Les Médicaments Cardiovasculaires 3

Les médicaments
cardiovasculaires
Cours de pharmacologie
Dr Joseph BERNARD jr
Les antihypertenseurs et antiangineux
• Les médicaments cardiovasculaires
• Classes pharmacologiques
– Antihypertenseurs
• HTA
• HTAP
– Anti-angineux
– Anti-arythmiques
– Cardiotoniques
– Anticoagulants
– Antiagrégants plaquettaires
– Anti-ischémiques
• Les antihypertenseurs:
– Les diurétiques
– Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
– Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-
II)
– Les inhibiteurs de la rénine
– Les inhibiteurs calciques
– Les antihypertenseurs centraux
– Les α₁-bloquants
– Les β-bloquants
– Les NO-mimétiques
– Les activateurs des canaux potassiques
• Les diurétiques
– Diurétiques thiazidiques
– Diurétiques de l’anse de Henlé
– Diurétiques distaux ou épargneurs potassiques ou
anti-aldostérones
– Diurétiques osmotiques
– Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
• Les diurétiques
thiazidiques
– Hydrochlorothiazide
– Chlortalidone
– Clopamide
– Bendrofluméthiazide
– Xipamide
– Altizide
– Indapamide
– Ciclétanine
• Diurétiques thiazidiques (2)
• Réduisent la réabsorption
de Cl- et de Na+,
essentiellement en inhibant
leur cotransport
électroneutre par le
symporteur Cl-/Na+ situé
au niveau de la partie
initiale du tube contourné
distal où il reste moins de
10% du Na+ et du Cl- filtrés
par le glomérule.
J. Tamargo et al., Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(4):527-547

• Diurétiques thiazidiques (3)
• Effets indésirables :
– Hypokaliémie;
– Élévation discrète de l'uricémie;
– Élévation du cholestérol sous forme LDL;
– Diminution de la tolérance au glucose, probablement
par diminution de la sécrétion d'insuline;
– Possibilité d'hyponatrémie chez les personnes âgées;
– Aggravation d'une insuffisance rénale;
– Des éruptions cutanées, des leucopénies ont été
signalées exceptionnellement.
• Diurétiques de l’anse de
Henlé
– Furosémide
– Torsémide
– Bumétanide
– Pirétanide
• Appelés parfois dans la
littérature anglaise "high
ceiling diuretics" parce
qu'ils entraînent une
diurèse extrêmement
importante.
• Diurétiques de l’anse (2)
• Sécrétés dans la lumière
du tube proximal, ils
agissent au niveau de la
partie large de la branche
ascendante de l'anse de
Henlé.
• Inhibent le cotransport
de type symport Na+/K+-
2Cl- en se fixant
probablement sur le site
chlorure du
cotransporteur.
• Ont une action:
– À début extrêmement rapide, de courte durée:
inférieure à 6 heures après administration par voie
buccale, et inférieure à 2 heures après
administration parentérale;
– Très intense, pouvant aller jusqu'à l'élimination de
25% du filtrat glomérulaire.
• Indications:
• Sous forme retard:
– HTA.
– Traitement de l’insuffisance cardiaque.
– Œdème aigu du poumon (OAP).
• Effets indésirables:
– Assez semblables à ceux des diurétiques thiazidiques.
– Un plus grand risque d'hyponatrémie et de
déshydratation.
• Diurétiques distaux
• Agissent au niveau de la partie distale du
néphron.
• Augmentent l'élimination urinaire du sodium et
réduisent celle du potassium.
• Deux types :
– Les anti-aldostérones;
– Ceux qui ont des effets assez semblables à ceux des
antialdostérones mais qui agissent par des
mécanismes différents (amiloride et triamtérène).
• Les anti-aldostérones
– Spironolactone
– Canrénoate de potassium
– Éplérénone
• Prodrogues transformés
en canrénone.
• Ont un effet lent et
retardé.
• Ont par ailleurs une
action inotrope positive.
Transformation du spironolactone en canrénone

• Anti-aldostérones (2)
• Indications:
– Traitement de l'hypertension artérielle
essentielle.
– Traitement de l'hyperaldostéronisme primaire ou
secondaire à une cirrhose, à un syndrome
néphrotique ou à une insuffisance cardiaque.
• Anti-aldostérones (3)
• Effets indésirables endocriniens, du fait de
leur structure chimique rappelant celle des
hormones stéroïdes:
– Impuissance et gynécomastie chez l'homme;
– Troubles des règles et aménorrhée chez la
femme.
J. Tamargo et al., Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(5):605-621

• Diurétiques osmotiques
– Mannitol
– Glycérol
• Au niveau du tube
proximal, la présence d'une
concentration importante
d'un diurétique osmotique
dans la lumière du néphron
augmente l'osmolarité et
diminue la réabsorption de
l'eau et des électrolytes.
• Diurétiques osmotiques (2)
• Indications:
– Diminution de la pression intracrânienne et la
masse liquidienne cérébrale avant intervention
neurochirurgicale.
– Diminuer la pression intra-oculaire en cas de
traitement du glaucome ou intervention
chirurgicale sur l’œil.
Mécanisme d’action des diurétiques

Diurétiques et troubles hydro-électrolytiques
Na⁺ Cl⁻ K⁺ Ca⁺⁺ Mg⁺⁺ HCO3⁻ Acide
urique
Diurétiques thiazidiques ↓ ↓† ↓ ↑ ↓ ↓ ↑
Diurétiques de l’anse ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ - ↑
Diurétiques distaux ↓ - ↑ ↑‡ ↑ - -
Inhibiteurs de l’anhydrase ↓ ↑ ↓ - - ↓ -
carbonique
†Les thiazides augmentent l'élimination de bromure (Br⁻) et d'iodure (I⁻) parallèlement à celle du chlorure.
‡Amiloride et triamtérène.
• Diurétiques et grossesse:
• L'utilisation des diurétiques chez la femme enceinte est
contre-indiquée, plus pour le risque d'hypovolémie et
de réduction du volume du liquide amniotique que
pour un risque tératogène.
• Interactions médicamenteuses:
• Leur association à certains médicaments est
déconseillée :
– Ceux qui s'éliminent par le rein (lithium, aminosides);
– Ceux dont les effets indésirables sont majorés par une
hypokaliémie (certains anti-arythmiques parfois à l'origine
de torsades de pointes).
Les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion
de l’angiotensine (IEC)
Captopril Bénazépril
Énalapril Cilazapril
Lisinopril Trandolapril
Périndopril Fosinopril
Quinapril Moexipril
Ramipril
• IEC (2)
• Provoquent :
– Une diminution de la pression artérielle moyenne,
systolique et diastolique;
– Une diminution de la sécrétion d'aldostérone qui ne
disparaît pas cependant, car elle dépend aussi de la
sécrétion d'ACTH et de la concentration de potassium.
– Une augmentation de l'excrétion sodée par
diminution de la sécrétion d'aldostérone.
– Une diminution du développement des lésions
athéromateuses et de l'hypertrophie cardiaque, par
des mécanismes qui restent à préciser.
http://www.pharmactuel.com/annexes/200304ge/Annexe1.pdf
http://www.pharmactuel.com/annexes/200304ge/Annexe1.pdf
• IEC (3)
• Indications:
• Hypertension artérielle;
• Insuffisance cardiaque:
– Facilitent le travail du cœur par diminution des résistances
périphériques;
– S'opposent par effets directs au développement de
l'hypertrophie cardiaque;
– L'amélioration des conditions hémodynamiques chez
l'insuffisant cardiaque fait baisser les catécholamines
plasmatiques.
• Post-infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire
gauche;
• Néphropathie diabétique (Énalapril, lisinopril).
• IEC (4)
– Hypotension artérielle;
– Hyperkaliémie;
– Insuffisance rénale qui peut s'observer en cas de
sténose bilatérale des artères rénales, par
suppression de la vasoconstriction des artérioles
glomérulaires efférentes, entraînant une baisse de
la filtration glomérulaire;
• IEC (5)
• Effets indésirables (2):
– Toux de type irritatif, sans expectoration; la
bradykinine et peut-être certaines prostaglandines
joueraient un rôle;
– Réactions d'hypersensibilité (urticaire, œdème de
Quincke ou angio-œdème), sous doute liées à
l'augmentation de la concentration de bradykinine;
– Agueusie, surtout avec le captopril lorsqu'il était
utilisé à dose élevée.
• Les antagonistes des
récepteurs de
l’angiotensine II (ARA-II)
– Saralasine
– Losartan
– Valsartan
– Irbésartan
– Candésartan
– Telmisartan
– Éprosartan
– Olmésartan
• ARA-II
• Les principales
conséquences de
l'inhibition des
récepteurs AT1 de
l’angiotensine II sont:
– La réduction ou la
suppression de l'effet
vasoconstricteur de
l'angiotensine II.
– La réduction ou la
suppression de l'effet
facteur de croissance de
l'angiotensine II.
The British Journal of Cardiology, May/June 2010, Volume 17 Supplement 2

• IEC et ARA II
• L'utilisation des IEC et des ARA-II pendant la
grossesse est déconseillée :
– Pendant le premier trimestre pour un possible
risque tératogène;
– Pendant les deuxième et troisième trimestres en
raison d'oligoamnios, d'insuffisance rénale
fœtale, de retard d'ossification fœtale.
Antihypertenseurs et système rénine-angiotensine-aldostérone

D. Legrand et al, Rev Med Suisse 2008;4:1792-1797
• Les inhibiteurs calciques
– Classes chimiques:
• Dihydropyridines;
• Non-dihydropyridines:
– Benzothiazépines;
– Phénylalkylamines;
– Classes thérapeutiques:
• A effet vasculaire
prédominant;
• A effet coronaire ou sinusal
prédominant;
• A effet cérébral
prédominant.
Inhibiteurs calciques à effet vasculaire prédominant
• Dihydropyridines: • Non-dihydropyridines
– Nifédipine – Buflomédil
– Amlodipine – Mibéfradil
– Félodipine
– Nicardipine
– Nitrendipine
– Isradipine
– Lacidipine
– Lercanidipine
– Manidipine
• Inhibiteurs calciques à effet
vasculaire prédominant (2)
• Agissent sur les canaux
calciques de type L - et pour
certains d'entre eux de type
T.
• Entraînent:
– Une vasodilatation des
artères, y compris des
coronaires;
– Une réduction des
résistances périphériques;
– Une baisse la tension
artérielle.
SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/VOLUME 23, NUMBER 1 2002

Pediatr Nephrol (2000) 15:302–316

• Inhibiteurs calciques (3)
– Vasodilatation excessive entraînant chute de tension,
rougeur de la face, céphalées, vertiges, œdème des
membres inférieurs, tachycardie réactionnelle.
– Augmentation de la fréquence de l'infarctus du myocarde;
– Bradycardie importante avec diminution de la conduction
auriculo-ventriculaire et effet inotrope négatif;
– Hyperplasie gingivale (nifédipine);
– L'association aux anticalciques de médicaments
vasodilatateurs ou à effet chronotrope et inotrope négatifs
renforce leurs effets qui peuvent devenir excessifs.
• Agonistes α₂-adrénergiques
• Encore appelés hypotenseurs centraux ou
sympatholytiques.
• Le médicament de référence de ce groupe est l'α-
méthyldopa (AMD).
• Traversent facilement la barrière hémato-encéphalique.
• Diminuent la libération des catécholamines au niveau des
centres de régulation de la pression artérielle.
• Diminuent ainsi le tonus sympathique et la libération de
catécholamines à la périphérie.
• Les α₂-
adrénergiques (2)
• L'α-méthyldopa (AMD)
• Active les récepteurs
adrénergiques α₂-
centraux après
métabolisation en α-
méthyl-noradrénaline.
• Diminue le tonus
sympathique. L-AAAD: L-Aromatic Amino Acid Decarboxylase
• Les α₂-adrénergiques (3)
• L'α-méthyldopa (2)
• Indication:
– Traitement de l'hypertension artérielle.
– Anémie hémolytique, granulopénie, fièvre,
atteinte hépatique.
– Peut aggraver un état dépressif.
Vongpatanasin et al., J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:658–661

Antagonistes des récepteurs α₁ ou α₁ -bloquants
Molécule Indications/Remarques effets secondaires
Prazosine HTA, insuffisance Hypotension orthostatique,
cardiaque, phénomène de vertiges, lipothymies,
Raynaud rétention sodée,
Médicament de référence tachycardies et palpitations
du groupe. réflexes, troubles digestifs,
Médicament de choix chez incontinence urinaire,
un patient souffrant à la impuissance.
fois de HTA et de HBP. Pas d’effet sédatif.
Térazosine Demi-vie plasmatique plus
longue que celle de la
prazosine.
Urapidil HTA Hypotension orthostatique,
Effet 5-HT₁A vertiges, céphalées.
• Antagonistes des récepteurs α₁ (2)
• Indications:
– Traitement de l’hypertension artérielle
– Traitement des manifestations fonctionnelles de
l'adénome prostatique (HBP)
– Tendance lipothymique, baisse de la tension
artérielle, tachycardie, asthénie, somnolence.
Antagonistes des récepteurs adrénergiques β ou β-bloquants
SUPPLEMENT OF JAPI, December 2009, VOL. 57

Les β-bloquants
A.S.I.: activité sympathomimétique intrinsèque
ß₁-bloquants, non ß₁-bloquants, non ß₁-bloquants, ß₁-bloquants,
cardiosélectifs, cardiosélectifs, cardiosélectifs, cardiosélectifs,
sans A.S.I. avec A.S.I. sans A.S.I. avec A.S.I.
Propranolol
Aténolol
Nadolol
Bétaxolol
Sotalol Oxyprénolol Acébutolol
Bisoprolol
Tertatolol Cartéolol Céliprolol
Métoprolol
Timolol Pindolol (ß₁- et ß₂+)
Esmolol
Labétolol (α₁)
Nébivolol
Carvédilol (α₁)
SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/VOLUME 23, NUMBER 1 2002

• Les ß-bloqueurs (2)
• Indications cardiovasculaires :
– Traitement de l'angor : en prévention des crises.
– Traitement de tachycardies de diverses origines dont
celles de l'hyperthyroïdie, notamment la maladie de
Basedow (propranolol).
– Traitement de l'hypertension artérielle.
– Traitement de l'infarctus du myocarde.
– Indication en apparence paradoxale : l'insuffisance
cardiaque (bisoprolol, le métoprolol et le carvedilol).
• Autres indications :
– Prévention primaire et secondaire des hémorragies
digestives par hypertension portale et de la rupture
de varices œsophagiennes (propranolol).
– Traitement des migraines, des tremblements, des
manifestations somatiques transitoires de l'anxiété
(TSPT) (propranolol).
– Traitement de la dépendance alcoolique dans laquelle
on observe une hyperstimulation ß (propranolol).
– Traitement du glaucome (timolol).
• Effets indésirables
• Aggravation d'une insuffisance cardiaque, qui est une
contre-indication relative à l'utilisation des ß-bloqueurs.
• Aggravation possible d'un trouble du rythme.
• Refroidissements des extrémités, aggravation possible
d'une artérite.
• Aggravation possible de la maladie asthmatique.
• Risque aggravé de choc anaphylactique par inhibition
partielle des mécanismes qui s'y opposent.
• Troubles métaboliques.
• NO-mimétiques
– Nitroprussiate de
sodium
– Molsidomine et
linsidomine
– Les dérivés nitrés
– L’hydralazine
• Dérivés nitrés
– Nitrite d'amyle, introduit en thérapeutique en
1870
– Trinitrine ou nitroglycérine
– Tétranitrate d'érythrityle
– Tétranitrate de penta-érythrityle
– Mononitrate d’isosorbide
– Dinitrate d'isosorbide (ISDN)
– Nicorandil
• Dérivés nitrés (2)
• Leur biotransformation en NO
nécessite la présence dans le
milieu extracellulaire et
intracellulaire de molécules à
groupes -SH, telles que la
cystéine et le glutathion:
• En cas d'épuisement des
tissus en molécules à groupes
-SH, ils perdent leur efficacité.
• La reserve peut être restaurée
par l'administration de N-
acétylcystéine.
Kirsten et al., Clin Pharmacokinet 1998 Jul; 35 (1): 9-36

• Indications:
– Traitement curatif de la crise d'angor, à condition
d'utiliser les formes à effet immédiat, c'est-à-dire à
absorption perlinguale;
– Traitement préventif des crises d'angor; ce sont les
formes à effet prolongé qui conviennent;
– Traitement de l'œdème aigu du poumon (OAP), où
on utilise des formes à effet rapide, en association
avec d'autres médicaments;
– Traitement de l'insuffisance cardiaque où on utilise
les formes à effet prolongé.
– Céphalées de type pulsatile secondaire à la
vasodilatation des vaisseaux cérébraux.
– La dilatation des vaisseaux de la face, du cou et du
thorax explique la rougeur appelée crise nitroïde.
– Tolérance et dépendance.
• Activateurs des canaux
potassiques
• Minoxidil
• Nicorandil
• Diazoxide
R. Kirsten et al., Clin Pharmacokinet 1998 Jun; 34 (6): 457-482

Médecine thérapeutique. Volume 16, Numéro 2, 115-22, avril-mai-juin 2010, Mise au point
Prise en charge de l’HTAP
• Classes médicamenteuses:
– Les inhibiteurs des canaux calciques.
– Les antagonistes des récepteurs des endothélines.
• DCI se terminant par "sentan« (sauf le macitentan).
– Prostaglandinomimétiques directs.
– Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5
(IPDE5).
– Monoxyde d’azote.
Nat. Rev. Cardiol. 8, 526–538 (2011)

Frontiers in Pharmacology . Pharmacotherapy of Respiratory Diseases, April 2011, Volume 2, Article 21

• Les inhibiteurs
spécifiques des
phosphodiestérases de
type 5 (IPDE5)
– Le sildénafil
– Le vardénafil
– Le tadalafil
• L'inhibition des PDE5 est
réversible et disparaît
lorsque la concentration
de l’IPDE5 ou de son
métabolite actif s'abaisse
au dessous du seuil
d'activité.
Nature Reviews Drug Discovery 5, 689-702 (August 2006)
Drug, Healthcare and Patient Safety 2010:2

• IPDE5 (2)
• Métabolisés par les cytochromes CYP3A4.
• Interactions de type pharmacocinétique.
• Interaction pharmacodynamique entre les
IPDE5 qui inhibent l'inactivation du GMP
cyclique et les NO-mimétiques comme les
dérivés nitrés qui augmentent la formation de
GMP cyclique.
Eur Respir J 2008; 32: 198–209

• IPDE5 (3)
• Indications
– Hypertension artérielle pulmonaire.
– Traitement de la dysfonction érectile.
– Dyspepsies, céphalées, bouffées vasomotrices, vertiges.
– Troubles visuels transitoires (altération de la perception
des couleurs, photophobie, vision trouble) avec le
sildénafil et le vardénafil en raison de leur effet inhibiteur
des phosphodiestérases 6, enzymes présentes au niveau
de la rétine.
Anti-arythmiques et cardiotoniques
• Anti-arythmiques
– Médicaments utilisés pour réduire ou prévenir les
troubles du rythme cardiaque.
Classification de Vaughan-Williams
Classes Mecanismes d’actions Exemples
Classe I Inhibiteurs des canaux sodiques 1a: Quinidine, procaïnamide,
disopyramide
1b: Phénytoïne, lidocaïne,
mexilétine
1c: Flécaïnide, propafénone
Classe II β-bloquants Propranolol, sotalol
Classe III Inhibiteurs des canaux Amiodarone, ibutilide, sotatol
potassiques
Classe IV Inhibiteurs des canaux calciques Vérapamil, diltiazem
• Classes d’anti-arythmiques
• Inhibiteurs des canaux
sodiques
• β-bloquants
potassiques
calciques
• Adénosinomimétiques
• Digoxine
• Magnésium
• Ivabradine
• Vernakalant
Arch Intern Med. 1998; 158:325-332
•Anti-
arythmiques de
classe I
•Inhibent les
canaux sodiques
voltage-
dépendants.
•Ralentissent •Accélèrent aussi la •Modifient peu la

aussi la repolarisation cellulaire repolarisation.
repolarisation en en favorisant la sortie de •Ne changent pas la
inhibant la sortie potassium. durée du potentiel
de potassium. •Diminuent la durée du d'action.
potentiel d'action et la
période réfractaire.
• Lidocaïne
• Agit sur le potentiel
d'action par inhibition
des canaux sodiques:
– Effet inotrope négatif.
• Effet vasodilatateur
périphérique.
• Action immédiate et de
courte durée.
• Anti-arythmiques de classe I
• Liés essentiellement à l'inhibition des canaux sodiques.
• Ces effets sont plus ou moins marqués:
– En fonction du médicament;
– En fonction de l'état du malade, en particulier de l'équilibre
hydro-électrolytique.
• Troubles de la conduction à tous les niveaux : sinusal,
auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire.
• L'effet arythmogène des antiarythmiques apparaît surtout
lorsqu'il existe des troubles hydro-électrolytiques, en
particulier une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
• Effets indésirables (2)
• Troubles digestifs (pesanteur gastrique, gastralgies,
nausées, vomissements) avec parfois diarrhée ou
constipation.
• Syndromes extrapyramidaux ou cérébelleux.
• Troubles du sommeil.
• Avec certains produits, surtout à posologie élevée,
délire et crises convulsives.
• La quinidine et le disopyramide ont une action
atropinique et les effets indésirables correspondants.
• β-bloquants anti- β-bloquants anti-arythmiques
Non sélectifs (β₁, β₂) β₁-sélectifs
arythmiques.
Nadolol Acébutolol
• Constituent la classe II Propranolol Aténolol
des médicaments Sotalol Bétaxolol
antiarythmiques. Timolol Bisoprolol
Esmolol
• Ralentissent le cœur en Métoprolol
diminuant la pente de
dépolarisation
diastolique lente.
potassiques
– Amiodarone
– Dronedarone
– Budiodarone
– Celivarone
– Sotalol
– Ibutilide
– Dofétilide
– Brétylium tosylate
• Amiodarone
• Principal antiarythmique de la classe III.
• Molécule iodée.
• Se fixe à certains tissus.
• Demi-vie plasmatique de l'ordre d’1 mois.
• Principal métabolite: déséthylamiodarone.
• En partie métabolisée par désiodation et l'iode libéré est
retrouvé dans le plasma et l'urine sous forme d'iodure.
• Effets α et ß-bloqueurs responsables de la diminution des
résistances périphériques.
• Indication: troubles du rythme cardiaque résistants au
traitement par les autres antiarythmiques.
• Amiodarone (2)
– Manifestations ophtalmiques liées à des dépôts
cornéens donnant des halos colorés.
– Manifestations cutanées favorisées par
l'exposition au soleil qui est déconseillée.
– Pneumopathies interstitielles diffuses.
– Troubles hépatiques, avec élévation des
transaminases.
• Amiodarone (3)
• Manifestations
thyroïdiennes fréquentes:
– Le plus souvent des
hyperthyroïdies pouvant
nécessiter, outre l'arrêt de
l'amiodarone, un traitement
par des antithyroïdiens de
synthèse ou la
corticothérapie.
– Plus rarement, des
hypothyroïdies.
• Amiodarone (4)
• L'association de l'amiodarone à certains médicaments
est déconseillée :
– Antiarythmiques de la classe I, pour risque majoré de
torsades de pointes;
– ß-bloquants, pour risque majoré de bradycardie excessive.
• Contre-indiquée en cas de bradycardie sinusale, de
bloc sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.
• L'hypokaliémie augmente la fréquence de ces
accidents.
• Inhibiteurs calciques
– Diltiazem
– Vérapamil
– Bépridil
– Perhexilline
• Inhibiteurs du canal
calcique lent à effet
coronaire ou sinusal
prédominant.
• Magnésium
• Sulfate ou pidolate de
magnésium.
• Prévention des troubles
du rythme cardiaque, en
particulier les torsades de
pointes dans la phase
aiguë de l'infarctus du
myocarde. Pidolate de magnésium
• Réduirait la mortalité
lorsqu'il est administré
précocement.
Arch Intern Med. 1998; 158:325-332

Arch Intern Med. 1998; 158:325-332

• Les cardiotoniques ou
tonicardiaques
• Médicaments assurant l’effet
inotrope positif du cœur en
cas de défaillance ou
d'insuffisance cardiaque.
• Classes:
– Glucosides cardiotoniques:
• Digoxine
– Sympathicomimétiques
injectables;
– Inhibiteurs des
phosphodiestérases de type III;
– Sensibilisateurs calciques.
• Digoxine
• Le seul glucoside
cardiotonique utilisé.
• Constituée d'une
molécule de
digoxigénine et de trois
molécules de
digitoxose.
• Digoxine (2)
• Inhibe la pompe Na⁺/K⁺-
ATPase du myocarde et
du tissu conducteur
cardiaque en se fixant sur
la partie extracellulaire
de l'enzyme, celle qui fixe
le potassium pour le
transférer à l'intérieur de
la cellule lorsqu'elle est
phosphorylée.
• Digoxine (3)
• L'inhibition de la Na⁺/K⁺-ATPase entraine:
• Une élévation de la concentration de sodium
intracellulaire.
• Une augmentation de la concentration de calcium
intracellulaire:
– Soit en inhibant l'échangeur Na⁺/Ca²⁺ au niveau du
myocarde et des fibres vasculaires lisses;
– Soit en l'activant lorsqu'il fonctionne dans le sens
inverse, en faisant entrer le calcium et sortir le
sodium.
• Digoxine (4)
• Pharmacocinétique
• Biodisponibilité par voie orale d'environ 75%.
• Fixation aux protéines plasmatiques d'environ
25%.
• Demi-vie plasmatique d'environ 40 heures.
• Elimination rénale sans biotransformation.
• A posologie constante, il faut une dizaine de jours
pour atteindre le plateau de concentration.
• Posologie réduite en cas d'insuffisance rénale.
• Digoxine (5)
• Traverse la barrière hémato-encéphalique, ce
qui explique la possibilité d'effets indésirables
neuropsychiques, en cas de surdosage
notamment.
• Traverse la barrière fœtoplacentaire et peut être
administrée à la mère pour traiter des troubles
du rythme cardiaque du fœtus in utero.
• Une faible fraction est éliminée dans le lait
maternel.
Effets de la digoxine
Effets cardiaques Effet vasculaire Effet diurétique
•Effet inotrope positif: accélération •Augmentation des •Inhibition de la Na⁺/K⁺-
de la vitesse de contraction résistances vasculaires ATPase rénale.
•Effet tonotrope positif: réduction périphériques. •Diminution du tonus
de la taille du cœur en diastole •Réduction des besoins sympathique.
•Effet chronotrope négatif: en oxygène chez •Diminution de la
diminution du tonus sympathique et l’insuffisant cardiaque. stimulation du système
effet parasympathomimétique •Peu d’effet sur la rénine-angiotensine-
•Effet dromotrope négatif: pression artérielle. aldostérone.
ralentissement de la conduction
auriculo-ventriculaire
•Effet bathmotrope positif:
accroissement de l’excitabilité du
myocarde
• Digoxine (6)
• Indications:
• Traitement de l’insuffisance cardiaque
– Améliore la symptomatologie de l'insuffisance cardiaque.
– Décroît la fréquence des hospitalisations sans retarder la
mortalité.
• Traitement des troubles du rythme
– Arythmie supra-ventriculaire.
– Fibrillation et flutter auriculaires .
– Tachycardies paroxystiques de type Bouveret.
• Effets indésirables dose-dépendants.
– Contrôle de la concentration plasmatique de digoxine pour en
établir la posologie.
Effets indésirables
Troubles digestifs Troubles Manifestations Effets indésirables
neurosensoriels cardiaques particuliers
•Anorexie •Céphalées Le plus souvent liées •Gynécomastie chez
•Nausées •Insomnie à un surdosage: l'homme, liée à la
•Vomissements •Confusions •Bradycardie structure stéroïde
•salivation •Dépression •Extrasystoles des digitaliques
•Diarrhée •Vertiges •Tachycardie pouvant donner des
•Constipation •Troubles de la vision •Fibrillation métabolites à effet
•Douleurs des couleurs œstrogène.
abdominales •Micropsie ou
macropsie
•Amblyopie
•Algies (névralgie du
trijumeau)
•Convulsions
•Paresthésie
•Délire
• Digoxine (7)
• Interactions médicamenteuses
• Risque de torsades de pointes en cas d'association à
un neuroleptique comme le sultopride.
• Renforcement de son efficacité et sa toxicité par la
prise concomitante de calcium.
• Diminution de sa toxicité par l'administration de
potassium.
• Inversement l'hypokaliémie comme celle observée
avec certains diurétiques augmente sa toxicité.
• Intoxication digitalique
• Arrêt du médicament responsable.
• Recours à un médicament susceptible de réduire ses effets :
– Potassium en cas d'hypokaliémie;
– Atropine en cas de bradycardie;
– Lidocaïne;
– Chélateur du calcium;
– Magnésium;
• Recours à la stimulation électrique.
• En cas de surdosage grave:
– Anticorps antidigitalique de type Fab, qui neutralise la digoxine
libre circulante en se liant à elle.
• Agonistes
adrénergiques β
• Agonistes β₁
– Dopamine
– Dobutamine
– Dopexamine
• Agonistes β₁ et β₂
– Isoprénaline
– Orciprénaline
• Dopamine
• Indications:
– Troubles hémodynamiques de l'état de choc de diverses
origines avec vasoconstriction;
– Syndrome de bas débit cardiaque .
• Administration en perfusion intraveineuse sous
surveillance de divers paramètres : pression artérielle,
rythme cardiaque.
– Surtout en cas de surdosage : nausées, vomissements,
élévation de la tension artérielle, troubles du rythme
cardiaque, épuisement de l'effet.
Médicaments et hémostase
• Classes thérapeutiques:
– Les anticoagulants
– Les anti-agrégants plaquettaires
– Les fibrinolytiques
– Les antifibrinolytiques
– Autres hémostatiques
• Les anticoagulants:
– Les AVK (anti-vitamines K)
– Les inhibiteurs de facteurs procoagulants
• Les AVK
• Dérivés coumariniques:
– Warfarine
– Acénocoumarol
– Tioclomarol
• Dérivés de
l’indanedione:
– Fluindione
– Phénindione
• AVK (2)
• Inhibent compétitivement
la K-époxyde réductase
et la K-NADH réductase,
responsables de la
régénération de la
vitamine K (KH₂) à partir
de la vitamine K oxydée
sous forme d'époxyde KO.
• Il en résulte une inhibition
de l’activation des
protéines vitamines K-
dépendantes actives.
• AVK (3)
• Leur action anticoagulante présente 3
caractéristiques essentielles :
– Elle ne se manifeste que in vivo; ajoutés au sang in
vitro, les AVK ne modifient pas la coagulation.
– Elle n'apparaît qu'après un temps de latence
d'environ 24 heures, même après administration
intraveineuse et atteint son maximum vers le
deuxième jour.
– Elle persiste plusieurs jours après l'arrêt du
traitement.
• AVK (4)
• Pharmacocinétique
• Administration par voie orale.
• Bonne absorption digestive, pouvant être
diminuée par l'administration simultanée de
topiques digestifs et de cholestyramine.
• Dans le plasma, 90 à 97% des AVK sont fixés aux
protéines plasmatiques.
• catabolisme hépatique important par
hydroxylation.
Interactions médicamenteuses
Inducteurs enzymatiques Inhibiteurs enzymatiques Antagonistes compétitifs
Phénobarbital Métronidazole Déplacent les AVK de leur
Méprobamate Miconazole site de fixation et
Rifampicine augmentent leur effet:
Phénytoïne Aspirine à dose élevée
Carbamazépine AINS
Ticlopidine
Clofibrate
Certains diurétiques
Diminuent leur effet :
Oestroprogestatifs
Exemple: risque d’associer un anti-inflammatoire non stéroïdien
(AINS) à un anticoagulant de la famille des anti-vitamine K (AVK)
Hémorragies
AINS AINS
AINS AVK AVK

AVK
AINS
AVK
AVK
AVK
AVK AVK AINS

AVK AINS AINS
AINS
Albumine
• AVK (7)
• Interactions médicamenteuses (2)
• Toute modification de l'apport de vitamine K peut
modifier l'importance de l'effet des AVK.
• L'apport peut être diminué:
– par manque de sels biliaires (ictère par rétention) ;
– par un traitement antibiotique supprimant la synthèse de
vitamines K par les micro-organismes intestinaux.
• Il peut être augmenté par certains aliments
particulièrement riches en vitamines K : choux,
crudités.
• AVK (8)
• Indications:
– Prévention des thromboses et des embolies, notamment
les thromboses veineuses et les embolies pulmonaires;
– Malades porteurs de prothèses valvulaires ou
d'angioplasties;
– Malades présentant une fibrillation auriculaire.
• En raison de leur effet non immédiat, les AVK ne sont
pas utilisées en traitement d'urgence mais en relais
d'un traitement, par l'héparine notamment.
• AVK (9)
• Effets Indésirables
• Liés à l'action anticoagulante :
• Les saignements mineurs, épistaxis, gingivorragie,
ecchymoses, hématuries, ménorragies, demandant un
éventuel ajustement de la posologie
• Des hémorragies graves, notamment cérébrales, peuvent
survenir.
• Nécroses cutanées touchant les seins et les tissus adipeux.
• Les traumatismes, les interventions chirurgicales même
mineures, les injections intramusculaires, les extractions
dentaires sont à éviter.
• AVK (10)
• Intoxication aux AVK
• Si des hémorragies surviennent, il faut selon leur
gravité:
– Réduire ou arrêter les AVK;
– Administrer de la vitamine K₁;
– En cas d'urgence, la préparation PPSB (prothrombine,
proconvertine, facteur Stuart, facteur antihémophilique B)
par voie intraveineuse.
• L'administration transitoire de vitamine K₁ peut rendre
plus difficile l'ajustement ultérieur de la posologie des
AVK.
• AVK (12)
• Tératogenicité
• Traversent le placenta.
• Sont tératogènes et ont provoqué des
hydrocéphalies, des hypoplasies nasales, des
atteintes osseuses (chondrodysplasies), peut-être
par défaut de synthèse de l'ostéocalcine.
• Administrés en fin de grossesse, ils font courir des
risques hémorragiques à l'enfant.
• Contre-indiqués pendant la grossesse.
• Les anticoagulants inhibiteurs de facteurs
procoagulants:
– Inhibiteurs directs de la thrombine
– Inhibiteurs directs du facteur Xa
• Anticogulants à action directe (AOD):
• Ex: Rivaroxaban, apixaban
– Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur
Xa
• Inhibiteurs directs de la thrombine:
– Antithrombiniques directs peptidiques
• Préparations injectables
• Ex: hirudine, lépirudine, désurudine, bivalirudine
– Antithrombiniques directs non peptidiques
• Actifs par voie buccale
• Ex: Dabigatran étexilate, argatroban
• Les inhibiteurs indirects de la thrombine et du
facteur Xa:
– L’héparine
– Les héparines poids moléculaire (HBPM):
• Daltéparine, nadroparine, énoxaparine, tinzaparine,
reviparine
– Les héparinoïdes:
• Danaparoïde, fondaparinux
• L'héparine standard
• Mucopolysaccharide polyanionique.
• Forme avec l'antithrombine un complexe binaire
qui interagit avec une extrême rapidité avec les
facteurs IIa, Xa et accessoirement IXa, XIa et XIIa.
• Neutralise d'une manière à peu près identique les
facteurs IIa et Xa.
• Accélère environ 1000 fois la vitesse
d'inactivation des protéases par l'antithrombine.
• Héparine standard (2)
• Cofacteur II
• Glycoprotéine du sang
d'un poids moléculaire
de 65 000.
• Forme avec l'héparine
standard un complexe
qui inactive seulement
la thrombine.
DM Tollefsen, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:454-460.

Cibles de l’héparine standard

• Héparine standard (3)
– Demi-vie est d'environ 1 heure, augmentée avec
la dose.
– Activité anticoagulante dépendante de l'état
thrombotique du malade.
– Il est donc nécessaire d'adapter la posologie en
fonction de l'état du malade.
• Héparines de bas poids moléculaires (HBPM)
– Activité anti-Xa supérieure à celle de l'héparine et
une activité anti-IIa plus faible.
– Demi-vie de 5 à 6 heures, ce qui permet de
réduire la fréquence de leur administration.
– Activité anticoagulante moins dépendante de
l'état thrombotique du malade que celle de
l'héparine.
– Provoquent moins d'hémorragies et de
thrombopénies graves que l'héparine standard.
M. Alquwaizani et al, Curr Emerg Hosp Med Rep (2013) 1:83–97

• L'héparine standard ne traverse pas le
placenta et peut être utilisée chez la femme
enceinte.
• Les HBPM et les héparinoïdes pourraient
traverser le placenta et leur utilisation chez la
femme enceinte est donc déconseillée.
– Thrombopénie
– Réactions allergiques
– Lipodystrophies
– Ostéoporose
– Calcifications métastatiques chez les hémodialysés
• La protamine
• Antagoniste de l'héparine.
• Polypeptide polycationique comportant environ
67% d'arginine.
• Forme un précipité avec l'héparine à un moindre
degré avec les HBPM.
• Existe sous forme de solution injectable, à
administrer lentement par voie intraveineuse.
• 1 ml neutralise 1000 unités d'héparine.
• Les anti-agrégants plaquettaires:
– Aspirine
– Les thiénopyridines:
• Ticlopidine
• Clopidogrel
• Prasugrel
– Dipyridamole
– Antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa
Facteurs de l’agrégation plaquettaire
Augmentent l’agrégation plaquettaire
Thrombine
Adrénaline (α₂)
ADP
Sérotonine (5-HT₂)
PAF
Thromboxanes
Glycoprotéine IIb/IIIa
Réduisent l’agrégation plaquettaire
PGI₂
Adénosine (A₂)
Les antiagrégants plaquettaires
• Aspirine
• Pharmacodynamique
• Proposée comme antithrombotique en 1953.
• Inhibe le site actif de la cyclooxygénase en
l'acétylant (liaison covalente irréversible).
• Prolonge le temps de saignement pendant
plusieurs jours après une prise unique.
• L'inhibition durera toute la vie de la plaquette,
c'est-à-dire de 7 à 10 jours.
• Aspirine (2)
• Pharmacodynamique (2)
• Inhibe davantage à faible dose la
cyclooxygénase plaquettaire qui produit des
thromboxanes que la cyclooxygénase
endothéliale qui produit le PGI₂
• Ceci entraîne un effet de type antiagrégant
plaquettaire par la prédominance de l'effet
PGI₂.
• Aspirine (3)
• Pharmacodynamique (3)
• Modifie aussi la synthèse des lipoxines.
• Acétyle également le fibrinogène, et par ce
mécanisme augmente l'activité des
médicaments fibrinolytiques.
• À doses élevées, elle peut également
diminuer le taux de prothrombine.
Nan Chiang, Discovery Medicine, 14 juillet 2009
• Clopidogrel
• Antiagrégant
plaquettaire proche de
la ticlopidine.
• Plus actif que la
ticlopidine.
Biodisponibilité et activation du clopidogrel

http://www.medscape.com/viewarticle/704128
Angiolillo DJ et al, Rev Esp Cardiol. 2010;63(1):60-76
• Clopidogrel (2)
• Indications:
• Prévention des accidents thrombotiques:
– Infarctus du myocarde;
– Accident vasculaire cérébral ischémique.
– Entraîne beaucoup moins de neutropénies et
d'agranulocytoses.
– Peut être exceptionnellement à l'origine de purpura
thrombopénique thrombotique, surtout au cours des
deux premières semaines de traitement.
Les anti-agrégants plaquettaires
Yeung and Holinstat, Journal of Blood Medicine 2012:3 33–42

Sources
• Pharmacorama:
• Les antihypertenseurs et antiangineux:
– http://www.pharmacorama.com/therapeutique/antihypertense
urs-medicaments-hypertension.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Sympatho
mimetiques_directs4.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Angiotensi
ne5.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Angiotensi
ne4_0.php
Sources (2)
• Pharmacorama:
• Anti-arythmiques et cardiotoniques:
– http://www.pharmacorama.com/therapeutique/anti-arythmiques-troubles-
rythme-cardiaque-tachy-arythmies.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Adenosinea3_7.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Sympathomimetiques_di
rects4.php
rects9.php
rects6.php
– http://www.pharmacorama.com/ezine/levosimendan-tonicardiaque-
simdax.php
– http://www.pharmacorama.com/ezine/neseritide_Natrecor.php
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Angiotensine6.php
Sources (3)
• Pharmacorama:
• Prise en charge de l’HTAP:
• http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Aden
osinea3_7.php
• http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Eicosa
noidesa4.php
• Médicaments et hémostase:
– http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Outp
ut/Coagulation.php

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Les médicaments

J. Tamargo et al., Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(4):527-547

Transformation du spironolactone en canrénone

J. Tamargo et al., Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(5):605-621

Mécanisme d’action des diurétiques

The British Journal of Cardiology, May/June 2010, Volume 17 Supplement 2

Antihypertenseurs et système rénine-angiotensine-aldostérone

Inhibiteurs calciques à effet vasculaire prédominant

SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE/VOLUME 23, NUMBER 1 2002

Pediatr Nephrol (2000) 15:302–316

Vongpatanasin et al., J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:658–661

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Kirsten et al., Clin Pharmacokinet 1998 Jul; 35 (1): 9-36

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Nat. Rev. Cardiol. 8, 526–538 (2011)

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Eur Respir J 2008; 32: 198–209

•Ralentissent •Accélèrent aussi la •Modifient peu la

Arch Intern Med. 1998; 158:325-332

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Cibles de l’héparine standard

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Biodisponibilité et activation du clopidogrel

Yeung and Holinstat, Journal of Blood Medicine 2012:3 33–42

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