Anti-inflamatórios não esteroidais.

ANTI-INFLAMATÓRIO- INFLAMAÇÃO

Roteiro da aula

1- Sinais cardinais da inflamação

2- Resposta imune inata
3- Produção de eicosanoides
4- Iosformarmas de cicloxenase
5- Ações antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatória dos AINES
6- Anti-inflamatórios de 1 e 2 gerações
7- Inibidores seletivos das COX 2
8- Efeitos adversos dos anti-inflamatórios
9- Classes de anti-inflamatórios

CENÁRIO DE UMA INFLAMAÇÃO

Típico cenário de uma inflamação:

Exsudado: grande quantidade de líquido que extravasa do vaso sanguíneo para o tecido. A
partir desse encontra células inflamatórias e edema.

Células : Granulócitos, que são quimioatraidos para o local da inflamação através de moléculas
mediadoras da inflamação, promovendo a destruição do patógeno ou destruição da agente
causador da lesão do tecido.

Vasodilatação favorecendo a chegada das células ao local da inflamação, para retirada do

agente lesivo.
INFLAMAÇÃO: Uma reação protetora gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo
de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas
inflamatórias se dão por mediadores químicos( mediadores inflamatórios)

QUAIS SÃO OS SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO?

Calor: aumento da temperatura ocasionado pelo aumento do fluxo sanguíneo e aumento do

metabolismo celular

Rubor: hiperemia, aumento do fluxo sanguíneo, vermelhidão.

Tumor ou edema: aumenta da permeabilidade vascular, as células atravessam os vasos

sanguíneos para os tecidos, pela necessidade das células destruírem o agente causador e junto
vai o plasma sanguíneo.

Dor: Produção de substâncias que vão aumentar a sensibilidade das fibras nociceptivas da dor,
indicando qual região em que está a lesão.

Perda da função: em função de todos os outros. Uma consequência desses.

COMPONENTES DA INFLAMAÇÃO AGUDA

Resposta imunológica inata: produzida independente de qualquer agente agressor. Não

especificamente para o agente agressor. Essa é produzida pela liberação de autacoides,
contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.

Resposta imunológica adaptativa: tem a ativação de células competentes, reconhecimento

especificas para moléculas de superfície dos agentes agressores contra possíveis patógenos na
inflamação, montando uma resposta específica para esses. Muitas vezes formada pela síntese
de anticorpos.

RESPOSTA IMUNE INATA

( resumo dele)→

Iniciada quando os macrófagos reconhecem uma associação ou padrão de moléculas de

superfície ( PAMps) eles se lligam a receptores de reconhecidos de macrófagos e reconhecem
as moléculas na superfície do patógeno e vão iniciar uma sinalização intracelular que vai
culminar da produção de citoquinas pro inflamatórias, prostaglandinas e histaminas.

Iniciada pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos( PAMPs) por

receptores de reconhecimento de padrão( Toll) nos macrófagos.

A interação de um PAMP com um rcpt Toll faz com que a célula dendrítica ou o macrófago
respondam imediatamente, vias de sinalização intracelular ativam a produção de citoquinas
para o inflamatórias, prostaglandinas e histamina.

EVENTOS LOCAIS QUE DISPARAM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA

COMO ISSO ACONTECE?

Houve a invasão da patógeno, ou seja, esse está no tecido, esse possui uma associação ou
composição molecular característica daquela patógeno, que foi reconhecido por macrófagos,
que vão produzir interleucina I, TNF A ( fator necrose tumoral alfa). Esses agem nas células
endoteliais, favorecendo ou induzindo a expressão de moléculas de adesão, afinal de contas as
células que vão chegar ao local inflamatório precisam se ligar, ser aderidas ao endotélio
vascular. Essas moléculas de adesão elas são expressas nas células endoteliais. Após a
expressão os fagócitos que chegam pela corrente sanguínea, vão se aderir ao endotélio
vascular, as células inflamatórias ou locais, sofreram ações de microrganismos, que produzem
quimiotaxias, como por exemplo C5A que vão atrair o fagocito que está aderido ao endotélio.
Assim, vai ser atraído ao local de ação através da quimiotaxinas. Ao chegar ao local da infecção
esse fagocito que migrou, promove a fagocitose mediada por complemento, principalmente
C3B e IGG. Esse patógeno foi fagocitada, o fagocito produz mecanismos de digestão desse
patógeno e a infecção é finalizada.

RESPOSTA BENÉFICA: Se não houvesse inflamação, microrganismos estariam livres para

penetrar nas mucosas e feridas, não existiria cicatrização.

RESPOSTA MALÉFICA: Quando a inflamação interfere seriamente na função do órgão

acometido pode ocorrer uma ameaça maior que a inicial. Exemplos: Cirrose hepática, artrites
reumatoides e choque anafilático.

FÁRMACOS QUE REDUZEM A RESPOSTA INFLAMATÓRIO EM RAZÃO DE NÃO DIMINUIR A

FUNÇÃO DE ORGÃOS E TECIDOS.

Tudo começa quando a lesão no tecido, ou seja, lesiona uma célula, rica em fosfolipídios, esses
vão sofrer ação de uma enzima fosfolipase A2 que possui atividade sobre fosfatilcolina, ativada
por estímulo por exemplo as prostaglandinas. A fosfolipase A2 degrada fosfatilcolina,
liberando o ácido araquidônico que é substratos de diversas enzimas. Um exemplo de
substrato é as prostaglandinas sob ação da ciclooxigenase( COX) → alvos terapêuticos dos
anti-inflamatórios não esteroidais.

CICLOOXIGENASES

Isoformas:

COX 1: Constitutivas( constantemente produzidas, independem de estímulo, produzidas em

uma velocidade e em concentrações parecida em cada um desses órgãos, constante) .
Produzida e expressa em células do estomago, rim, plaquetas, útero e SNC.

COX 2 : Induzida→ encontrada em macrófago, linfócito, células polimorfonucleares e

endotélio vascular. Envolvida com o processo inflamatório a partir de sinais inflamatórios.
Então o macrófago, o linfócito quando recebem estímulos, produz a cox que transforma o
ácido araquidônico, em prostaglandinas.

Constitutiva→ Rim e SNC.

AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS

PGD2 → produzida por mastócitos que tem por finalidade promover uma vasodilatação,
inibição da agregação plaquetária( fluidez do sangue, sem formação de trombos por exemplo),
relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal e do útero.
AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS

PGF2a→ produzida por células miometricas que tem por finalidade contração do miométrio,
luteolíse( destruição do corpo lúteo) e broncoconstricção.

PGL2→ produzida pelo endotélio vascular, promove vasodilatação, aumentar a sensibilidade a

dor( hiperalgesia), inibir a agregação plaquetária e promover a renina e natriurese.

PGE2 → produzida por células do pulmão e macrófagos; promove vasodilatação, hiperalgesia,

febre proliferação celular.

TXA2→ Produzida por plaquetas com função trombótica( agregação plaquetária),

vasoconstricção e broncodilatação.

PAPEIS BIOLÓGICOS DOS PRODUTOS DA COX

Cox 1 constitutiva: no estomago ela produz a prostaglandina PGE2 importante para mucosa
gástrica aumentando a secreção de muco, diminuir a secreção de ácido gástrico.

Plaquetas ela produz TAX2 : agregação e PGI2 antiangregação: homeostasia.

( restante na tabela)
Diferença pelo aparecimento do bolsão na COX 2, ou seja, essa alteração estrutural é
importante para interação com inibidores seletivos da COX 2, haja vista que são moléculas
maiores que precisam de um espaço maior para interagir e inibir a enzima.

AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS – FARMACOS

Os anti-inflamatórios são divididos em duas grandes classes

1- Glicocorticoides ( Anti-inflamatório esteroidal AIES);

2- Anti-inflamatório não esteroidais ( AINES) ;
2.1 amplamente utilizados
2.2 Existem mais de 50 AINES diferentes
2.3Nenhum deles atua na modificação dos sinais da inflamação
2.4Praticamente todos os estes possuem efeitos indesejáveis
2.5 Efeito AAA: Anti—inflamatório, analgésico e antipirético.

O uso dos anti-inflamatórios se iniciou com a descoberta da aspirina pelo Feliz Hoffman a
partir da casca de Salix alba para resolver problemas de dor. Assim, ele resolveu extrair da
casca do tronco, a substância entre elas um glicosídeo chamado salicílico, hidrolisou a ligação
entre o carboidrato e produziu o ácido salicílico. Este por sua vez continha uma atividade
analgésica. Todavia, não podia ser utilizada por muito tempo pois tinha uma reação adversa,
agressão a mucosa gástrica.

Ele então resolveu fazer uma acetilação utilizando o anidrido acético, formando o ácido
acetilsalicílico( aspirina), mesma potência analgésica que o ácido salicílico, mas menos
agressivo a mucosa gástrica.

INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE EICOSANÓIDES

 O ácido acetilsalicílico ( aspirina) inibe a ciclooxigenase, mas a diferença é que essa inibe a cox
de forma IRREVERSÍVEL. Assim, a aspirina age como inibidor da COX. As demais drogas anti-
inflamatórias não esteroides ligam-se de forma NÃO covalente a enzima.

AINES

1- Efeito antipirético:

Reajuste de termostato hipotalâmico de forma a inibir a produção de prostaglandinas na

região do hipotálamo, impedindo sua ação de aumento da temperatura. A inibição da COX tem
se redução de prostaglandinas, principalmente a PG2 ( age no hipotálamo produzindo o
aumento da temperatura

Resumidamente temos:

✓ Regulação térmica via hipotalâmica.

✓ AINES reajustam o termostato hipotalâmico.
✓ Inibição das ´prostaglandinas de ação hipotalâmica.

Mecanismo seria o seguinte, inflamação ou lesão tecidual produz citocinas inflamatórias

como interleucinas 1 e 8 que estimulam os neutrófilos cerebrais a aumentarem a síntese de
PGE2 no hipotálamo, a prostaglandina E2, atuando em seu receptor promoverá o aumento
dos níveis de AMPC, que estimula o aumento da temperatura corpórea. Com a inibição não
tem o aumento de prostaglandinas nem o aumento da temperatura corpórea, ou seja, redução
desta.

2- Analgésica

Os anti-inflamatórios são eficazes contra a dor, pela diminuição de prostaglandinas que

sensibilizam os nociceptores, utilizados para diversas dores.

Assim, temos que:

AINES são eficazes contra a dor.

Diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores

Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor de metástases cancerosas, dores musculares e
de origem vasculares.

Utilizados nas cefaleias com objetivo de diminuir a vasodilatação cerebral via

prostaglandina.

ESQUEMA MOSTRANDO A AÇÃO ANÁLGESICA

Um estímulo nocivo que produz aumento da atividade de fibras nervosas e nociceptores

promovem a despolarização neuronal, que resulta a dor. Assim, os opioides( morfinas)
inibem a despolarização da membrana por diversos aspectos, aumentando por exemplo a
hiperpolarização. No caso dos AINES eles diminuem a produção de prostaglandinas que
são moléculas que vão estimular ou sensibilizar as fibras nervosas e nociceptores,
reduzindo a ação de prostaglandinas, reduzindo as fibras, reduzindo o estímulo

3- Efeito anti-inflamatório.

Reduzem prostaglandinas que vão atuar promovendo por exemplo o aumento da

vascularização, permeabilização dos vasos sanguíneos, o edema, a dor e todos os aspectos
da inflamação. Com a ação anti-inflamatório os AINES apresentam muitos potenciais de
ação por exemplo indometacina e piroxicans são fortes medicamentos, enquanto o
ibuprofeno é médio e o paracetamol é baixa.

Assim, temos:

Eles reduzem a vasodilatação, diminuindo edema ( vasogênico) e dor.

O inicio do processo inflamatório se da por ação principalmente da COX 1, depois da lesão o
ácido araquidônico foi liberado que sofre ação da COX 1, enzima constituiva liberada pelo
tecido lesionado, responsáveis pelos aspectos iniciais da inflamação, produzindo
prostaglandinas e prostaciclinas. Entretanto, essas produzidas no inicio da inflamação, ou seja
por minutos ela corresponde a 10-15 por cento de todas as prostaglandinas produzidas que
produzem efeito inflamatório. Conclui-se os anti-inflamatórios que inibem a COX1 inibem a
INFLAMAÇÃO INICIAL( logo após a lesão do tecido, questão de minutos)). Só que o tecido, a
lesão, libera citocinas que estimulam as células do sistema imune a expressarem a COX2,
principalmente macrófagos e células do sistema nervosos central, a COX 2 produz
prostaglandinas e essa síntese ocorre mais tardiamente( 4 horas após a lesão). Os anti-
inflamatórios que inibem a COX 1 apenas, atuam nos efeitos inicias da inflamação, enquanto
que os anti-inflamatórios que atuam na COX 1 e COX 2 atuam na fase inicial e tardia e os que
inibem apenas o COX 2, atuam principalmente na fase tardia da inflamação e serão mais
eficazes do que apenas a que inibem a COX 1.
A tabela mostra a classificação farmacológica dos AINES com 3 critérios

Semelhança química→ derivados do ácido salicílico, derivados do ácido acético, ácido

propionico, fenamico, sulfonas e derivados do ácido enólicos.

Seletividade da isoforma COX( escala Log)→ mais seletivo para COX1, não seletivo, mais
seletivo para COX 2.

Meia vida plasmática→ Baixa( 1 hora), intermediária( 10 horas) e longa ( 60 horas);

CLASSIFICAÇÃO APENAS PELO CRITÉRIO A SELETIVIDADE PELA INIBIÇÃO DA COX

Primeiro grupo temos os anti-inflamatórios que são seletivos para COX1( cetoprofeno, etc)

Segundo grupo apresentam uma capacidade maior de inibição da COX2 do que a da COX1, mas
essa inibição não é forte, sendo menor que 5 vezes para inibir a COX2 comparada a COX1.

Terceiro grupo inibiem de modo muito mais eficaz a COX 2( bem mais seletivos)→ entre 5 a 50
vezes mais do que a 1( minesulida)
Terceiro grupo: forte capacidade de inibição da COX 2, maior do que 50 vezes comparada a
COX 1.

ANTI-INFLAMATÓPRIOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

Não são seletivos para COX, sendo que inibem a COX 1 e COX 2. Possuindo:
Efeitos terapêuticos:

✓ Analgésico: Moderado
✓ Anti-inflamatório: Moderado
✓ Antipirético
✓ Antitrombótico.

Efeitos adversos

✓ Irritação gástrica.
✓ Erosão Gástrica
✓ Sangramento
✓ Lesão Renal
✓ Eventos Cardiovasculares
✓ Reações anafilactóides.

A imagem mostra a função das prostaglandinas na proteção gástrica. Essas produzem

bicabornato, muco e reduzem a produção do ácido clorídrico. Assim, os anti-inflamatórios por
inibir a ação das prostaglandinas, diminuem proteção, as células gástricas ficam susceptível a
ação de ácido clorídrico e bacteriana. Assim, os AINES de 1 geração apresentam como
PRINCIPAL REAÇÃO ADVERSA: LESÕES NA MUCOSA GASTRICA, uma vez que inibem a proteção
gerada pelas prostaglandinas.
 O que apresentou menor capacidade de produzir úlcera é o fenoprofeno, mesmo assim 15 por
cento apresentaram ulcera.

AINES podem causar injúria gastrointestinal;

ANTI-INFLAMATÓRIOS DE 2 GERAÇÃO

Eles são INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2;

Efeitos terapêuticos:
✓ Anti-inflamatório moderado
✓ Analgésico Moderado
✓ Antipirético
✓ E nesse caso não se tem antitrombótico igual os não seletivos.

Efeitos adversos:

✓ Não se tem irritação gástrica;

✓ Não se tem erosão gástrica;
✓ Não se tem sangramento;
✓ Lesão renal
✓ Eventos cardiovasculares
✓ E reações anafilactóides.

ERA DE COXIBES

✓ São inibidores seletivos da COX 2. Essa é uma enzima induzida durante a

inflamação expressa em células relacionadas a organização do processo
inflamatório, produz prostaglandinas relacionados com a inflamação. Assim,
significante redução no número de sangramentos gástricos nos ESTADOS UNIDOS,
após o uso dos COXIBES. Na teoria seria os anti-inflamatórios ideias, porque iriam
 agir apenas nas moléculas relacionadas com a inflamação, preservando outras
prostaglandinas e outros sistemas de outros setores e outros tecidos. Na era então
desses COXIBES teve-se baixa incidência de lesões gástricas.

Os principais são:

✓
Seria um anti-inflamatório ideal se não houvesse o problema, foi descoberto uma associação
do uso crônico dos Cobixes e eventos cardiovasculares, principalmente tromboembolísticos.

RISCO TROMBOEMBÓLICO PARA PACIENTES QUE FAZEM USO DE AINES POR UM OU MAIS
ANOS.

Tal fato acontece pois eles inibiam apenas uma das enzimas, tendo um desbalanço entre as
prostaglandinas produzidas por uma enzima e as outros pela outra enzima.

As funções das enzimas são:

COX-2:

Vasodilatação;

Inibição da agregação plaquetária;

Inibição da proliferação do músculo liso vascular;

Um anti-inflamatório que iniba a COX 2 ela vai inibir a inibição da agregação plaquetária, ou
seja, favorecer a agregação plaquetária.

COX1

Proteção da mucosa gástrica

Efeitos a vasos oclusivos: agregação plaquetária, vasoconstricção, proliferação do musculo lise

vascular
Principais classes de anti-inflamatórios usados

1- SALICILATOS

Analgésico( cefalia, artralgia, cólicas menstruais, mialgia)

Antipirético;

Antirreumático( inibe a inflamação, mas não interrompe o progresso nem causa remissão da
doença;

Antiagregante plaquetária

Antitrombótico;

Profilático do infarto e do reinfarto do miocárdio;

2- DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO: ibuprofeno, fulbuprofeno)

Analgésico, antipirético e antiinflamatório

Alívio da dor e inflamação em artrite gotosa aguda.

Tratamento de disminorréia primária

Fechamento do ducto arterioso( persistência do canal artérial em prematuros.

3- OXICANS( piroxicam e Meloxicam)

Analgésico, antipirético e anti-inflamatório

Artrite reumatoide e osteoartrite

Distúrbios muscuesqueléticos agudos

Amenorreia primária

Menor efeitos GI ( gastrointestinais) comparado com o ASS

4- COXIB

Atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória atribuída a inibição seletiva da COX2;

Contraindicação em pacientes com insuficiência e hipertensão- pró trombótica.

5- DERIVADOS DO ÁCIDO FENIACÉTICO DICLOFENACO.

Analgésico, antipirético e antiinflamatório.

Tratamento da artrite reumatoide e quadros clínicos não reumáticos

Tramtamento de disminorreia primária

Tópico: inflamação de musculo, articulações e tendões.