‘Año del Bicentenario, de la consolidación de nuestra Independencia, y de la conmemoración

de las heroicas batallas de Junín y Ayacucho’.

UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA”

Facultad de Ciencias Biológicas
Escuela Académica Profesional de Biología

TELÓMEROS Y REPARACIÓN DE DAÑO GENÓMICO EN LOS SERES VIVOS

ASIGNATURA: BIOLOGÍA MOLECULAR I.

DOCENTE: PALOMINO RIVERA KREENY MONICA.

ALUMNA: MEDINA ATOCCSA AMANDA.

CICLO Y SECCIÓN: VIII “B”

ICA- PERÚ
2024

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 INDICE

1. ÍNDICE…………………………………………………………………………………………………………………..…02

2. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………………………………………03

3. TELÓMEROS Y REPARACIÓN DE DAÑO GENÓMICO EN LOS SERES VIVOS……………….04

3.1. Daño en el ADN y mecanismos de reparación……….………………………………………………..04

3.2. Estructura y función de los telómeros…………………………………………………………………....05
3.3. Mantenimiento de los telomeros…………………………………………………………………………..06
3.4. Metabolismo telomerico y proteínas de recepción…………………………………………………07
3.5. Estabilización de rupturas del ADN………………………………………………………………………...08
3.6. Telómeros y radiaciones ionizantes como modelo de respuesta al estrés genotóxico…………09
4. BASES TEORICOS (definición de términos)...…………………………………………………………..…09
5: DISCUSIÓN...………………………………………………………………………………..……….………………….10
6. CONCLUSIONES……..…………………………………………………………………………………………………11
7. BIBLIOGRAFIA...…………...…………………….…………..….….…………………………………………….….11

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 INTRODUCCIÓN

Los telómeros, complejos funcionales que protegen los extremos de los cromosomas
eucariotes, participan en la regulación de la proliferación celular y pueden jugar un rol en
la estabilización de ciertas regiones del genoma en respuesta a estrés genotóxico. Su
relevancia en patología humana se ha puesto de manifiesto en numerosas enfermedades
que comparten como rasgo común la inestabilidad genómica, en las que se comprobaron
alteraciones del metabolismo telomérico. Muchas de ellas se encuentran asociadas a
hipersensibilidad a radiaciones ionizantes y susceptibilidad al cáncer. Además de las
proteínas específicas que forman parte del complejo telomérico otras proteínas implicadas
en la maquinaria de reparación del ADN tales como ATM, BRCA1, BRCA2, sistema
PARP/ tankirasa, complejo DNA-PK, y complejo RAD50- MRE11-NBS1, se encuentran
en estrecha asociación con el mismo. Esto sugiere que el telómero secuestra proteínas de
reparación para el mantenimiento de su propia estructura, las que podrían asimismo ser
liberadas hacia sitios de daño en el ADN genómico. Esta comunicación describe los
aspectos más relevantes de la estructura y función de los telómeros y su vinculación con
los procesos de recombinación homóloga, recombinación no homóloga (NHEJ), sistema
V (D) J y sistemas de reparación de apareamientos erróneos (MMR), considerando ciertas
condiciones patológicas que exhiben alteraciones en algunos estos mecanismos. Se
aborda en forma particular la respuesta celular a las radiaciones ionizantes y su relación
con el metabolismo telomérico como un modelo de estudio de genotoxicidad.

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 TELÓMEROS Y REPARACIÓN DE DAÑO GENÓMICO EN LOS SERES VIVOS

Los telómeros son complejos funcionales especializados que protegen los extremos de
los cromosomas eucariotes, los que sufren un acortamiento progresivo en cada división
hasta alcanzar un tamaño crítico en el que el ciclo celular se detiene y se inicia el proceso
de senescencia replicativa. En condiciones normales la longitud de los telómeros es
mantenida dentro de un rango determinado, como resultado de un equilibrio dinámico
entre acortamiento y elongación en el que la telomerasa, enzima capaz de adicionar
secuencias teloméricas en los extremos cromosómicos, juega un rol determinante.
Además de constituir la vía principal de mantenimiento de la longitud de los telómeros,
la telomerasa puede estabilizar rupturas dobles del ADN mediante la adición de
secuencias teloméricas en los extremos de cromosomas rotos.
Podemos decir también, que los telómeros están protegidos por cromatina densamente
compacta y son sitios particularmente apropiados para actuar como reservorio de
proteínas de detección y reparación del ADN1, tanto destinadas a mantener su propia
integridad como para ser liberadas hacia sitios de daño en el ADN genómico en respuesta
a estrés genotóxico. Esta revisión está focalizada sobre los aspectos del metabolismo
telomérico vinculados con los sistemas celulares de reparación del ADN y sus
implicancias en la patología humana asociada a inestabilidad genómica. Asimismo se
considerará en particular la respuesta a radiaciones ionizantes (RI) como modelo de
estudio de noxas genotóxicas.
DAÑO EN EL ADN Y MECANISMOS DE REPARACIÓN

La conducta de la célula frente al daño genómico comprende una etapa inicial de

reconocimiento del sitio afectado, seguida de la puesta en marcha de una respuesta
apropiada: reparación del ADN o muerte celular. La severidad de la injuria en el ADN y
el momento del ciclo celular en el cual ésta tiene lugar puede inducir una estrategia de
reparación que priorice la sobrevida aun a expensas de incurrir en un cambio genético,
por lo que la ocurrencia de mutaciones y rearreglos cromosómicos no debe ser
interpretada como una simple respuesta pasiva frente al daño.

La alteración de bases individuales puede ser corregida mediante el mecanismo de

reparación por escisión de bases (REB). Las rupturas simples con frecuencia se asocian a
la pérdida de una base en el sitio de corte y no pueden ser reparadas por la sola acción de
ligasas sino que ponen en marcha el mecanismo REB. Cuando las lesiones de una sola
cadena causan distorsión de la hélice del ADN, pueden ser corregidas mediante el
mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos (REN). En ambos casos la
indemnidad de la cadena complementaria permite que la ADN polimerasa restituya con
fidelidad la secuencia original. Los individuos portadores de xeroderma pigmentoso y
síndrome de Cockayne exhiben fallas en el sistema REN. Estos pacientes son sensibles a
la luz solar, que induce la formación de dímeros, y a los agentes químicos capaces de
inducir grandes aductos en el ADN, presentan gran predisposición al cáncer de piel y su
sensibilidad a las radiaciones ionizantes (RI) puede estar discretamente aumentada. Ha
sido postulado que una sola ruptura doble no reparada puede ser suficiente para inducir
muerte celular. La reparación de rupturas dobles involucra dos tipos de procesos:
recombinación homóloga y recombinación no-homóloga o ilegítima. La recombinación
homóloga, mecanismo principal de reparación de rupturas dobles en organismos

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inferiores y existentes asimismo en células de mamíferos, se sustenta en la identidad de
secuencias entre ciertas regiones del genoma. La secuencia de ADN de la cual se toma la
información para la reparación debe tener una identidad de más de 200 bases respecto del
sitio dañado. Mediante este mecanismo, el extremo roto de una de las cadenas del ADN
invade una región homóloga sana y, a partir de este templado, se restituye la cadena
dañada.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS TELÓMEROS

El telómero es una estructura altamente conservada a través de la evolución, cuyas

funciones más relevantes son proteger el extremo cromosómico confiriéndole estabilidad
y protagonizar interacciones con el núcleo celular. Si las células no pudieran distinguir
entre una ruptura doble inducida por un agente genotóxico y un extremo cromosómico
normal, la ocurrencia de fusiones y recombinaciones conduciría a un gran número de
aberraciones cromosómicas. La interacción con la envoltura y la matriz nuclear, por otra
parte, contribuye a la organización tridimensional del núcleo, implicada en procesos tales
como replicación, transcripción y segregación. Los telómeros humanos están formados
por secuencias repetitivas de 6 nucleótidos del tipo (TTAGGG) n. En el telómero pueden
identificarse tres regiones que se asocian a proteínas específicas, las que a su vez
interaccionan con otras proteínas implicadas en la maquinaria de reparación: una porción
distal, formada por un extremo 3´de ADN de cadena simple rico en guanina, una región
intermedia de cadena doble no nucleosomal inmediatamente adyacente a la anterior, y
una región proximal con nucleosomas de disposición irregular.

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MANTENIMIENTO DE LOS TELOMETROS

Debido a la incapacidad de las ADN polimerasas para replicar en forma completa el

extremo 5´de la cadena de ADN, los telómeros sufren un acortamiento de entre 50 y 200
pares de bases en cada división. Este acortamiento telomérico opera como un reloj
mitótico que regula el potencial proliferativo celular y, alcanzado un cierto nivel crítico
de longitud, predispone a asociaciones teloméricas (TAS) e inestabilidad cromosómica
verificables en células transformadas y en desórdenes genéticos. Ciertas células con alto
potencial replicativo disponen de vías compensatorias de elongación telomérica que
básicamente consisten en: 1- síntesis de novo de secuencias teloméricas, y 2- mecanismos
alternativos de intercambios homólogos no recíprocos. La síntesis de novo de secuencias
teloméricas como resultado de la acción de la telomerasa es el mecanismo prevalente de
mantenimiento de la longitud de los telómeros. La telomerasa humana posee una
subunidad catalítica con acción de trancriptasa reversa (TERT) y una proteína asociada
(TP1) que interactúa con TERT y modula la actividad de la enzima. Un fragmento de
ARN de secuencia complementaria al telómero (TR) opera como templado interno para
iniciar la transcripción reversa. Mientras que TR y TP1 se expresan en todas las células,
la expresión de TERT está limitada a las células en las que la telomerasa está activa, por
lo que se la considera un factor limitante para el control de la actividad de esta enzima.
La disquerina es una proteína que facilita el ensamblaje del TR dentro del complejo
telomérasico. Su mutación en la disqueratosis congénita induce acortamiento telomérico
acentuado e inestabilidad genómica.

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 Las líneas celulares inmortalizadas y la mayor parte de los cánceres humanos exhiben
actividad de telomerasa. Esta enzima, presente en los tejidos en desarrollo y en las
células germinales, está ausente o muy débilmente activa en la mayor parte de las
células somáticas adultas. Se ha detectado su actividad en células endometriales, capa
basal de la epidermisy sistema hematopoyético. Se ha visto que algunos tumores y
líneas celulares inmortalizadas mantienen la longitud de sus telómeros en ausencia de
actividad de telomerasa por un mecanismo denominado alargamiento alternativo de
los telómeros (alternative lengthening of telomeres: ALT), que posibilita la
proliferación celular a largo plazo. Las células ALT carecen de actividad de
telomerasa y presentan estructuras características denominadas cuerpos nucleares que
contienen TRF1, TRF2 y proteínas relacionadas con la recombinación y replicación
del ADN. Sus telómeros son de longitud heterogénea debido a la ocurrencia de
intercambios homólogos no recíprocos entre ellos, eventos raros en células normales
por lo que se infiere que las células ALT han sufrido algún tipo de activación cuyo
mecanismo es aún desconocido. Las células normales poseen sistemas represores de
la actividad ALT y se ha sugerido recientemente que el sistema de reparación de
apareamientos erróneos (MMR) podría jugar un rol inhibitorio de ALT. En el cáncer
colorrectal no-polipoide heredofamiliar, así como en ciertos casos esporádicos de
cáncer de colon y mama, se han observado deficiencias del sistema de reparación
MMR que aumentan la tasa de mutaciones espontáneas no reparadas, lo que puede
conducir a la activación de oncogenes o a la inactivación de genes supresores de
tumores. Los conocimientos actuales sugieren fuertemente que la inactivación del
sistema MMR provoca además aumento de la sobrevida celular por activación del
mecanismo ALT, induciendo inmortalización y transformación maligna.

La presencia de telómeros anormalmente cortos se correlaciona con una mayor

sensibilidad del organismo a las radiaciones ionizantes (RI) y se ha sugerido
recientemente que del mismo modo la integridad de la función telomérica es capaz de
condicionar la radiosensibilidad. Alteraciones del metabolismo telomérico han sido
descriptas en enfermedades genéticas que se asocian a hipersensibilidad a RI, tales como
los síndromes de Bloom, Werner y Nijmegen. Se ha observado disminución del tamaño
telomérico con una tasa de acortamiento más alta respecto de la media en diversas
patologías, algunas de las cuales presentan severa alteración del metabolismo oxidativo
tales como distrofia muscular de Duchenne, progeria de Hutchinson-Gilford y síndrome
de Down. Asimismo los pacientes portadores de anemia de Fanconi, y ataxia-
telangiectasia, además del acortamiento acelerado de los telómeros exhiben elevada
frecuencia de asociaciones telómericas.

METABOLISMO TELOMERICO Y PROTEÍNAS DE RECEPCIÓN

Numerosas proteínas vinculadas directa o indirectamente a la detección y reparación del

daño al ADN se encuentran en estrecha asociación con el complejo telomérico, tales como
ATM, sistema PARP/ tankirasa, complejo DNA-PK, BRCA1, BRCA2 y complejo
RAD50- MRE11-NBS. Ciertos cambios conformacionales de la cromatina tienen lugar
precozmente en el reconocimiento de lesiones en el ADN. Tres sistemas juegan un rol
esencial en esta etapa de reconocimiento del daño, como verdaderos sensores
disparadores de señales de alarma: 1-proteína ATM, 2-complejo DNA-PK y 3-enzima
PARP.

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Los portadores de AT presentan una mutación en el gen identificado como ATM (ataxia
telangiectasia mutated). La proteína ATM presenta gran homología respecto de una
familia de proteínas con función de fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3K), involucradas en
el control del ciclo celular, la regulación de la longitud de los telómeros y la reparación
del ADN, incluyendo la recombinación V (D) J. La proteína ATM, localizada en el núcleo
celular como parte del sistema de detección de rupturas dobles, juega un rol esencial en
el anclaje de los telómeros a la matriz nuclear y participa en la regulación del metabolismo
telomérico.

La proteinquinasa dependiente de ADN (DNA-PK) juega un rol activo en la reparación

de rupturas dobles por la vía NHEJ y en la recombinación V (D) J. El complejo DNA-PK
está compuesto por el antígeno Ku y una sub-unidad catalítica con actividad de quinasa
(DNA-PKcs). Este complejo, al igual que la proteína ATM, posee un dominio PI3-K que
le confiere un rol en el control del ciclo celular, la regulación de la longitud de los
telómeros y la reparación del ADN. La proteína Ku consiste en dos sub-unidades (Ku70
y Ku80) que interactúan para formar un heterodímero. Al unirse a los extremos rotos del
ADN Ku recluta a la sub-unidad catalítica DNA-PKcs, la que adquiere actividad de
quinasa y fosforila un conjunto de sustratos tales como p53, RNA polimerasa II y XRCC4.
La proteína Ku estimula la acción de las ligasas y facilita particularmente la unión de
extremos rotos de baja cohesividad. Además de su participación en NHEJ, la proteína Ku
se localiza en los telómeros, donde en estrecha asociación con TRF1 juega un rol esencial
en el mantenimiento de la estructura de los mismos, lo que podría estar señalando un
punto clave en la encrucijada entre mecanismos de reparación del ADN y metabolismo
telomérico.

ESTABILIZACIÓN DE RUPTURAS DEL ADN

Se ha postulado que las secuencias teloméricas pueden intervenir en el proceso de

estabilización de rupturas de ADN a través de mecanismos telomerasa dependientes y no
dependientes. La telomerasa puede adicionar secuencias teloméricas en sitios de ruptura
doble del ADN en otras regiones del genoma, esto es, fuera de los telómeros,
estabilizando los extremos rotos mediante un proceso denominado cicatrización
cromosómica. Una vez estabilizados estos extremos ya no son reparables mediante el
mecanismo NHEJ y persisten como tales pero, a diferencia de los extremos rotos no
estabilizados, ya no plantean el riesgo de fusiones que podrían conducir a la producción
de aberraciones cromosómicas tales como anillos o dicéntricos.

¿Cómo puede la telomerasa inducir cicatrización cromosómica en regiones alejadas del

telómero? Uno de los requerimientos para la intervención de la telomerasa en sitios no
teloméricos es la existencia de complementariedad a nivel de por lo menos 2 a 4 pares de
bases entre el TR y el ADN no telomérico, condición que se puede observar cada 10
nucleótidos a nivel de genoma humano. Se ha propuesto que la adición de secuencias por
acción de la telomerasa puede comenzar en una región localizada a una distancia de más
de 10 nucleótidos del sitio de ruptura. Esto permitiría suponer que cualquier ruptura doble
podría ser reparada por cicatrización mediada por telomerasa, pero otro de los
requerimientos para que la telomerasa pueda operar es la presencia de un extremo 3´de
ADN de simple cadena, tal como poseen los telómeros y las rupturas con extremos
cohesivos. Esto implica que las rupturas que presentan extremos romos no pueden ser
estabilizadas por el mecanismo telomerasa-dependiente, indicando que la cicatrización

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cromosómica mediada por telomerasa es un proceso selectivo de baja frecuencia. Se ha
descripto un mecanismo de estabilización de rupturas en el ADN no dependiente de la
telomerasa denominado captura telomérica. Este mecanismo implica la transferencia
hacia el sitio de ruptura de un telómero proveniente de un cromosoma sano. Se trata de
un proceso de translocación no recíproca que deja al cromosoma «donante» carente de
telómero en uno de sus extremos, con el riesgo consecuente de recombinaciones
ilegítimas. La susceptibilidad a genotóxicos varía a través del ciclo celular siendo
generalmente menor durante la fase S y más elevada al final de G1 y en la fase G2/M. La
fluctuación de esta respuesta tiene que ver con la habilidad de las células para detectar y
reparar el daño en los distintos momentos del ciclo celular. Hay puntos de control del
ciclo celular en la transición G1/S y G2/M en los que se evalúa el estado de la célula y la
integridad del genoma previo a la transición hacia una nueva fase. Múltiples proteínas
participan en estos puntos de control donde se detecta el daño en el ADN y se induce a la
célula a bloquear el ciclo celular a fin de dar tiempo a la reparación.

Aunque la actividad de telomerasa no varía a través del ciclo celular, la elongación de los
telómeros tiene lugar sólo en la fase S. Los telómeros cambian su configuración a lo largo
del ciclo celular, ya que para que la telomerasa pueda elongar el telómero su extremo
terminal debe estar desplegado. Esto implica que también ocurren modificaciones
dependientes del ciclo celular en las proteínas relacionadas con el mantenimiento de la
estructura en bucle tales como TRF1, TRF2, Ku, TANK y complejo RAD50-MRE11-
NBS140. El hecho de que los cambios de configuración que posibilitan el acceso de la
telomerasa tengan lugar durante la fase S sugiere que la elongación de los telómeros es
un proceso dependiente de la maquinaria general de replicación.

TELÓMEROS Y RADIACIONES IONIZANTES COMO MODELO DE RESPUESTA AL ESTRÉS

GENOTÓXICO

La exposición a RI constituye un modelo característico de estrés genotóxico ya que, aun

cuando todas las estructuras celulares pueden resultar afectadas, la molécula de ADN se
considera un blanco preferencial de su acción. En efecto, las rupturas de cadenas son las
lesiones radioinducidas más frecuentes, tanto como consecuencia directa del depósito de
energía a nivel de la molécula de ADN como a través de mecanismos indirectos de daño,
mediados por especies reactivas del oxígeno (ERO). Hallazgos recientes señalan que
existe una relación estrecha entre el metabolismo telomérico y la respuesta celular a las
RI. En efecto, tal como ya ha sido descripto, las enfermedades genéticas que involucran
alteración en alguna de las proteínas de reparación asociadas al telómero exhiben un
fenotipo con radiosensibilidad aumentada.

BASES TEORICOS (definición de términos)

Palabras claves: Telómeros; Telomerasa; Reparación del ADN; Enfermedades

genéticas; Radiaciones ionizantes

Telómeros: Es la punta del cromosoma. Los telómeros son regiones de ADN no

codificante (no tienen información necesaria para la síntesis de proteínas) altamente
repetitivas, cuya función es otorgar estabilidad a los cromosomas en las células
eucariotas a lo largo de su vida. En base a la existencia de estas estructuras, podemos

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 explicar de forma parcial dos fenómenos que quitan el aliento a todo ser humano: el
envejecimiento y el cáncer.
Telomerasa: Algunas células tienen la capacidad de revertir el acortamiento de los
telómeros por la expresión de la telomerasa, una enzima que extiende los telómeros
de los cromosomas. La telomerasa es una ADN polimerasa dependiente de ARN, lo
que significa que es una enzima que puede producir ADN usando un molde de ARN.
Reparación del ADN: se puede reparar por varios mecanismos, que incluyen
reversión química, reparación por escisión y reparación de ruptura de la doble cadena.

 Reversión directa: algunas reacciones químicas que dañan el ADN pueden ser
"deshechas" directamente por enzimas de la célula.
 Reparación por escisión: el daño a una o unas cuantas bases de ADN se suele
arreglar al eliminar (escindir) y reemplazar la región dañada. En la reparación por
escisión de bases, solo se quita la base dañada. En la reparación por escisión de
nucleótidos, como en la reparación de mal apareamiento que vimos antes, se
elimina una sección de nucleótidos.
 Reparación de ruptura de la doble cadena: se utilizan dos vías principales, la
unión de extremos no homólogos y la recombinación homóloga, para reparar
rupturas en la doble cadena del ADN (es decir, cuando un cromosoma entero se
divide en dos pedazos).

Enfermedades genéticas: son causadas por error en el ADN, en secuencias llamadas

"genes" o algunas veces en los cromosomas, que son grandes grupos de genes. Son
dolencias que tienen su origen en una alteración de un gen. Pueden ser hereditaria o
no.
Radiaciones ionizantes: La radiación ionizante es un tipo de energía que liberan los
átomos en forma de ondas electromagnéticas (rayos gamma o rayos X) o partículas
(partículas alfa y beta o neutrones). La desintegración espontánea de los átomos se
denomina radiactividad, y la energía excedente emitida es una forma de radiación
ionizante. Los elementos inestables que se desintegran y emiten radiación ionizante
se denominan radionúclidos.

DISCUSIÓN

Es necesario tener en cuenta que no todos los genotóxicos operan de la misma forma, en
particular en relación a la distribución de daño y el tipo de mecanismo involucrado, y que
la mayor parte de los modelos experimentales que vinculan telómero con RI se han
realizado en sistemas celulares transformados. El hecho de que a diversas dosis y tasas de
dosis se hayan verificado fenómenos que aluden a la intervención de sistemas de
reparación genómica en relación con elongación telomérica y proteínas asociadas al
telómero, parece señalar que el modelo puede ser útil para el estudio del comportamiento
de estos sistemas. En suma, inductibilidad relacionada con el número de rupturas,
cicatrización cromosómica, competencia con sistemas de recombinación no homóloga y
relación indirecta con la sobrevida temprana y tardía, podrían plantear las claves entre
telómeros, reparación y el destino de una célula alcanzada por una noxa genotóxica, que
los modelos radiobiológicos contribuirán a dilucidar.

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 CONCLUSIONES

 Su importancia en la patología humana se hace evidente en varias enfermedades

que comparten la inestabilidad genómica como rasgo común, en las que se han
demostrado alteraciones del metabolismo de los telómeros. Muchos de ellos
también están asociados con hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes y
susceptibilidad al cáncer.

 Esto sugiere que el telómero secuestra proteínas reparadoras del ADN para el
mantenimiento de su propia estructura, que también podrían liberarse hacia sitios
dañados en el ADN genómico.

 Además de constituir la vía principal de mantenimiento de la longitud de los

telómeros, la telomerasa puede estabilizar rupturas dobles del ADN mediante la
adición de secuencias teloméricas en los extremos de cromosomas rotos.

 La reparación de rupturas dobles involucra dos tipos de procesos: recombinación

homóloga y recombinación no-homóloga o ilegítima.

 Las líneas celulares inmortalizadas y la mayor parte de los cánceres humanos

exhiben actividad de telomerasa.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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de daño genómico: Su implicancia en patología humana. Medicina (B Aires)
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Tafurt Cardona Y, Marin Morales MA. PRINCIPIOS MECANISMOS DE

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2014 [citado el 28 de junio de 2024]; 13(2):95–110. Disponible en:
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