FARMACOLOGIA DA

INFLAMAÇÃO E DA DOR

Farmacologia I
Medicina 3º período
Professora: Dra. Fernanda Cristina Ferrari
 O PROCESSO INFLAMATÓRIO

INFLAMAÇÃO: Reação dos tecidos vascularizados a um agente

agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos
e de células do sangue para o interstício.

Desencadeadores do processo inflamatório:

Agentes infecciosos
Isquemia
Interação Antígeno/Anticorpo
Lesão térmica
Lesão provocada por agentes físicos

Sinais clínicos:
Eritema
Edema
Hiperalgesia
 O PROCESSO INFLAMATÓRIO
O calor vem do O edema é causado
aumento do volume principalmente pelo
sanguíneo no local. aumento de líquido e
de células.

A dor é originada por

mecanismos mais
complexos que incluem
compressão das fibras
nervosas locais devido ao
edema, agressão direta às
fibras nervosas e ação
farmacológica sobre as
terminações nervosas.

A vermelhidão decorre da hiperemia.

Perda de função é decorrente do edema
(principalmente em articulações, impedindo
a movimentação) e da dor, que dificultam as
5 sinais cardinais atividades locais.
Mediadores químicos no processo inflamatório:

Histamina, 5-HT, bradicinina, leucotrienos, prostaglandinas

Prostaglandinas (PGs):
Gênese dos sinais e sintomas; Formação de edema e
eritema; Hiperalgesia; Interação com outros mediadores.
Enzimas Ciclooxigenases:

Produção de prostaglandinas e tromboxanos a partir de ácido

araquidônico.

Cox-3 ? Sistema Nervoso

Central

Cox-1: constitutiva (vasos

Cox-2: induzida (células sanguíneos, plaquetas,
do sistema imune: mucosa gástrica e rins)
macrófagos, monócitos)
Dor e Febre:

• As PGs também estão envolvidas na patogenia da dor e febre

na inflamação;

• PGE2 aumenta a sensibilidade à dor a uma variedade de

estímulos e interage com citocinas para causar febre;

• As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores

(hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de
termorregulação.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO
DE PROCESSOS INFLAMATÓRIOS E DOR

AINES

Glicocorticoides

Opioides

Antagonistas da histamina
 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS -
AINES

• Administração oral (geralmente);

• Ácidos orgânicos fracos;
• Absorção rápida (1 a 4 horas);
• Biodisponibilidade alta;
• Ligação às proteínas plasmáticas, principalmente albumina;
• Biotransformação hepática (metabólitos inativos);
• Excreção urinária.

Efeitos terapêuticos e colaterais: inibição das enzimas

COX, prejudicando a produção de PGs, prostaciclina e
tromboxanos a partir do ácido araquidônico.
 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS -
AINES
Efeitos colaterais:
• Gastrointestinais: Efeitos leves a graves (inibição da produção
de prostaciclina, mucosa desprotegida);
• Renais: Pode haver lesão renal aguda (inibição da produção de
prostaciclina → menor taxa de filtração glomerular, retenção de sal e
água);
• Respiratórios: Até 10% dos pacientes com asma têm doença
exacerbada pelos AINEs (inibição do metabolismo do ácido
araquidônico pela COX leva ao aumento na produção de leucotrienos,
que têm ações broncoconstritoras).
• Cardiovasculares: Inibidores seletivos de Cox-2
• Hematológicos: redução da função e adesividade das plaquetas,
maior tempo de sangramento.
 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS -
AINES

AINES são contraindicados durante o período pré-natal, pois há o

risco de fechamento prematuro do canal arterial.
Os efeitos adversos maternos
incluem anemia, sangramento
anormal, insuficiência renal e
prolongamento da gestação e do
parto.

Devido ao efeito nas arteríolas renais, os

AINEs devem ser prescritos com cuidado a
pacientes que tomam medicamentos IECAs,
devido ao risco de lesão renal aguda.
Classes de AINES
 Derivados do Ácido Acetilsalicílico

• Ácido Acetilsalicílico (Aspirina), Salicilato de Sódio,

Salicilato de Metila, Diflunisal, Flunfenisal, Sulfassalazina,
Olsalazina e Mesalazina.
• Origem: Salgueiro (Salix alba) → salicina
• Salicilatos - AAS → Aspirina, mais antigo
• Atuam inibindo as Cox 1 e 2 irreversivelmente (ligação
covalente)
• Indicações: analgésico, antipirético, anti-inflamatório
 Derivados do Ácido Acetilsalicílico

Absorção: ocorre no estômago e, principalmente, no intestino

delgado. O pico de concentração plasmática → 2 horas.
Distribuição: Os salicilatos podem ser encontrados livres na
circulação ou ligados às proteínas plasmáticas, principalmente
albumina.
Metabolização e excreção: Ocorre em diversos tecidos, mas
principalmente no fígado; quanto a excreção, a principal via é renal.
Indicações Clínicas: O ASS é utilizado principalmente como
antiagregante plaquetário no tratamento ou na profilaxia do infarto
agudo do miocárdio e de outros eventos tromboembólicos.
Os salicilatos, em geral, também são utilizados no tratamento de
gota, febre reumatoide, osteoartrite e artrite reumatoide, além de
condições que necessitem de analgesia, como cefaleia e mialgia.
 Derivados do Ácido Acetilsalicílico

Efeitos adversos gastrintestinais: lesão gástrica, hemorragia e

ulceração; orientar administração junto às refeições.

Sangue: Hipoprotrombinemia – aumento do tempo de

sangramento.

A toxicidade desses fármacos ocorre principalmente sobre o

aparelho gastrointestinal, rins (nefrotoxicidade), fígado, medula
óssea, sangue, equilíbrio acido-básico e sistema imunológico.
 Derivados do Ácido Acetilsalicílico

Efeitos adversos específicos

Salicilismo*: doses muito altas e repetidas

*Síndrome: zumbido no ouvido, vertigem, diminuição da
audição, náusea e vômito

Pode aumentar a incidência da síndrome de Reye, que é

uma condição rara que ocorre em crianças, caracterizada
por encefalopatia hepática após doença viral aguda
(especialmente varicela e influenza), com alta mortalidade.
 Derivados do Ácido Acetilsalicílico

Contraindicações

• Crianças ou adolescentes com catapora ou influenza;

• Pacientes em tratamento com anticoagulantes orais,
hemofílicos;
• História de gastrite, úlcera péptica ou sangramento no trato
GI recente;
• Gravidez;
• Pacientes que vão sofrer intervenção cirúrgica.

Interações medicamentosas: pode aumentar

potencialmente o efeito da varfarina, fenitoína e ácido
valproico. Antagoniza o efeito de alguns anti-hipertensivos.
 DERIVADOS DO ρ-AMINOFENOL

Paracetamol ou acetaminofeno
• Absorção e metabolização: absorvido no trato gastrintestinal, tem
pico de concentração plasmática em 30-60 minutos, porém meia-
vida de cerca de 2 horas;
• Metabolização hepática (intermediários altamente reativos para os
hepatócitos);
• Excreção renal.
Ação analgésica e antipirética (inibe a síntese das prostaglandinas
no SNC); Fraco efeito anti-inflamatório (pouco efeito sobre as COX em
tecido periférico);
Indicações: analgésico e antipirético em condições onde o processo
inflamatório não é significativo – cefaleia, mialgia moderada; crianças
com infecções virais (não associado à Sindrome de Reye); pacientes
com alteração de coagulação (fraco efeito sobre plaquetas).
 Paracetamol ou acetaminofeno

Segurança e Toxicidade: As doses terapêuticas desse grupo

causam poucos efeitos colaterais; podem ocorrer algumas reações
de hipersensibilidade na pele.

Intoxicação → os efeitos são mais severos, como lesão hepática;

esses casos podem evoluir até insuficiência hepática fulminante,
principalmente em pacientes sob maior risco (hepatopatas,
portadores de hepatites virais ou com história de alcoolismo).

Metabólito: N-acetil-p-benzo-quinona imina (NAPQI) sofre conjugação

com a glutationa para ser excretado como ácido mercaptúrico.
Nas doses tóxicas, ocorre a saturação da glutationa e o NAPQI
permanece no fígado causando lesão hepática;
Antídoto: N-acetilcisteína: estimula a síntese hepática de glutationa.
 Paracetamol ou acetaminofeno

Dose tóxica:
• Adulto: 7,5 g a 10 g;
• Crianças (menos de 6 anos): 200 mg/Kg;
• Crianças (mais de 6 anos): 150 mg/ Kg

Pacientes com disfunção hepática prévia ou uso crônico de álcool

ou drogas (que também induzem o citocromo P450) podem sofrer
toxicidade com doses menores.

Contraindicações: idosos, pacientes com insuficiência

hepática e renal, hipertensão.
 Derivados do ácido indolacético

Indometacina, Sulindaco, Etodolaco.

Absorção, metabolismo e excreção: Sofre rápida absorção

gastrointestinal após administração oral e alcança o pico de
concentração plasmática em cerca de 2 horas. Possui grande afinidade
com as proteínas plasmáticas, a metabolização é hepática e a
excreção pode ser através das fezes, urina ou bile.

Indicações Clínicas: A indometacina é um dos fármacos mais

potentes na inibição das ciclooxigenases. Utilizada mais comumente na
artrite reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota,
osteoartrite de quadril.
Geralmente não são utilizados como antipiréticos e, apesar de sua
potência anti-inflamatória, a toxicidade limita o uso.
Incidência bastante elevada de efeitos colaterais no SNC.
 Derivados do ácido indolacético

Efeitos adversos São observados os mesmos

Contraindicações considerados para AINES de uma
Interações medicamentosas forma geral.
 Derivados do ácido propiônico
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Cetoprofeno,
Fenoprofeno, Oxaprozino, Indoprofeno, Ácido Tiaprofênico.

Absorção, metabolização e excreção: A absorção é reduzida se

houver ingesta de alimentos concomitante. Têm afinidade pelas
proteínas plasmáticas, sendo metabolizado no fígado e excretados
principalmente via urina.

Indicações Clínicas: Podem ser utilizados para o tratamento da

AR, osteoartrite, espondilite anquilosante, artrite gotosa, sinovites,
tenossinovites, tendinites, processos inflamatórios odontológicos e
dismenorreia.
São eficazes como analgésicos em lesões traumáticas,
musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós-operatória e como
antipiréticos.
 Derivados do ácido propiônico

Efeitos adversos São observados os mesmos

Contraindicações considerados para AINES de uma
Interações medicamentosas forma geral.
Derivados do ácido heteroaril acético

Tolmetino, Cetorolaco, Diclofenaco.

Administração: via oral, intramuscular, retal, intravenosa (pós-
operatório);
Absorção, metabolização e excreção: O diclofenaco é absorvido
rapidamente após administração por via oral ou parenteral, sendo
o pico de concentração máxima em 2 a 3 horas. Metabolização
hepática e excreção renal, principalmente.
Tem importante afinidade com as proteínas plasmáticas e sua
meia-vida é de 1 a 2 horas.
Possui metabolismo de primeira passagem, reduzindo sua
biodisponibilidade em cerca de 50%, porém tem boa distribuição
tecidual, se acumulando principalmente no líquido sinovial.
 Derivados do ácido heteroaril acético

Indicações Clínicas: Por ser um potente inibidor da COX, o

diclofenaco é muito utilizado no tratamento de doenças reumáticas
inflamatórias e degenerativas como a artrite reumatoide,
osteoartirte, espondiloartrite e espondilite anquilosante.

É utilizado em casos de dores da coluna vertebral, dor pós-

traumática e pós-operatória.

Por ser um potente inibidor da COX → Efeitos adversos

• Úlceras gástricas;
• Perfuração da parede intestinal.
 Derivados do ácido heteroaril acético

Efeitos adversos São observados os mesmos

Contraindicações considerados para AINES de uma
Interações medicamentosas forma geral.
 Derivados do ácido enólico

Piroxicam, Meloxicam*, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam,

Ampiroxicam, Droxicam, Lornoxicam, Cinoxicam, Ampiroxicam,
Pivoxicam.
*Apesar de ser um fármaco antigo, revelou ter certa seletividade para a
COX-2.

Absorção, metabolização e excreção: rapidamente

absorvidos por via oral, com grande afinidade pelas proteínas
plasmáticas. Apresentam meia-vida longa, o que permite
administração uma vez ao dia. São excretados principalmente
através da urina e das fezes.

Indicações Clínicas: AR, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil,

espondilite anquilosante, dor pós-operatória, traumatismo,
lombociatalgia e distensões ligamentares.
 Derivados do ácido enólico

Efeitos adversos São observados os mesmos

Contraindicações considerados para AINES de uma
Interações medicamentosas forma geral.
 Derivados do ácido antranílico

Ácido Mefenâmico, Ácido Meclofenâmico, Ácido Flufenâmico, Ácido

Tolfenâmico, Ácido Etofenâmico.

Absorção, metabolização e excreção: absorção via oral, atingindo

o pico plasmático em cerca de 30 minutos a 2 horas; a excreção
desses fármacos é por meio da urina e uma pequena porcentagem é
eliminada nas fezes.

Indicações Clínicas: Possuem propriedades analgésicas, anti-

inflamatórias e antipiréticas.

Podem ser usados para dores de pequena a moderada intensidade,

e o tratamento não deve exceder 1 semana.
 Derivados do ácido antranílico

Efeitos adversos São observados os mesmos

Contraindicações considerados para AINES de uma
Interações medicamentosas forma geral.
 Derivados da Pirazolona

Dipirona (Metamizol), Fenilbutazona, Feprazona, Apazona

Administração: via oral ou retal; Metabolização hepática; Excreção
renal.
Indicação clínica: É indicado usualmente como analgésico e
antipirético.
Toxicidade: Agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Uso prolongado: exames hematológicos periódicos;
Maior incidência em idosos: uso não indicado.

Em alguns países (nos Estados Unidos e na maioria

dos países da União Europeia), sua venda é proibida,
pelo risco de agranulocitose.
 Derivados da Pirazolona

Efeitos adversos São observados os mesmos

Interações medicamentosas considerados para AINES de uma
forma geral.

Contraindicação: Hipersensibilidade prévia, como agranulocitose

ou anafilaxia ao metamizol.
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Derivado da sulfonanilida: Nimesulida

Nimesulida é um inibidor seletivo da COX-2 e apresenta ações
analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Além da inibição
seletiva da COX-2, neutraliza a formação de radicais livres de
oxigênio produzidos durante o processo inflamatório.

Absorção, metabolização e excreção: Sofre rápida absorção

gastrointestinal, alcançando o pico de concentração plasmática
dentro de I a 2 horas. Sofre metabolização hepática, circulação
êntero-hepática, e é eliminada pelas fezes (73%) e pela urina
(24%).
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Nimesulida

Indicação clínica: Indicado no tratamento de estados febris,

processos inflamatórios osteoarticulares e musculoesqueléticos, e
como analgésico em cefaleias, mialgias, e no alívio da dor pós-
operatória.

Efeitos adversos: Em virtude da atividade seletiva sobre a COX- 2,

apresenta menor incidência de efeitos colaterais
gastrointestinais. Mas pode causar dor de cabeça, sonolência,
tontura, urticária, coceira, icterícia, perda de apetite, dor de
estômago, enjoo, vômito, diarreia, diminuição do volume urinário,
urina escura, diminuição da temperatura do corpo e asma.
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Derivado do Furanonas daril: Rofecoxib, Etoricoxib, Parecoxib,

Celecoxib.

O principal fármaco desse grupo é o Celecoxib, inibidor altamente

seletivo da COX-2 (de forma reversível), o que facilita o manejo das
inflamações crônicas, além da redução na toxicidade
gastroduodenal.

Absorção, metabolização e excreção: Bem absorvido por via oral,

com concentração máxima em torno de 3 horas. Metabolizado no
fígado através do citocromo P450, com excreção nas fezes e urina.
Tem meia-vida de 11 horas (1 ou 2 vezes ao dia).
Rofecoxib: aprovado pela FDA em maio de 1999. Porém, em 2004,
um estudo da fabricante (Merck) apontou que o consumo diário de 25
mg do fármaco por dezoito meses consecutivos dobraria os riscos de
infartos e AVE.
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Celecoxib

Indicação clínica: AR, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil,

espondilite anquilosante, dismenorreia e outros processos
inflamatórios articulares.

Efeitos adversos: cefaleia, dispepsia, diarreia e dor abdominal.

Interações medicamentosas: pode elevar os níveis do propranolol,

alguns antidepressivos (amitriptilina) e neurolépticos (risperidona),
alguns fármacos como fluconazol e fluvastatina podem aumentar os
níveis plasmáticos de celecoxibe.
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

Os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco de doença

cerebrovascular e cardiovascular:

Porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da

prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária.

MAS

Conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1

de TXA2, um mediador de agregação plaquetária.
 AINES Tradicionais X Seletivos (Coxibs)

• Segurança sistema digestivo – seletivos são superiores

• Segurança renal – riscos 2 grupos
• Segurança cardiovascular – evitar seletivos

Medicamentos de referência (nomes comerciais)

Diclofenaco – Cataflam®, Voltaren ® Celecoxib – Celebra ®
Etodolaco - Flancox ® Etoricoxib – Arcoxia ®
Ibuprofeno - Dalsy ®
Naproxeno – Naprosyn ®
Cetoprofeno - Profenid ®
Ácido Mefenâmico - Ponstan ®
Piroxicam – Feldene ®
Meloxicam - Movatec ®
Bibliografia indicada:

BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; KNOLLMANN, Bjorn C. As

bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12ª. ed.
Porto Alegre: AMGH, 2012.
DALE, M.M.; RITTER, J.M.; RANG, H.P. Farmacologia. 8. ed. São Paulo:
Elsevier. 2016.
KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. São Paulo: Mc
Graw Hill, 2017.
GRAHAME-SMITH, D.G., ARONSON J.K. Tratado de Farmacologia
Clínica e Farmacoterapia. 3. ed. São Paulo: Guanabara Koogan. 2004.