmócitos,
macrófagos)

CRÔNICA – Mais de 3 meses a anos - Igual à aguda, PORÉM, começa a haver

sobreposição de fenômenos proliferativos (angioblástico e fibroblástico) e
infiltrado mononuclear (MN) (linfócitos, plasmócitos, macrófagos)

CRÔNICA ATIVA OU AGUDIZADA – Mais de 3 meses a anos - Igual à crônica,

PORÉM, com sobreposição de fenômenos vasculares-exsudativos e
polimorfonuclear (PMN)
 COMO AGEM
OS
ANTI-
INFLAMATÓRIOS ?
ANTI-INFLAMATÓRIOS OPIOIDES
Derivados do opio – atuam em receptores opioides neuronais – produzem
analgesia.
Em doses elevadas levam a euforia, estados hipnóticos e dependência.
Morfina e heroína são opioides.
Endorfinas e encefalinas são opioides endógenos (neurotransmissores) – são
agonistas de receptores localizados no cérebro, na medula espinhal e nos sistemas
neuronais do intestino.
Os opioides, através de seus receptores acoplados à proteína G, inibem a adenilato
ciclase através de seus receptores acoplados à proteína G – reduzem o conteúdo
intracelular de AMPc. Também promovem a abertura dos canais de potássio e
inibem a abertura dos canais de Cálcio dependentes de voltagem (reduzem assim
tanto a excitabilidade neuronal como a liberação de neurotransmissores).
Usados em dores intensas, em dores crônicas, como anestésicos e sedativos.
Codeína é opioide usado em antitussígenos. Por reduzirem motilidade intestinal
podem ser usados em casos de diarreia grave não infecciosa.
 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (AIES)

= Corticoides = Corticoesteroides = Glicocorticoides

Fármacos que mimetizam a ação dos hormônios corticoides (hormônios esteróides
produzidos no córtex adrenal a partir do colesterol - glicocorticóides (cortisol),
mineralocorticóides (aldosterona) e 17-cetosteróides (androgênios)).
Ex: cortisona, hidrocortisona, dexametasona, betametasona, predinisona,
prednisolona.
Agem, primordialmente, na inibição da enzima ciclo-oxigenase, diminuindo a
formação de precursores das prostaglandinas e dos tromboxanos a partir do ácido
araquidônico. Igualmente, podem diminuir a ação destes mediadores no termostato
hipotalâmico e nos receptores de dor (nociceptores).
Promovem também: imunossupressão profunda; efeito antiinflamatório mais
potente que o dos AINES; diminuição da mobilidade e atividade
dos neutrófilos e macrófagos; diminuição da secreção de citocinas; inibição da ação
dos linfócitos; apoptose de linfócitos aumentada; replicação clonal de linfócitos
reduzida; diminuição da produção de anticorpos; diminuição da secreção de
mediadores inflamatórios como a histamina.
 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS (AIES)

Aplicação via sistêmica no tratamento de doenças reumáticas, doenças inflamatórias intestinais,

imunopatias, alergias, insuficiência da suprarrenal. Por esta via há maiores efeitos adversos.
Aplicação tópica em doenças de pele, como psoríase, dermatite atópica.
Aplicação por inalação em asma, rinites não alérgicas e alérgicas (moderadas e graves)
Utilização por longo prazo causar: supressão da atividade da glândula suprarrenal (pode persistir por
anos depois da interrupção do tratamento; imunossupressão; apresentação atípica de sinais e
sintomas de infecções; edemas; hipertensão; hipopotassemia; afinamento da pele; osteoporose;
glaucoma; miopatia; síndrome de Cushing transtornos do humor; distúrbios de comportamento;
reações psicóticas e pensamentos suicidas (principalmente em indivíduos com história prévia ou
familiar de doenças psiquiátricas). Pode inibir o crescimento em crianças.
A retirada abrupta subsequente ao uso por um período prolongado pode provocar insuficiência
suprarrenal aguda, hipotensão ou até óbito.
 Anti-inflamatórios não-esteroidais - AINES

= NSAIDs, do inglês Non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Grupo de fármacos que controlam a inflamação, reduzem a dor

(analgésicos) e combatem a febre (antitérmicos = antipiréticos).

São constituídos por ácidos orgânicos, porém têm estrutura química

distinta entre si.

Alguns AINEs são anti-inflamatórios, analgésicos e

antitérmicos – ex. ácido acetilsalicílico, ibuprofeno,
naproxeno.
Outros têm apenas efeito analgésico e antipirético – ex:
paracetamol.
 Classificação dos AINES

Brunton, Laurence L.; John S. Lazo, Keith L. Parker

Também agem como anti-agregantes plaquetários (anti-trombóticos) (2006). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics 11 ed. [S.l.]: McGraw-Hill. ISBN 0-07-142280-3
 Classificação dos AINES

Brunton, Laurence L.; John S. Lazo, Keith L. Parker

Prevenção de Alzheimeir (redução 40% de casos) se uso por mais (2006). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of
de 5 anos Therapeutics 11 ed. [S.l.]: McGraw-Hill. ISBN 0-07-142280-3
 Anti-inflamatórios não-esteroidais - AINES
Inibem de forma não seletiva a atividade das COXs 1 e 2 (ciclo-oxigenases do tipo 1 e 2) ou
somente da COX-2 (coxibes – menos efeitos colaterais)
 Anti-inflamatórios não-esteroidais - AINES

Efeito anti-inflamatório – inibição da produção de prostanoides

(eicosanoides - ácidos graxos de 20 carbonos - sintetizados via da
ciclooxigenase (COX) da cascata do ácido araquidônico = prostraglandinas,
prostaciclinas e tromboxanos) – mediadores da inflamação.

Redução da dor – decorrente da inibição da produção local de prostaglandinas (se liberadas

sensibilizam terminações nervosas junto com a bradicinina).

Redução da febre – decorrente da inibição de formação de prostaglandina E2 (mediador da

ativação do centro hipotalâmico regulador de temperatura; encontra-se aumentada em
estados inflamatórios e infecciosos). Obs: a PRG E2 protege a mucosa do estômago
(explica efeito colateral dos AINEs que inibem COX-1).

Redução do edema por redução da inflamação

 SÍNTESE DE
PROSTANOIDES
 SÍNTESE DE
PROSTANOIDES
Apesar de se acreditar que COX-1 é fisiológica e que COX-2 é induzida por injúria, há estudos que
demonstraram que a COX-2 também desempenha papel fisiológico protetor no estômago e rins (Bertolini A;
Ottani A, Sandrini M (2001). Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal. Pharmacological Research. pp. 44(6):437–
50)
 EFEITOS COLATERAIS DOS AINES
• Inibição da COX-1 – gera a maioria dos efeitos colaterais (por isso importante os fármacos seletivos para COX-2).
• Inibidores seletivos da COX-2 – aumento do risco de trombose e IAM ou AVC em pacientes com risco elevado de
doenças cardiovasculares.
• Efeitos no estômago decorrente da diminuição de produção de prostaglandinas (induzem produção de muco, o
que protege a mucosa da acidez do suco gástrico).
• Dispepsia (Desconforto na área superior do abdômen, descrito como sensação de queimação, inchaço ou
flatulência, náuseas ou saciedade muito rápida depois de começar a comer).
• Náuseas e vômitos.
• Diarreia ou constipação
• Em administração prolongada, risco de úlcera gástrica e hemorragia gastrointestinal.
• Possibilidade de alergias – urticárias, eritemas e choque anafilático (mais raro).
• Insuficiência renal (geralmente reversível).
• Nefropatia irreversível (geralmente por uso contínuo de aspirina, paracetamol, indometacina, ibuprofeno,
diclofenaco (por mais de 3 anos).
• Aumento do risco de IAM (exceto o AAS).
• Síndrome de Reye em crianças (Doença rara e grave que causa confusão mental, inchaço no cérebro e danos ao
fígado. Associada a infecções virais e uso de aspirina).
• Acidose metabólica em caso de overdose de aspirina.
• Em gestantes – vasocontrição do ducto arterial feral, hipertensão arterial pulmonar, inibição da agregação
plaquetária. A partir do 3º. Semestre e durante amamentação, AINE mais seguro é o paracetamol.
 ASPIRINA

No século V a.C., Hipócrates, médico grego e pai

da medicina científica, escreveu que o pó ácido da
casca do salgueiro ou chorão (que contém
salicilatos mas é potencialmente tóxico) aliviava
dores e diminuía a febre

O reverendo Edmund Stone, de Chipping Norton no condado

de Oxford, Reino Unido, redescobriu em 1763 as propriedades
antipiréticas da casca do Salgueiro e as descreveu de forma científica.
É mencionado em textos das civilizações antigas
do Médio Oriente, Suméria, Egito e Assíria
 ASPIRINA
O ácido acetilsalicílico foi sintetizado pela primeira vez
pelo químico francês Charles Frédéric Gerhardt em 1853,
ao combinar o salicilato de sódio com cloreto de acetila

O princípio ativo da casca, a salicina (do nome latino do

salgueiro Salix alba) foi isolado na sua forma cristalina em
1828 pelo químico alemão Johan Buchner e em 1829 pelo
farmacêutico francês Henri Leroux

Em 1838, o químico italiano Rafaelle Piria descreveu a

descoberta de uma substância nova, o Ácido salicílico

Em 1897, os cientistas da Bayer começaram a estudar a

aspirina como um possível substituto menos irritante que
os medicamentos de salicilato comuns.
 ASPIRINA
Em 1897, os cientistas da Bayer começaram a estudar a
aspirina como um possível substituto menos irritante que
os medicamentos de salicilato comuns.

Em 1897 o laboratório farmacêutico

alemão Bayer conjugou quimicamente o ácido salicílico
com acetato, criando o ácido acetilsalicílico (Aspirina),
que descobriram ser menos tóxico.

O ácido acetilsalicílico foi o primeiro fármaco a ser sintetizado na

história da farmácia e não recolhido na sua forma final da
natureza. Foi a primeira criação da indústria farmacêutica.

Foi também o primeiro fármaco vendido em tabletes.

E em julho de 1899 a Bayer começou a comercializar a

aspirina, obtendo sucesso imediato.
 ASPIRINA

A aspirina é um dos medicamentos mais utilizados

no mundo, com um consumo estimado em 40 000
toneladas anuais, o que representa entre 50 000 e
120 000 milhões de pastilhas

Se administrada a aspirina pouco

depois dum ataque cardíaco, o risco
de morte diminui e seu uso a longo
prazo ajuda a prevenir ataques
cardíacos, acidentes vasculares
cerebrais e coágulos
sanguíneos em pessoas suscetíveis