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Las ROS celulares se elevan durante el proceso de muchas infecciones

víricas en las células huésped, incluido el virus de Epstein-Barr (EBV)
12 , el virus de la hepatitis C (HCV) 13 , el virus de la hepatitis B (HBV)
14 y los HPV 15 , 16 . El estrés oxidativo crónico inducido por virus
aumenta la frecuencia de integración del ADN del VPH16 en los
queratinocitos humanos 17. Sin embargo, los niveles excesivos de ROS
son fatales para las células huésped. Es necesario incrementar la
capacidad antioxidante para contrarrestar el exceso de ROS. El estrés
oxidativo persistente siempre va acompañado del proceso de infección
por VPH en las células hospedadoras. Específicamente se encontró que
la inducción de E7 de HPV16 / 18 dio como resultado la acumulación de
ROS celulares. Y la translocación nuclear de LDHA inducida por la
infección por HPV depende de ROS. NOX contribuyen a la elevación de
ROS intracelular inducida por HPV16 / 18 E7.
El estrés oxidativo inducido por E6 / E7 está mediado por nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato oxidasas (NOX) [ 94 ]. El silenciamiento de
NOX2 reduce significativamente la generación de ROS, el daño del ADN
y las aberraciones cromosómicas en las células positivas al VPH.
Curiosamente, el mecanismo relacionado con NOX para la inestabilidad
genómica distingue los tumores VPH positivos de los negativos, ya que
el estrés oxidativo inducido por NOX se observa en las células
cancerosas VPH positivas pero no en las negativas al VPH
La lactato deshidrogenasa desempeña un papel indispensable en el
desarrollo del cáncer y posee una actividad enzimática canónica bien
definida, que cataliza la conversión entre piruvato (Pyr) y lactato (Lac)
32 . Es bien sabido que LDHA se localiza en el citoplasma ejerciendo su
actividad productora de lactato. Curiosamente, también se ha
demostrado que LDHA exhibe actividades enzimáticas no canónicas 33 ,
34 , 35 . Presumimos que, después de la translocación nuclear, LDHA
probablemente ganó una actividad enzimática no canónica. Con este fin,
descubrimos que LDHA adquirió una actividad productora de α-HB en el
núcleo. Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que la
translocación nuclear de LDHA inducida por ROS, acompañada de su
transición de tetrámero a dímero, confiere a LDHA una actividad
enzimática no canónica.
Y esta actividad enzimática no canónica de la LDHA nuclear es necesaria
para la hipermetilación de H3K79. el α-HB producido por LDHA nuclear
induce la hipermetilación de H3K79 al promover la interacción entre
DOT1L y LDHA, que posiblemente activa la actividad metiltransferasa de
DOT1L.
la hipermetilación de H3K79 inducida por HPV16 / 18 E7 aumenta la
expresión de genes antioxidantes y genes diana Wnt de una manera
dependiente de ROS.
la translocación nuclear de LDHA es necesaria para la activación de
genes antioxidantes y genes diana Wnt al producir el HB que contraresta
el estrés oxidativo.
LDHA actúa como un sensor de ROS sobrecargado y luego produce α-HB
en el núcleo para mejorar la capacidad antioxidante. la translocación
nuclear de LDHA parece ser esencial para mantener el equilibrio redox y
la proliferación celular.
la translocación nuclear de LDHA inducida por HPV16 es suficiente para
desencadenar respuestas antioxidantes y activar la vía Wnt, lo que
conduce a la supervivencia y proliferación celular bajo estrés oxidativo.
Articulo 2
La proteína 4 del dedo de zinc del dominio PR (PRDM4) es un factor de
transcripción que desempeña un papel clave en la autorrenovación y la
tumorigénesis de las células madre. Informes recientes han sugerido
que PRDM4 está implicado en la transducción de señales celulares, la
proliferación y diferenciación celular.
PRDM4 inhibía la transición del ciclo celular de la fase G1 / S a la S.
P21 y P27 inhibidores del ciclo celular regulan +, los promotores del
ciclo celular CDK4 y Ciclina D1 disminuyeron regulación – por PRMD4.
Inhibiendo proliferación celular al inhibir la via de señalización de PI3K /
AKT al trasnctivar a PTEN , PRDM4 debe unirse al motivo de ADN de TC /
AATTA ( http://jaspar.genereg.net/ ), que se encuentra en el promotor
PTEN .
PRDM4 inactiva la vía de señalización PI3K / AKT al unirse al promotor
PTEN y transactivar PTEN , bloqueando el proceso del ciclo celular
regulando al alza la expresión de p21 y p27 y regulando negativamente
la expresión de Ciclina D1 y CDK4, inhibiendo finalmente la proliferación
celular y el crecimiento tumoral de las células cancerosas del cuello
uterino.
Articulo 3
El PGRN se identificó originalmente como un factor de crecimiento de las
células cancerosas y se cree firmemente que media la tumorigénesis en
tumores como el cáncer de mama, ovario, próstata, vejiga e hígado [ 4 ,
5 ]. Nuestro estudio anterior demostró por primera vez que PGRN se
sobreexpresa en células y tejidos de cáncer de cuello uterino y
contribuye a la tumorigénesis del cáncer de cuello uterino in vitro e in
vivo. Estimula las vías que son esencial para la división, supervivencia e
invasión celular mediada por PGRN. La diana de rapamicina de
mamíferos (mTOR) Ser / Thr quinasa es un miembro de la familia de
quinasas similares a PI3K y se activa mediante fosforilación en Ser2448
por Akt a través de la señalización de PI3K / Akt y por autofosforilación
en Ser2481. mTOR es una quinasa fundamental para la regulación de
muchos eventos celulares, como la proliferación celular, el crecimiento,
la supervivencia, la diferenciación, la adhesión, la motilidad, la
angiogénesis y la metástasis. Como subunidad catalítica, mTOR
participa en dos complejos diferentes, mTORC1 sensible a rapamicina y
mTORC2 insensible a rapamicina [ 10 , 11 ], que tienen funciones
fisiológicas distintas y se regulan de manera diferente.
Los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) son receptores de
unión potenciales de PGRN.
La expresión reducida de TNFR2 altera la señalización de mTOR
estimulada por PGRN en las células de cáncer de cuello uterino.
SC1 y TSC2. Estos genes son fundamentales para inhibir una proteína
llamada mTOR.
PGRN estimula la activación de mTORC1 mediante la señalización de
PI3K / Akt y MEK / Erk, y promueve la activación de mTORC2 por un
mecanismo desconocido. En la señalización de mTOR estimulada por
PGRN, PGRN estimula la fosforilación de mTOR en formas dependientes
de PI3K / Akt y parcialmente de MEK / Erk. Se necesita TNFR2 para la
señalización de mTOR estimulada por PGRN. PGRN promueve la
tumorigénesis del cáncer de cuello uterino mediante la síntesis de
proteínas mejorada por mTORC1 y mTORC2, el crecimiento celular, la
supervivencia, la proliferación y la progresión del ciclo celular.
evidencia directa de una vía de señalización PGRN / PI3K / Akt / mTOR
que contribuye a la tumorigénesis en el cáncer de cuello uterino y un
objetivo potencial en su tratamiento.
Conculusion artículos:
Los VPH se replican usando el aparato de replicación de la célula
huésped para expresar oncoproteínas E6 / E7 / E5 para inmortalizar las
células infectadas no solo inhibiendo los supresores tumorales p53 y Rb
y disminuyendo la apoptosis, sino también de manera importante
activando la vía de señalización PI3K / Akt / mTOR. La vía de señalización
activada de PI3K / Akt / mTOR induce la fosforilación de los sustratos del
complejo 1 de mTOR, 4E-BP1 y S6K, lo que conduce a la inducción de la
maquinaria de traducción de la proteína funcional y a la inhibición de la
autofagia en las primeras etapas de la interacción virus-célula huésped [
80]. Todos estos eventos dependen parcialmente de la activación de
EGFR : receptor del factor de crecimiento
Todos estos procesos potencian la proliferación celular que conduce a la
carcinogénesis.
TLRs y VPH
VPH infectan las células epiteliales del huésped a través de los TLR.
Específicamente La combinación de TLR4 y su ligando (LPS) puede
desencadenar el flujo de balsas de lípidos, lo que da como resultado el
cambio de la conformación del espacio de la balsas de lípidos. Este
cambio conformacional proporciona una condición para la agregación de
subunidades de NADPH oxidasa en balsas lipídicas, lo que activa la
reacción redox de las balsas lipídicas para producir ROS e inhibe la
degradación de HIF-1α, lo que conduce a la alta expresión de factor
ibducible por hipoxia HIF-1

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