CAPTULO I

LA ESTABILIDADYEL DESARROLLO
FARMACUTICO

1.1. Etapas del desarrollo farmacutico

Los avances cientficos en materia de farmacologa, ha favorecido el
desarrollo de mtodos de experimentacin, no solo ha permitido distinguir
los principios activos de preparaciones que contenan mezclas complejas de
sustancias, sino tambin permiti determinar cmo stos producen sus
efectos en los organismos vivos. Paralelamente, la intensa investigacin
desarrollada dentro de la industria farmacutica, origin la proliferacin de
medicamentos nuevos. Un mayor nmero de enfermedades se controlaban
con la introduccin de estos productos; sin embargo, muchos de ellos
carecan de investigacin clnica sistematizada, y la aparicin de efectos
adversos severos, como la focomelia producida por la talidomida en 1962,
oblig a los gobiernos a emitir normas y reglamentos que protegieran al ser
humano de los efectos txicos propios de todo frmaco. Esto permiti la
creacin de Comits de tica y de
Investigacin que vigilara el desarrollo de la
investigacin clnica en humanos.
En el desarrollo de un producto farmacutico
desde el descubrimiento de una nueva
molcula (droga) hasta que se transforma en
un producto farmacutico (medicamento)
que llega al paciente intervienen una gran
variedad de disciplinas, las cuales se detallan
a continuacin:
Biologa
Medicina
Toxicologa
Desarrollo qumico-farmacutico
Farmacocintica
Tecnologa farmacutica
Garanta de calidad
Produccin qumica

A continuacin se listan las etapas que componen el desarrollo farmacutico

hasta convertirse en un medicamento apto para su comercializacin:
Estudios de preformulacin
Formulacin
Estabilidad a corto plazo
Seleccin de envase primario
Seleccin de frmula
Fabricacin de muestras para ensayos toxicolgicos
Scaling-up de la forma farmacutica
Validacin de mtodos analticos
Validacin de proceso
Fabricacin de lotes de registro
Fabricacin de lotes clnicos
Estabilidad a largo plazo
Emisin de documentacin para registro

Esquema de la sucesin cronolgica de etapas involucradas

Desde el punto de vista farmacolgico existen dos fases de estudios
paralelos a las etapas de desarrollo farmacutico, la fase de estudios
PRE-CLNICOS(I) y CLNICOS (II y III). La etapa deDesarrollo Pre-
clnico, se refiere al conjunto de estudios farmacuticos preliminares
necesarios para proponer la forma farmacutica ms idnea en una terapia;
mientras que por otro lado la Fase de estudios pre-clnicos se refiere a
los estudios frmaco-toxicolgicos que se realizan en animales de
experimentacin, previos a los estudios clnicos.

ETAPA 0: Descubrimiento de droga

El punto de partida del desarrollo farmacutico
surge tal y como se indica en la figura; luego del
paso de la fase de DrugDiscovery a la
preclnica. La cual est determinada con la
identificacin de lead (molcula lder)
definido, valindose de criterios de cribado
seleccionados individualmente, utilizando
modelos de optimizacin FRMACO vs.
ACCIN EN SU DIANA in Vitro y/o in vivo;
segn las herramientas estandarizadas por el
promotor del desarrollo (empresa, grupo de
investigacin, etc.)

La optimizacin se centra en definir la

caracterizacin del principio activo, es
decir;el principio activo (o drugsubstance, en
ingls) debe estar muy bien definido
qumicamente desde los inicios del desarrollo de
un medicamento; su composicin exacta, tanto
si es una sustancia activa como si es una combinacin, la estructura
qumica y la pureza deben optimizarse. Debemos pensar que cualquier
pequea modificacin en la composicin de un principio activo o de sus
propiedades fsico-qumicas (cristalizacin, tamao de partcula, estructura
tridimensional, estereiosomera, etc.) podra dar lugar a diferencias
importantes en actividad farmacolgica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se
debe poder garantizar la homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el
desarrollo en los diferentes lotes.

Paralelamente el paso de la fase preclnica a la clnica supone un filtro ms

riguroso en materia de seguridad y eficacia ante el desafo del desarrollo
farmacutico. Puesto que este paso est sujeto a la obtencin de la
aprobacin por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA -
Food and DrugAdministration, EMA - European Medicines Agency, etc.)

ETAPA 1:Desarrollo no clnico (o

FARMACUTICO)
El desarrollo no clnico o tambin
denominado desarrollo farmacutico son
todas las etapas que comprenden el estudio
intensivo de una nueva molcula, sus
caractersticas fsico-qumicas, su interaccin
con excipientes, es decir desde la bsqueda
de una formulacin adecuada (idoneidad)
que luego se convertir en un producto
farmacutico estable y biodisponible.

Esta etapa plantea que durante el desarrollo de un medicamento se

configurar y validar una serie de procesos relacionados con la correcta
fabricacin del principio activo y del medicamento como producto acabado,
esto implica implementar numerosos estudios que tienen en conjunto la
finalidad de caracterizar el medicamento y establecer los controles
necesarios para garantizar su calidad. Sin dejar de lado el aspecto de
escrudiar y decantar los procesos que maximicen la eficiencia en costo-
beneficio de los recursos y el tiempo invertidos durante la fabricacin y
demostracin de su calidad.
El Anlisis del Desarrollo No Clnico se sostiene en los resultados de:
El estudio intensivo de una nueva molcula.
El estudio de sus caractersticas fisico-qumicas.
Su interaccin con excipientes (compatibilidad y estabilidad).
Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del
medicamento, tcnicamente se le denominara Desarrollo Qumico-
Farmacutico. Tambin se utilizan a menudo las siglas en ingls CMC que
significan Chemistry, Manufacturing and Controls y se ejecutan en
conformidad a las siguientes Guias con sus variables:

1.2. GUA DE DESARROLLOS NO-CLNICOS 17:

IFA
Para los principios activos de origen biolgico o biotecnolgico es a veces
muy difcil definir una composicin o una estructura qumica exacta o
incluso una estructura tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el
esfuerzo que se debe hacer en los inicios con este tipo de productos para
definir la estructura especfica responsable de la actividad farmacolgica, es
quiz mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden
definir bien nicamente desde un punto de vista qumico y se debe recurrir
tambin a ensayos biolgicos para medir su potencia o actividad biolgica.
Sntesis qumica: Es necesario establecer los pasos de la ruta de sntesis
del principio activo, a fin de que el proceso sea lo ms corto posible en el
tiempo, ms rentable, utilice reactivos lo menos contaminantes posible y d
lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la sustancia final. La
ruta de sntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del
medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para
la obtencin de lotes de cada vez mayor tamao. A este ltimo proceso se
le llama escalado, para referirse a la evolucin gradual de la sntesis desde
escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial.

Desarrollo de mtodos analticos:

Tan pronto como sea posible, se
debern desarrollar mtodos analticos
que permitan garantizar la identidad del
principio activo, as como establecer la
pureza del lote acabado y detectar las
posibles impurezas y cuantificarlas en
proporcin al principio activo. Una vez
los mtodos analticos estn
desarrollados y optimizados, se debern
validar.

Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deber averiguar

la estabilidad del principio activo en diferentes condiciones estndar de
temperatura y humedad. Con ello se podr, no solo conocer la vida til de la
sustancia, sino estudiar los productos de degradacin y la evolucin de
stos, as como programar las necesidades de nuevas sntesis y su
periodicidad.

Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente

conocimiento del comportamiento fsico-qumico del principio activo, y
siempre antes del primer ensayo clnico, debern definirse las
especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen los
mrgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un
punto de vista de calidad.

1.3. GUA DE DESARROLLOS NO-CLNICOS 18:

MATRIZ FARMACUTICA
Principalmente definen los lmites aceptables en cuanto a pureza, contenido
de humedad, de impurezas individuales y totales, etc. Adems, se deben
establecer las especificaciones tanto para la liberacin del lote como para el
final de la vida til de la sustancia o fecha de caducidad.
Caracterizacin del medicamento: El medicamento (o drugproduct en
ingls) es la forma farmacutica acabada, tal como deber ser administrada
a los pacientes. Contiene el/los principio/s activo/s y una serie de sustancias
no activas (excipientes) que ayudan de diferentes maneras a que el
producto final sea adecuado, ya sea ayudando en su conservacin, como
contribuyendo a su presentacin farmacutica final (cpsulas, comprimidos,
soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad, dispersin, liberacin
modificada, etc.

Seleccin de la formulacin clnica: Los excipientes se seleccionan por

su funcin determinada, pero deben ser ingredientes que estn previamente
aprobados para su uso en medicamentos; lo cual implica realizar numerosos
estudios de inercia bioqumica, as como de inocuidad, de tal forma que se
garantice la seguridad de cada nuevo excipiente incorporado.

Adems se deben estudiar las posibles interacciones o incompatibilidades

entre excipientes, a fin de evitar la aparicin o el aumento de productos de
degradacin en el medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de
estar justificados, no debiendo aadirse ms excipientes de los necesarios
ni en cantidad mayor.

Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclnicos por
va oral en animales no necesitan ser realizados con la formulacin
propuesta para clnica, pero si la va propuesta en humanos es distinta a la
oral (inyectable, drmica, ocular, inhalatoria,
etc.) es muy importante evaluar la frmula
clnica, ya que algunos aspectos como la
tolerancia local, la capacidad de penetracin o
la solubilidad, dependern en buena parte de
los excipientes que acompaan al principio
activo. Cambios en la formulacin final a lo
largo del desarrollo pueden suponer tener que
repetir algunos estudios preclnicos.
Desarrollo analtico: Tambin en el caso del
medicamento se deben desarrollar mtodos
analticos que permitan analizar
correctamente el contenido del principio
activo y que aseguren que la presencia de otras sustancias como los
excipientes no interfiere en su