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Universidade Federal da Paraba Universidade Aberta do Brasil UFPB VIRTUAL

COORDENAO DO CURSO DE LICENCIATURA EM CINCIAS BIOLGICAS DISTNCIA
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UFPB
Reitor

Curso de Licenciatura em Cincias Biolgicas Distncia Coordenador Rafael Angel Torquemada Guerra

Rmulo Soares Polari Coordenao de Tutoria Pr-Reitor de Graduao Valdir Barbosa Bezerra Diego Bruno Milans Lopes Coordenao Pedaggica Isolda Ayres Viana Ramos UFPB Virtual Coordenao de Estgio Coordenador Paulo Csar Geglio Renata Patrcia Jernymo Moreira Edson de Figueiredo Lima Junior Centro de Cincias Exatas e da Natureza Diretor Apoio de Designer Instrucional Antnio Jos Creo Duarte Luizngela da Fonseca Silva Departamento de Sistemtica e Ecologia Chefe Juraci Alves de Melo Artes, Design e Diagramao Romulo Jorge Barbosa da Silva Apoio udio Visual Edgard Adelino Ruiz Sibro Coordenao de TCC Jos Vaz Neto

C569CadernosCbVirtual2/RafaelAngel TorquemadaGuerra...[etal.]. JooPessoa:Ed.Universitria,2011. 610p.:II. ISBN:9788577459025 EducaoaDistncia.2.Biologia I.Guerra,RafaelAngelTorquemada. UFPB/BCCDU:37.018.43

Bioqumica Metablica

BIOQUMICA METABLICA
Creusioni Figueredo dos Santos UNIDADE 1 DIGESTO E ABSORO DE NUTRIENTES 1. INTRODUO
Para que as molculas da alimentao sejam aproveitadas pelo organismo, necessrio que sejam degradadas e absorvidas pelo trato digestivo, levadas pela corrente sangunea at os rgos competentes da metabolizao. A presena de alimento na boca, a simples viso, pensamento ou o cheiro do alimento estimulam a produo de saliva, sendo assim a digesto dos alimentos comea na boca pela amilase salivar. A passagem do bolo alimentar no sistema digestivo estimula a secreo e ao de hormnios pelo pncreas e fgado que esto ligados aos processos digestivos. No suco gstrico, o pepsinognio (forma inativa) transformado em pepsina (ativa) pela ao do baixo pH. A maquinaria enzimtica quase toda secretada pelo pncreas e pelo fgado no duodeno. O pncreas tambm responsvel pela neutralizao do pH para que as enzimas possam atuar em seu pH timo por volta de 7,2 (Figura 1, Tabela. 1).
Figura 1-Sinalizao hormonal sobre o fgado e o pncreas

Tabela. 1.Produo hormonal, rgos excretores e rgos alvo.

Hormnio Local de produo rgo alvo Funo

Gastrina (1) Secretina (2) Colecistocinina (3,4) Enterogastrona (5)

estmago intestino delgado intestino delgado intestino delgado

estmago pncreas pncreas e vescula biliar estmago

Estimula a produo de suco gstrico. Estimula a liberao de bicarbonato. Estimula a liberao da bile pela vescula biliar e a liberao de enzimas pancreticas. Inibe o peristaltismo estomacal e a produo de gastrina.

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2. ALIMENTAO E SEU VALOR CALRICO

Quando o valor calrico dos alimentos ingeridos em um determinado tempo supera o total da energia consumida no mesmo perodo, os alimentos excedentes so convertidos em gorduras corporais. Essa converso acontece mais facilmente quando ingerimos gorduras do que quando ingerimos protenas ou carboidratos. O estoque de glicose representado pelo glicognio armazenado no fgado e nos msculos. Enquanto houver glicose disponvel, ela ser usada, e o metabolismo das gorduras ser interrompido. Em um adulto em jejum, o estoque de glicognio esgota-se dentro de 12 a 24 horas. A seguir, so consumidas as reservas de gordura e, se necessrio, as de protena, posteriormente. As clulas podem usar at 50% de suas protenas como fonte de energia, antes da ocorrncia de morte celular. Exerccios 1.Quais so os rgos responsveis pela digesto? 2.Qual a funo da colestocinina? Discusso Funo desse rgo na digesto dos lipdeos.

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UNIDADE 2 METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS

1. CONCEITOS BSICOS Todo alimento depois que digerido e suas unidades absorvidas e metabolizadas, a energia produzida aproveitada na forma de ATP (Figura 2).
Figura 2. Digesto, catabolismo e aproveitamento das molculas.

ACETIL - CoA

Metabolismo o conjunto de reaes qumicas que ocorrem nas clulas e que lhe permitem manter-se viva, crescer e dividir-se. O metabolismo divide-se classicamente em: Catabolismo - obteno de energia e poder redutor a partir de macromolculas como protenas, triacilgliceris.

Anabolismo - produo de novos componentes celulares, em processos que geralmente utilizam a energia e o poder redutor a partir de molculas menores como aminocidos. Bioqumica Metablica - Trata do anabolismo e catabolismo: degradao de aminocidos e do ciclo da uria, metabolismo dos cidos graxos, gliclise, ciclo de Krebs, sntese e degradao do glicognio, via das pentoses-fosfato e vias metablicas. Existe uma grande variedade de vias metablicas. Em humanos, as vias metablicas mais importantes so: Gliclise - oxidao da glicose a fim de obter ATP. Ciclo de Krebs - oxidao do acetil-CoA a fim de obter energia. Fosforilao oxidativa - eliminao dos eltrons libertados na oxidao da glicose e do acetil-CoA. Grande parte da energia libertada neste processo pode ser armazenada na clula sob a forma de ATP. Via das pentoses-fosfato - sntese de pentoses e obteno de poder redutor para reaes anablicas. Ciclo da uria - eliminao de NH4+ sob formas menos txicas. 63

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-oxidao dos cidos graxos - transformao de cidos graxos em acetil-CoA, para posterior utilizao pelo ciclo de Krebs. Neoglicognese - sntese de glicose a partir de molculas no glicolticas, para posterior utilizao pelos rgos glicodependentes, como o crebro, miocrdio e glbulos vermelhos. 2. GLICLISE OU VIA GLICOLTICA 2.1. ETAPAS E REAES Essa via ocorre por anaerobiose e um processo pelo qual uma hexose, a molcula de glicose, oxidada a duas molculas de piruvato. Esse processo realizado em duas etapas: a primeira em que se trata da fosforilao da glicose para que seja mantido preso na clula onde oxidada Gliceraldeido-3P e Dihidroxiacetona-P. Nessa primeira etapa s h gasto de energia. A segunda, a Dihidroxiacetona-P transformada em Gliceraldeido-3P para continuar a via. As duas molculas de Gliceraldeido-3P so transformadas em duas molculas de piruvato. Nessa segunda etapa h compensao da energia perdida na primeira etapa e apresenta um saldo positivo de ATP (Figura 3). Figura 3 Passos e etapas da gliclise. As reaes 1, 3 e 8 so irreversveis.

Glicose ATP 1 Glicose-6P 2 Frutose-6P ATP 3 Frutose-1,6biP 4 Gliceraldeido-3P + Dihidroxiacetona-P NAD+ 5 ADP ATP 3-P glicerato 6 2-P Glicerato 7 P-enolpiruvato ADP 8 Piruvato ATP DAH+ H+
Segunda etapa Nessa etapa h a reposio da energia gasta na primeira etapa, com a produo de duas molculas de ATP a qual contada duas vezes. So produzidas tambm duas molculas de NADH+H+, as quais so utilizadas quando o piruvato convertido a lactato ou etanol, no citosol (aerobiose) ou podem ser direcionadas para a mitocndria para fazerem parte da cadeia de transporte de eltrons para produo de ATP (aerobiose)
Creu. F. Santos

ADP

Primeira etapa A glicose ao entrar na clula fosforilada com a finalidade de ser mantida presa e ser destinada a entrar na via glicoltica. Nessa etapa da via h gasto de energia, duas molculas de ATP, processo a molcula de hexose sofre a preparao para a quebra em duas em duas trioses. A dihidroxiacetona-P convertida em Gliceraldedo-3P e as duas molculas continuam na via.

ADP

1,3bi-P glicerato

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A glicoquinase especfica da glicose e atua somente no fgado ou pncreas, e a hexoquinase pode atuar sobre a glicose, frutose ou manose somente no msculo. Todas as enzimas da via glicoltica, G das reaes e gasto ou produo de energia esto na Tabela 2 e Figura 4. importante salientar que NADH + H+ citoslico, produzido na via glicoltica, dependendo do rgo, pode ser transportado para mitocndria no processo aerbico atravs de duas formas: entrando como o prprio NADH ou como FAH2. Se transportado para mitocndria em forma de NADH+ H+, conta-se como 2,5 ATPs. Se for transportado para mitocndria na forma de FADH2, conta-se somente 1,5 ATPs como veremos adiante.
Tabela. 2. Reaes da via glicoltica, energia e ATP. GK = enzima glicoquinase e HK =hexoquinase. G Reaes da Via Enzima da reao ATP (gastos ou produzidos) glicoltica 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Saldo de energia HK/GK isomerase Quinase Aldolase Desidrogenase Isomerase Quinase mutase aldolase Quinase -33,4 -2,5 -22,2 -1,25 2,5 -1,7 2,25 0,8 -3,3 -16,7 -1 -1

+2,5 ou 1,5(x2)* +1 (x2)

+1(x2) 5 ou 3 ATP

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Na via glicoltica (citosol), a molcula de glicose (6 carbonos) convertida em duas molculas de piruvato de 3 carbonos como visto nas reaes da Figura 4.
Figura 4. Reaes da via glicoltica.

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2.2. REGULAO DA GLICLISE A via glicoltica em geral estimulada pela insulina. No fluxo metablico, atravs da gliclise existem trs pontos de regulao que so as etapas irreversveis onde esto envolvidas as enzimas abaixo: A Hexoquinase inibida pelo prprio produto, glicose-6-P.

A Fosfofrutoquinase I inibida por ATP e por citrato, o qual sinaliza a abundncia de intermedirios do ciclo de Krebs. tambm inibida por H+, o que importante em situaes de anaerobiose, na qual a fermentao produz cido lctico, o que faz baixar o pH. Provavelmente este mecanismo impede que nestas situaes, a clula esgote toda a sua reserva de ATP na reao da fosfofrutoquinase, o que impediria a ativao da glicose pela hexoquinase. estimulada pelo substrato frutose-6-fosfato, AMP e ADP que sinalizam falta de energia disponvel. Essa etapa regulada negativamente pela Fosfrutoquinase II atravs do glucagon. A Piruvato Quinase inibida por ATP e por acetil-CoA e tambm pelo glucagon. 67

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O controle hormonal das vias glicolticas efetuado principalmente por dois hormnios sintetizados pelo pncreas: a insulina e o glucagon. A insulina libertada pelo pncreas quando a concentrao de glicose no sangue elevada, ou seja, sinaliza a abundncia de glicose. A insulina estimula a entrada de glicose no msculo, a sntese de glicognio e a sntese de triacilglicerdeos pelo tecido adiposo inibem a degradao do glicognio e a gliconeognese. O glucagon produzido pelo pncreas quando os nveis de glicose no sangue baixam muito, e tem efeitos contrrios aos da insulina. No fgado, o glucagon vai estimular a degradao do glicognio e a absoro de aminocidos gliconeognicos, tambm inibe a sntese do glicognio e promove a libertao de cidos graxos (em nvel do tecido adiposo). As diversas vias metablicas relacionam-se entre si de maneira complexa, de forma a permitir uma regulao adequada. Este relacionamento envolve a regulao enzimtica de cada uma das vias, o perfil metablico caracterstico de cada rgo e o controle hormonal. 2.3. FORMAO DO LACTATO E DO ETANOL A PARTIR DO PIRUVATO NO CITOSOL Via anaerbica O piruvato originado da gliclise no entra na mitocndria e, portanto, no transformado em Acetil-CoA. No citosol das clulas musculares, o piruvato transformado em lactato, e em etanol, nas leveduras. Essas duas situaes so processadas pela fermentao, onde o NADH+H+ formado no citosol a mesmo utilizado: Piruvato +NADH+H+ Piruvato +NADH+H+ Lactato +NAD+ Etanol +NAD+

Portanto, o NADH+H+ no citosol consumido e o saldo energtico em relao via glicoltica de 2 ATP. Metabolismo do Etanol Do metabolismo do etanol, todo NADH+H+ que produzido no citosol gasto nesse mesmo compartimento logo, o saldo energtico tambm de 2 ATP. No fgado, os nveis altos de NADH e Acetil-CoA, que so resultados do metabolismo de etanol, inibem a atividade do ciclo do cido ctrico e cetognese. Por outro lado, mostram um efeito estimulador na sntese de gorduras neural e colesterol. Ocorre ento, um armazenamento de lipdeos no fgado. Este

aumento no contedo gorduroso do fgado chegando a menos que 5% e a mais que 50% do peso da matria seca normalmente reversveis. O alcoolismo se torna um problema severo quando as clulas do fgado comeam a morrer. Uma vez que a cirrose do fgado comea, os danos chegam a um estado irreversvel que caracterizado por perda progressiva de funo do fgado. Metabolismo do Lactato O ciclo de Cori (Figura 5) uma cooperao metablica entre msculos e fgado. Com um trabalho muscular intenso, o msculo usa o glicognio de reserva como fonte de energia, via 68

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gliclise. Ao contrrio do que muitos pensam no o acmulo de lactato no msculo que causa dor e fadiga muscular, mas o acmulo do acetato gerado glicolidicamente. Os msculos so capazes de manter a carga de trabalho na presena de lactato, se o pH for mantido constante. Para obteno de energia sob a forma de adenosina trifosfato (ATP), a glicose convertida a piruvato atravs da gliclise. Durante o metabolismo aerbio normal, o piruvato ento oxidado pelo oxignio, onde o produto gerado CO2 e H2O. Durante um curto perodo de intenso esforo fsico, a distribuio de oxignio aos tecidos musculares pode no ser suficiente para oxidar totalmente o piruvato. Nestes casos, a glicose convertida a piruvato e depois a lactato, atravs da via da fermentao lctica, onde os msculos obtm ATP sem recorrer ao oxignio.
Figura 5. Representao do Ciclo de Cori. A seta laranja mostra a direo das reaes metablicas envolvidas no ciclo numa situao de esforo fsico. A vermelha, as reaes que ocorrem no perodo de reoxigenao no estado de descanso.

2.4. UTILIZAO DO PIRUVATO NA MITOCNDRIA a ) Respirao aerbica A respirao aerbica envolve a gliclise e o ciclo do cido tricarboxlico (ciclo de Krebs). O piruvato completamente degradado a dixido de carbono (CO2) e, nesse processo, o NAD convertido a NADH + H+. Desta forma, na fermentao aerbica, o NADH gerado a partir de duas rotas: a gliclise e o ciclo de Krebs, para gerar ATP na cadeia de transporte de eltrons. A fosforilao oxidativa converte o excesso de NADH + H+ NAD+ e, no processo, produz molculas de ATP como forma de energia a ser armazenada. Nesse processo esto envolvidos outros pares redoxes como veremos adiante. A converso de oxignio gua o passo final deste processo atravs do par redox 2 H+ + O2. Portanto, a respirao celular aerbica tem como objetivo principal produzir energia a partir da decomposio de glicdios, gorduras e aminocidos, utilizando para tal, o oxignio.

b) Entrada do piruvato na mitocndria Pelo processo aerbio o piruvato entra na mitocndria e transformado em Acetil-CoA (Figura 6). H tambm a participao de NAD+ que se transforma em NADH + H+ ao capturar H+ do piruvato para produo do Acetil-CoA, j na mitocndria. Essa reao realizada pelo complexo piruvatodesidrogenase e uma etapa intermediria entre a gliclise e o Ciclo de Krebs. Como so 69

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formadas 2 molculas de piruvato, a partir de uma molcula de glicose, ento so formadas duas molculas de Acetil-CoA e duas de NADH+ H+. Essas molculas de Acetil-CoA entram no Ciclo de Krebs ou Ciclo do cido Ctrico, em condensao com o oxaloacetato, resultando no citrato.
Figura 6. Etapa intermediria entre a via glicoltica e o ciclo de Krebs realizada na mitocndria.

Exerccios 1. Quais so as duas trioses produzidas a partir da glicose, na via glicoltica? 2.Explicar o mecanismo de funcionamento do complexo enzimtico piruvato-desidrogenase. 3. Como o cAMP ativa a PKC (protena quinase dependente de cAMP)? Explique como isso interfere na via glicoltica. Discusso Por que a glicose-6-P transformada em frutose-6-P, na via glicoltica?

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UNIDADE 3 OXIDAO MITOCONDRIAL

As clulas animais armazenam cidos graxos na forma de gorduras, glicose na forma de glicognio, e outras molculas como protenas que posteriormente, so utilizadas na forma de energia. Os cidos graxos so oxidados a acetil-CoA que introduzido no ciclo do cido ctrico na matriz mitocondrial. Como j visto na Figura 6, na matriz mitocondrial o piruvato convertido em acetil CoA. A respirao aerbica envolve a gliclise e o ciclo do cido tricarboxlico (ciclo de Krebs). O piruvato completamente degradado a dixido de carbono (C1) e nesse processo, o NAD convertido NADH. Desta forma, na via aerbica, o NADH gerado a partir de duas rotas, gliclise e ciclo de Krebs. A Fosforilao oxidativa converte o excesso de NADH a NAD e, no processo, mais ATP (forma de energia armazenada) produzido. As ubiquinonas e os citocromos so os componentes da cadeia de transporte de eltrons envolvidos neste ltimo processo. A converso de oxignio gua o passo final deste processo que totalmente dependente de O2. 1. CICLO DE KREBS
Tambm conhecido como Ciclo do cido Ctrico ou Tricarboxlico, ocorre na matriz mitocondrial (Figura 7).

Figura 7. Compartimentos da mitocndria.

Matriz mitocondrial Membrana mitochondrial interna

Membrana mitochondrial externa

Creu. F. Santos

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As molculas iniciantes do Ciclo de Krebs so Acetil-CoA e Oxaloacetato (Figura 08 e 09).

Figura 8. Etapas do Ciclo de Krebs (As etapas 1*, 4*, 6* so irreversveis).
Glicose

Piruvato CoA-SH NAD+ Complexo piruvato desidrogenase CO2 Descarboxilao oxidativa

O H3C S CoA

NADH + H+

Acetil-CoA

9 8
FADH2 FAD
COO H H -

Oxaloacetato
-

H2O HO Fumarase
OOC
H

COO H H COO

COO H H COO

CoA-SH Citrato-sintase

O
-

H -

L-Malato
H COO

NADH + H+

COO

H2O

H HO H

H COO H COO -

Fumarase Succinatodesidrogenase

NAD+ Malato desidrogenase

Aconitase 2 H2O
COO H H H COO COO n

Citrato

H H COO

Succinato GDP GTP CoA-SH Succinil-CoA-sintase

COO H H -

Ciclo de Krebs

Cis-Aconitato

H2O
COO -

Pi

Aconitase

H H O S CoA

CO2

H HO HO

H H COO

COO -

Succinil CoA

-Cetoglutarato
COO H H COO H H IsocitratoH descarboxilaseHO

Isocitrato Isocitrato-desidrogenase NAD+ NADH + H+

n

H COO O COO -

NADH + H+ -Cetoglutarato- NAD+ desidrogenase CoA-SH

COO

O -

CO2

Oxalossuccinato

4*
Antonio Lins

Figura 9. Esquema resumido do Ciclo de Krebs.

NADH

NADH

FADH2
GTP/ATP

CO2
NADH

CO2
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A acetil-CoA pode ser proveniente tambm de outras fontes alm da via glicoltica como da oxidao de protenas e lipdeos. Iniciando o ciclo de Krebs, 2 molculas de Acetil-CoA provenientes de uma molcula de glicose se condensam com nmero equivalente de oxaloacetato originando a liberao de CoA, duas molculas de citrato e duas molculas de CO2. A liberao de H+ de intermedirios das reaes do ciclo capturada por molculas de NAD+ que passam para sua forma reduzida NADH + H+ e capturados por molcula FAD+ passando a FADH2. Acontece tambm a transformao da molcula de GDP em GTP a qual desfosforilada por ADP dando ATP. Esse ATP assim como os produzidos na via glicoltica so os ATPs formados ao nvel de substrato e fora da cadeia de transporte de eltrons. Os eltrons capturados pelas molculas de NAD+ e de FAD+ so direcionados para a cadeia de transporte de eltrons que, acoplada a fotofosforilao oxidativa, do origem ao conjunto de molculas de ATP que servir como moeda energtica para todos os processos metablicos. O ciclo de Krebs contm intermedirios de 4 a 6 carbonos. O piruvato (C3) supre o ciclo de Krebs de tal maneira que, o nmero de intermedirios de C4 e C6 permanece o mesmo ou aumenta (Figura 8). A perda de CO2 (C1) do piruvato para formar acetil CoA, seguida de sua adio a um componente C4 (oxaloacetato) do ciclo produz um componente C6 (citrato). Assim, o nmero de molculas de C6 produzidas se iguala ao nmero de molculas de C4 inicialmente presentes. Por outro lado, pela adio de CO2 ao piruvato, um composto C4 produzido. Nesta circunstncia, so formadas molculas adicionais de C4 tais como o oxaloacetato, tambm componente do ciclo. Desta forma, se alguns dos componentes do ciclo so removidos para uso em outras vias biossintticas, estes podem ser repostos por meio desta reao. Os tipos de reaes e as enzimas envolvidas no ciclo de Krebs esto na Tabela 3.
Tabela. 3. Reaes do Ciclo de Krebs e enzimas envolvidas. Reao 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Tipo de reao condensao Desidratao Hidratao descarboxilao oxidativa descarboxilao oxidativa fosforilao ao nvel de substrato desidrogenao hidratao desidrogenao Enzima envolvida Citrato sintase Aconitase Aconitase Isocitrato desidrogenase Complexo -cetoglutarato desidrogenase Succinil CoA sintase Succinato desidrogenase Fumarase Malato desidrogenase

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No ciclo so produzidos 2 CO2 + 3NADH + 1 FADH2 + 1GTP. O fosfato do GTP transferido para o ADP dando ATP. Em resumo, o ciclo de Krebs funciona para produzir energia e compostos de carbono (Figura 9). Contudo, se os intermedirios forem removidos para uso em outras vias metablicas, estes devem ser repostos. O processo de reposio diferente quando da utilizao de acares ou cidos graxos sendo realizado pelas vias anaplerticas:

Piruvato+HCO3 +ATP (Fgado e rins)

Oxaloacetato + ADP + Pi Pirivato Carboxilase Oxaloacetato + GTP

Fosoenolpiruvato + CO2 + GDP (Corao e msculo) Fosoenolpiruvato + HCO2 ( plantas , leveduras e bactrias)

PEP carboxiquinase

PEP carboxilase

Oxaloacetato + Pi

Enzima mlica Piruvato + HCO2 + NADPH

1.1. REGULAO DO CICLO DE KREBS O ciclo de Krebs controlado fundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibio pelos produtos e por outros intermedirios do ciclo. Piruvato desidrogenase: inibida pelos prprios produtos, acetil-CoA e NADH. Citrato sintase: inibida pelo prprio produto, citrato. Tambm inibida por NADH e succinil-CoA que sinalizam a abundncia de intermedirios do ciclo de Krebs. Isocitrato desidrogenase e -cetoglutarato desidrogenase: tal como a citrato sintase, so inibidas por NADH e succinil-CoA. A isocitrato desidrogenase tambm inibida por ATP, e estimulada por ADP. Todas as desidrogenases mencionadas so estimuladas pelos ons clcio. 2. CICLO DO GLIOXILATO Ao invs desse processo, as bactrias utilizam o ciclo do glioxilato (um ciclo de Krebs modificado) no qual no acontecem os passos enzimticos em que duas molculas de CO2 so removidas do C6 (isocitrato) intermedirio. Este ltimo convertido a dois compostos C4 (succinato). Desta forma, para cada grupo acetil (dos cidos graxos) um ciclo intermedirio pode ser produzido. Usualmente, a via do glioxilato no encontrada em clulas animais uma vez que so utilizados cidos graxos pr-formados presentes nos alimentos. Exerccios 1. Em qual compartimento celular ocorrem a gliclise e o ciclo de Krebs? 74

Malato + NADP+

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2. Qual o nmero de ATP formado por molcula de glicose oxidada anaerobicamente? 3. Qual a opo utilizada no processo de fermentao alcolica? 4. Faa um paralelismo entre todas as reaes irreversveis da gliclise e do ciclo de Krebs, contendo nome do substrato, do produto e da enzima onde ocorrem produo ou gasto de ATP (ou GTP). Calcule o balano energtico em cada uma dessas vias. 5. Qual o papel do ciclo do glioxilato? Quando e onde ocorre? 6. Explique o mecanismo de funcionamento do complexo enzimtico piruvato-desidrogenase. 7. Citar dois mecanismos que modificam a velocidade do ciclo de Krebs. Tema para discusso Fosforilao ao nvel de substrato.

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Bioqumica Metablica

UNIDADE 4 CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS E FOSFORILAO OXIDATIVA

1. CONCEITO A cadeia transportadora de eltrons a etapa de maior sntese de ATP celular. Nesse processo ocorre reoxidao de NADH+ H+ e FADH em NAD+ e FAD+ e outros pares redoxes compostos de coenzima Q, citocromos b, c, c1, a, a3 os quais so apresentados nas suas formas oxidadas e reduzidas no processo de transporte de eltrons. O transporte de eltrons ocorre no espao intermembrana e a fosforilao oxidativa ocorre na matriz mitocondrial em conjunto com a ATP sintetase (em vermelho) (Figura 10).

Figura 10 - Compartimentalizao mitocondrial onde a parte vermelha representa as pores F1 e F0 da ATP sintetase, ligada na membrana mitocondrial interna.

Todos o eltrons capturados pelo NAD+ ou pelo FAD+ no processo de oxidao de macromolculas como carboidratos, lipdeos e protenas so levados por essas mesmas molculas nas formas reduzidas, NADH+ H+ e FADH2, para serem transportados com ajuda de outros pares redox na cadeia de transporte de eltrons (Figura11).

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Bioqumica Metablica Figura 11. Esquema representativo do ciclo de Krebs e componentes da cadeia de transporte de eltrons.

Glicose e outras hexoses

Protenas

Lipdeos

Acetil-CoA

Oxaloacetato Oxaloacetato Ciclo de Ciclo de Krebs M alato Malato

Citrato Citrato

Cis Aconitato Cis-Aconitato

Krebs

Isocitrato Isocitrato Fumarato

Fumar ato

-Cetoglutarato ? -Cetoglutarato
Succinato Succinato

Succinil-Coa Succinil-CoA

Cit b

Cadeia de transporte de eltrosn e fosoforilao oxidativa

Cit c

Cit a a 3

Bloquedo por Aerobiose Cadeia de Trannsporte de eltrons Fp: Flavoprotena; Cit: Citocromo

Creu F. Santos

Fosfato de alta energia

2. PARES REDOXES CONSTITUINTES DA CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS Os eltrons passam atravs de uma srie de pares redoxes pelos quais os eltrons so transportados at O2 que reduzido em H2O. Partindo do complexo 1, esses pares so: NADH+H+/NAD, Fe-S, CoQ/CoQH2, citb2+,/ citb, citc2+/ citc citc12+/ citc1, cita3 2+/ cita3 1/2O2/H2O Onde a razo entre o nmero de molculas de ATP sintetizadas por 1/2O2 reduzida em H2O (a razo P/O) de aproximadamente 2,5 (rende 2,5ATP) ou, partindo do complexo 2 so: 77

Bioqumica Metablica

FADH2/FAD, Fe-S, CoQ/CoQH2, citb2+,/ citb, citc2+/ citc citc12+/ citc1, cita3 2+/ cita3 1/2O2/H2O Nesse caminho eles se conectam na CoQ onde a razo entre o nmero de molculas de ATP sintetizadas por 1/2O2 reduzida em H2O (a razo P/O) de aproximadamente 1,5 (rende 1,5ATP). O transporte de eltrons favorecido pela fora protomotriz proveniente do transporte de + ons H da matriz para o espao intermembrana, pelos complexos I, III e IV, invertendo assim, a diferena de gradiente de pH inicial onde a matriz se encontrava mais rica em H+. O complexo 2 no faz parte desse transporte por no atravessar totalmente a membrana, encontrando-se deslocado para a matriz. A necessidade do equilbrio de ons H+ entre a matriz mitocondrial e o espao intermembranas redireciona a passagem do H+ para a matriz atravs da protena ATP sintase o que induz fosforilao do ADP pelo Pi dando o ATP. A fosforilao oxidativa a etapa onde ADP + Pi se transformam em ATP. Assim, a energia liberada pelos eltrons de alta energia a partir de glicose, pode formar ATP e o processo de fosforilao est sempre acoplado ao transporte de eltrons (Figura 12).
Figura 12. Transporte de eltrons e fosforilao oxidativa.

Na figura 12 possvel perceber ainda, uma representao da cadeia de transporte de eltrons com seus complexos at a formao de H2O atravs dos complexos 1, 2, 3 e 4 e a sntese de ATP pela ATP sintetase representado por A. O transporte de eltrons pode ser inibido por algumas substncias em pontos especficos (Tab. 04).

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Bioqumica Metablica Tabela. 4. Pares redoxes da cadeia de transporte de eltrons e inibidores. Complexo 1 2 3 4 A Pares redox NADH+ H+ /FAD+ FADH2/FAD+ CoQH2/CoQ Cit aa3++/Cit aa3+++ H++O2+ADP /H2O+ATP Complexo enzimtico NADH+ H+ / CoQ oxirredutase FADH2/ CoQ oxirredutase CoQH/Citc oxirredutase Cita oxidase Protena ATP sintase Inibidores

Barbituratos Carboxina Antimicina A Azida, Monxido de Carbono Oligomicina

A ATP sintetase uma estrutura protica composta da interao de diferentes unidades. Atravs desse fluxo de prtons que atravessam o eixo central, a unidade Fo () faz com que haja uma interao com a unidade F1 ( e ). Isso induz uma forma conformacional favorecendo a ligao e o ciclo de formao do ATP atravs do ADP + Pi. A formao do ATP na superfcie da enzima requer pouca energia; o papel da fora prto-motiva deslocar o ATP do seu stio de ligao na sintase. 3. RENDIMENTO ENERGTICO A PARTIR DA OXIDAO COMPLETA DE UMA MOLCULA DE GLICOSE Para a contagem de energia produzida deve ser levado em conta que uma molcula de NADH+H+ corresponda a 2,5 ATPs e a molcula de FADH2 a 1,5 ATPs pela razo P/O; assim como a duplicidade de todo o processo a partir do gliceraldeido 3-P. A gliclise no citosol gera 7 ATPs quando o NADH+H+ proveniente dessa via transportado nessa mesma forma para a matriz mitocondrial e faz parte da cadeia de transporte. Na reao de piruvato a partir do acetilCoA produzida uma molcula de NADH + H+. Das reaes do Ciclo de Krebs so produzidos 3 NADH + H+, um FADH2 e um GTP. Ento, o rendimento total a partir de 1 glicose de 32 ATPs. 4. REAES DE TRANSFERNCIA DE ELTRONS NAS MITOCNDRIAS

A teoria quimiosmtica fornece dados para a compreenso de muitas transformaes biolgicas da energia, incluindo-se nelas a fotoforilao oxidativa e a fotofosforilao. O mecanismo de acoplamento de energia similar em ambos os casos: a energia liberada pelo fluxo de eltrons conservada pelo bombeamento concomitante de prtons atravs de uma membrana, isto produz um gradiente eletroqumico: a fora protomotriz ou protomotiva. Na mitocndria, os ons hidreto so removidos dos substratos para a desidrogenases que operam com o NAD e doam eltrons para a cadeia respiratria ou de transferncia de eltrons, onde so transportados at o oxignio molecular, que reduzido com a formao de gua. 79

Bioqumica Metablica

Sistemas de transporte conduzem os equivalentes redutores de NADH citoslico para o NADH mitocondrial. Os equivalentes redutores oriundos de todas as desidrogenases ligadas ao NAD so transferidos para a NADH desidrogenase mitocondrial (complexo 1). Os equivalentes redutores so ento passados para as ubiquinonas atravs de uma srie de centros Fe-S, a ubiquinona transfere os eltrons para o citocromo b, o primeiro transportador do complexo 3. Nesse complexo, os eltrons tomam duas vias separadas atravs de dois citocromos, do tipo b e do tipo c1, at um centro de Fe-S. Esse centro passa os eltrons, um de cada vez, atravs do citocromo c e para o interior do complexo 4, a citocromo oxidase. Essa enzima, que cobre tambm os citocromos a e a3, acumula os eltrons e, ento, os transfere para o O2, reduzindo-o em H2O. Alguns eltrons entram nessa cadeia de transportadores atravs de vias alternativas. O succinato oxidado pela succinato desidrogenase (complexo 2), a qual contm uma flavoprotena que passa os eltrons para a ubiquinona atravs de vrios centros Fe-S. Os eltrons provenientes da oxidao dos cidos graxos tambm passam para a ubiquinona atravs de uma flavoprotena transferidora de eltrons. As plantas possuem uma via alternativa de oxidao do NADH, que resistente inibio pelo cianeto. 5. SNTESE DO ATP O fluxo de eltrons atravs dos complexos 1, 3 e 4 resulta no bombeamento de prtons atravs da membrana mitocondrial interna, isso torna a matriz alcalina em relao ao espao intermembrana. Este gradiente de prtons fornece a energia conhecida como fora protomotiva. O acoplamento do transporte de eltrons com fosforilao oxidativa requer uma enzima com multissubunidades ligadas membrana, a ATP sintase. Essa enzima tem um canal para que os prtons fluam do espao intermembrana para a matriz mitocondrial. O fluxo de eltrons est acoplado produo de ATP em um processo que parece envolver a alterao conformacional da enzima. A ATP sintase executa a catlise rotativa nela, ocorre o fluxo de prtons atravs da Fo, fazendo com que cada um dos trs stios de ligao em F1 execute um ciclo entre a conformao de ATP pela ligao do ADP +Pi. A formao do ATP na superfcie da enzima requer pouca energia; o papel da fora protomotiva deslocar o ATP do seu stio de ligao na sintase (Figura 13).

A razo entre o nmero de molculas de ATP sintetizadas por 1/2O2 reduzida em H2O (a razo P/O) de aproximadamente 2,5 quando os eltrons entram na cadeia respiratria atravs do complexo I, e 1,5 quando eles so provenientes do complexo 2 e entram na coenzima Q.

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Bioqumica Metablica Figura 13 - Fluxo de H+ atravs da ATP sintetase e formao de ATP.

Espao intermembrana

Matriz mitocondrial

Creu F. Santos

A energia conservada no gradiente de prtons pode potencializar o transporte de solutos atravs de membrana no sentido ascendente. A membrana mitocondrial interna impermevel ao NADH + H+ e ao NAD+, mas equivalentes de NADH citoslico so movidos para a matriz mitocondrial por um ou dois sistemas de lanadeira. Os equivalentes de NADH transportados pela lanadeira malato-aspartato entram na cadeia respiratria pelo complexo I e tem uma razo P/O de 2,5 ATPs; os equivalentes transportados pela lanadeira do glicerol 3-fosfato entram atravs da coenzima Q e tm uma razo P/O de 1,5 ATPs.

6. REGULAO DA FOSFORILAO A fosforilao regulada pelas necessidades de energia da clula. A [ADP] intracelular e a razo de ao das massas [ ATP]/ [ ADP] [Pi] so parmetros do estado de energia da clula. Nas clulas em privao parcial ou total de oxignio como os tecidos isnquimos, um inibidor protico bloqueia a hidrlise do ATP pela operao da ATP sintase em sentido invertido, impedindo uma queda drstica na [ ATP]. No tecido adiposo marrom especializado na produo de calor metablico, a transferncia de eltrons desacoplada da sntese de ATP e a energia de oxidao dos cidos graxos dissipada como calor. As concentraes de ATP e ADP estabelecem a velocidade de transferncia de eltrons atravs da cadeia respiratria por meio de uma srie de controles interligados agindo na respirao, na gliclise e no ciclo do cido ctrico. Exerccios 1. Em qual compartimento celular, ocorrem a gliclise e o ciclo de Krebs? 81

Bioqumica Metablica

2. Qual o nmero de ATPs formado por molcula de glicose oxidada anaerobicamente? 3. Faa uma comparao entre todas as reaes irreversveis da gliclise e do ciclo de Krebs, com nome do substrato, do produto e da enzima onde ocorrem produo ou gasto de ATP (ou GTP). 4. Calcule o balano energtico em cada uma das vias citadas na questo anterior. 5.Explique como a concentrao de ADP (alta, baixa) controla as velocidades da fosforilao oxidativa, do fluxo de eltrons na cadeia de transporte de eltrons e da oxidao de coenzimas reduzidas. 6. Como o ciclo de Krebs e a cadeia de transporte de eltrons so controlados? Discusso Fotoforilao ao nvel de substrato.

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UNIDADE 5 NEOGLICOGNESE
1. CONCEITO um processo que s ocorre no fgado, pelo qual o organismo sintetiza glicose a partir de molculas no glicolticas, para utilizao principalmente pelos rgos glicodependentes como o crebro e miocrdio. Esse processo ocorre quando h necessidade de manuteno de energia pela falta de glicose intracelular. Ocorre quando o organismo est em estado de fome prolongada ou fome celular como na patologia diabetes. As reaes irreversveis da via neoglicognese e na via glicoltica so localizadas nas mesmas posies. Isso serve como artifcio para que a neoglicognese s ocorra quando necessria e no seja anulada pela via glicoltica. A via glicoltica controlada negativamente nesses pontos no momento em que a neoglicognese esteja ocorrendo. Se a neoglicognese ocorresse ao mesmo tempo da via glicoltica ambas as vias seriam anuladas. 5.2 Neoglicognese a partir do Piruvato Nesse processo, o piruvato no pode dar origem ao piruvato e por isso entra na mitocndria onde carboxlica a oxaloacetato e sai na forma de malato que retorna ao oxaloacetato no citosol. O oxaloacetato citoslico transformado em P-enolpiruvato pela Penolpiruvato carboxinase (Figura 14).
Figura 14 - Neoglicognese a partir do piruvato.

Piruvato (Citosol)
MM

Piruvato
Piruvato Carboxilase

ATP ADP + Pi

Matriz

Oxaloacetato
Malato desidrogenase mitocondrial
NADH

NAD

Malato
MM

Malato (Citosol)
Malato desidrogenase mitocondrial
NAD

NADH

Oxaloacetato
P-enolpiruvato Carboxinase GTP GDP, CO2

P-Enolpiruvato
Creu F. Santos

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2. NEOGLICOGNESE A PARTIR DO LACTATO MUSCULAR O lactato formado no msculo transportado para o fgado onde convertido em piruvato e entra no processo da neoglicognese pela mesma via da neoglicognese a partir do piruvato. Na formao do lactato h produo de energia, e na utilizao do piruvato para dar a glicose h gasto de energia (Figura 15). O mesmo caminho utilizado pela alanina muscular quando a dieta anterior tenha sido hiperproteica.
Figura 15. Neoglicognese a partir do lactato.
F g a d o

G lic o se
6A TP

P iru v a to

NA D H+ H+

NAD+

L a c ta to

Sangue
M s c u l o

G lic o s e
2A TP

NADH + H+

P iru v a to

NAD

++

L a c ta to
C r e u F . S a n to s

O lactato acumula-se no tecido muscular e difunde-se posteriormente para a corrente sangunea. Quando o esforo fsico termina, o lactato convertido glicose atravs da neoglicognese, no fgado. O indivduo continua a ter uma respirao acelerada por algum tempo: o O2 extraconsumido neste perodo promove a fosforilao oxidativa no fgado e, consequentemente, uma produo elevada de ATP que necessrio para a neoglicognese, formando-se ento a glicose a partir do lactato, e esta glicose transportada de volta aos msculos para armazenamento, sob a forma de glicognio. Enzimas que fazem parte das etapas irreversveis envolvidas na diferena da via glicoltica. Enzimas que fazem parte das etapas em geral envolvidas tambm na via glicoltica. O lactato proveniente do piruvato muscular. Esse piruvato pode dar origem alanina por transaminao, a partir de dieta hiperproteica. O lactato e a alanina armazenados no msculo so transportados para a mitocndria heptica e da so transformados novamente em piruvato o qual toma um caminho paralelo no sentido inverso da gliclise para originar a glicose (neoglicognese). A glicose formada, no fosforilada, navega at os rgos carentes de energia, principalmente os glicodependentes como o crebro, miocrdio e os glbulos vermelhos.

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Bioqumica Metablica

3. NEOGLICOGNESE A PARTIR DE PROTENAS E AMINOCIDOS

As protenas endgenas so hidrolisadas atravs de proteases especficas originando os aminocidos. Esses aminocidos so hidrolisados em grupo amino e radical carbnico. O grupo amino reaproveitado e o excesso eliminado na forma de uria ou amnia. O radical carbnico entra no processo de neoglicognese (Figura 16).
Figura 16. Neoglicognese a partir de aminocidos.
Histidina Serina CistenaTreonina Glicina

Lactato

Transaminase Triptofano Alani na P-Enolpiruvato carbocinase Piruvato Piruvato carxilase Oxaloacetato Acetil-CoA

Glicose
Tirosina Fenilalanina

P-enolpiruvato

Fumarato

Transaminase

Asparato

Citrato
Isoleucina Metionina Valina Prolina
Histidina Prolina Glutamina Arginina

Succinil-Coal

CO2 -Cetoglutarato

CO2

Transaminase Glutamato

Creu F. Santos

O radical carbnico dos aminocidos de origem protica, entra na neoglicognese atravs do piruvato ou intermedirios do ciclo de Krebs, na mitocndria. Esses tomam destino ao oxaloacetato que saem da mitocndria por meio do malato ou de fosfoenolpiruvato. O malato citoslico se transforma em oxalacetato citoslico. O oxalacetato toma a via da neoglicognese. Nesse processo, as enzimas transaminases esto sempre presentes, transformando os aminocidos em cetocidos que, em sua maioria, so componentes do ciclo de Krebs. Assim, os aminocidos podem ser biossintetizados a partir dos cetocidos, tambm por transaminao. Portanto, uma srie de enzimas est envolvida nas diferentes reaes do processo da neoglicognese (Tabela 5).

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Bioqumica Metablica Tabela 5. Enzimas envolvidas nas reaes da neoglicognese.

Nmero da reao 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Nome das enzimas envolvidas na neoglicognese *Piruvato carboxilase (piruvato dando oxaloacetato mitocondrial) *Malato desidrogenase mitocondrial (oxaloacetato dando malato) *Malato desidrogenase citoslica (Malato dando oxaloacetato) Fosfoenol piruvato carboxinase mitocondrial (Oxaloacetato dando Fosfoenolpiruvato) *Fosfoenolpiruvato carboxinase citoslica (Oxaloacetato dando Fosfoenolpiruvato) Enolase 3P-glicerato mutase 1,3 biP-glicerato quinase Gliceraldeido-3P desidrogenase Aldolase *Frutose 1,6-bifosfatase Glicose 6-P mutase *Glicose 6-Fosfatase Lactato desidrogenase (a partir do lactato), dando piruvato heptico Aminotransferase (a partir da alanina), dando piruvato heptico.

4. REGULAO DA NEOGLICOGNESE
O fluxo regulado nas reaes caractersticas da gliconeognese. Assim, a piruvato carboxilase ativada por acetil-CoA, que sinaliza a abundncia de intermedirios do ciclo de Krebs, ou seja, diminuio da necessidade de glicose.

5. VIA DAS PENTOSES- FOSFATO

Esta via alternativa de oxidao das hexoses, independente da gliclise, est presente em muitos organismos e em mamferos, especialmente no fgado. No msculo, onde os carboidratos so utilizados quase que exclusivamente na gerao de energia, as enzimas necessrias no so encontradas. As funes principais so: produo de NADPH e ribose-5-P. A via inicia-se a partir da oxidao da glicose-6-P a CO2 a um acar-P de 5 carbonos. Os carbonos das pentoses so ento distribudos em vrias vias por duas enzimas que catalisam a transferncia de pedaos de 2 e 3 carbonos entre as molculas. Os produtos finais podem conter de 3 a 7 tomos de carbono (Figura 17).
Figura 17. Transferncia de unidade 2C e 3C entre as aldoses e cetoses na via das pentoses.

Creu F. Santos

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Bioqumica Metablica

A via pode ser assim dividida em duas etapas: Primeiramente ocorre a formao de ribulose-5-P que, entretanto, no possui a configurao certa para servir de substrato s enzimas-chave da prxima etapa: transaldolase e translocase. Ambas requerem uma cetose como doador e uma aldose como receptor. A converso da ribulose-5-P ribose-5-P uma simples isomerizao cetose-aldose. J a converso a xilulose-5-P envolve uma epimerizao. Uma vez que tenha sido formada uma molcula doadora (xilulose-5-P) e uma receptora (ribose-5-P), vrias vias so possveis e, provavelmente, ocorrem simultaneamente. A reao abaixo a que caracteriza o ciclo de formao de NADPH+ H+: 6 glicose-6-P + 12 NADP+ 6 CO2 + 5 frutose-6-P + 12 NADPH + H+.

O NADPH + H+ utilizado nas vias biossintticas. Outros dos produtos formados na via das pentose e de grande importncia biolgica so: triose-P - que pode alimentar a via glicoltica; eritrose-4-P - utilizada na sntese de muitos aminocidos; ribose-5-P - requerido na sntese de nucleotdeos; Pode ainda haver regenerao das hexoses. As vias sempre sero direcionadas de acordo com a necessidade da clula. Em diviso por exemplo, a sntese de nucleotdeos exige grande produo de riboses, enquanto que o gasto de energia demanda maior produo de hexoses. Quando h necessidade de NADPH, tambm h reciclagem das pentoses a glicose-6-P, pois este caminho que conduz formao desta molcula. Exerccios 1.Conceitue e indique onde ocorre a neoglicognese? 2. Como possvel a sntese de glicose a partir do glicerol obtido da quebra das reservas de triacilglicerdeos? H gasto de ATP para entrada dos carbonos na gliclise? 3. Cite trs importncias da via das pentoses para os processos metablicos.

Tema para Discusso Comparao entre a glicogenlise e a neoglicognese.

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UNIDADE 6 METABOLISMO DOS AMINOCIDOS E GRUPO AMINO DOS COMPOSTOS NITROGENADOS

1. BIOSSNTESE DOS AMINOCIDOS Nos sistemas vivos, o nitrognio reduzido incorporado primeiro nos aminocidos, e depois em uma variedade de outras biomolculas, incluindo os nucleotdeos. O ponto chave de entrada o glutamato. O glutamato e a glutamina so os doadores de nitrognio em uma larga variedade de reaes biossintticas. A glutamina sintetase, que catalisa a formao da glutamina a partir do glutamato, uma importante enzima reguladora do metabolismo do nitrognio. As plantas e as bactrias sintetizam todos os 20 aminocidos comuns. Os mamferos podem sintetizar apenas a metade; outra metade deles, que so os aminocidos essenciais, precisa estar presente na alimentao que so os aminocidos essenciais. Entre os aminocidos no essenciais, o glutamato formado por aminao redutiva do cetoglutarato e serve como precursor da glutamina, prolina e arginina. O alfa-cetoglutarato origina o glutamato, a glutamina, prolina e arginina (Figura 18).
Figura 18- Grupo do glutamato
Alfa-cetoglutarato

Glutamato

Glutamina

Prolina

Arginina

Fonte: Creu F. Santos

A serina, glicina e cistena so derivados do 3-fosfoglicerato (Figura 19).

Figura 19-Grupo da serina

3-fosfoglicerato

Serina

Glicina

Cistena

Fonte: Creu F. Santos

A alanina, o aspartato e tambm a asparagina so formados por transaminao do piruvato e do oxaloacetato, respectivamente. A cadeia carbnica da serina derivada do 3fosfoglicerato. A serina precursora da glicina, onde um carbono da serina transferido para o 88

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tetraidrofolato. Nos microrganismos, a cistena produzida da serina e do sulfeto produzido pela reduo do sulfato presente no meio ambiente. Os mamferos produzem cistena a partir da metionina e da serina atravs de uma srie de reaes que necessitam de S-adenosilmetionina e cistationina. Trs aminocidos no essenciais e seis essenciais so sintetizados do oxaloacetato e do piruvato (Figura 20).
Figura 20-Grupo do Aspartato e do Pirivato

Oxaloacetato

Asparatato

Asparagina

Metionina

Lisina

Treonina

Alanina

Valina

Leucina

Isoleucina

Piruvato
Fonte: Creu F. Santos

Entre os aminocidos essenciais, os aminocidos aromticos (fenilalanina, tirosina e triptofano) formam-se atravs de uma via na qual o corismato ocupa um ponto de ramificao importante (Figura 21). O fosforribosil pirofosfato o precursor do triptofano e da histidina. O corismato um intermedirio chave na sntese do triptofano, da fenilalanina e da tirosina.
Figura 21-Grupo dos Aromticos

Fosfoenolpiruvato + Eritrose 4-P

Fenilalanina

Tirosina

Triptofano

Tirosina
Fonte: Creu F. Santos

A via que leva formao da histidina (Figura 22) est interconectada com a via de sntese das purinas. A tirosina tambm pode ser formada pela hidroxilao da fenilalanina por isso considerada condicionalmente essencial.

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Bioqumica Metablica

Figura 22 - Grupo da Histidina

Ribose 5-P

Histidina
Fonte: Creu F. Santos

2. REGULAO DA BIOSSNTESE DE AMINOCIDOS As vias de biossntese dos aminocidos so submetidas inibio alostrica pelo produto final da via; a enzima reguladora , em geral, a primeira da via considerada. A regulao das vrias vias biossintticas coordenada.

3. METABOLISMO DE AMINOCIDOS E CICLO DA URIA O ciclo da uria tem uma funo central no metabolismo do nitrognio. Ele est envolvido no anabolismo e no catabolismo de aminocidos e apresenta elos com o ciclo de Krebs (Figura 23). Alm de serem constituintes das protenas, os aminocidos podem ser usados como precursores de molculas biolgicas nitrogenadas como hemes, nucleotdeos e glutationa. O excesso de aminocidos da dieta no armazenado nem excretado, convertido em piruvato, oxaloacetato, -cetoglutarato e outros. Consequentemente, os aminocidos so tambm precursores de glicose, cidos graxos e corpos cetnicos. Podem, portanto, serem usados tambm para produo de energia. O processo envolve a eliminao do grupo amina ou desaminao, envolve a incorporao do amnio assim produzido em uria, para posteriormente ser excretado e convertido em esqueleto carbnico e em intermedirios metablicos.

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Bioqumica Metablica Figura 23. Integrao do ciclo de Krebs com o ciclo da uria.

-C etoglutarato

G lutam ato

C itrato
-

A spartato A sp artato
PP i +A M P A TP Pi + H2O H2O

O xaloacetato O xaloacetato M alato Fum arato Fum arato

S uccinato Succinil -C oA

C iclo de Krebs

Isocitrato

cetoglutarato -

C itrulina C itrulina

A rg in in o -succin a to sin ta se A rgininosuccinato A rg in in o su ccin a se

A rgininossuccinato

P
C arbam ilil C arbam fosfato fosfato

O rn itin a tra n scarb am ila se

O rn itina O rnitina
U ria U ria

A rg in ase

A rginina A rginina

M atriz m itocondrial C itoplasm a

H2O

2A D P +Pi 2A T P

C a rb a m ila se fo sfa tosin ta se + C O H 2 +N 4

Elim inao pela u rin a

G lutam ato
CreuF. Santos

G lutam ina

A desaminao da maioria dos aminocidos envolve uma transaminao prvia, que consiste na transferncia do seu grupo amino para um -cetocido, produzindo o aminocido correspondente ao -cetocido e o -cetocido correspondente ao aminocido original. Geralmente o receptor do grupo amina o -cetoglutarato, que convertido em glutamato, glutamina e da ao carbamoilfosfato, composto importante para realizao do ciclo da uria como tambm para a formao das bases nitrogenadas. A formao do glutamato ocorre da transaminao de um aminocido com o cetoglutarato componente do Ciclo de Krebs, vista na reao abaixo.

aminocido Transaminase

cetocido

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Bioqumica Metablica

As trasaminases ou aminotransferases usam piridoxal-5'-fosfato, um derivado da vitamina B6. O piridoxal est tambm envolvido em reaes de descarboxilao de aminocidos, e de eliminao das suas cadeias laterais. tambm o cofator envolvido na reao da glicognio fosforilase, embora neste caso, o mecanismo de atuao seja diferente. As transaminases so especficas para cada tipo de aminocido, produzindo os -cetocidos correspondentes. No entanto, a maioria s aceita -cetoglutarato ou oxaloacetato, em menor frequncia, como receptor de grupo amina, produzindo assim o glutamato ou aspartato, respectivamente. Por conseguinte, os grupos amina da maioria dos aminocidos so utilizados para produzir glutamato ou aspartato, que por sua vez, podem ser interconvertidos pela glutamato-aspartato aminotransferase. No processo de transaminao um cetocido d origem a um aminocido com o mesmo nmero de carbono e o inverso verdadeiro, ver reaes abaixo.

H um grupo de trasaminases musculares que usa piruvato como -cetocido receptor de amina. O aminocido produzido a partir dessa reao a alanina, a qual lanada para a corrente sangunea e absorvida pelo fgado, onde transaminada a piruvato, que ser usado na gliconeognese heptica. A glicose assim produzida depois oxidada a piruvato pelo msculo, completando o ciclo da alanina. O grupo amina depois utilizado para a sntese da uria. O resultado do ciclo da alanina o transporte de amnio do msculo para o fgado. A transaminao conserva os grupos amina. A desaminao ocorre principalmente com o glutamato pela glutamato desidrogenase, uma enzima mitocondrial que usa quer NAD+ quer NADP+, pelo processo desaminao oxidativa, como na reao seguinte:

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Bioqumica Metablica

O grupo nitrogenado libertado na forma de amonaco nesta reao deve ser excretado. Muitos animais aquticos o excretam simplesmente sob a forma de amnio. Outros animais, que no tm tanta gua sua disposio, convertem o amnio em produtos menos txicos, que no precisam de tanta gua para ser excretados, onde um desses produtos a uria. A toxicidade do grupo amnio ainda requer estudos mais aprofundados, porm se sabe que quando a concentrao de amnio se apresenta muito alta, este reage com o glutamato para formar glutamina, numa reao catalisada pela glutamina sintase, veja a reao a seguir:

A reposio dos nveis de glutamato ocorre atravs da reao de outros aminocidos com o -cetoglutarato por transaminao. O resultado direcionado a um progressivo esgotamento das reservas de -cetoglutarato e glutamato, causando leses principalmente a nvel do crebro. A sntese da uria ocorre no fgado, e secretada na corrente sangunea e em seguida excretada pelo rim. O ciclo da uria apresenta a sequncia de reao em seguida: o passo inicial a formao de carbamioil-fosfato, a partir do -cetoglutarato dando glutamato, glutamina e da o carbamilfosfato.

A molcula de carbamioil-fosfato reage com a ornitina para produzir citrulina, molculas de aminocidos que no fazem parte da formao de protenas.

Essa reao como mostra na Figura 23 ocorre na mitocndria e a citrulina formada transferida para o citosol, para dar sequncia ao ciclo. 93

Bioqumica Metablica

O outro grupo aminado na molcula de uria originado do aspartato da reao com a citrulina. A reao da citrulina com o aspartato resulta na argininosuccinato, utilizando o ATP como fonte de energia o qual hidrolizado a AMP e PPi. Esse processo correspondente a 2 ATP, pois h quebra de duas ligaes fosfato por ser o PPi instvel em meio aquoso e facilmente hidrolizado a 2Pi.

O produto da reao acima , em seguida, clivado em fumarato e arginina. O fumarato pode fazer parte do ciclo de Krebs e produzir oxaloacetato e NADH. Esse oxaloacetato pode ser reconvertido em aspartato por transaminao.

Atravs da hidrlise da arginina, h formao da molcula de uria e ornitina. A ornitina reutilizada na mitocndria para recomear outro ciclo e a uria eliminada.

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Bioqumica Metablica

Esse ciclo apresenta um custo energtico muito alto, o que corresponde hidrlise de 4 ATP dando 4 ADP. Essa energia gasta restituda na fosforilao oxidativa acoplada cadeia transportadora de eltrons na mitocndria. Essa restituio ocorre a partir do momento em que um NADH produzido na desaminao do glutamato e outro na oxidao do fumarato a oxaloacetato correspondendo a 5 ATP. Exerccios 1. Na oxidao de aminocidos, qual o destino final do grupo amino? 2. Que tipo de composto pode receber o grupo amino transferido de um aminocido? Cite exemplos atravs de uma reao. 3. Como se d o nome as transaminases? Quais os produtos da aspartato transaminase e da alanina transaminase? 4. Arginina um aminocido essencial? Explique.

Tema para Discusso a.Trs possveis destinos da cadeia carbnica na oxidao de aminocidos. b. Formas de diagnstico das doenas metablicas na degradao de aminocidos.

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Bioqumica Metablica

UNIDADE 7 FOTOFOSFORILAO OXIDATIVA 1. CONCEITOS BSICOS

Enquanto a cadeia de transporte de eltrons ocorre na mitocndria, a fotofosforilao ocorre nos tilacoides ao nvel de cloroplastos. Os mais importantes pigmentos que absorvem luz nas membranas tilacoides so as clorofilas com a ajuda dos pigmentos acessrios que ampliam o intervalo de absoro da luz. A formao de energia na cadeia de transporte de eltrons ocorre na matriz mitocondrial, e na fotossntese ocorre no estroma, fora dos tilacoides, porm ambos os processos requerem um sistema membranar intacto. A fotofosforilao nos cloroplastos das plantas verdes e das cianobactrias envolvem o fluxo de eltrons atravs de uma srie de transportadores ligados membrana. A luz impulsiona o fluxo de eltrons nos cloroplastos at a produo de ATP. 2. CARACTERSTICAS GERAIS DA FOTOFOSFORILAO As reaes luminosas da fotossntese so aquelas que dependem diretamente da absoro de luz; a espcie fotoqumica resultante retira eltrons da H2O e os direciona atravs de uma srie de transportadores ligados membrana, produzindo NADPH e ATP. As reaes de assimilao do carbono da fotossntese promovem a reduo de CO2 com eltrons cedidos pelo NADPH e com energia cedida pelo ATP. As clorofilas, os mais importantes pigmentos que absorvem luz nas membranas tilacoides, com a ajuda de pigmentos acessrios, absorvem energia luminosa para a fotossntese. O NADPH e o ATP gerados fornecem hidrognios e energia para a produo de glicdios a partir do CO2. As reaes dependentes de luz e dependentes das clorofilas, da fotlise da gua e da produo de ATP ocorrem nas lamelas e nos granas, que so membranas doadoras de clorofila. J as reaes mais complexas, sem dependncia da luz tm lugar exclusivamente no estroma, desprovido de pigmento. Uma vez fabricada, a glicose pode sair do cloroplasto e ser utilizada nas mitocndrias por respirao ou, ainda, servir para produo de celulose, componente da parede vegetal, ou amido, polissacardeo de reserva energtica. A glicose e os O2 produzidos por esse processo podem ser utilizados pelos animais. 3. ABSORO DE LUZ A fotofosforilao nos cloroplastos das plantas verdes e das cianobactrias envolvem o fluxo de eltrons atravs de uma srie de transportadores ligados membrana dos tilacoides. A clorofila canaliza a energia absorvida para os centros de reaes atravs da transferncia de ftons de luz (Figura 24). A clorofila excitada recupera seus eltrons, retirando-os da H2O. A energia transferida do complexo antena por ressonncia induzida para o centro de reao que doa o eltron para um aceptor

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Q. Nos centros de reao, a fotoexcitao resulta na presena de cargas eltricas que produz um doador de eltrons potente (agente redutor) e tambm em um potente receptor de eltrons.
Figura 24. Captao de fton luminoso pelo sistema antena e transporte de energia entre molculas de clorofila e acessrias at o centro de reaes

As cianobactrias e as plantas possuem centros fotorreativos diferentes e arranjados um atrs do outro. As bactrias possuem um dos dois tipos de centros de reaes fotoqumicos (Figura 25). Nas bactrias prpuras, os eltrons passam das quinonas para o complexo do citocromo bc1 e retornam para o centro fotorreativo. Nas bactrias verde-sulfurosas, uma via alternativa envia os eltrons reduzidos pelas quinonas para o NAD+.

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Bioqumica Metablica Figura 25-Captao de energia luminosa pelas bactrias

4. CAPTAO DE ENERGIA LUMINOSA PELAS PLANTAS Nas plantas, dois centros de reao atuam em sequncia na forma de Z (Figura 26 e 27). 4.1. FOTOFOSFORILAO ACCLICA: ENVOLVE OS FOTOSSISTEMAS I E II: Como observado na Figura 26 2 H2O + 4 ftons H+ + NADP+ 4 H+ + 4 + O2 (Fotossistema II) NADPH (Fotossistema I)

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Bioqumica Metablica Figura 27-Captao de energia pelas plantas

4.2. FOTOFOSFORILAO CCLICA: ENVOLVE SOMENTE O FOTOSSISTEMA I: Produz ATP, sem formao de NADPH e O2. As atividades relativas dos fluxos cclico e acclico de eltrons podem ser reguladas pela clula para determinar a quantidade de energia luminosa que convertida em fora redutora (NADPH) e a quantidade que convertida em altas energias das ligaes fosfato (ATP). A fotossntese I passa os eltrons vindos do seu centro de reao oxidado, P700, atravs de uma srie de transportadores para a ferrodoxina (Fd) e esta reduz o NADP+ para NADPH + H+. Sistema cclico: Forma NADPH, mas o movimento cclico dos eltrons desacoplado da formao de NADPH. O centro de reao fotossistema II, P680, passa os eltrons para a plastoquinona (Pq), e os eltrons perdidos pelo P680 so repostos pelos eltrons provenientes da gua (em outros organismos, podem ser empregados doadores de eltrons diferentes da gua). Sistema acclico: os eltrons da H2O vo para o NADP+ (Figura 27). A plastoquinona reduzida transporta os eltrons para o complexo do citocromo b6f; daqui eles passam para uma plastocianina e ento, para o P700, para repor aqueles perdidos durante sua excitao pela luz. Os eltrons da gua so transportados por uma cadeia de quinonas reduzidas para citocromo, concomitantemente h um translado de prtons para dentro do lmen dos tilacoides. O citocromo passa os seus eltrons para plastocianina (Pq) que atinge p700 no Fotosistema I e gera

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um forte agente redutor. O eltron arrancado do p700 transportado por uma cadeia de transportadores (ferrodoxinas) at reduzir NADP+ a NADPH (rota no-cclica). Na fotofosforilao cclica: s o fotossistema I produz ATP, sem formao de NADPH e O2. O eltron emitido pela P700 captado pelo aceptor ferredoxina e transferido a cadeia de eltron em vez de ser transferido para o NADP+. O aceptor final de eltron a plastocianina, onde dela o eltron retorna P700.
Figura 27. Forma cclica e acclica (em Z) de captao de energia pelos vegetais, atravs dos fotosistemas I e II.

P690 P690

Citocromo
Foton de luz
P700

Foton de luz

P680

Energia para sintase de ATP

Fotossistema I

Fotossistema II
Creu F. Santos

5. PRODUO DE ATP 5.1. FOTOFOSFORILAO A energia liberada pelos eltrons em sua passagem pela cadeia utilizada para forar a passagem de prtons (H+) atravs da membrana tilacide. Devido alta [H+] no lmen, os ons H+ tendem a se difundir de volta ao estroma, somente atravs da sintetase de ATP presentes na membrana tilacoide (Figura28).

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Bioqumica Metablica

Figura 28. Compactao de energia pelos cloroplastos e fixao do carbono

Membrana externa Membrana interna Energia luminosa

Cloroplasto Reaes de transferncia de energia da membrane tilacide Reaes de fixao do carbono no estroma

Creu F. Santos
.

101

Bioqumica Metablica

UNIDADE 8 METABOLISMO DO GLICOGNIO

O glicognio a reserva disponvel de glicose para suprir os tecidos com uma fonte de energia oxidvel e encontrado principalmente no fgado, este considerado fonte de glicose que pode ser utilizada por todo o organismo. Uma segunda maior fonte de glicose o glicognio do msculo esqueltico. Contudo, o glicognio muscular no disponvel para outros tecidos, conhecido como reserva particular, uma vez que o msculo no possui a enzima glicose-6fosfatase, responsvel pela liberao da glicose livre com capacidade de circulao por todo organismo. O principal local de consumo de glicose dirio o crebro, atravs da via aerbica. A maior parte da energia restante utilizada por eritrcitos, msculos esqueltico e cardaco. O corpo obtm glicose atravs da dieta ou da via da gliconeognese. A glicose obtida a partir destas duas fontes primrias permanece solvel nos fluidos do corpo ou estocado na forma polimrica denominada glicognio. O glicognio considerado a principal forma de depsito de glicose e encontrado, principalmente, no fgado e msculo e, secundariamente, nos rins e intestinos. O msculo tem menor quantidade de glicognio por unidade de massa de tecido, mas, considerando-se que a massa do msculo muito maior do que a do fgado, o glicognio total do msculo cerca de duas vezes maior que a do fgado. O estoque de glicognio no fgado considerado o principal tampo de nveis de glicose no sangue. A molcula de glicognio apresenta ligaes glicosdica 1-4 na cadeia linear e 1-6 nos pontos de ramificaes (Figura 29).
Figura 29. Estrutura do glicognio.

1 6 1 6

Estrutura da molcula de glicognio

1 4
Creu F. Santos

1. BIOSSNTESE DO GLICOGNIO A sntese do glicognio a partir da glicose executada pela glicognio sintetase. Esta enzima utiliza UDP-glicose como um substrato e o estado final no-reduzido do glicognio como 102

Bioqumica Metablica

outro substrato. A ativao de glicose para ser usada pela sntese de glicognio executada pela UDP-glicose pirofosforilase, enzima que troca o fosfato do C-1 da glicose-1-fosfato por UDP (Figura 30). A energia da ligao fosfoglicosil da UDP-glicose utilizada pela enzima glicogniosintetase para catalisar a incorporao de glicose em uma molcula pr-existente do glicognio; UDP subsequentemente liberado da enzima. Para o incio da sntese do glicognio necessrio o prime (iniciador) (Figura 31). Esse iniciador uma protena conhecida como glicogenina e est localizada no centro da molcula de glicognio. A glicogenina tem uma propriedade incomum de catalisar a sua prpria glicosilao, fixando o C-1 da UDP-glicose por um resduo de tirosina na enzima. A glicose fixada pode servir como um primer requerido pela glicognio sintetase. As ramificaes -(1,6) na cadeia - 1,4 glicose so formadas pela ao da amilo-(1,41,6)-transglicosilase ou enzima de ramificao. Esta, transfere um fragmento terminal dos resduos 6-7 da glicose (de um polmero de no mnimo 10 resduos de glicose), da extremidade no redutora para um resduo interno na posio C-6 no meio da cadeia (Figura32). A adio da glicose ligada UDP continua pela enzima glicognio-sintetase at a preparao para novas ramificaes (Figura 33).
Figura 30. Formao e atuao da UDP-Glicose pela ao da pirofosforilase
Glicognio sintetase

+
Glicose

Uridina

UDP glicose
UDP glicose pirofosforilase
Glicose

glicose 1 fosfato

P P P Uridina Uridina trifosfato (UTP)

Creu F. Santos

Figura 31-Atuao da glicogenina na biossntese do glicognio

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Bioqumica Metablica Figura32. Ramificaes -(1,6) inseridas na cadeia 1,4 de glicose, formadas pela ao da amilo-(1,41,6)-transglicosilase (enzima de ramificao).
E n z im a d e r a m if ic a o
G li c o s e

G lic o s e

G lic o s e

6 lic o s e

G lic o s e

G llic i c oo se G s

G li c o s e

G li c o s e

G lic o s e

G lic o s e

G l ic o s e

6 u n id a d e s +
G lic o s e

U r id in a

U D P g lic o s e
U D P g lic o s e p ir o f o s f o r ila s e

P g lic o s e 1 fo s fa to

G lic o s e

P P P U r id in a U r id in a tr if o s f a t o (U T P )
C reu F . S a n to s

Figura 33. Continuao da ao da glicognio sintetase.

Glicose

Glicose

Glicose

Glicose

ligao -1,4
Glicose Glicose Glicose

glicognio sintetase

ligao -1,6
Glicose

Glicose Glicose

Glicose

Glicose

Glicose

Uri dina

Glicognio sintetase

Creu F. Santos

2. REGULAO DA BIOSSNTESE DO GLICOGNIO A glicognio sintase uma enzima tetramrica consistindo de 4 subunidades idnticas. A atividade desta enzima regulada por fosforilao de resduos de serina nas subunidades proticas. A fosforilao da enzima reduz a atividade "favorvel" da UDP-glicose. Quando no estado no fosforilado, a glicognio sintase no requer glicose-6-P como um ativador alostrico; quando fosforilada, ela requer. As duas formas da glicognio sintetase so identificadas pela mesma nomenclatura como usadas para a glicognio fosforilase. A forma no-fosforilada e mais ativa a sintase, e a fosforilada e dependente da glicose-6-fosfato fosforilada, a b-sintetase.

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Bioqumica Metablica

3. GLICOGENLISE um processo de degradao do glicognio o qual se inicia pela necessidade de glicose intracelular ou pelo organismo. Esse processo ocorre nas 36 primeiras horas de fome para sustentar o perodo em que a glicose est sendo formada pelo processo da neoglicognese. A degradao dos estoques de glicognio ocorre atravs da ao da enzima glicognio fosforilase. A ao desta enzima remover resduos de glicose-1 P a partir da quebra de ligaes -(1,4) da molcula de glicognio Essa reao apresenta duas vantagens para o organismo: A glicose removida do glicognio em um estado ativado (fosforilada) e isto ocorre sem hidrlise de ATP. A concentrao Pi nas clulas alta o suficiente para dirigir o equilbrio da reao no sentido favorvel. A glicose-1-fosfato produzida pela ao da fosforilase convertida em glicose-6-fosfato por uma fosglicomutase. A enzima desramficadora entra quando h poucas unidades de glicose para chegar na ligao 1-6, tranferindo unidade de glicose de uma extremidade no redutora para outra no redutora dando oportunidade para a continuao da glicognio fosforilase (Figuras 34 e 35). Da a converso de glicose-6-fosfato para glicose, que ocorre no fgado, rim e intestinos, pela ao da glicose-6-fosfatase. No fgado, a ao desta enzima conduz a glicogenlise para gerao de glicose livre e manuteno da concentrao desta no sangue. A enzima fosforilase no remove resduos de glicose a partir das ligaes (1,6) ou extremidade redutora do glicognio. A atividade da fosforilase cessa a quatro resduos de glicose do ponto de ramificao. Para a remoo de glicose destes pontos necessria a ao da enzima desramificadora conhecida tambm por transferase que contm duas atividades. A transferase ou desramificadora remove um bloco de trs glicoses de uma ramificao para outra (Figura 35). Em seguida, a glicose em uma ligao (1,6) da ramificao removida pela ao da 1,6glicosidase. No fgado, parte da glicose-6-P entra na via glicoltica e parte desfosforilada pela glicose-fosfatase. Essa glicose defosforilada juntamente com a originada da ao da enzima 1,6- glicosidase, caem na corrente sangunea para serem distribudas para rgos glicodependentes. A glicose de origem do glicognio heptico pode ser utilizada no fgado ou por tecidos extra hepticos. (Figura 36). A defosforilao da glicose-6 fosfato no ocorre no msculo esqueltico devido falta da enzima glicose- fosfatase. Teoricamente, a glicogenlise ocorre no msculo esqueltico e pode gerar alguma glicose livre para entrar na corrente sangunea. No entanto, a atividade da hexoquinase no msculo alta e a glicose livre imediatamente fosforilada e entra na via glicoltica. J no msculo, a glicose livre liberada pela 1,6 glicosidase fosforilada pela hexoquinase, em glicose-6P. E, portanto, todas as molculas de glicose-6-P provenientes da glicogenlise, pela hexoquinase e pela fosfatase so destinadas para a via glicoltica muscular (Figura 37).

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Bioqumica Metablica Figura 34 - Ao da das enzimas glicognio fosforilase, da desramificadora e da fosfoglicomutase no fgado

Figura 35-Continuao do glicognio fosforlase na cadeia linearizada pela desramificadora

Figura 36- Ao da enzima glicose fosfatase e da 1,6- nglicosidase libera glicose livre que no fgado pode ser distribuda pela corrente sangunea.

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Bioqumica Metablica Figura 37- A enzima 1,6- glicosidase libera glicose livre que no msculo vai ser fosforilada pela hexoquinase em glicose -6-P a qual entra na via glicoltica local

4. REGULAO GERAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO O fgado possui uma hexoquinase com pouca afinidade para a glicose e que no inibida por glicose-6-P. Portanto, a glicose s fosforilada no fgado quando existe no sangue em concentraes muito elevadas (i.e. depois das refeies). Assim, quando a concentrao de glicose no sangue baixa, o fgado no compete com os outros tecidos, e quando os nveis de glicose so elevados o excesso de glicose convertido pelo fgado em glicognio. Exerccios 1. Por que no se estoca glicose na forma livre ao invs de polimerizada? 2. Qual a funo do glicognio heptico? E do muscular? 3. Qual o papel da fosforilase do glicognio? 4. Na biossntese do glicognio, quais as enzimas?

Tema para Discusso Sobre a sndrome de Andersen.

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UNIDADE 9 METABOLISMO DOS LIPDEOS

1. MOBILIZAO E BIOSSNTESE DOS LIPDEOS Os cidos graxos so uma forma importante de armazenamento de energia para o nosso corpo. Possui maior rendimento energtico do que os glicdios, pois se apresenta na forma reduzida e anidra. Alm do valor energtico, os lipdeos so componentes de fosfolipdios e glicolipdios, modificadores lipfilos1 de protenas e hormnios. So armazenados na forma de triacilglicerdeos. Quando h necessidade de sua mobilizao (para uma posterior gerao de energia), as triglicrides so hidrolisadas por lipases pancreticas cidos graxos livres e monoacilglicerois. Os lipdeos ingeridos so emulsionados pelos sais biliares para que sejam transportados e mais facilmente degradados. Ao chegar parede da mucosa, os cidos graxos e monoacilglicerol so reconvertidos a triglicerdeos para serem transportados da em diante na forma de quilomcrons. Ao serem absorvidos pelas clulas intestinais so envolvidos por lipoprotenas que iro formar a estrutura estvel do quilomcrons para ser encaminhado ao sistema linftico e deste, para o sangue (Figura 38).
Figura 38 - Mobilizao dos lipdeos no organismo.

Tecido adiposo

Fgado

Msculo e
miocrdio

VLDL LDL Tecidos perifricos

VLDL

LDL

LDL

Creu F. Santos

L= lipdeo Os cidos graxos so sintetizados no citosol e a unidade de formao dessas molculas a acetil-CoA quando em excesso e no utilizadas no ciclo de Krebs. Como a molcula de acetil-CoA formada somente na mitocndria essa deve ser transportada para o citosol. Como a acetil-CoA impermevel membrana mitocondrial, essa condensada com o oxaloacetato se transformado

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em citrato o qual sai da mitocndria e quebrado novamente em oxaloacetato e acetil-CoA citoslico a qual utilizada para sntese dos cidos graxos (Figura 39)
Figura 39- Formao de gorduras a partir do excesso de Acetil-CoA

Os lipdeos para serem degradados, com o objetivo de gerar energia, devem antes ser mobilizados por influncia de sinais hormonais. Isso ocorre quando hormnios como a epinefrina, glucagon e ACTH ativam as lipases que os quebram em cidos graxos livres e gliceris. Estes so incorporados em albumina para serem transportados do sangue at as clulas do tecido que est necessitando. A clula adiposa capaz de retirar lipdios circulantes do sangue e armazen-los na forma de depsito de gordura neutra, os triacilgliceris. A clula adiposa tambm capaz de remover glicose da corrente sangunea, degrad-la at Acetil-coA e no interior de suas mitocndrias utilizlas para a sntese de cidos graxos, e posteriormente triglicrides e fosfolipdios pelo processo denominado lipognese. Quando necessrio, a gordura armazenada hidrolisada em glicerol e cidos graxos que so lanados na corrente sangunea, podendo ser utilizados pelo fgado e msculos. Clulas musculares degradam e queimam cidos graxos at CO2 e H2O, utilizando a energia liberada para a produo de ATP que utilizada no processo de contrao muscular. O fgado utiliza cidos graxos para a produo de triglicride. O colesterol que utilizado para a produo de sais biliares, corpos cetnicos que sero lanados para a corrente sangunea e consumidos pelos msculos, em caso de excesso, excretado pelos pulmes e rins. A maior parte da reserva energtica do organismo encontra-se armazenada sob a forma de triacilglicerdeos. Estes, assim como os ligados em outras molculas, podem ser hidrolisados por lipases glicerol e cidos graxos. A molcula de glicerol liberada pode seguir para a gliclise depois de oxidado dihidroxiacetona fosfatada na face externa da membrana interna da mitocndria. Os dois eltrons libertados nesta oxidao, carreados por NADH+H+ so transferidos para a mitocndria e recebidos pela ubiquinona ou coenzima Q, e esses fazem parte do conjunto de eltrons transferidos pela cadeia de transportes de eltrons acoplada a formao de ATP. A reao abaixo mostra a formao da glicose a partir do glicerol proveniente do triacilgliceris: 109

Bioqumica Metablica
Glicerol quinase
Glicerol-P Desidrogenase

Glicose
NAD+ NADH+ H+

Os cidos graxos tero um destino diferente: a -oxidao, que ocorre na mitocndria. Antes de entrarem na mitocndria, os cidos graxos so ativados na forma de Acil-CoA (radical do cido graxo ligado a CoA). A reao de ativao ocorre no citoplasma, e consiste na sua transformao em Acil-CoA. Nessa etapa, um ATP hidrolisado AMP, o equivalente hidrlise de 2 ATP em 2 ADP.

Acil

Acil-CoA Sintase

Acil-CoA

A membrana da mitocndria interna impermevel aos acil-CoA. Para que essa molcula passe para a matriz necessrio reagir com uma molcula de carnitina, em substituio com a coenzima A. A molcula Acil-Carnitina transportada para dentro da mitocndria por uma translocase. Dentro da mitocndria, a carnitina transfere o grupo acil para uma outra molcula de CoA. A carnitina livre volta ento para o citoplasma atravs da translocase. Neste processo no existe transporte de CoA nem para dentro e nem para fora da mitocndria, pois as reservas citoplasmtica e mitocondrial de CoA so independentes.

2. - OXIDAO Os cidos graxos presentes no citoplasma da clula devem ser ativados pela adio da coenzima A (CoA) formando uma Acil-CoA. Esta unidade ativada ir entrar para a matriz mitocndrial para iniciar o processo de oxidao. Essa transferncia ocorre, contudo, com o auxlio de uma protena chamada carnitina e de uma translocase (Figura 40).

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Bioqumica Metablica

Figura 40 - Transporte do Acil-CoA do citosol para a matriz mitocondrial

Carnitina
Citosol

Acil-Carnitina

Matriz Carnitina
Acil-Carnitina

Creu F. Santos

Na mitocndria, a Acil CoA ir passar por diversas reaes (oxidao, hidratao, oxidao novamente e tilise) para formar Acetil CoA, Acil CoA, NADH e FADH2. A molcula acetil CoA ir participar do ciclo do cido ctrico e o NADH e FADH2 iro entrar no processo de gerao de energia pela fosforilao oxidativa. Os cidos so degradados a grupos acetil (C2) que na forma de Acetil-CoA suprem o ciclo de Krebs por sua adio a um intermedirio C4 (oxaloacetato) produzindo uma molcula C6 (citrato). Durante o ciclo, o C2 adicionado perdido como CO2 e C4 produzido. No ocorre aumento no nmero de molculas intermedirias do ciclo. Assim, se cidos graxos so a nica fonte de carbono, nenhum intermedirio do ciclo de Krebs pode ser removido sem que o ciclo se interrompa. A -oxidao dos cidos graxos consiste num ciclo de 3 reaes sucessivas, idnticas parte final do ciclo de Krebs: desidrogenao, hidratao da ligao dupla formada e oxidao do lcool a uma cetona. A liberao de molculas de Acetil-CoA ocorre por ao da enzima denominada tiolase, restando um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA original. Em uma quebra do (AcilCoA)n h liberao de um acetil-CoA pela -oxidao restando (Acil- dando (Acil-CoA)n-2, onde n corresponde ao nmero de carbonos.

Acetil-Coa

O ciclo de oxidao repetido e h repetio da formao de um FADH2 e um NADH+H+ por cada liberao de uma molcula de Acetil-CoA. Portanto, a repetio do ciclo permite a degradao total de uma molcula de cido graxo de cadeia par liberando somente molculas de Acetil-CoA. Essas molculas de Acetil-CoA podem entrar no ciclo de Krebs, onde perdida completamente no processo de descarboxilao na forma de CO2. Nesse caso impossvel 111

Bioqumica Metablica

utilizar esse Acetil-CoA para dar a volta no ciclo de Krebs at malato o qual sai da mitocndria (neoglicognese) para ser transformado em oxaloacetato citoslico e dar origem glicose. No processo da neoglicognese s aproveitada a unidade C3 , restante da quebra dos cidos graxos mpares. Em um cido graxo de cadeia mpar na penltima quebra liberado uma Acetil-CoA e uma unidade com 5 carbonos. Na ltima quebra a unidade com 5 carbonos (C5) d origem a uma molcula de Acetil-CoA(C2) e uma de propionil-CoA (C3). Para que o propionil-Coa possa ser utilizado pelo ciclo de Krebs, esse sofre uma carboxilao, dando o metilmalonil-CoA. O metilmalonil-CoA assim formado ento rearranjado a succinil-CoA, numa reao com a ajuda da vitamina B12.

isomerase Carboxilase

O succinil-CoA, alm de ser um intermedirio no ciclo de Krebs, um precursor do grupo heme. Uma deficincia em vitamina B12 resulta por isso na dificuldade de sintetizar heme, o que pode provocar o desenvolvimento da anemia perniciosa: uma doena resultante da dificuldade de sequestrar cobalamina em nvel do estmago, caracterstica de indivduos predispostos em idade avanada. O succinil-CoA oxidado pelo ciclo de Krebs malato, que depois de passar para o citoplasma transformado em oxaloacetato e fosfoenolpiruvato pela neoglicognese (ver neoglicognese a partir do piruvato). O oxaloacetato citoslico pode tambm ser descarboxilado piruvato pela enzima mlica, com produo simultnea de NADPH, molcula utilizada nas reaes de biossntese:

Dessa forma, o piruvato pode entrar na mitocndria e ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs. O ciclo de Krebs funciona para produzir energia e compostos de carbono. Contudo, se os intermedirios forem removidos para uso em outras vias metablicas, estes devem ser repostos. O processo de reposio diferente quando da utilizao de acares ou cidos graxos. 112

Bioqumica Metablica

A -oxidao dos cidos graxos insaturados seguem um percurso semelhante, porm novas enzimas so necessrias para a oxidao na proximidade da ligao insaturada. No caso desta ligao ser formada num carbono mpar, necessrio a ao da 3, 2-enoil-CoA isomerase. Esta enzima transfere a ligao dupla do carbono 3 para o carbono 2, permitindo a continuao da -oxidao. Neste ciclo de -oxidao no se forma uma das molculas de FADH2.

No caso da ligao dupla se localizar num carbono par, necessria a ao da 2,4-dienoilCoA redutase: a presena das ligaes duplas conjugadas faz com que a reao de hidratao tenha mais tendncia a ocorrer no carbono 4 do que no carbono carreto (2). A 2,4-dienoil-CoA redutase transforma as ligaes conjugadas 4, 2 numa nica ligao dupla 3. Os eltrons necessrios para esta converso provm do NADPH. O processo continua seguidamente de forma anloga oxidao de cidos graxos insaturados em carbono mpar. 3. REGULAO DA -OXIDAO Controlar a entrada dos acil-CoA na mitocndria um fator crucial na regulao. O malonilCoA, que se encontra presente no citoplasma em grande quantidade, em situaes de abundncia de combustveis metablicos, inibe a carnitina aciltransferase impedindo que os acilCoA entrem na mitocndria para serem degradados. Alm disso, a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase inibida por NADH e a tiolase inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradao de cidos graxos quando a clula tem energia em abundncia. 4. FORMAO DOS CORPOS CETNICOS Quando a Acetil CoA entra no Ciclo de Krebs, deve se ligar ao oxaloacetato para formar o citrato e continuar na via mas, se a disponibilidade do oxaloacetato estiver baixa (como em estados de jejum ou diabetes) a Acetil CoA, que se torna em excesso pela alta atividade do processo da neoglicognese, ser convertida no fgado em acetoacetil-Coa; este, por sua vez poder ser convertido em 3-hidroxi, 3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) e da a acetoacetato, -3hidroxibutirato e acetona. Os corpos cetnicos so, portanto, trs substncias solveis em gua, produtos derivados da quebra dos cidos graxos para fornecer energia no fgado e nos rins. So usados como fonte de energia no corao, e no crebro so fonte vital de energia durante o jejum. Os corpos cetnicos so componentes solveis e so representados pelas 3 estruturas vistas a seguir:

113

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Acetoacetato

Acetona

-3-hidroxibutirato -hidroxibutirato

O -3-hidroxibutirato no tecnicamente uma cetona ( chamado de corpo cetnico porque ele derivado de cetonas), na verdade um cido carboxlico.http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e0/Ketonkroppar.png O primeiro passo para a formao dos corpos cetnicos a formao de acetoacetil-CoA que pode ocorrer por dois processos: degradao incompleta de cidos graxos ou pela reverso da reao da tiolase da oxidao dos cidos graxos. Uma terceira molcula de Acetil-CoA pode combinar-se ao Acetoacetil-CoA para produzir 3-hidroxi, 3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta enzima, a HMG-CoA sintase, a etapa limitante da velocidade na sntese de corpos cetnicos, e est presente em quantidade significativa somente no fgado. HMG-CoA clivado para produzir acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato pode ser reduzido para formar 3-hidroxibutirato com NADH como doador de hidrognio, ou ser espontaneamente descarboxilado para formar acetona. Embora o fgado produza constantemente baixos nveis de corpos cetnicos, sua produo torna-se muito mais significativa durante o jejum, quando os corpos cetnicos so necessrios para fornecer energia para os tecidos perifricos. O fgado produz ativamente corpos cetnicos, mas no pode us-los como combustveis. Entretanto, os tecidos extrahepticos, includo o crebro e excludo as clulas sem mitocndria (como as hemceas), oxidam eficientemente o acetato e o 3-hidroxibutirato. O 3-hidroxibutirato oxidado acetoacetato pela 3-hidroxibutirato desidrogenase, produzindo NADH. O acetoacetato recebe uma molcula de coenzima A da succinil-CoA. Esta reao reversvel, mas o produto, acetoacetil-CoA, removido ativamente por sua converso em dois acetil-CoA. O fgado no possui succinil-CoA: acetoacetato-CoA transferase incapaz de usar o acetoacetato como combustvel. Os corpos cetnicos, acetoacetato, 3-OH butirato e acetona so formados no fgado e transportados para outros tecidos, onde eles funcionam como molculas combustveis, sendo oxidado at acetil-CoA e depois entrando no Ciclo de Krebs. A superpopulao de corpos cetnicos nos diabetes no controlados por tratamento, ou durante o jejum severo, pode levar a cetose e acidose (cetoacidose). Essas molculas tm por funo levar unidades acetil para certos tecidos carentes de energia. Isso ocorre, por exemplo, no msculo e no crtex renal. At o crebro em estados de carncia de glicose pode se adaptar ao uso dos chamados corpos cetnicos. Ao chegar ao tecido, esses so reconvertidos a Acetil CoA para entrar na via de gerao de energia. Mas a via de degradao pode requerer outras etapas se o cido graxo em questo apresentar dupla ligao ou nmero mpar de carbonos. 114

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cidos graxos insaturados (que possuem dupla ligao) necessitam de mais duas enzimas para serem degradados uma isomerase e uma redutase. Se aqueles possurem um nmero mpar de carbonos iro formar no fim da oxidao (aps a reao de tilise) um propionil-CoA (ao invs de Acetil CoA); essa forma no ir participar do ciclo do cido ctrico, portanto deve ser convertida em succinil CoA, em uma reao catalisada pela propionil CoA carboxilase. Enquanto o ciclo de Krebs tem como funo a produo de energia, o ciclo do glioxilato no fornece energia, pois realizado em falta de nutrientes e serve para formao de biomolculas a partir de meio pobre onde o acetil-CoA pode ser formado, por exemplo, de acetoacetato do ambiente. 5. BIOSSNTESE DE LIPDEOS Em situaes de abundncia de acetil-CoA, o fgado e o tecido adiposo sintetizam cidos graxos. O processo de sntese apresenta bastante semelhana com o inverso da -oxidao, mas tambm tem diferenas importantes: Ocorre no citoplasma, e no na mitocndria (-oxidao); Usa NADPH como fonte de eltrons; O transportador de grupos acil a ACP (Acyl Carrier Protein) e no a coenzima A. A sntese de cidos graxos feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo endergnico, pelo qual o Acetil-CoA deve ser previamente ativado. A biossntese de cidos graxos ocorre no citosol e a degradao, no interior da mitocndria. Portanto, o Acetil-CoA produzido na mitocndria deve ser transportado para o citosol. O Acetil-CoA formado na matriz mitocondrial e como a membrana mitocondrial impermevel para essa molcula ela usa o artifcio de sada na forma de citrato (Figura 41).
Figura 41 - Sada do acetil-CoA mitocondrial por meio do citrato, formao do Malonil-CoA, Aceti-ACP e Malonil-ACP

Acetil-CoA Piruvato Oxaloacetato CK CR

Mitocndria

Citrato Citrato liase

Citrato

Acetil-CoA

Citoplasma

M alato

Oxaloacetato

Acetil-ACP

(M alonil-CoA)n

(M alonil-ACP)n

cidosgraxos

CreuF. Santos

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O processo da biossntese se inicia com a carboxilao de Acetil CoA citoslico em malonil-CoA com a Acetil CoA carboxilase, enzima que possui a biotina como grupamento prosttico. Esta etapa irreversvel e, portanto, o ponto de regulao da biossntese. A enzima marcapasso a acetil-coA carboxilase.

Acetil-CoA

As molculas de Acetil-CoA e malonil-CoA so transferidas para a protena transportadora de Acil (ACP), dando a origem a Acetil-ACP e malonil-ACP. O alongamento da cadeia se inicia pela condensao dessas duas molculas. Da por diante, h adio consecutiva de molculas de malonil-CoA para o alongamento da cadeia do cido graxo (Figura 40). De uma condensao entre o acetil ACP e malonil-ACP formado acetoacetil-ACP. Este, reduzido -3-hidroxibutirilACP, que por sua vez ser desidratado a crotonil-ACP para gerar a butiril-ACP por reduo. A butiril-ACP formada est pronta para uma segunda volta de alongamento (pois est sendo sintetizada uma cadeia de cido graxo). Sete voltas de alongamento produzem o palmitoil-ACP, o qual hidrolisado, liberando o palmitato. 6. BIOSSNTESE DOS TRIACILGLICERIS E DOS FOSFOLIPDEOS Para biossntese do triacilglicerol, necessrio a fotofosforilao do glicerol em glicerolfosfato para receber os trs Acil-CoA (Figura 42).
Figura 42. Processo de fosforilao do glicerol em glicero-P.

No tecido adiposo, a sntese de triglicerdeos no ocorre por meio da enzima glicerolquinase que no existe neste tecido. O glicerol fosfato obtido atravs da reduo da dihidroxiacetonafosfato originada da via glicoltica ou via das pentoses e da a sntese de triacilglicerol. Esses cidos graxos tambm reagem para formar outras molculas lipdicas. A molcula de Fosfatidato originada do Glicerol-P e est envolvida na biossntese dos fosfolipdeos (Figura 43). 116

Bioqumica Metablica Figura 43-Formao do triacilglicerol e dos fosfolipdeos.

Glicerol-P desidrogenase Dihidroacetona-P

NADH+H+ NAD+

Glicerol-P + 2Acil-CoA Acil-CoA transferase

3Acil-CoA (1, 2, 3, RCO-SCoA) + 3 RCOO-SCoA + (ac. (cidos graxos na forma ativada) Graxo na forma ativada)

HS-CoA

Molcula de Fosfatidato

Fosfolipdeos

Creu F. Santos

7. REGULAO DA BIOSSNTESE DOS CIDOS GRAXOS feita atravs de controle hormonal, no ponto de atuao da enzima acetil-CoA carboxilase. Essa etapa estimulada pela insulina e inibida pelo glucagon e epinefrina. Esses efeitos hormonais so exercidos por alteraes nas quantidades da forma ativa (desfosforilada) e da inativa (fosforilada) da enzima. O citrato exerce um estmulo alostrico sobre a enzima acetil CoA carboxilase quando presente em alta concentrao.

O glucagon e a epinefrina estimulam a lipase apenas na degradao das triglicrides; a insulina inibe a liplise. Quando h alta de ATP, o malonil-CoA, produto da etapa reguladora, est em altas concentraes. As altas taxas de malonil-CoA inibem a carnitina-acil-transferase, fazendo com que os cidos graxos no passem para a matriz mitocondrial, pois no h necessidade de degradar cidos graxos em estados de saciedade. Os cidos graxos formados se combinam por esterificao com o glicerol com a finalidade de se produzir triglicrides armazenveis. A sntese de glicerolfosfato no tecido heptico, forma ativada para receber os trs cidos graxos na forma Acil-CoA, ocorre por meio da enzima glicerolquinase que abundante neste tecido. As vias ativadas para a produo de gordura so: via glicoltica, via das pentoses, via sntese de cido graxo, via sntese de triglicrides e glicognese.

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Exerccios 1. Quais os lipdios mais importantes na dieta e o que representam na forma de armazenamento de todo o excesso de nutrientes? 2. Na oxidao de cidos graxos, uma alta quantidade de acetil-CoA formada. Como aumentada a concentrao de oxaloacetato para suprir a demanda aumentada? Que so reaes anaplerticas? 3. Em qual compartimento celular, ocorre a oxidao de cidos graxos? 4. Quantas ligaes ricas em energia so gastas para a etapa de ativao do cido graxo no incio do processo de degradao? 5. Quando h 2 ligaes duplas no cido graxo, quantos ATPs a menos so produzidos na oxidao? 7. Qual a funo dos corpos cetnicos?

Discusso a. Sobre parte comum entre as vias de sntese de colesterol e a de corpos cetnicos. b.Onde ocorre a sntese de cidos graxos? Como o NADH alto controla o encaminhamento dos carbonos provenientes de degradao de carboidratos em excesso para a sntese de cido graxo? c. Diferencial entre o controle do ciclo de Krebs e da biossntese de cidos graxos.

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UNIDADE 10 INFORMAES IMPORTANTES

O crebro utiliza normalmente apenas glicose como fonte de energia. Armazena muito pouco glicognio, pelo que necessita de um fornecimento constante de glicose. Em jejuns prolongados, adapta-se utilizao de corpos cetnicos. sempre incapaz de utilizar cidos gordos. Uma das principais funes do fgado manter o nvel de glicose no sangue, atravs da gliconeognese e da sntese e degradao do glicognio. Realiza a sntese de corpos cetnicos em situaes de abundncia de acetil-CoA. responsvel tambm pela sntese da uria. O rim pode realizar a gliconeognese e libertar glicose para a corrente sangunea. Responsvel pela excreo de eletrlitos, uria, etc. A sntese de uria, que ocorre no fgado, usa HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguneo. Situaes de acidose metablica podero, portanto, ser agravadas pela ao do ciclo da uria. Nestas circunstncias, o azoto eliminado pela ao conjunta do fgado e do rim: o excesso de azoto primeiro incorporado em glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva ento a glutamina em glutamato e NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreo de grupos nitrogenados. O msculo utiliza glucose, cidos graxos, corpos cetnicos e aminocidos como fonte de energia. Possui uma reserva de creatina fosfatada, um composto capaz de fosforilar ADP em ATP e assim produzir energia sem gasto de glucose. A quantidade de creatina presente no msculo suficiente para cerca de 3-4 hs de atividade. Aps este perodo, realiza a gliclise, primeiro em condies anaerbicas (por ser bastante mais rpida do que o ciclo de Krebs) e posteriormente em condies aerbicas (quando o aumento da acidez do meio diminui a atividade da fosfofrutoquinase e o ritmo da gliclise) O tecido adiposo sintetiza cidos graxos e armazenaos sob a forma de triacilgliceris. Por ao do glucagon, hidrolisa triacilgliceris em glicerol e cidos graxos, que os liberta para a corrente sangunea em lipoprotenas.

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