Morte Celular – Necrose e Apoptose

Prof. Dr. Rafael T. Burtet

Patologia Geral
 Morte Celular

• Parada irreversível e destrutiva dos processos metabólicos e

atividades vitais

– Necrose Morte Acidental

– Apoptose Morte programada

 Necrose

• “Morte de uma célula ou de parte de um tecido em um organismo vivo”

• “Manifestação final de uma célula que sofreu lesões irreversíveis”
• Em função de uma agressão
• Pode atingir células isoladas, áreas de um tecido ou órgãos inteiros.
• Irreversível
• Patogenia
• Autólise // Processo inflamatório
• Tecido necrótico = Tecido morto
 Morte Celular

• Morte somática - “Parada definitiva das funções orgânicas e dos processos reversíveis do
metabolismo".

• A necrose é a morte celular ou tecidual acidental em um organismo ainda vivo, ou seja, que
ainda conserva suas funções orgânicas.

• É natural que a célula morra, para a manutenção do equilíbrio tecidual. Nesse caso, o
mecanismo de morte é denominado de "apoptose" ou "morte programada".

• A desregulação do sistema genético celular devido à desdiferenciação (volta ao estágio

embrionário), característico do processo neoplásico maligno, pode explicar a observação da
morte programada dessas células.
 Necrose

• Etiologia da necrose:

– Todos os fatores relacionados às agressões:

1. Agentes físicos: Ex.: ação mecânica, temperatura, radiação;

2. Agentes químicos: compreendem substâncias tóxicas e não-tóxicas. Ex.:

tetracloreto de carbono, álcool, medicamentos, detergentes, fenóis etc.

3. Agentes biológicos: Ex.: infecções viróticas, bacterianas ou micóticas,

parasitas etc
 Necrose
• Comprometimento dos níveis celulares de:
– respiração aeróbica,
– síntese protéica,
– manutenção da integridade das membranas celulares
– manutenção da capacidade de multiplicação celular (RNA e DNA).

• Perda da homeostase e da morfostase celular de tal forma que a célula perde a sua
vitalidade.

• A necrose, assim, abrange alterações reversíveis que, em algum ponto e por algum
estímulo desconhecido, passam a ser irreversíveis;

• Instalada a irreversibilidade, inicia-se o processo de desintegração celular (autólise).

 Mudanças morfológicas na Necrose
• Núcleo, apresenta alteração de volume e de coloração à microscopia óptica. Essas alterações
são denominadas de:

1. Picnose: retração e adensamento do núcleo, com perda da individualidade dos grânulos de cromatina.
2. Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico.
3. Cariólise ou cromatólise: coloração nuclear pálida e fraca.

• Citoplasma
• Presença de granulações e espaços irregulares no citoplasma
• Torna-se opaco, grosseiro, podendo estar rompida a membrana citoplasmática.
• Intensa eosinofilia é característica, decorrente de alterações lisossomais e mitocondriais.
• Eosinofilia: o citoplasma perde a leve basofilia que lhe é característica, passando a cor-de-rosa forte
(afinidade pela eosina). Isto ocorre por digestão do RNA do citoplasma (p. ex. dos ribosomos).

• Essas modificações são secundárias às nucleares, sendo visíveis mais tardiamente

Necrose
Transformações nucleares e citoplasmáticas observadas nas células de baço
que sofreram necrose por coagulação.

A, observam-se as células normais que compõem o baço;

B, núcleo em picnose, com diminuição de volume e intensa basofilia

(hipercromatismo);

C, cariorrexe, ou seja, distribuição irregular da cromatina, a qual se acumula na

membrana nuclear;

D, nessa fase, o núcleo pode se fragmentar;

E, dissolução da cromatina e desaparecimento da estrutura nuclear.

Observa-se também granulação do citoplasma, o qual se torna também

intensamente eosinofílico (HE, 1000X).
Durante a Necrose...
Autólise: digestão de um tecido morto por suas próprias enzimas. Vale tanto para um tecido
necrótico num organismo vivo como para a decomposição do organismo após a morte.

Necrofanerose. Aparecimento das características morfológicas da necrose no tecido (ou seja,

picnose nuclear, eosinofilia do citoplasma). Notar que necrose é o evento fisiológico da parada de
funcionamento da célula como máquina organizada.

Outra coisa são as modificações estruturais da célula, tecido ou órgão observáveis com métodos
morfológicos (observação direta, microscópio óptico ou eletrônico). Isto é que é necrofanerose.

O tempo para necrofanerose varia com o tipo de tecido, temperatura, circunstâncias metabólicas e o
método de observação empregado. P. ex., ao microscópio óptico, o tempo para necrofanerose é
tipicamente de 6 horas. Com o microscópio eletrônico, alterações irreversíveis (ruptura da membrana
celular, degeneração das mitocôndrias), são demonstráveis já minutos após a necrose.
 Estudos moleculares da Necrose

– Primeiro evento: alteração na bomba de Na e K, provocando edema intracelular.

– O metabolismo celular é mantido graças à glicólise; acabando-se a reserva de glicogênio, ácidos são
acumulados no interior da célula (principalmente ácido lático), o que leva à diminuição do pH.

– A acidez provoca a liberação de enzimas lisossomais, o que gera a hidrólise de proteínas essenciais para a
célula (processo denominado de autólise)

– Observa-se que a perda da homeostase envolve o sistema respiratório celular (as mitocôndrias), o
sistema enzimático (os lisossomas) e o sistema de membranas, o qual parece ter um papel crucial para o
estabelecimento de lesões irreversíveis na célula.
 Tipos de Necrose Tecidual

1. Necrose por coagulação (isquêmica)

2. Necrose por liquefação
3. Necrose caseosa
4. Necrose fibrinóide
5. Necrose gangrenosa
6. Necrose enzimática ou esteatonecrose
7. Necrose hemorrágica
 1. Necrose por Coagulação

• Isquêmica - causada por isquemia do local.

• É freqüentemente observada nos infartos isquêmicos.

• Há perda da nitidez dos elementos nucleares e manutenção do

contorno celular devido à permanência de proteínas coaguladas no
citoplasma, sem haver rompimento da membrana celular.

• Há permanência das células necróticas no tecido como restos

‘fantasmas’. São removidos lentamente por fagocitose a partir da
periferia da área necrótica.
• A maioria dos INFARTOS (necroses por falta de irrigação de um tecido, ou seja,
por isquemia), são do tipo coagulativo. Exemplos: infarto do miocárdio, do rim, do baço. Uma
notável exceção é o cérebro, onde as necroses, inclusive os infartos, são quase sempre
liqüefativas.
• Num infarto com necrose coagulativa ocorre geralmente parada completa da circulação
sangüínea nos capilares da área necrótica. Com isto não chegam neutrófilos nem macrófagos,
que são células fagocitárias essenciais para a rápida ‘limpeza’ dos restos necróticos. As células
mortas permanecem por longo tempo onde estavam.
• Ocorrem as alterações nucleares (picnose, seguida de cariólise; cariorrexe é mais rara) e
eventualmente o núcleo desaparece totalmente. O citoplasma passa a eosinófilo. Este conjunto
de alterações constitui a necrofanerose (ou manifestação morfológica da necrose). O tempo
decorrido até este ponto é geralmente de poucos dias (tipicamente 4 dias a 1 semana).
• O material necrótico é removido lentamente a partir da periferia porque lá existe circulação
capilar íntegra, de onde provêm células fagocitárias. A remoção do material necrótico por
fagócitos é chamada heterólise.
• Macroscopicamente, a área de necrose coagulativa é firme e pálida (por ausência de circulação),
bem delimitada do tecido normal. Quando a causa é isquêmica (infarto), é característica a forma
em cunha, com o ângulo voltado para o centro do órgão, isto é, para o vaso ocluído.
Necrose por coagulação em infarto isquêmico de baço.
- Nesse tipo de necrose, é possível ainda visualizar o contorno celular (setas),
apesar de a célula já estar sofrendo um processo de lesão irreversível.
- Observam-se nesse campo núcleos com diferentes estágios de alteração
morfológica (HE, 1000X).
 2. Necrose por Liquefação

• O tecido necrótico fica limitado a uma região, e As células necróticas são removidas rapidamente por
fagocitose em toda a área necrótica

• Geralmente cavitária,

• Presença de grande quantidade de neutrófilos e outras células inflamatórias (os quais originam o pus).

• É comum em infecções bacterianas.

• Pode ser observada nos abscessos e no sistema nervoso central, bem como em algumas neoplasias malignas

• ABSCESSOS. Abscessos são áreas de infecção bacteriana purulenta que produzem uma nova cavidade no tecido.
Esta nova cavidade resulta de uma necrose liqüefativa, por ação das enzimas proteolíticas das próprias bactérias,
e dos neutrófilos atraídos para combatê-las.
• O melhor exemplo de uma necrose liquefativa é um infarto cerebral.

• No infarto cerebral, ao contrário do do miocárdio, por exemplo, não costuma haver parada completa, e sim uma
redução acentuada da circulação, suficiente para matar os neurônios, mas que não impede a chegada de
células sanguíneas ao local da lesão.

• Há rápido aparecimento de células fagocitárias (macrófagos, neste caso também chamados de células grânulo-
adiposas).

• Os macrófagos são em parte residentes no tecido e em parte provêm do sangue.

• Removem em poucos dias o material necrótico.

• Isto se traduz macroscopicamente pelo amolecimento do tecido necrótico, que fica transformado em papa, daí
o nome necrose liqüefativa.

• Outros órgãos onde a necrose é geralmente liqüefativa são os pulmões e intestinos.

 3. Necrose Caseosa

• Tecido esbranquiçado, granuloso, amolecido, com aspecto de "queijo de

minas ou ricota”

• Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta

predominantemente por proteínas.

• É comum de ser observada na tuberculose, em neoplasias malignas e em

alguns tipos de infarto.

• Na sífilis, por ter consistência borrachóide, é denominada de necrose gomosa.

Necrose caseosa em tuberculose pulmonar.
Nesse tipo, os contornos celulares praticamente não são visíveis ou apresentam-se
extremamente irregulares, com o citoplasma exibindo vacuolizações (setas) (HE,
1000X).
 4. Necrose Fibrinóide

• Tecido necrótico adquire uma aspecto hialino, acidofílico, semelhante a

fibrina.

• Pode aparecer na ateroesclerose, na úlcera.

Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica (estomacal).
O tecido necrosado apresenta um aspecto hialino e está rodeado por infiltrado
inflamatório (IC) (HE, 100X).
 5. Necrose Gangrenosa

• Provocada por isquemia ou por ação de microrganismo.

• Pode ser úmida ou seca, dependendo da quantidade de água presente.

• A úmida freqüentemente envolve a participação de bactérias anaeróbias, as quais promovem uma

acentuada destruição protéica e putrefação.

• Comum em membros inferiores e em órgãos internos que entraram em contato com o exterior,
como pulmões e intestino.
 5. Necrose Gangrenosa
• É uma forma especial de necrose isquêmica em que o tecido necrótico sofre modificação por agentes
externos como ar ou bactérias.

– a) No cordão umbilical após o nascimento: fica negro e seco.

– b) Nas extremidades inferiores, após obstrução vascular por aterosclerose, especialmente em
diabéticos, traumatismos com lesão de vasos, moldes de gesso excessivamente justos, congelamento, etc.

• GANGRENA SECA. A área necrótica perde água para o ambiente, ficando seca, retraída e com aspecto
mumificado. Fica também negra, por alteração da hemoglobina.

• GANGRENA ÚMIDA. Quando o tecido necrótico se contamina com bactérias saprófitas, que digerem o
tecido, amolecendo-o, fala-se em gangrena úmida. Estas bactérias são geralmente anaeróbicas e produzem
enzimas proteolíticas e fosfolipases.

• GANGRENA GASOSA. Quando as bactérias contaminantes pertencem ao gênero Clostridium, pode haver
também produção de gases, daí a gangrena gasosa.

• Em órgãos internos pode também haver gangrena quando houver a combinação de necrose com infecção
por agentes bacterianos. Exemplos: pulmão, vesícula biliar, intestino.
 6. Necrose Enzimática ou Esteatonecrose

• Ocorre quando há liberação de enzimas nos tecidos

• A forma mais observada é a do tipo gordurosa, principalmente no

pâncreas, quando pode ocorrer liberação de lipases, as quais
desintegram a gordura neutra dos adipócitos desse órgão.
Necrose enzimática (NE) em pâncreas.
Evidente perda de estrutura tecidual do parênquima do órgão, decorrente da lise de adipócitos.
O material amorfo amarelado (NE), se forma devido à liberação anormal de lipases no órgão.
A Direita o quadro histopatológico. Note a desorganização do tecido adiposo (NE) (HE, 100X).
 7. Necrose Hemorrágica

• Quando há presença de hemorragia no tecido necrosado

• Essa hemorragia às vezes pode complicar a eliminação do tecido

necrótico pelo organismo.
Contusão localizada na região parieto-temporal D. (lesão hemorrágica no centro da foto à E.).
Em corte, a lesão é profunda, hemorrágica e em forma de cunha.
Esta é uma localização pouco usual para contusões, por ser a superfície óssea da calota
craniana lisa nesta região.
Provavelmente a contusão aí se deve a um objeto contundente de superfície pequena, como um
martelo, ou queda sobre uma superfície pontiaguda.
 E Depois.....

• O tecido necrótico pode evoluir para

– calcificação distrófica,
– cicatrização
– ou mesmo regeneração.
 Apoptose

• Inicialmente reconhecida em 1972

• "Apoptose" origina-se do grego e significa "cair fora “

• É observado durante outros processos:

– embriogênese (principalmente nas fases de organogênese e de involução),
– metamorfose (relacionados principalmente a metaplasias),
– quadros de alteração hormonal, como a menopausa (envolvendo as células
endometriais),
– tumores com fases de regressão ou de intensa proliferação
– algumas doenças virais (como a hepatite viral).
 Apoptose

• “A célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam

em sua morte”

• A importância desse mecanismo relaciona-se ao controle da

densidade populacional de células normais;

• Pode ser interpretado também como o instrumento de

deleção de células danificadas por toxinas, radiação ou outros
estímulos.
 Apoptose

• Os eventos celulares

– condensação da cromatina nuclear, oriunda da fragmentação do DNA por

endonucleases;

– diminuição do volume celular, decorrente de ligações interprotéicas no citoplasma.

– As células em apoptose manifestam receptores para macrófagos, os quais fagocitam

essas células.

– Todos esses eventos são controlados por genes responsáveis pelo crescimento e
diferenciação celular.
Alterações numa célula apoptótica (em verde à E.). Há condensação da cromatina na face interna da membrana nuclear
formando crescentes; retração e fragmentação do citoplasma formando os corpos apoptóticos, que são englobados por células
vizinhas. Estas podem ser do mesmo tipo da que sofreu apoptose, ou macrófagos.
Quebra do DNA de uma célula em apoptose se dá entre os nucleossomos (carretéis de histonas onde se enrola o DNA).
Os fragmentos têm comprimentos múltiplos de um nucleossomo.
Na eletroforese de DNA resulta um padrão em degraus.
Na necrose (banda à E. ) o padrão é contínuo porque a fragmentação do DNA é casual e há fragmentos de qualquer
comprimento.
 Etapa mais avançada, em que a
membrana nuclear forma evaginações
Condensação da cromatina na face contendo cromatina condensada.
interna da membrana nuclear formando Isto depois dá origem aos corpos
crescentes em uma célula na fase inicial apoptóticos.
da apoptose.
Imagens de microscopia de varredura para mostrar o aspecto de células em apoptose.
À E., célula normal com microvilosidades.
À D., célula em apoptose, mostrando orifícios (crateras) na superfície celular. Estas teriam ligação com o retículo
endoplasmático e levariam à perda de água do interior da célula para o meio externo.
Células normais (N) e células em apoptose (setas). Estas se fragmentam em glóbulos (corpos apoptóticos), que serão eliminados
por outras células sem causar reação inflamatória.
 Apoptose

• Morfologia
– Atinge células individuais
– Diminuição celular
– Célula se encolhe
– Citoplasma mais denso
– Cromatina condensada
– Fragmentação nuclear (carioterrexe)
– Brotamentos – corpos apoptóticos
 Necrose X Apoptose

• Causa

• Tipo de agressão

• Evolução

• Eliminação

• Processo inflamatório

• Fragmentação do DNA

• Amplitude

http://www.noas.com.br/ensino-medio/biologia/citologia/apoptose-e-necrose/
 Características APOPTOSE Morte Celular Programada NECROSE Morte Celular Acidental
Estímulo Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, Patológico (Agressão ou ambiente hostil).
geneticamente regulado) ou patológico.
Ocorrência Acomete células individuais, de maneira assincrônica. Acomete um grupo de células. Fenômeno
Eliminação seletiva de células. degenerativo, conseqüência de lesão
celular severa e irreversível.
Reversibilidade Irreversível, depois da ativação da endonuclease. Irreversível, após o "ponto de não
retorno"- Deposição de material floculento
e amorfo na matriz mitocondrial.

Ativação da Endonuclease Sim, aparentemente Ca+2 e Mg+2 dependente, peso Não.

molecular varia entre 12 e 32 Kilodaltons.
Morfologia: Enrugamento, projeções digitiformes da membrana Tumefação celular, perda da integridade
Célula celular e formação de corpos apoptóticos. da membrana e posterior desintegração.
Adesões entre células e Membrana Basal Perda (precoce). Perda (tardia).
Organelas citoplasmáticas Tumefação tardia. Tumefação precoce.
Liberação de enzimas lisossômicas Ausente. Presente.
Núcleo Convolução e fragmentação da membrana nuclear Desaparecimento (picnose, cariorrexe e
(cariorrexe). cariólise).
Cromatina Nuclear Compactação em massas densas uniformes, alinhadas no Formação de grumos grosseiros e de
lado interno da membrana nuclear (Crescentes). limites imprecisos.

Fagocitose pelas células da vizinhança Presente, antes mesmo da lise celular ("Canibalismo Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer,
celular"). após a lise celular.
Inflamação Exsudativa Ausente. Não há liberação de componentes celulares Presente, induzida pela liberação de
para o espaço extracelular. componentes celulares para o espaço
extracelular.
Formação de cicatrizes Ausente. Pode ocorrer, se a área de necrose for
ampla.
Fragmentação do DNA Internucleossômica, detectável em 1 ou 2 horas (máxima Aleatória.
em 24 horas). Processo de "tudo ou nada ", de curta
duração.
Padrão na Eletroforese do DNA em gel Agarose Em fragmentos com 180-200 pares de base ou múltiplo " Padrão em esfregaço".
integrais, produzindo o típico "Padrão em escada ".
 Mecanismos Apoptóticos

• A apoptose é o final de uma cascata de eventos moleculares dependente de

energia

• Apoptose fisiológica:
– Membranas interdigitais
– Desenvolvimento da mucosa intestinal
– Fusão do palato
– Involução normal de tecidos hormônio-dependentes
– Atresia folicular ovariana
– Leucócitos
– Maturação linfóide e prevenção de autoimunidade
– Citotoxidade
 Apoptose: Aumento X Diminuição

• Diminuição: aumento das células sobreviventes

– Câncer – mutação na P.53, tumores hormônio dependentes

– Autoimunidade – linfócitos auto-reativos não são removidos

após resposta imune
 Apoptose: Aumento X Diminuição

• Aumento: morte celular excessiva

– Doenças neurodegenerativas

– Injúria isquêmica - infarto do miocárdio)

– Depleção linfocitária induzida por vírus (HIV)

 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo - Patologia geral. 3. ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2004.

• KUMAR, V., FAUSTO, N., ABBAS, A. K. Robbins & Cotran – Patologia bases
patológicas das doenças. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier. 2005.

• RUBIN, EMANUEL; et.al. Patologia: bases clinicopatológicas da medicina. 4ª

ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006