Universidade Federal de Santa Maria

Centro de Ciências da Saúde

Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Curso de Odontologia
Farmacologia II

FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTEROIDAIS
(AINEs)

Prof. Natália Brucker

[email protected]

Agosto, 2023
▪ Inflamação: defesa do organismo, tentativa de reparo tecidual
após um dano.

Fármacos Anti-inflamatórios
Quando são indicados o seu uso?

Indicados quando a
morbidade da reação
inflamatória supera os
benefícios da sua
ocorrência.

▪ AINEs: Propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e

antitérmicas.
(Rang, Goodman, Wannmacher)
 Reação Inflamatória
❖ A reação inflamatória está presente em grande parte das lesões de origem
traumática, infecciosa ou imunitária.

❖ Suas principais características são dor, hiperalgesia, edema e eritema.

❖ A fase aguda se caracteriza por: vasodilatação, aumento da

permeabilidade vascular, quimiotaxia e acúmulo de macrófagos no sítio da
lesão.

❖ Essas reações objetivam promover o reparo tecidual e, em caso de

infecções, isolar o microrganismo e promover o estabelecimento de
memória imunológica, possibilitando a geração de uma resposta
específica em caso de uma reexposição ao agente infeccioso.
Inflamação CALOR, RUBOR, EDEMA, DOR Alteração histológica

Infiltração leucócitos

Permeabilidade Degeneração
Vasodilatação
tecidual, fibrose
(Rang, Goodman, Wannmacher)
 Reação Inflamatória
❖ Fornece proteção após a lesão, restringe o dano ao sítio localizado, recruta células
imunes para eliminar o patógeno invasor e inicia o processo de reparo.

❖ Proteínas plasmáticas são ativadas, incluindo os sistemas de coagulação e cininas.

❖ Cascata de coagulação: produz fibrina que se acumulam para formar coágulos,

limitando a disseminação da infecção para o sangue.

❖ Cascata enzimática do sistema de cininas resulta na produção de bradicinina –

peptídeo que induz vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.

❖ Liberação de histamina, prostaglandinas e leucotrienos contribui para as alterações

vasculares → vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. As
prostaglandinas e os leucotrienos também atuam como quimioatraentes para os
neutrófilos.
 Resposta inflamatória crônica

❖ Exposição contínua ao agressor.

❖ Acúmulo e ativação de macrófagos e linfócitos, e presença de

fibroblastos que substituem o tecido lesionado, levam a formação de
fibrose e até granulomas (depósito excessivo de tecido fibroso, que
pode interferir na função normal do tecido)
 Fisiopatologia da resposta
Estímulo/ Lesão inflamatória

Ativação do sistema Lesão celular e liberação

complemento Liberação e enzimas intracelulares
ativação de (proteases, esterases,
colagenases)
mediadores
endógenos:
histamina,
prostaglandinas

Reação inflamatória aguda, alteração morfofisiológicas vasculares,

infiltração celular (quimiotáticos)

Sensibilização seletiva
Resolução prostaglandinas, serotonina, bradicinina Cronificação

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Fisiopatologia da dor inflamatória
Estímulo/
Lesão

Via medula
Liberação CD/TE
mediadores Sensibilizar as Conduz a
inflamatórios: terminações informação até
histamina, PG, periféricas o SNC
serotonina, (Neurônio 1º)
bradicinina,

Interpretação e modulação da
sensibilidade dolorosa

As prostaglandinas promovem vasodilatação, sensibilização dos nociceptores, além de estimularem

os centros hipotalâmicos relacionados com termorregulação

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Lesão
estímulo
Inflamação (Rang, Goodman, Wannmacher)

MEMBRANA CELULAR Fosfolipase A2:

(Fosfolipídios de membrana) enzima que quando ativada por um estímulo
FLA2
lesivo libera o ácido araquidônico da membrana
Degrada a fosfatidilcolina celular para o citoplasma

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Lipoxigenase Cicloxigenase Cicloxigenases (COX-1 e COX-2):

Lipoxigenase: enzima que enzimas que transformam o ácido
transforma o ácido araquidônico araquidônico nos mediadores inflamatórios
em leucotrienos

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
Leucotrienos
efeito quimiotático nos
eosinófilos, nos neutrófilos e Prostaciclina: Tromboxano: agregação
nos macrófagos, e que
também promovem
vasodilatação e inibição plaquetária e
broncoconstrição e alterações da agregação plaquetária vasoconstrição
da permeabilidade vascular.
Prostaglandinas: sensibilidade exagerada
a dor, febre, vasodilatação, inibição da
agregação plaquetária, inibição da
secreção de ácido gástrico, aumento da
secreção gástrica de muco
 Cicloxigenase
▪ COX-1 e COX-2

▪ Estão relacionadas, catalisam a mesma reação, mas há diferenças na expressão e função.

COX-1: Constitutiva
• Expressa na maioria dos tecidos (SNC, plaquetas, rins...)
• Funções de manutenção, homeostase
• Produção prostaglandinas com funções de:
• Citoproteção gástrica (inibe a secreção de ácido)
• Agregação plaquetária (tromboxano)
• Autorregulação do fluxo sanguíneo renal
• Início do parto (contração uterina)

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Cicloxigenase

COX-2: Induzível
• Induzida pelas células inflamatórias= lesão e infecção
• Produção de prostanoides da inflamação
• Expressa no rim: gera prostaciclina: Homeostase renal
• Expressa no endotélio

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Funções fisiológicas
▪ Relaxamento vascular (PGE2, PGI) (endotélio)
▪ Contração brônquica (PGF2, LCT, TXA)
▪ Proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)
▪ Manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na e K
▪ Indução da contração uterina (PGE, PGF2)
▪ Produção da febre (PGE2)
▪ Prostaciclinas: inibição da agregação plaquetária (PGI2)
▪ Tromboxano: Estimula a agregação plaquetária (TXA2) (plaquetas)
▪ Hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
▪ Sensibilização das terminações nociceptivas periféricas

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Fármacos uso Inflamação
AINEs AIEs

▪ Mais de 50 fármacos
▪ Diferentes formulações: comprimidos, cápsulas, injeções, géis, saches, suspensão
oral, gotas.
▪ Podem causar efeitos indesejáveis idosos
▪ Seleção:
▪ Eficácia é similar, escolha baseada: toxicidade, conveniência para o paciente,
custo e aplicação.

▪ Número administração diárias (1-4) depende da meia-vida

▪ Em geral: 3-5 dias (inflamação aguda)

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Mecanismo de ação dos AINEs
Lesão
estímulo Fosfolipase A2: enzima que
MEMBRANA CELULAR FOSFOLIPÍDICA quando ativada por um estímulo
lesivo libera o ácido araquidônico
da membrana celular para o
citoplasma

ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
COX-1 e COX-2: enzimas que
vão transformar o ácido
araquidônico nos mediadores
inflamatórios

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS

(Rang, Goodman, Wannmacher)

Ambas são proteínas
Diferem na sequência de aa

Alteração aa posição
523
“protuberância”

Moléculas grandes

Inibidor COX-1
Inibidor COX-2

RITTER, James M. et al. Rang & Dale Farmacologia. Grupo GEN, 2020. [Minha Biblioteca].
 COX-1 COX-2

• Inibição: • Inibição: maiores

aumento do risco riscos de efeitos
de sangramento cardiovasculares
e lesões na (HAS,
mucosa, úlcera trombose),
gástrica edema por
retenção de Na e
água
 AINEs
▪ Inibidores não seletivos da ciclo-oxigenase (COX).
▪ Coxibes (Inibidores seletivos COX-2).
São fármacos que proporcionam alívio sintomático de
FEBRE, DOR e EDEMA (Inflamação).

Tratamento da dor:
Ocorre edema em:
• Dores pós-operatórias Artropatia crônica
• Osteoartrite
• Dor odontológica
• Artrite reumatóide
• Dor menstrual Afecções Inflamatórias Agudas
• Fraturas
• Cefaleias e enxaqueca
• Traumas
• Outros casos de dores

(Rang, Goodman, Wannmacher)

(Goodman)
 AINEs: efeitos farmacológicos

1. Efeito Anti-inflamatório
▪ ↓ Prostaglandinas e prostaciclinas

▪ Ex: indometacina, piroxicam (forte), ibuprofeno (média)

2. Efeito Antipirético
▪Temperatura regulada pelos neurônios do hipotálamo (perda/produção de calor)

▪Desequilíbrio= febre
▪PGE no SNC= elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da
temperatura= Febre

▪Fármacos ↓ PGE: reajuste da TºC (sudorese, dilatação vasos)

▪Se a TºC normal: nada muda

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 AINEs: efeitos farmacológicos

3. Efeito Analgésico

Mediadores Sensibilidade dos nociceptores e potencializa a

inflamatórios percepção dor

▪Eficaz contra a dor leve ou moderada.

▪Fármaco: produção de prostaglandinas: sensibilização de terminações

nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios

▪Alívio da cefaleia: diminuição da vasodilatação mediada prostaglandinas

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 AINEs: Efeitos adversos

1. Distúrbios GI
▪Desconforto gástrico (dispepsia), constipação/diarreia, náuseas, vômitos,
hemorragia e ulcerações gástricas. (34-46%)
▪Inibidores seletivos COX-2: Menos efeitos adversos GI.
▪Uso com antiácidos
▪Pior: H. pylori
▪Pior: etanol

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 AINEs: Efeitos adversos

2. Reações cutâneas
▪ Efeitos indesejáveis comuns (principais: Ácido mefenâmico -10 a 15% de
frequência, e sulindaco -5 a 10% de frequência).
▪ Os efeitos vão desde reações eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade
até reações mais graves (Síndrome de Stevens-Johnson.)

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 AINEs: Efeitos adversos

3. Renal
Em doses terapêuticas em indivíduos saudáveis: pouca interferência na função
renal.
▪ PGI2 e PGE2: equilíbrio renal hídrico
▪ Vasodilatação compensatória mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da NA e
angiotensina II
▪ Insuficiência renal aguda e nefropatia (reversível)
▪ Interferência na autorregulação do fluxo sanguíneo renal (modulada pelas
prostaglandinas0

(Rang, Goodman, Wannmacher)

AINEs: Efeitos adversos

4. Cardiovascular
▪ ↑ PA (contrapõe os efeitos de anti-hipertensivos).
▪ Inibidores seletivos COX-2: risco de doenças trombóticas
▪ Inibição prolongada: PGI2: inibe a agregação das plaquetas
▪ Não altera TXA2

5. Hepática
▪ Alterações transitórias (↑AST, ↑ALT)
▪ Hipersensibilidade ou hepatotoxicidade direta.
▪ Ex: altas doses de paracetamol: hepatotoxicidade
▪ Nimesulida: suspensa em alguns países devido a hepatotoxicidade
grave.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 AINEs: Efeitos adversos

6. Outros efeitos
▪Distúrbios no SNC (cefaleias, zumbidos, tonturas).
▪Distúrbios na medula óssea (exemplo: agranulocitose).
▪Todos os AINEs (exceção os seletivos COX-2) inibem agregação plaquetária e
prolongam o sangramento.
▪Broncoespasmo: Observado em pacientes asmáticos (Principalmente com o AAS)
▪Gestação: risco de vasoconstrição ducto arterioso fetal, prolongamento de trabalho
de parto, inibição da agregação plaquetária.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Aspectos gerais AINEs

❖ AINEs são rapidamente absorvidos VO, pico: 2 a 3 h.

❖ Metabolizados: mecanismos de fase I, seguida de fase II, e outros por

glicuronidação direta (fase II) apenas.

❖ Meia-vida curta ou longa

❖ Antiácidos, comumente prescritos para pacientes em terapia com AINEs, podem

interferir na absorção.

❖ A maioria dos AINEs está extensamente ligada às proteínas plasmáticas (95-

98%).

❖ Biotransformação hepática (CYP3A ou CYP2C) e a excreção renal são as

principais vias de metabolismo e eliminação da maioria dos AINEs.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Salicilatos

▪ Salix alba (infusão da casca: glicosídeo)

▪ Ácido Acetilsalicílico

▪ Brasil: 1912

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Ácido acetilsalicílico

▪ Acetila de forma irreversível as enzimas

COX (Isso explica seu efeito duradouro
sobre as plaquetas).

Karen Whalen, Farmacologia ilustrada, 2016

 Ácido acetilsalicílico
USOS TERAPÊUTICOS

❖ Anti-inflamatório, antipirético e analgésico

❖ Aplicações Cardiovasculares (Principal uso clínico):

• reduzir o risco de AVC, IAM (20-15%): inibe a agregação plaquetária

• reduzir o risco cardiovascular em processos revascularização.
• Dose: 75mg

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Ácido acetilsalicílico

Propriedades farmacológicas

4 g/dia
Efeito anti-inflamatório 300-500mg/dose
Efeitos analgésico e
Efeitos analgésico e
100 mg
antitérmico
antitérmico
Efeito antiagregante Efeito antiagregante
plaquetário Efeito antiagregante plaquetário
plaquetário
Ex: artrite reumatoide
osteoartrite
Odonto: 1 comprimido
500mg a cada 6 horas

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Ácido acetilsalicílico
EFEITOS ADVERSOS

▪ Sangramento gástrico, tonturas etc.

▪ Síndrome de Reye: Distúrbio raro em crianças que se caracteriza por

encefalopatia após uma doença viral aguda (taxa de mortalidade de 20-40%).
Sintomas: letargia, delírios e convulsão

▪ Intoxicação por salicilatos: Vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos.

Distúrbio ácido-base: ocorre hiperventilação pulmonar e alcalose respiratória.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Ácido acetilsalicílico

CONTRAINDICAÇÃO

▪ Distúrbios da coagulação: hemofilia, deficiência da vitamina K

▪ Uso de anticoagulantes(heparina, varfarina)

▪ Doença ulcerosa péptica/gastrite

▪ Doença hepática grave

▪ Asmáticos: pode desencadear crises de asma, pois, como descrito anteriormente,

estes fármacos inibem a ação da enzima COX, consequentemente diminuem a
produção de PGE2, que é broncodilatadora, e favorecem a formação de leucotrienos
(LTs), que têm ação broncoconstritora.

▪ Cautela: pacientes diabéticos

(Rang, Goodman, Wannmacher)
 DERIVADO DO ÁCIDO ACÉTICO

• Diclofenaco (2-3x+ seletivo a COX-2).

• Dose: 50 mg 3 vezes/dia
• Efeito de 1º passagem: biodisponibilidade 50%
• Usos: inflamação crônica (artrite reumatoide gota): líquido sinovial (VO), efeito
terapêutico mais longo.
• Dor músculo esquelética agudo (pós-trauma)
• 20% desenvolvem efeitos colaterais, 2% interrompem o uso, 15% desenvolvem
elevação das enzimas hepáticas

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 DERIVADO DO ÁCIDO ACÉTICO

• Indometacina
• Inibidor COX não seletivo, inibe a motilidade dos leucócitos
• Usos: inflamação crônica (artrite reumatoide moderada-grave)
• Sintomas adversos: 35-50% pacientes
• Dose: 25 mg 2-3 vezes/dia

• Sulindaco: pró-fármaco
• Ação anti-inflamatória e analgésica: uso doenças crônicas (AR)
• Menos efeitos adversos que a indometacina
• Dose: 150-200mg 2 vezes ao dia

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 DERIVADO DO ÁCIDO ACÉTICO

• Cetorolaco

• Anti-inflamatório moderadamente eficaz, analgésico potente;

• Uso limitado a até 5 dias (dor aguda), IM, IV ou VO
• Doses: VO (10-20mg, a cada 6h), IV (15-30mg), IM (30-60mg)
• Efeitos adversos: GI, tontura, sonolência, cefaleia

*Efeitos: GI, complicações hemorrágicas, dano hepático

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

• Ibuprofeno
• Inibidor COX não seletivo
• Comprimidos, cápsulas, cápsulas gelatinosas, suspensão oral, gotas
• Dose anti-inflamatória: 300mg (6-8h), 400-800mg (8h), analgesia uso
da dose 200-400mg (4-6 h).
• Dose para crianças: Febre: 5-10 mg/Kg a cada 6 h (Max 40mg/Kg/dia)
Inflamação: 20-40mg/kg/dia fracionado 3-4 doses

• Efeitos adversos: GI, cefaleia, tontura, visão turva, edema

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

• Naproxeno
• Uso: artrite, tendinite, bursite, gota aguda, osteoartrite
• Dose: 250 mg (4x/dia), 500 mg (2x dia)
• Tempo de meia-vida: 14 h, idoso: dobro
• Dose crianças: 5mg/kg (2x dia)

• Efeitos adversos: GI, dermatites, cefaleia, sonolência, tonturas,

ototoxicidade.

• Óxido Mg, hidróxido de Al: retardam a absorção do naproxeno.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
• Cetoprofeno
• Dose: Anti-inflamatório: 50-75mg (3-4x/ dia)

FENAMATOS
• Ácido mefenâmico
• Uso: dor em lesão tecidos moles, dismenorreia e artrite reumatoide,
não recomendado a mulheres grávidas ou crianças.
• Dose: 500 mg (de ataque), 250 mg (a cada 6h)
• Efeitos adversos: relatos de anemia hemolítica, GI

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS)

• Inibem a COX-1 e COX-2, ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética

• Piroxicam (Fracamente seletivo COX-2), inibe a ativação dos leucócitos
Meloxicam (Moderadamente seletivo COX-2).

▪ Elevado tempo de meia-vida (vantagem) ~50h

▪ Administração de 1 dose/dia
▪ Efeitos adversos comuns aos AINES (- pronunciados)

▪ Dose piroxicam: 20 mg/dia

▪ Dose meloxicam: 7,5-15 mg/dia

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 SULFONANILIDA

• Nimesulida

• Demonstra seletividade para a COX-2. Inibição da ativação dos neutrófilos,

diminuição da produção de citocinas.

• Dose: 100 mg (2x/dia)

• Uso limitado: máximo 15 dias devido ao risco de hepatotoxicidade.

• Em pacientes em terapia com fármacos anticoagulantes (varfarina),: a nimesulida

não desloca a varfarina de seu sítio de ligação proteica.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 PARACETAMOL
▪ Não compartilha dos efeitos anti-inflamatórios.
▪ Uso: analgésico e antipirético
▪ COX-3: SNC PG central

EFEITOS ADVERSOS

• Ingestão regular de grandes doses por tempo prolongado: Lesão renal.

• Doses Tóxicas: Hepatotoxicidade (NAPBQI)

Sintomas de Intoxicação Aguda pelo Paracetamol: Náuseas, vômitos, lesão

hepática.
Tratamento: Acetilcisteína.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

Características PARACETAMOL AAS
Analgesia + +
Anti-inflamatório - +
Antipirético + +
Antitrombose - +
Irritação digestiva - +
Início de ação 30 min 30 min
Meia-vida 2-4 horas 2,5-5h
Dose 500mg 500mg

(Rang, Goodman, Wannmacher)

Katzung, Bertram, G. e Anthony J. Trevor. Farmacologia básica e clínica. Disponível em: Minha Biblioteca, (13th edição). Grupo A, 2017.
 Coxibes
• Foram produzidos afim de solucionar os efeitos adversos dos AINEs
• Mecanismo de ação: atuam inibindo especificamente COX2.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

AVALIAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR

• Recomendados: pacientes que com o tratamento com AINEs convencionais

apresentam alta probabilidade de efeitos adversos.
• Risco cardiovascular: supressão das PGs cardioprotetoras derivadas da COX-2,
ativação das plaquetas, proliferação e remodelagem dos vasos sanguíneos, HAS,
aterogênese.

(Rang, Goodman, Wannmacher)

 Coxibes
Ø Rofecoxibe (Vioxx)
Ø Valdecoxibe (Bextra)
Ø Lumiracoxibe (Prexige)

Comercial: uso na osteoartrite e artrite reumatoide

•Celecoxibe (Celebra) 100 (1 ou 2x/dia) osteíte alveolar

•Etoricoxibe (Arcoxia) 60, 90 120 mg cirurgia (2-3 dias exodontia)
•Parecoxibe (âmpolas 40 mg IV, IM): Uso limitado hospital e clínicas: Parecoxibe (pró-
fármaco): valdecoxibe. uso pós-operatório juntamente com opioides. Uso com cautela: IR

(Rang, Goodman, Wannmacher)

Karen Whalen, Farmacologia ilustrada, 2016
 Interações medicamentosas com AINEs
▪ Aspirina x varfarina: aumento do efeito da varfarina
▪ Deslocamento das proteínas plasmáticas
▪ Efeito sobre plaquetas, hemostáticos

▪ AINEs x probenecida
▪ Reduz a eliminação de uratos, não usar na gota: competição pelo transporte
renal de ácidos.

▪ AINEs x Antidepressivos
▪ Aumento dos efeitos GI.

▪ AINEs x Anti-hipertensivos
▪ Antagonismo da ação: efeito antidiurético AINEs
▪ Interferem no efeito anti-hipertensivo de diuréticos, beta-bloqueadores,
inibidores ECA, outros vasodilatadores
▪ Reduzem o fluxo renal, reduz eficácia
(Rang, Goodman, Wannmacher)