Universidad de Guayaquil

Facultad de Ciencias Químicas

Carrera: Bioquímica y Farmacia
Guía de prácticas de laboratorio

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
INTEGRANTES: CURSO: G1B - SUBGRUPO 5
Práctica #5 ❖ Meléndez Roca Nohely
❖ Plaza Villalva Milena FECHA: Guayaquil, 10 de noviembre del 2024

DOCENTE: Q.F. María Elena Jiménez, Msc

Objetivos de la práctica de laboratorio
1. Analizar los métodos de ensayo de estabilidad empleados en la evaluación de formas farmacéuticas
para determinar y predecir la vida útil de los fármacos.
2. Evaluar los parámetros clave utilizados en los estudios de estabilidad de medicamentos, tomando
como referencia la guía ICH.
Instrucciones o consideraciones previas

Estudios de estabilidad

¿Qué es la Guía ICH Q1C?

La Guía ICH Q1C es un documento desarrollado por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH,
por sus siglas en inglés), un organismo que reúne a las autoridades regulatorias y a la industria farmacéutica
de Europa, Japón y Estados Unidos. La guía fue creada para establecer normas comunes en cuanto a la
evaluación de la estabilidad de los productos farmacéuticos.

La estabilidad de un producto farmacéutico es de suma importancia, ya que puede afectar su calidad,

eficacia y seguridad a lo largo de su vida útil. La guía ICH Q1C se centra en la evaluación de la estabilidad
de nuevas formas de dosificación de productos farmacéuticos que contienen ingredientes activos químicos
y biológicos. Estas directrices no se aplican a productos biológicos y radiactivos, ni a productos
farmacéuticos utilizados en ensayos clínicos.
Alcance e importancia en el mundo farmacéutico
La Guía ICH Q1C aborda específicamente los aspectos relacionados con la estabilidad de productos
farmacéuticos en su forma de dosificación final, es decir, en la forma en que se comercializan y son
consumidos por los pacientes. Esto incluye tabletas, cápsulas, inyecciones, ungüentos y otros formatos
comunes.
Su relevancia en el mundo farmacéutico radica en que proporciona un marco común para la realización de
estudios de estabilidad, lo que facilita la colaboración y la comparación de datos entre diferentes países y
regiones. Además, al seguir estas directrices, las compañías farmacéuticas pueden asegurar que sus
productos cumplen con los estándares internacionales de calidad y seguridad.
El objetivo de un estudio de estabilidad es establecer, con base en el análisis de un mínimo de tres lotes del
producto farmacéutico, un período de reanálisis o de vida útil, así como las instrucciones de
almacenamiento indicadas en la etiqueta aplicables a todos los lotes futuros fabricados y envasados en
circunstancias similares.

Tipos de ensayos de estabilidad

Existen tres tipos de ensayos de estabilidad: acelerada, intermedia y a largo plazo. Un estudio formal de
estabilidad debe consistir en pruebas de estabilidad aceleradas y a largo plazo.
Las pruebas de estabilidad acelerada son estudios diseñados para aumentar la tasa de degradación química
o cambio físico de un producto farmacéutico mediante el uso de condiciones de almacenamiento.

En esta prueba, los parámetros a determinar se analizarán como mínimo al inicio de la prueba, en
mitad del periodo (3 meses) y al final (6 meses).

Las pruebas de estabilidad intermedias son estudios realizados a 30°C/65 % de HR y diseñados para
aumentar moderadamente la tasa de degradación química o los cambios físicos de un producto farmacéutico
destinado a ser almacenado a largo plazo a 25°C. Si la prueba de estabilidad a largo plazo se realiza a la
misma temperatura (30ºC), esta prueba no corresponde realizarla.

Las pruebas de estabilidad a largo plazo son estudios de estabilidad bajo las condiciones de
almacenamiento recomendadas para la vida útil propuesta (o aprobada) para el etiquetado. Debido a que el
clima es diferente en todos los países del mundo, la ICH para estudios de estabilidad a temperatura
ambiente, divide el clima del mundo en cinco zonas diferentes. Estas zonas de estudios de estabilidad se
crean debido a la diferencia de temperatura y humedad en diferentes partes del mundo. Estas zonas tienen
diferentes condiciones de estabilidad ICH para productos farmacéuticos. Las siguientes son las condiciones
de estabilidad de ICH para estas zonas.

En esta prueba, los parámetros a analizar se determinarán, al inicio, cada 3 meses el primer año, cada 6
meses el segundo año y anualmente en los años posteriores. No obstante, las Guías ICH, indican que si los
productos poseen sustancias activas de las que se ha demostrado su viabilidad, el periodo de ensayo podría
reducirse a 6 meses.
Muestras para el ensayo
Respecto a las muestras de análisis, para las pruebas de estabilidad, deben seleccionarse al menos tres lotes
del producto farmacéutico, de ellos, al menos dos lotes deben ser lotes a escala piloto y el tercero puede ser
más pequeño si se justifica que el lote más pequeño es representativo del tamaño de producción previsto,
incluida su formulación y método de fabricación.
Además, las Guías ICH indican que, en al menos un lote primario, debe realizarse en al menos un lote
primario del medicamento (no realizado en la actualidad en IVAMI). Los estudios de estabilidad deben
realizarse en cada concentración del producto farmacéutico, si hay un cambio en el material de envase
primario, o un proceso de producción diferente.

Parámetros de evaluación
De acuerdo con las guías ICH, las pruebas de estabilidad deben cubrir los atributos químicos, físicos,
biológicos y microbiológicos, incluido el contenido de conservantes, y la prueba de aquellos atributos de
los productos farmacéuticos que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y es probable que
influyan en la calidad, la seguridad o la eficacia del producto farmacéutico. Cada cliente debe indicar los
parámetros que desea analizar para su producto. También, la calidad microbiana de productos estériles y
no estériles debe ser controlada. Las pruebas Challenge deben llevarse a cabo al menos al principio y al
final de la vida útil. E
sto también puede aplicarse a las pruebas de esterilidad, que pueden realizarse para la mayoría de los
productos estériles al menos al principio y al final del período de prueba de estabilidad. Las pruebas de
pirógenos y endotoxinas bacterianas pueden limitarse al momento de la liberación del producto.
Además, debe informarse sobre la pérdida de peso de los envases de plástico debe informarse durante la
vida útil. Dependiendo del tipo de producto a analizar, pueden ser relevantes otros parámetros como la
disolución de tabletas, el pH de preparaciones oculares, nasales y tópicas, la viscosidad de las preparaciones
tópicas, etc.

Resultados
Cuando se produzca un cambio significativo en un producto durante el estudio de estabilidad, el producto
fallará la prueba. Un cambio significativo es un cambio importante o notable en cualquier condición física
o química del producto farmacéutico.
Según la ICH, “cambio significativo” para un producto farmacéutico se define como:
• Un cambio del 5% en el ensayo desde su valor inicial; o incumplimiento de los criterios de
aceptación;
• Cualquier producto de degradación que exceda su criterio de aceptación;
• Incumplimiento de los criterios de aceptación de prueba de apariencia, atributos físicos y
funcionalidad (p. ej., color, separación de fases, resuspensión, apelmazamiento, dureza,
administración de dosis por activación); sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los
 atributos físicos (p. ej., ablandamiento de óvulos, derretimiento de cremas) en condiciones
aceleradas.
Además, según corresponda a la forma farmacéutica:
• Incumplimiento del criterio de aceptación de pH; o
• Incumplimiento de los criterios de aceptación para la disolución de 12 unidades de dosificación.

Casos especiales y consideraciones adicionales

La guía ICH Q1C también aborda casos especiales y consideraciones adicionales en la evaluación de la
estabilidad de nuevas formas de dosificación:
1. Estabilidad en condiciones de estrés
Se pueden realizar estudios adicionales para evaluar la estabilidad del producto bajo condiciones de estrés,
como cambios en la temperatura, humedad, luz y oxidación. Por ejemplo, un producto líquido fotosensible
podría someterse a pruebas de estrés bajo exposición a la luz para evaluar su degradación y garantizar su
estabilidad en condiciones normales de uso y almacenamiento.

2. Productos de degradación
Es importante identificar y caracterizar los productos de degradación que pueden afectar la calidad,
seguridad y eficacia del producto farmacéutico. Esto puede incluir la evaluación de propiedades químicas,
biológicas y toxicológicas de los productos de degradación. Por ejemplo, un producto que contiene un
ingrediente activo susceptible a la hidrólisis podría generar productos de degradación tóxicos en
condiciones de alta humedad.

3. Métodos analíticos
Los métodos analíticos utilizados en los estudios de estabilidad deben ser validados y ser lo suficientemente
sensibles para detectar cambios en las propiedades del producto a lo largo del tiempo. Por ejemplo, un
método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) podría utilizarse para evaluar la estabilidad
química de un ingrediente activo en una nueva forma de dosificación.

Excepciones y ejemplos
Existen algunas situaciones en las que la Guía ICH Q1C permite ciertas excepciones o adaptaciones en los
estudios de estabilidad. Por ejemplo, en el caso de productos que se comercializan en regiones con climas
extremadamente cálidos y húmedos, pueden realizarse estudios de estabilidad adicionales a temperaturas y
humedades más altas que las especificadas en la guía.

En otro ejemplo, si un producto farmacéutico ya ha sido sometido a estudios de estabilidad en una forma
de dosificación similar y se ha demostrado su estabilidad, es posible que no sea necesario realizar estudios
completos para una nueva forma de dosificación.
Tipos de inestabilidad
1. Inestabilidad química: sucede cuando se produce la degradación de un principio activo a través de
una reacción química, con la consiguiente diminución de su concentración en el medicamento y la
consecuente pérdida de eficacia terapéutica y aparición de producto o productos de descomposición
que podrían ser potencialmente tóxicos. Las principales reacciones de inestabilidad química son:
hidrolisis, oxidación, fotólisis, isomerización. Existen diversos factores que pueden provocar o
favorecer dichas reacciones, tales como, presencia de catalizadores de la reacción,
microorganismos, oxigeno, luz, humedad y la temperatura.
2. Inestabilidad física: sucede cuando se alteran las características galénicas de las formas
farmacéuticas. Son ejemplos de este tipo de inestabilidad, el aumento del tiempo de desintegración
de comprimidos, la pérdida de efervescencia de los comprimidos efervescentes. Por lo tanto en los
estudios de inestabilidad física se trata de comprobar que durante el periodo de validez se mantienen
constantes fundamentalmente tres parámetros: aspecto, dosificación regular y biodisponibilidad del
principio activo.
3. Inestabilidad microbiológica: se presenta cuando se desarrollan microorganismos en el seno de un
medicamento. La alteración del medicamento por esta vía puede producir un aumento de la
toxicidad, así como inestabilidad física y química subsidiaria.

Los datos obtenidos en los estudios de estabilidad química han de analizarse a partir de la cinética de
estabilidad que sigue el principio activo, y en este análisis es necesario realizar una serie de consideraciones
estadísticas (intervalo de confianza, t Student), ya que deben tenerse en cuenta las posibles diferencias entre
la media poblacional de un determinado parámetro y el valor experimental obtenido en el mismo.
El tratamiento de los resultados de un estudio de estabilidad se realiza mediante el ajuste lineal por el
método de mínimos cuadrados. Si se estudia cuantitativamente la degradación de varios fármacos, pueden
darse diferentes situaciones en las que la velocidad de reacción será constante, en otros casos resulta
proporcional a la concentración y por último puede depender de la concentración de varios reactivos.

El estudio de estabilidad química pretende predecir el t90%, estudios acelerados y comprobar el t90%
previsto, estudios a largo plazo. El parámetro t90% (tiempo de vida útil) se define como el tiempo necesario
para que la concentración del principio activo más lábil de la formulación se reduzca en un 10% de la
concentración inicial. Con este tiempo se calcula en cierto modo el periodo de eficacia de un medicamento,
ya que, por lo general, la mínima potencia aceptada es el 90% de la cantidad declarada, considerando que
no se produzcan degradaciones físicas importantes ni que se originen productos que aumenten la toxicidad.
La predicción del tiempo de vida a partir de datos experimentales se puede efectuar usando la ecuación de
Arrhenius u otras expresiones derivadas de ella.

Ecuación de Arrhenius

Donde,
k = constante de velocidad
A = factor de frecuencia
Ea = energía de activación
R = constante de los gases
T = temperatura
El modo más cómodo de trabajar con la ecuación de Arrhenius es transformarla en su forma linealizada:

Ésta es la ecuación de una línea recta, donde Y es ln k, X es 1/T, la ordenada en el origen es ln A y la

pendiente es –Ea/R. En la figura 1 se muestra una representación de dicha línea recta.

La principal utilidad del conocimiento de la dependencia de la constante de velocidad respecto de la

temperatura es poder predecir la estabilidad de un producto a temperatura ordinaria a partir de datos
obtenidos a altas temperaturas, y es la base de los estudios acelerados de estabilidad.
Reactivos de laboratorio
NA
Materiales de laboratorio
NA
Equipos de laboratorio
NA
Actividades por desarrollar/ técnica operatoria o procedimiento
NA
Resultados obtenidos
NA
Conclusiones
1. Se analizaron los diferentes tipos de ensayos de estabilidad, primero el ensayo de estabilidad
acelerada, donde se clasifica mediante tres tipos de almacenamiento en condiciones de temperaturas
extremas en un periodo corto de tiempo para observar la degradación química o cambio físico del
producto farmacéutico y estimar la vida útil del medicamento. En el ensayo de estabilidad
intermedia son estudios realizados a 30°C/65 % de HR en un periodo intermedio de tiempo, este
ensayo se utiliza como complemento cuando los resultados de estabilidad acelerada muestran una
tendencia significativa a la degradación o variación en la calidad. El ensayo de estabilidad a largo
plazo, en este tipo de ensayo se considera la clasificación climática global en cinco zonas,
caracterizadas por evaluar el fármaco a diferentes temperaturas y porcentaje de humedad, lo cual
influye en el comportamiento de los productos farmacéuticos a lo largo del tiempo. Realizado
durante un período de tiempo establecido, el ensayo proporciona información crítica sobre la
durabilidad y seguridad de los medicamentos en distintas condiciones ambientales, contribuyendo
así a una adecuada predicción de su periodo de vida útil.
2. Basándonos en la ICH, se analizaron parámetros como la temperatura, la humedad, la exposición a
la luz y las condiciones de almacenamiento que permite establecer prácticas estandarizadas y
robustas para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos a lo largo
de su vida útil. La aplicación de estas directrices contribuye a la armonización de los criterios de
estabilidad a nivel internacional, facilitando así el cumplimiento de normativas regulatorias y
asegurando que los medicamentos mantengan sus propiedades en diferentes condiciones
ambientales. La ICH también nos menciona al t90 (también conocido como el tiempo de vida útil
o tiempo de retención) como un parámetro clave en los estudios de estabilidad de medicamentos,
donde nos dice cuál es su función en los estudios de estabilidad de los medicamentos y su nivel de
importancia.
Recomendaciones
1. Asegurarse de cumplir con las guías de la ICH en cuanto a las condiciones de almacenamiento
(temperatura, humedad, luz) y los parámetros que deben analizarse. Esto no solo garantiza la
estandarización internacional, sino que también facilita la aprobación regulatoria en diferentes
países.
 2. Se debe realizar controles de estabilidad regularmente durante todo el período de vida útil
proyectado del medicamento para verificar que el producto aún cumple con los estándares de
potencia, seguridad y pureza. Esto ayuda a confirmar que el medicamento mantiene su estabilidad
y calidad antes de su vencimiento.
Bibliografía
Romeral, M. (2019). Pruebas de estabilidad en productos farmacéuticos basadas en las Guías ICH.
Obtenido de Instituto Valenciano de Microbiología (IVAMI):
https://www.ivami.com/es/evaluacion-biologica-de-dispositivos-medicos/6621-pruebas-de-
estabilidad-en-productos-farmaceuticos-basadas-en-las-guias-ich-b
Salazar, G. (2023). Guía ICH Q1C: ¿Qué son las pruebas de estabilidad y por qué son esenciales para
asegurar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos? Obtenido de LinkedIn:
https://www.linkedin.com/pulse/gu%C3%ADa-ich-q1c-qu%C3%A9-son-las-pruebas-de-
estabilidad-y-por-salazar-rondon/
Tasici, M. (2015). Evaluación de estabilidad de formulación de comprimidos. Obtenido de Facultad de
farmacia. Universidad Complutense.