Bromazepam

Bromazepam
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	7-bromo-5-(2-pirydylo)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	Bromazepamum
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C14H10BrN3O
Masa molowa	316,15 g/mol
Wygląd	biały lub żółtawy krystaliczny proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	1812-30-2
PubChem	2441
DrugBank	DB01558
SMILES
	BrC1=CC2=C(NC(=O)CN=C2C2=NC=CC=C2)C=C1
InChI
	InChI=1S/C14H10BrN3O/c15-9-4-5-11-10(7-9)14(17-8-13(19)18-11)12-3-1-2-6-16-12/h1-7H,8H2,(H,18,19)
	InChIKey
	VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, trudno w etanolu i chlorku metylenu
Temperatura topnienia	228–229 °C; 246–248 °C
logP	2,05
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2021-03-16]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
Uwaga
Zwroty H	H302, H315, H319, H335
Zwroty P	P261, P305+P351+P338
Numer RTECS	DE9800000
Dawka śmiertelna	LD50 1,95 g/kg (szczur, doustnie)
	Podobne związki
Podobne związki	fenazepam, lorazepam
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	N05 BA08
Legalność w Polsce	substancja psychotropowa grupy IV-P
Stosowanie w ciąży	kategoria D
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwlękowe
Biodostępność	84% (doustnie)
Okres półtrwania	10–20 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	~70%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
Objętość dystrybucji	1,56 dm3/kg
	Multimedia w Wikimedia Commons

Bromazepam – organiczny związek chemiczny, lek psychotropowy, pochodna benzodiazepiny, otrzymana przez Leona Sternbacha i współpr. w 1961 r. w laboratoriach firmy Hoffmann-La Roche^[6]. Wprowadzony do lecznictwa w 1970 r.^[7].

Działanie

Działa przeciwlękowo i nasennie przez pobudzanie receptorów benzodiazepinowych. W konsekwencji, poprzez nasilenie działania GABA, następuje otwarcie sprzężonych z receptorem GABA_A kanałów chlorkowych co w ostateczności skutkuje przechodzeniem jonów chlorkowych do wnętrza neuronów, ich hiperpolaryzację i zahamowanie aktywności^[8]. W większych dawkach zmniejsza napięcie mięśni, wykazuje działanie uspokajające i właściwości przeciwdrgawkowe. Jego czas półtrwania w organizmie wynosi 10–20 godzin^[1].

Wskazania do stosowania

Wymagające leczenia farmakologicznego:

zaburzenia lękowe uogólnione
dysfunkcje autonomiczne występujące pod postacią somatyczną m.in. z objawami skórnymi, ze strony układu pokarmowego, układu krążenia, układu moczowo-płciowego
stany lękowe występujące w przebiegu przewlekłych chorób organicznych ośrodkowego układu nerwowego
zaburzenia stresowe pourazowe z objawami lęku
zaburzenia adaptacyjne.

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na benzodiazepiny
ciężka niewydolność oddechowa
ciężka niewydolność wątroby (ryzyko encefalopatii)
zespół bezdechu sennego
uzależnienie od narkotyków, alkoholu i leków
ostre zatrucie alkoholem, lekami nasennymi, przeciwbólowymi lub psychotropowymi (neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, sole litu)
nużliwość mięśni.

Środki ostrożności

Zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ataksją rdzeniową i móżdżkową oraz z ciężką, przewlekłą niewydolnością oddechową.
Nie stosować preparatu u dzieci.
Preparat stosowany codziennie przez kilka tygodni może prowadzić do rozwinięcia się uzależnienia fizycznego i psychicznego, szczególnie u pacjentów nadużywających alkoholu, leków lub z zaburzeniami osobowości w wywiadzie – należy unikać stosowania bromazepamu w tych grupach pacjentów a ciągłe stosowanie dopuszczalne jest tylko w przypadku bezwzględnych wskazań, po uważnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.
Preparatu nie należy stosować jako jedynego leku w leczeniu depresji lub lęku związanego z depresją (zwiększone ryzyko prób samobójczych).
Ze względu na działanie zwiotczające istnieje ryzyko upadków i złamań kości w stawie biodrowym, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, gdy wstają w nocy.
Zaleca się stopniowe odstawienie preparatu, ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego oraz zjawiska bezsenności „z odbicia”.
Benzodiazepiny, po zastosowaniu większych dawek leczniczych, mogą wywoływać niepamięć następczą.
Preparaty zarejestrowane na Polskim rynku zawierają laktozę – nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (czyli nietolerancją laktozy) lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy.
Nie należy stosować leku w okresie ciąży i karmienia piersią. U dzieci matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może wystąpić uzależnienie fizyczne oraz ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w okresie po urodzeniu.
Lek może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Interakcje

Bromazepam i jednocześnie stosowane leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (np. neuroleptyki, leki uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, narkotyczne leki przeciwbólowe, preparaty do znieczulenia ogólnego, leki przeciwhistaminowe) mogą wzajemnie nasilać swoje działanie. Alkohol może zaburzać działanie bromazepamu w trudny do przewidzenia sposób i nasilać jego działanie. Przy jednoczesnym stosowaniu opioidowych leków przeciwbólowych może wystąpić stan euforii zwiększający ryzyko uzależnienia psychicznego. Interakcje leku mogą wystąpić nawet po zakończeniu jego stosowania.

Działania niepożądane

Często, zwłaszcza pierwszych dniach podawania leku: uczucie zmęczenia, senność, osłabienie, złe samopoczucie i nadmierne uspokojenie w ciągu dnia, wydłużony czas reakcji, zaburzenia koncentracji, ból głowy, depresja, niepamięć następcza.

Rzadko: ataksja, biegunka, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie łaknienia, zmniejszenie lub zwiększenie libido.

Nagłe odstawienie bromazepamu po długotrwałym stosowaniu może powodować zaburzenia snu i zwiększać częstość występowania snów. Nasila się niepokój, napięcie, podniecenie i uczucie zmęczenia. Mogą wystąpić takie objawy jak drżenie i zlewne poty, aż do objawów somatycznych i psychicznych, np. napadów drgawkowych, psychozy (majaczenia).

Długotrwałe stosowanie preparatu (nawet w dawkach terapeutycznych) może powodować uzależnienie fizyczne i (lub) psychiczne. Przerwanie leczenia może wywołać zespół abstynencyjny: ból głowy, ból mięśni, zwiększony lęk, napięcie, niepokój, dezorientacja, drażliwość; w ciężkich przypadkach: derealizacja, depersonalizacja, nadwrażliwość na dźwięki, światło, hałas, kontakt fizyczny, uczucie drętwienia i mrowienia kończyn, omamy, napady padaczkowe. Po przerwaniu leczenia może też wystąpić nasilenie bezsenności „z odbicia”.

Dawkowanie

Dawkę leku i czas podawania należy ustalać indywidualnie, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie jak najkrótszy czas. Bromazepamu nie powinno się podawać dłużej niż 8–12 tygodni, wliczając w to okres stopniowego odstawiania leku.

Leczenie ambulatoryjne: początkowo 3 mg podawane 1 h przed snem, w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 6 mg na dobę.
Leczenie szpitalne: w przypadkach ciężkich stanów lękowych dawkę leku można stopniowo zwiększać do 18 mg na dobę. Na początku leczenia pacjent powinien być obserwowany pod kątem objawów przedawkowania.

U pacjentów w podeszłym wieku, osłabionych, z organicznym uszkodzeniem mózgu, niewydolnością krążenia, niewydolnością oddechową oraz zaburzoną czynnością wątroby lub nerek leczenie należy zaczynać od połowy wyżej opisanych dawek (1,5 mg).

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania zawsze należy brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami, np. zażycia w celu samobójczym kilku leków. Podobnie, jak w przypadku innych benzodiazepin, celowe lub przypadkowe przedawkowanie bromazepamu rzadko może stanowić zagrożenie dla życia, z wyjątkiem przypadków, gdy został on zażyty jednocześnie ze środkami hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego (w tym z alkoholem).

Do częstych objawów przedawkowania należą: senność, zaburzenia koordynacji, zaburzenia mowy oraz oczopląs. Pacjentom z objawami lekkiego zatrucia powinno się zapewnić możliwość dostatecznie długiego snu pod opieką lekarską. Po doustnym przyjęciu większych ilości leku wskazane jest jak najszybsze wykonanie płukania żołądka lub podanie węgla aktywnego aby zapobiec dalszemu wchłanianiu leku. W przypadku silnego zahamowania czynności ośrodka oddechowego można rozważyć podanie flumazenilu, który jest antagonistą receptora benzodiazepinowego. Należy jednak pamiętać, że flumazenil może być stosowany jedynie pod ścisłym nadzorem medycznym, ze względu na krótki okres półtrwania i możliwość nawrotu objawów przedawkowania oraz działanie wywołujące drgawki.

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty proste (2020)^[9]: Bromox, Lexotan i Sedam.

Przypisy

↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Bromazepam, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01558 [dostęp 2021-03-16] (ang.).
↑ GuanguanG. Li GuanguanG. i inni, Improved Synthesis of Anxiolytic, Anticonvulsant, and Antinociceptive α2/α3-GABA(A)-ergic Receptor Subtype Selective Ligands as Promising Agents to Treat Anxiety, Epilepsy, and Neuropathic Pain, „Synthesis”, 50 (20), 2018, s. 4124–4132, DOI: 10.1055/s-0037-1610211 [dostęp 2021-03-16] (ang.).
↑ ShigehoS. Inaba ShigehoS. i inni, Benzodiazepines. XII. Synthesis of 5-(2-pyridyl)- and 3-methyl-1,4-benzodiazepin-2-ones., „Chemical and Pharmaceutical Bulletin”, 23 (12), 1975, s. 3279–3282, DOI: 10.1248/cpb.23.3279 [dostęp 2021-03-16] (ang.).
↑ TomislavT. Kovač TomislavT. i inni, New synthesis of 7-bromo-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-(2′-pyridyl)-2 H -1,4-benzodiazepin-2-one, „Journal of Heterocyclic Chemistry”, 18 (1), 1981, s. 59–62, DOI: 10.1002/jhet.5570180112 [dostęp 2021-03-16] (ang.).
↑ Bromazepam (nr B4144) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski. [dostęp 2021-03-16]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
↑ Schmidt Robert August, Sternbach Leo Henryk, Fryer Rodney Ian: 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds. Patent US 3100770, 1961-06-20 (zgłoszenie); 1963-08-13 (patent). [dostęp 2017-05-18]. (ang.).
↑ Royal College of General Practitioners Medicines SurveillanceR.C.G.P.M.S. Organisation, Bromazepam, a new anxiolytic: a comparative study with diazepam in general practice, „Journal of the Royal College of General Practitioners”, 34 (266), 1984, s. 509-512, PMID: 6147412, PMCID: PMC1959670 .
↑ WojciechW. Kostowski WojciechW., Zbigniew S.Z.S. Herman Zbigniew S.Z.S. (red.), Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, wyd. 3 poprawione i uzupełnione, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569, ISBN 83-200-3352-7 .
↑ Urzędowy Wykaz Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, według stanu na dzień 1 stycznia 2020 r. Załącznik nr 1, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z 2020, poz. 48” [dostęp 2021-04-16] .

Bibliografia

Pharmindex: kompendium leków. Warszawa: UBM Medica Polska, 2011, s. 1280. ISBN 978-83-62078-02-8.
Lexotan – Charakterystyka produktu leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2011-12-27].
Sedam – Charakterystyka produktu leczniczego. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. [dostęp 2011-12-27].
Małgorzata Rzewuska: Leczenie zaburzeń psychicznych. Wyd. 3. Warszawa: PZWL, 2006. ISBN 83-200-3354-3.

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[DrugBank-1] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Bromazepam, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01558 [dostęp 2021-03-16] (ang.).

[Cook-2] GuanguanG. Li GuanguanG. i inni, Improved Synthesis of Anxiolytic, Anticonvulsant, and Antinociceptive α2/α3-GABA(A)-ergic Receptor Subtype Selective Ligands as Promising Agents to Treat Anxiety, Epilepsy, and Neuropathic Pain, „Synthesis”, 50 (20), 2018, s. 4124–4132, DOI: 10.1055/s-0037-1610211 [dostęp 2021-03-16] (ang.).

[Inaba-3] ShigehoS. Inaba ShigehoS. i inni, Benzodiazepines. XII. Synthesis of 5-(2-pyridyl)- and 3-methyl-1,4-benzodiazepin-2-ones., „Chemical and Pharmaceutical Bulletin”, 23 (12), 1975, s. 3279–3282, DOI: 10.1248/cpb.23.3279 [dostęp 2021-03-16] (ang.).

[Kovač-4] TomislavT. Kovač TomislavT. i inni, New synthesis of 7-bromo-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-(2′-pyridyl)-2 H -1,4-benzodiazepin-2-one, „Journal of Heterocyclic Chemistry”, 18 (1), 1981, s. 59–62, DOI: 10.1002/jhet.5570180112 [dostęp 2021-03-16] (ang.).

[MSDS-5] Bromazepam (nr B4144) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski. [dostęp 2021-03-16]. (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)

[pat-6] Schmidt Robert August, Sternbach Leo Henryk, Fryer Rodney Ian: 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds. Patent US 3100770, 1961-06-20 (zgłoszenie); 1963-08-13 (patent). [dostęp 2017-05-18]. (ang.).

[Royal-7] Royal College of General Practitioners Medicines SurveillanceR.C.G.P.M.S. Organisation, Bromazepam, a new anxiolytic: a comparative study with diazepam in general practice, „Journal of the Royal College of General Practitioners”, 34 (266), 1984, s. 509-512, PMID: 6147412, PMCID: PMC1959670 .

[Kostowski-8] WojciechW. Kostowski WojciechW., Zbigniew S.Z.S. Herman Zbigniew S.Z.S. (red.), Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, wyd. 3 poprawione i uzupełnione, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 1569, ISBN 83-200-3352-7 .

[Wykaz-9] Urzędowy Wykaz Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, według stanu na dzień 1 stycznia 2020 r. Załącznik nr 1, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z 2020, poz. 48” [dostęp 2021-04-16] .

[2]

[3]

[4]

[1]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]