RESPOSTA

INFLAMATÓRIA
Georgia Emerick Coelho

Internato cirurgia 2022.2

 Resposta inflamatória representa as alterações sofridas pelo nosso
CONCEITO
organismo as agressões externas ou a uma invasão de microrganismo
São mecanismos protetores, a inflamação não controlada ou
desregulada pode causar morbidade grave e complicações
potencialmente fatais

• Cirurgia
A resposta inflamatoria está relacionada com os processos de
cicatrização e reparo em todos os apectos da operação
 • Resposta
CONCEITO
Aguda
⚬ Desencadeado rapidamente após lesão ou invasão por
microrganismo estranhos
⚬ Sinais clinicos da inflamação → calor, dor, rubor, edema
Crônica
⚬ Continua por semanas ou meses
⚬ Ocorre uma resposta anormal persistente a estímulos
normais
⚬ Ocorre de novo ou como continuação da resposta
inflamatória aguda
COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE
• Imunidade inata
Objetivo: limitar o dano tecidual, combater micro-organismo e celulas tumorais e iniciar a resposta
adaptativa
• Imunidade adaptativo
IMUNIDADE INATA
Sistema evolucionariamente primitivo
Resposta precoce a invasores patogênicos estranhos e a lesão de tecidos

• Principais componentes
Toll-like, NOD e HMGB1 - responsáveis pela detecção do estímulo
nocivo e pela deflagração da resposta imunológica
Macrófagos, neutrófilos, mastócitos e células dendríticas, células NK,
sistema do complemento, citocinas, quimiocinas, prostaglandinas,
bradicinina, espécies reativas de oxigênio (ROS) e oxido nítrico (ON) -
agentes efetores
IMUNIDADE INATA
A ativação é desencadeada por um conjunto diversificado de moléculas que indicam a presença de
dano ao hospedeiro -> as moléculas que sinalizam a presença de algo perigoso compartilham uma
serie de características bioquímicas reconhecidas e coletivamente são referidas como padrões
moleculares associados ao perigo/dano (DAMPS)
• DAMPs são derivados do hospedeiro, são chamadas alarminas
• DAMPs derivados de micro-organismos patogênicos, são chamados de padrões moleculares
associados ao patógeno (PAMPs)
Receptores de reconhecimento padrão (RRPs) -> reconhecimento de DAMPS e inicia a resposta
inata
IMUNIDADE INATA
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Desenvolvimento evolucionário posterior
As respostas adaptativas são específicas de antígenos
Responde mais lentamente
Principais componentes: linfócitos T e B

• Resposta
Imunidade humoral (anticorpos)
Imunidade de mediação celular (células T citotóxicas)
IMUNIDADE ADAPTATIVA
• Células T
Podem ser classificadas em vários subtipos, desempenham papeis importantes nas respostas
imunes inatas e adaptativas
Células natural killer T, células T helper (Th), CD4
⚬ Th1 são responsáveis por direcionar as respostas imunológicas. Produzem as citocinas pró-
inflamatórias, interferon-y e fator de necrose tumoral B
⚬ Th2 implicada na patogênese de atopia e inflamação alérgica, favorecem o crescimento e
de diferenciação de células B. Produzem as citocinas interleucina-4, IL-5, IL-6, IL-10 e
IL-13
IMUNIDADE ADAPTATIVA
IL-6, IL-1, IL-2 e TNF são pró-inflamatórios
⚬ Produção de citocinas para mobilizar a resposta imune do hospedeiro a fim de combater a
infecção
⚬ Aumento da síntese de moléculas de adesão endotelial, aumento da migração e ativação
dos neutrófilos, inflamação, febre, leucocitose, destruição tecidual/muscular provocando
redução funcional
IL-4, IL-10 e IL-13 são anti-inflamatórios
⚬ Inibição de citocinas pró-inflamatórias, redução da atividade citotóxica do macrófago,
aumento da proliferação de fibroblastos e endotélio vascular
IMUNIDADE ADAPTATIVA
• Células B
São responsáveis pela produção de anticorpos
São mediadores humorais
LIPOPOLISSACARÍDEOS
Lipopolissacarídeo ou endotoxina é um componente pró-inflamatório da parede celular de bactérias
gram –
Na sepse podem causar febre, hipotensão, leucocitose ou leucopenia, disfunção renal, disfunção
pulmonar, dano hepatocelular e acidose metabólica
RECEPTORES TOLL-LIKE (TLRS)
São sensores localizados na membrana plasmática e endossomos de varias células
⚬ Ex: TLR2 reconhece bactérias gram -, TLR5 reconhece o flagelo de certas bactérias, TLR9
reconhece DNA bacterianos, TLRS4 reconhece PAMPs, LPS

NOD são proteínas citoplasmáticas contendo elementos de repetição, ricos em leucina que servem de
armação e de detecção e respondem a micróbios estranhos
NOD1 é ativado por acido diaminopimelio produzido por bactérias gram –
NOD2 é ativada por dipeptideo de muramilo produzido por bactérias gram + e –

HMGB1 – proteína de DNA nuclear. Contribui para o desenvolvimento de disfunção de órgãos na

sepse
PROTEÍNAS DE CHOQUE TÉRMICO
Proteínas induzidas durante provocação térmica subletal, inflamação, estresse oxidativo e infecção
Encontrada no interior da células
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
• Citocinas
Pequenas proteínas ou glicoproteínas secretadas para alterar a função das células-alvo de uma maneira
endócrina, parácrina ou autocrina (não são secretadas por glândulas mas produzidas por células agindo
individualmente ou como componentes de um tecido)
São capazes de induzir muitos efeitos biológicos diferentes, dependendo do tipo de célula-alvo
Representadas pelas interleucinas, interferon
• Quimiocinas
São pequenas proteínas
Tem a capacidade de recrutar leucócitos para um foco inflamatório por quimiotaxia. Numerosos estímulos
pró-inflamatórios, incluindo-se citocinas podem estimular a produção de quimiocinas
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERFERONS

Capaz de interferir em infecções virais

Principal função é aumentar a atividade microbicida dos macrófagos
• Tipos
⚬ Interferons tipo I - IFN-α e IFN-β, envolvidos na resposta inata a patógenos virais
⚬ Interferon tipo II - INF-y, resposta imune a infecção viral e mediador pró-inflamatório

O tratamento profilático com IFN-y recombinante tem mostrado reduzir marcadamente a frequência
de infecções em pacientes com doença granulomatosa crônica
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA -1 E FATOR DE NECROSE TUMORAL

IL-1 e TNF são citocinas estruturalmente diferentes, mediadores da resposta inflamatórias

Associadas a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, com aumento da contagem de leucócitos
circulantes e febre
Ambas as citocinas são capazes de ativar neutrófilos e macrófagos e induzir a expressão de muitas
outras citocinas e mediadores inflamatórios

Importantes mediadores de um estado de hipercoagulabilidade na sepse, pela suprarregulação da

expressão endotelial de pró-coagulantes
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA -1 E FATOR DE NECROSE TUMORAL
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA -1

Conhecido por causar febre, ativação de celular T e a resposta da fase aguda

• IL-1α e IL-1β
São dois compostos quase idênticos do ponto de vista funcional
• IL-1RA
É biologicamente inativo, funciona como inibidor competitivo que limita os efeitos mediados por
IL-1
Desequilibrio entre a produção de IL-1 e IL-1RA pode promover inflamação crônica em certas
condições patológicas (ex: doença de Crohn)
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA -1

Muitos dos efeitos fisiológicos induzidos por IL-1 ocorrem como resultado da biossíntese
aumentada de outros mediadores inflamatórios
• Aumenta a expressão da enzima COX-2, levando a produção aumentada de PGE2, NOX

IL-1 induz a enzima iNOS (óxido nítrico sintase) em células de musculo liso vascular e em outros
tipos de células
• Levando vasodilatação da parede vascular, causa da hipotensão
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
FATOR DE NECROSE TUMORAL

Regulador principal da produção de citocina

inflamatória
Causa um aumento de produção macrófagos
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
FATOR DE NECROSE TUMORAL

Neutralizar os efeitos de TNF ou IL-1 beta secretados tem significado eficácia clinica na doença de
Crohn e artrite reumatoide
• Infliximabe → anticorpo anti-TNF monoclonal → remissão a longo prazo em pacientes com
doença de Crohn
• Adalimumabe → anticorpo monoclonal anti-TNF → IL-1Ra recombinante humano forma
aprovados para uso de artrite reumatoide
• Etanercepte → proteína de fusão TNFR2 → atrite psoriática
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA-6

É encontrada em altas concentrações após lesão tecidual (queimaduras, grandes cirurgias e sepse)

• Efeitos
Febre, promoção da maturação e diferenciação de células B e T, promoção da diferenciação de
células neurais, estimulação do eixo hipotálamo-pituitaria-adrenal (cortisol e aldosterona) e indução
da sintese de proteína da fase aguda por hepatócitos
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA-11

IL-11 é expresso em uma variedade de tipos celulares, incluindo neurônios, fibroblastos e células
epiteliais
• Efeito
Aumenta produção de plaquetas, inibe proliferação de enterócitos
Aumentam em pacientes com coagulação intravascular disseminada ou sepse

INTERLEUCINA-8
Poderoso estimulador de neutrófilos
CITOCINAS E QUIMIOCINAS

INTERLEUCINA-12
É expresso por células T e células NK, promove resposta
Th1 pelas células T helper
Aumenta a presença de citocinas pró-inflamatória

INTERLEUCINA-18
Age como coestimulante em combinação com IL-12
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA-4, INTERLEUCINA-10 E INTERLEUCINA-13

Citocinas inibitórias, anti-inflamatórias ou contrarreguladoras. Servem para modular a produção e os

efeitos de citocinas pró-inflamatórias
• IL-4 – fator de crescimento da célula B. Ação biológicas que promovem a expressão do fenótipo
Th2 e inibe a secreção de citocinas pró-inflamatória
• IL-10 – fator inibidor da síntese de citocinas pró-inflamatória. Em pacientes com trauma ou
queimadura a produção aumentada de IL-10 tem sido associada a risco maior de infecção grave
• IL-13 - relacionada com IL-4
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMANTE-BETA

A família de mediadores de TGF-β exerce várias funções na cicatrização de ferida e reparação de tecidos,
inflamação e carcinogênese
Níveis baixos → após grande traumatismo estão associados a insuficiência renal e hepática
Níveis aumentado → risco de sepse

FATOR INIBIDOR DA MIGRAÇÃO DE MACRÓFAGO

MIF é produzido por monócitos e macrófagos e atua de forma autocrina ou parácrina para ativar vários
tipos de células durante a inflamação
Os níveis circulantes do MIF são elevados em paciente com sepse
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
COMPLEMENTO
O complemento é um sistema complexo de mais de 30 proteínas plasmáticas
Funciona em conjunto com as proteínas da coagulação, fibrinólise e sistema cininas para aumentar a
resposta aos estímulos patogênicos

Ativada por meio de 3 vias distintas que convergem para uma via comum:
• Via clássica - ativada pelos complexos de antígeno anticorpo (IgG ou IgM)
⚬ Defeitos genéticos resultam em uma suscetibilidade maior a infecção bacterianas causadas por
Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e streptococus pneumoniear
• Via alternativa - reconhecimento de certos marcadores de superfície celular bacterianos
• Via de ligação a lectina - é ativada pela detecção de açucares de superfície bacteriana, como manose
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
COMPLEMENTO
Os produtos ativos mais importantes são as anafilatoxinas C3a e C5a e o complexo de ataque a
membrana C5b-C9 que lise de bactérias gram –
• C3a - induz a liberação de histamina do mastócitos e causa contração da célula muscular lisa
• C5a - liga-se nos neutrófilos e macrófagos e dispara a sinalização intracelular, quimiotaxia

A excessiva ativação do complemento e a atividade desregulada são observadas doenças como esclore
multipla, doença de Alzheimer, asma, DPOC, sepse
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
EICOSANOIDES
Composto: tromboxano, prostaglandinas e leucotrienos
São mediadores lipídicos derivados do composto intermediário instável PGG2 (COX1 e COX2)
• COX-1 regula a perfusão renal e o controle de sal/H2O, mantém a hemostasia modulando a
agregação plaquetaria, preserva a integridade da mucosa gastrointestinal
• COX-2 é uma enzima induzível por vários estímulos, fatores de crescimento e citocinas pró-
inflamatórias. Uma vez expressa e ativada promove a formação de PGG2 e PGH2 e várias
prostaglandinas e TXA2 (vasodilatação e aumento da permeabilidade microvascular)
AINES = é inibição farmacológica da atividade da ciclo-oxigenase
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
ÓXIDO NÍTRICO
Muitas das ações em cascata das citocinas anti-inflamatórias ocorrem como resultado da expressão
aumentada de duas enzimas-chave (iNOS e COX-2)
iNOS é principalmente expressa somente após a estimulação de células por citocinas pró-inflamatórias
• ON biológica – vasodilatação, indução da hiperpermeabilidade vascular e inibição da agregação
plaquetária
A produção excessiva de ON como resultado da indução de iNOS em musculo liso vascular é
supostamente um fator primordial contribuinte para a perda de tônus vasomotor e resposta a agentes
vasopressores em pacientes com choque séptico
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
OUTROS
• Monóxido de carbono
Nível tóxico - redução da capacidade de carregar oxigênio da Hb
Níveis baixos - produto do catabolismo da heme, vasodilatação e broncodilatação, inibe a ativação e
agregação de plaquetas, efeito antiproliferativo em celular tumorais
• Sulfeto de hidrogênio
Efeito vasodilatador
• Espécies de oxigênio reativo
Durante fases de estresse, a produção de ROS pode aumentar drasticamente e superar as defesas
antioxidantes normais, levando assim ao chamado estresse oxidativo e causando lesão de células e
tecidos
A sepse está associada a estresse oxidativo
CONTROLE NEUROENDOCRINO
O sistema neuroendócrina desempenha um papel importante na regulação das respostas imunes e
inflamatórias

• Corticosteroides
Cortex adrenal (aldosterona e cortisol) - em reposta ao estresse há um aumento da secreção de cortisol
Glicocorticoides são bloqueadores de amplo espectro e não seletivos dos efeitos pró-inflamatório
mediadores. Alem de aumentar a síntese e liberação IL-10
Os glicocorticoides naturais e sintéticos são agentes anti-inflamatórios potentes, modulam a secreção de
citocinas e quimiocinas por linfócitos, macrófagos e outros tipos de células

Estudos sugere que não há benefício o uso de corticosteroides em paciente séptico

CONTROLE NEUROENDOCRINO
• Catecolaminas
As catecolaminas, norepinefrina e epinefrina são os principais mediadores neuroendócrinos do eixo
simpático-adrenal
A epinefrina e norepinefrina podem ligar e ativar os receptores b2-adrenergicos em macrófagos e
monócitos, secreção suprarreguladora de IL-10 e secreção infrarreguladora de TNF
RESPOSTA INFLAMÁTORIA AO TRAUMA
Fase aguda do trauma

Monócitos e neutrófilos migram para local da lesão

Monócitos => macrófagos IL produzidas por macrofagos, linfoticos

e leucocitos

Induzindo a reparação da lesão e proliferação celular local

Agentes pró inflamatórios

Maior aderência leucocitária ao endotélio vascular
Ativação de macrófagos e linfócitos
Aumento da capacidade do neutrófilo em gerar radicais livres
Elevação dos níveis de prostaglandinas
Aumento da síntese proteica, lipólise sistêmica
Estimulo a proliferação de células hematopoiéticas
Incremento na produção de fibroblastos e colágeno
RESPOSTA INFLAMÁTORIA AO TRAUMA
RESPOSTA INFLAMÁTORIA AO TRAUMA
As células endoteliais sintetiza e libera mediadores humorais (fator de ativação plaquetária, IL-1 e
prostaglandinas, oxido nítrico, tromboxane), quando ativado sintetiza colagenase permitindo um
remodelamento de pequenos vasos e neovascularização
• Facilita o transito de imunocitose e difusão de O2

Endotelina (ET) - potente vasoconstritor produzido pelo endotélio

• Elevado no choque e no trauma e estimula a produção de prostaciclina e óxido nítrico
(vasodilatadores)
REFERÊNCIA
Sabiston tratado de cirurgia: a base biológica da prática cirúrgica moderna. Courtney M. Townsend ... [et
al.] ‑ 20. ed. ‑ Rio de Janeiro : Elsevier, 2019.
Sabiston tratado de cirurgia. Courtney M. Townsend, Jr. ... [et al.] - 19. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier,
2015.

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