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    PTT - Revisión

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    Revisión de la púrpura trombótica trombocitopénica desde su perspectiva histórica hasta las nuevas fronteras terapéuticas.

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    PTT - Revisión

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    Revisión de la púrpura trombótica trombocitopénica desde su perspectiva histórica hasta las nuevas fronteras terapéuticas.

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    Ptt - Revisión

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    Púrpura Trombótica

    Trombocitopénica

    Luis Hernández
    Hematología y Hemoterapia
    HGUA
    Microangiopatías
    Trombóticas
    Dr. Eli Moschowitz
    (1879 – 1964)
    Historia
    • Hasta años 80-90:
    • Causa desconocida
    • Mortalidad 90%

    • 1982:
    • Sospecha del papel de grandes multímeros vWF
    • Hiperadhesividad plaquetar

    • 1985:
    • Presencia de gran cantidad de vWF en microtrombos
    • Plasmaféresis empírica: supervivencia 85%
    Historia
    • 1996– 1998:
    • Se aisla metaloproteasa plasmática que rompe el vWF
    • Se demuestra que una deficiencia congénita de dicha proteasa
    es la causa de la PTT
    • Por autoanticuerpos
    • Por déficit de síntesis / función

    • 2001:
    • Se identifica el ADAMTS 13 como dicho factor
    • Diversos estudios demuestran que una actividad <10% del
    ADAMTS 13 es específica de la PTT
    A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif 13
    Epidemiología
    • Prevalencia anual 10 casos / 106 habitantes
    • Incidencia 1 caso nuevo / 106 habitantes al año
    • Mas frecuente en mujeres 2:1
    • Debut 90% en edad adulta
    • 90% causa inmune
    • 10% causa genética (Síndrome Upshawn-Sxhulman)

    • Se caracteriza por ser recurrente


    • Mortalidad 10%-20% (con tratamiento)
    Fisiopatología
    Fisiopatología
    Clínica

    • Trombopenia: hemorragia, púrpura.


    • Anemia hemolítica microangiopática.
    Ac Anti Adamts 13
    • Ig G.
    • Se detecta en 75% en fase aguda
    • Inhibe la actividad proteolítica sobre el vWF

    • Raramente se detectan Ac tipo IgM o IgA en fase aguda

    • 25% puede no detectarse:


    • ¿Deficiencia de ADAMTS13 por otros mecanismos?
    • ¿Baja sensibilidad de l aprueba?
    • ¿Síntesis o secreción disminuida? (Insuficiencia hepática?
    • ¿Degradación del ADAMTS13 por enzimas?
    Clínica

    Pentada clásica (<10%)


    • Trombopenia
    • Anemia hemolítina microangiopática
    • Alteraciones neurológicas
    • Insuficiencia renal
    • Fiebre
    Clínica
    Tríada (70%)
    • Trombopenia < 30.000
    • Anemia hemolítina microangiopática
    • Esquistocitos en frotis
    • Alteraciones neurológicas (60%)
    • Infarto/isquemia
    • Muy variable: confusión, cefalea, coma…
    Clínica

    Isquemia otros órganos


    • Cardiaca (25%)
    • Mesentérica (35%)
    • Renal (Creatinina < 2md/dL)
    Clínica
    50% PTT idiopática
    50% asociada a otros trastornos inmunes o no
    • LES
    • Sdr.Antifosfolípido
    • Embarazo
    • Drogas: ciclosporina, ticlopidina, etc…
    • VIH
    • Pancreatitis
    • Neoplasia
    • Trasplante órganos
    Diagnóstico
    MICROANGIOPATÍA
    TROMBÓTICA

    ADAMTS 13
    ACTIVIDAD < 10% Anemia hemolítica
    CD negativo
    ADAMTS 13
    Ac negativos

    Secuencia ADAMTS 13
    Gen Adamts13 Ac positivos

    PTT PTT PTT


    congénita IDIOPÁTICA ASOCIADA
    Dx diferencial
    Dx diferencial
    Resto de microangiopatías trombóticas

    Pruebas complementarias
    Valorar afectación
    Descartar patologías asociadas
    Dx diferencial
    Dx diferencial
    Sospecha MAT

    >10% Otros
    Actividad ADAMTS 13 diagnósticos

    <10%

    PTT

    Ac Anti
    ADAMTS13

    Positivo Negativo

    Seguimiento
    a)Actividad en remisión
    b) Ac en recaídas

    a)Positivo a)Positivo a)Negativo


    b)Positivo b)Negativo b)Negativo

    No mutación Mutación

    PTT PTT adquirida


    autoinmune origen PTT causa PTT
    desconocido desconocida congénita
    Tratamiento
    Tto. emergencia
    CUADRO COMPATIBLE MAT:

    • Iniciar plasmaféresis en 4-6 horas


    • Si no es posible: plasma 30 mL/Kg (2ooo mL)
    Plasmaféresis
    • Ritmo: diaria
    • Cantidad a procesar: 1 – 1.5 volemias
    • Reposición: Plasma
    • Número de procesos:
    • Plaquetas > 150.000 estables dos días
    • Disminución LDH
    • Resolución clínica

    • No respuesta (3-4 días):


    • Plasmaféresis / 12 h
    • Procesar más volumen
    Plasmaféresis
    Debate
    • Espaciar plasmaféresis una vez remisión clínica
    • Parar totalmente
    • Rituximab
    Plasmaféresis
    Plasmaféresis
    FLUJO DISCONTINUO FLUJO CONTINUO

    Punción venosa única Punción venosa doble


    Trabaja por ciclos Trabaja de forma continua
    Extraccion ST (200 ml) Línea de salida
    Separación Línea de entrada
    Devolución Mejor si no tolerancia
    hemodinámica
    Plasmaféresis
    Plasmaféresis
    Plasmaféresis

    • Objetivo doble
    • Retirar Ac anti-Adamts 13
    • Aportar Adamts 13
    • Efectos adversos: hipocalcemia (citrato)
    • Precaución: medicación intravenosa después de las plasmaféresis
    Corticoides

    Tratamiento empírico: la evidencia de que el tratamiento


    con corticoides es eficaz es baja (no hay estudios random).

    Pauta clásica: 1 mg/Kg/día metilprednisolona (Resp 47%)


    Pauta “agresiva” (Resp 77%):
    10 mg/Kg/día x 3 días
    2.5 mg/Kg/día
    Reducir lentamente hasta suspender
    Rituximab

    Usado inicialmente en fase aguda


    • No respuesta
    • Recurrencia
    • Afectación cerebral / cardíaca
    Rituximab
    No hay estudios randomizados
    Desde 2011 cuatro estudios UK, Francia, Oklahoma
    • Aumenta el porcentaje de remisiones
    • Disminuye el número de recaídas
    • Alarga el intervalo entre recaídas (> 1 año)

    • Inicio: lo más precoz posible


    • Dosis estándar. 375 mg/m2 x 4
    • Dosis reducida (?): 100 mg/m2 x 4
    Rituximab
    Estudio UK 2017 retrospectivo
    45 patientes, 76 episodios iniciales o recurrentes
    Seguimiento 15 meses
    Rituximab: 3 recaídas ”leves” (4%)

    Dos estudios observacionales 81 patcientes


    Recaídas con rituximab: 11-13%
    Recaídas sin rituximab: 43-55%
    Otros inmunosupresores
    Reservados para refractarios
    • Vincristina
    • Ciclosporina A
    • Alentuzumab

    Último recurso
    Esplenectomía
    Nuevos agentes
    N acetilcisteína
    Bortezomib
    ADAMTS 13 recombinante
    Caplacizumab
    Otros
    Soporte transfusional
    • CH
    • CP?
    • PFC

    Antiagregación
    Anticoagulación
    Caplacizumab
    Nanoanticuerpo: inhibe la interacción entre el vWF y
    las plaquetas evitando la microtrombosis

    Ensayo Titan fase II y Hercules fase III (octubre 2017)


    72 pacientes randomizado
    Reduce días de plasmaféresis (40%)
    Reduce el volumen de plasma utilizado (40%)
    Reduce estancia hospitalaria (30%)
    Más complicaciones hemorrágicas (54% vs 38%)
    23% recaídas inmediatas (no es inmunosupresor)
    Seguimiento
    Con tto estándar plasmaféresis + corticoides

    • 20% exacerbación al discontinuar plasmaféresis

    • 25% recaída especialmente en el primer año


    Seguimiento
    ¿Factores pronósticos?

    • HLA DRB1 * 11

    • HLA DRB1 * 04
    Factores conocidos
    Predisponentes Precipitantes
    Causas
    Sexo femenino Aumento vWF
    Déficit severo ADAMTS 13 Raza negra (Inflamación
    (autoanticuerpos, mutación) HLA DRB1*11 Infección
    Obesidad Embarazo)

    PTT

    Plasmáticos
    Celulares
    ¿Receptor celular ADAMTS13?
    ¿Plaquetas?
    ¿Transportador ADAMTS13?
    ¿Endotelio?
    ¿Sensibilidad variable vWF al ADAMTS 13?

    Factores no conocidos
    Seguimiento - Controversia

    ¿Es útil la determinación de ADAMTS 13 (actividad)?

    No:
    • Niveles de actividad bajos necesitan
    desencadenantes
    Sí:
    • Enfermedad potencialmente mortal
    • Disponibilidad de la prueba
    • Niveles <10% predicen la recaída
    Protocolo
    ADAMTS 13
    al diagnóstico

    Remisión Refractariedad
    clínica ADAMTS 13

    ADAMTS 13 ADAMTS 13 ADAMTS 13 Rituximab


    >40% 10% - 40% <10% Otros

    ADAMTS 13 ADAMTS 13
    SEMESTRAL A 15 DÍAS
    Protocolo
    ADAMTS 13
    SEMESTRAL

    <10% 10-40% >40%


    ACTIVIDAD ACTIVIDAD ACTIVIDAD

    REPETIR REPETIR
    CON Ac ACTIVIDAD ?

    <10 % Act. / Ac -
    ?

    <10 % Act. / Ac ++ RITUXIMAB


    Casuística

    PTT congénita

    + 2 casos
    Casuística
    Casuística
    Casuística
    Casuística
    Pacientes en seguimiento
    Se inicia en 2015:
    ADAMTS 13 en abril y octubre

    18 pacientes
    3 recaídas subclínicas
    Asintomáticos
    Plaquetas normal
    Actividad ADAMTS 13 <10% persistente
    Autoanticuerpos ADAMTS 13 +
    2 tratados con Rituximab: asintomáticos, ADAMTS 13 normal
    1 renuncia al Rituximab:
    Recaída a al año complicada: TEP + Gripe A
    PTT congénita
    Aproximadamente 100 casos
    Descritas unas 150 mutaciones
    Déficit de síntesis / secreción / función
    Tto:
    No plasmaféresis
    No corticoides ni supresores
    Aporte de plasma
    Individualizar
    ADAMTS 13 recombinante
    PTT congénita
    Aproximadamente 100 casos
    Descritas unas 150 mutaciones
    Déficit de síntesis / secreción / función
    Tto:
    No plasmaféresis
    No corticoides ni supresores
    Aporte de plasma
    PTT congénita: Caso 1
    Mujer ecuatoriana.
    30 años.
    Debut en primer parto.
    Interpretada como HELLP.
    Diagnosticada PTT autoinmune.
    Evidencia Anticuerpos neg.
    Rediagnóstico: congénita.
    Sólo crisis con embarazos.
    Recién nacido fallece 2 semanas
    1 aborto precoz
    1 niño sano
    1 aborto tercer trimestre
    PTT congénita: Caso 1
    PTT congénita: Caso 2
    Varón 60 años. Debut tardío.
    Procede de Francia, diagnósticado PTT idiopática
    Múltiples episodios
    Ac anti-ADAMTS neg
    Secuenciación y rediagnóstico PTT congénita
    Mantenimiento con plasma mensual…. Semanal
    Actualmente ¿asocia PTI?
    Ac anti-ADAMTS persisten negativos
    Rápida respuesta a plasma solo
    Parece responder a prednisona

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