A v. Carrilet, 3, 9.

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Revisión Científica:
Dr . M anuel L eonar do R uiz F lor es
Médico Cirujano, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad L a Salle
E specialidad en Psiquiatría, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, UNA M
A lta especialidad en Neuropsiquiatría, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, UNA M

Dr a. Y vonne G . F lor es M edina

Servicio de R ehabilitación, Instituto Nacional de Psiquiatría R amón de la Fuente Muñiz
Doctorado en Psicología, Neurociencias de la Conducta UNA M
Sistema Nacional de Investigadores CONA CY T

Traducción:
B er nando R iver a M uñoz

Dirección editorial: Carlos Mendoza

E ditor de desarrollo: María T eresa Zapata
Gerente de mercadotecnia: Simon K ears
Cuidado de la edición: M& N Medical Solutrad, S.A . de C.V .
Maquetación: M& N Medical Solutrad, S.A . de C.V .
Adaptación de portada: Jesús E steban Mendoza
Impresión: R .R . Donnelley-Shenzhen / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y
describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son
responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación
de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad,
integridad o exactitud del contenido de la publicación. E sta publicación contiene información general
relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin
antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen
no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.

E l editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se
reproduce en este libro y su copyright. E n caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible.
A lgunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación
de la Food and Drug A dministration (FDA ) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al
profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar
en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes.
Der echo a la pr opiedad intelectual (C . P. A r t. 270)
Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con
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R eservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2020 Wolters K luwer
ISB N de la edición en español: 978-84-17949-21-1
Depósito legal: M-37505-2019

E dición en español de la obra original en lengua inglesa The neuroscience of clinical psychiatry: the
pathophysiology of behavior and mental illness, 3ed., por E dmund S. Higgins, publicada por Wolters
K luwer.

Copyright © 2019 Wolters K luwer.

T wo Commerce Square
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Philadelphia, PA 19103
ISB N de la edición original: / 9781496372000
A mis dos hijos, quienes me ayudaron con las ilustraciones las mañanas
de los martes en cafeterías locales mientras esperaban el comienzo de las
clases.

—ESH

A mis muchos mentores —cuatro formalmente designados en becas de

investigación, muchos otros que simplemente han ayudado y enseñado a
lo largo del camino— y a los estudiantes y pacientes que también me
han enseñado tanto. ¡Que todos seamos estudiantes toda la vida!

—MSG
La neurociencia es la ciencia básica de la psiquiatría. La neurociencia
describe los mecanismos cerebrales que

recopilan información a partir del mundo externo e interno,

analizan la información, y
ejecutan la mejor respuesta.

Los trastornos psiquiátricos son el resultado de problemas con estos

mecanismos.
La cada vez mayor accesibilidad al funcionamiento del cerebro durante
los últimos 30 años ha dado lugar a una explosión de información acerca
de neurociencia. Diferentes líneas de investigación, como estudios de
imágenes del cerebro y estudios en animales, junto con análisis post
mortem más tradicional, estudios de efectos de medicación, así como
estudios genéticos, han transformado la manera en que concebimos la
conducta normal y anormal.
Fragmentos de la literatura de neurociencia se han filtrado hasta el
médico en ejercicio, pero una comprensión integral del campo es casi
inaccesible para todos, excepto para los autodidactas más dedicados. La
jerga es extraña y es difícil dominarla. Los tratados estándar son muy
grandes y tienen contribuciones de múltiples autores, de modo que es casi
imposible leerlos desde la portada hasta la cuarta de forros. La importancia
para el ejercicio de la psiquiatría a veces es difícil de apreciar.
Esperamos que este libro proporcione una manera para que los
residentes y los médicos en ejercicio obtengan una apreciación exhaustiva
de los mecanismos dentro del cerebro que están estimulando (o dejando de
estimular) a sus pacientes. También abrigamos la esperanza de que el
lector tenga respuestas más exactas para el paciente que pregunta: “¿qué
está causando mi problema?”. De igual modo, la intención de este libro es
que el lector esté mejor preparado para las preguntas de neurociencia cada
vez más difíciles que aparecen en las pruebas de certificación del consejo.
Si hemos aprendido algo a partir de nuestros estudios sobre el cerebro
es que ¡APRENDER ES TRABAJAR! El cerebro aumenta su metabolismo
cuando está llevando a cabo tareas académicas. El proceso de enfocar la
atención, comprender los conceptos y almacenar la nueva información
requiere energía. No hay aprendizaje pasivo.
En consecuencia, cuando el aprendizaje es interesante y relevante,
requiere menos energía. Hemos hecho todo lo posible por hacer que este
material sea atractivo y de fácil lectura. Se han incorporado fotografías,
dibujos y gráficos para permitir al lector aprender los conceptos con
rapidez y eficiencia. Se hizo todo lo posible por mantener el material breve
y conciso, aunque no demasiado simple. Por último, creemos que la
información que es importante para el lector es más fácil de retener, de
modo que constantemente hemos dirigido el enfoque de regreso a la
práctica de la psiquiatría.
Nuestro libro se dirige a tres audiencias. En primer lugar, es para
quienes están en capacitación: psiquiatras, psicólogos, consejeros y
médicos afines. Un segundo objetivo son los residentes de psiquiatría que
necesitan comprender los temas en preparación para sus exámenes de
certificación. Por último, es para el médico en ejercicio que se formó antes
de la revolución en neurociencia, y que desea estar más actualizado y
familiarizado con este campo.
Esperamos que el lector tenga una comprensión exhaustiva —de la A a
la Z— de los temas importantes en neurociencia y que de ahora en adelante
comprenda de una mejor manera la investigación futura en este campo.
Edmund S. Higgins, MD
Mark S. George, MD
Los autores deseamos agradecer a las personas que mencionamos a
continuación por su ayuda con este manuscrito: Sherri A. Brown por su
asistencia con las ilustraciones; Pamela J. Wright-Etter, MD y Robert J.
Malcolm Jr, MD, quienes revisaron capítulos individuales, y Laura G.
Hancock, DO y L. William Mulbry, MD, residentes que revisaron todo el
libro. También deseamos agradecer a todos los lectores que señalaron los
errores tipográficos en la primera edición.
Las figuras 3-5 a 3-7 y 22-2, y el delfín en el capítulo 15, Sueño, fueron
dibujadas por Fess Higgins.
Para la tercera edición nos gustaría agradecer a Eric Brueckner, DO y
Edward M. Kantor, MD por facilitar una revisión del libro por los residentes
de cuarto año de la Medical University of South Carolina (MUSC) —y por
toda la valiosa retroalimentación que ofrecieron.
 Edmund S. Higgins, MD

Edmund S. Higgins, MD, es un Clinical Associate Professor de Psiquiatría y

Medicina Familiar en la Medical University of South Carolina (MUSC).
Recibió su título de médico en la Case Western Reserve University School of
Medicine. Completó residencias en práctica familiar y psiquiatría en la
MUSC. En la actualidad brinda atención psiquiátrica para el South Carolina
Department of Corrections y tiene un pequeño consultorio privado de
psiquiatría. Vive en Sullivan’s Island, SC.

Mark S. George, MD

Mark S. George, MD es un Distinguished Professor de Psiquiatría,

Radiología y Neurociencias, así como Director de la Brain Stimulation
Division, Psychiatry en el Medical University of South Carolina (MUSC),
Charleston. También ocupa la Layton McCurdy Endowed Chair in
Psychiatry, y fue el director original del Center for Advanced Imaging
Research en la MUSC. Recibió su título de médico y completó residencias
dobles en la MUSC tanto en neurología como en psiquiatría, y está
certificado por el consejo en ambas áreas. Después de ser becario en Londres
y de trabajar cuatro años en el National Institute of Mental Health, volvió a
Charleston donde ha llevado a cabo investigación pionera con estudios de
imágenes funcionales del cerebro, estimulación magnética transcraneal y
estimulación del nervio vago, así como otras formas de estimulación del
cerebro. Es miembro de varios consejos de revisión editorial, ha publicado
más de 500 artículos científicos o capítulos de libros, y ha escrito o editado
seis libros. Ha sido el editor en jefe durante la década pasada, desde que
empezó, de la revista publicada por Elsevier Brain Stimulation. También
reside en Sullivan’s Island, SC.
SECCIÓN I El modelo de neurociencia
1 Introducción
2 Neuroanatomía
3 Células y circuitos
4 Neurotransmisores
5 Receptores y señalización del núcleo
6 Genética y epigenética

SECCIÓN II Moduladores
7 Hormonas y el cerebro
8 Plasticidad y desarrollo en el adulto
9 Inmunidad e inflamación
10 El cerebro eléctrico

SECCIÓN III Conductas

11 Dolor
12 Placer

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13 Apetito
14 Ira y agresión
15 Sueño
16 Sexo y cerebro
17 Apego social
18 Memoria
19 Inteligencia
20 Atención

SECCIÓN IV Trastornos
21 Depresión
22 Ansiedad
23 Esquizofrenia
24 Enfermedad de Alzheimer

Bibliografía
Respuestas a las preguntas al final de capítulos

Índice alfabético de materias

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ERRNVPHGLFRVRUJ
PERSPECTIVA GENERAL
El cerebro no siempre ha sido de gran interés para la humanidad. Las
culturas más antiguas no consideraban que el cerebro fuera un órgano
importante. Ni en la Biblia ni en el Talmud se mencionan enfermedades
relacionadas con el sistema nervioso central (SNC). Los egipcios
embalsamaban cuidadosamente el hígado y el corazón, pero no consideraban
que el cerebro fuera útil; en realidad lo extraían y lo desechaban. (Si en
verdad hay una vida después de la muerte egipcia, esos pobres faraones están
pasando la eternidad sin un cerebro). Ahora estamos en la Edad
neurocéntrica (Neurocentric Age) y el cerebro se considera el órgano más
complejo del universo. George H. W. Bush, el expresidente de Estados
Unidos, dedicó una década entera al estudio del cerebro. No se ve que el
tracto gastrointestinal atraiga ese tipo de atención. Se ha recorrido un largo
camino.
El propósito de este libro es llevar al lector una revisión actualizada de
cómo el cerebro realiza todas las cosas asombrosas que ahora se reconoce
que es capaz de hacer. La mejor manera de leer este libro es de principio a
fin, lo que debiera dar al lector una comprensión exhaustiva, pero fácil de
digerir, de los mecanismos de la conducta normal y de la enfermedad mental.
Antes de comenzar se revisarán algunos principios o temas básicos que

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aparecen en este libro.

Herencia
Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que la enfermedad mental afecta
a varios miembros de familias. En 1651, en La anatomía de la melancolía
(The Anatomy of Melancholy), Robert Burton resumió de manera sucinta este
concepto, al menos para el alcoholismo, cuando escribió: “Un borracho
engendra a otro”. El avance rápido hasta el siglo XX y estudios de familias a
profundidad proporcionan hallazgos similares, aunque menos coloridos. Por
ejemplo, con la esquizofrenia, si un miembro de una familia tiene la
enfermedad, la probabilidad de que un pariente también la presente aumenta
cuanto más cercano es su parentesco. La variable determinante parece ser el
porcentaje de ADN compartido (figura 1-1).
La domesticación de animales brinda otro ejemplo del control genético
de la conducta. Charles Darwin, sin conocimiento alguno de los genes, creía
que el temperamento de los animales domésticos era hereditario. Dmitry
Belyaev, un genetista ruso, validó esto con su famoso experimento en zorros
de granja en Siberia.
Belyaev domesticó zorros salvajes simplemente al seleccionar y criar los
animales más dóciles; comenzó con 130 zorros salvajes y usó una prueba
sencilla de mansedumbre pidiendo a algunas personas que se acercaran a los
zorros enjaulados, después se propiciaba el apareamiento de los animales
más tolerantes. El proceso se repitió con la descendencia, cada vez buscando
que se aparearan los animales más dóciles de la camada. En el transcurso de
20 años los zorros estaban domesticados y en un lapso de 40 años los
descendientes de los zorros salvajes eran literalmente mascotas domésticas.
Despierta interés que el cerebro de los zorros domesticados produjo menos
corticosteroides (las hormonas de estrés) y una concentración más alta de
serotonina que el de los zorros salvajes.
Es un poco perturbador aceptar que la personalidad del humano, al
parecer moldeada por los acontecimientos de la vida, en realidad está
conectada con los genes. La excentricidad, la tacañería, el gregarismo, la
puntillosidad y demás, son más un producto de los genes que del ambiente.
Sin embargo, ¿qué rol desempeña el ambiente en el desarrollo de la
personalidad?

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 Bouchard y otros han tratado de descifrar la naturaleza y la crianza al
analizar características de personalidad en gemelos monocigóticos
(idénticos) y dicigóticos (fraternos) —criados juntos y criados separados—.
Al usar pruebas de personalidad para evaluar los cinco principales rasgos de
la personalidad, encontraron más correlaciones para gemelos monocigóticos
en comparación con dicigóticos, independientemente de si fueron criados
juntos o separados (tabla 1-1). En otras palabras, los gemelos monocigóticos
criados separados compartieron más características de la personalidad que
los dicigóticos criados en el mismo hogar. Bouchard concluyó que la
herencia ejerce una fuerte influencia sobre los rasgos de la personalidad y
que el ambiente sólo los afecta de manera modesta. (Lamentablemente, la
prensa no científica resumió esta investigación como “Los padres no
importan”).

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FIGURA 1-1 A medida que el perfil genético compartido con alguien que tiene esquizofrenia
aumenta, también lo hace el riesgo de aparición de esquizofrenia. (Datos tomados de Gottesman II.
Schizophrenia Genesis. New York: W.H. Freeman; 1991).

En la figura 1-2 se muestra un ejemplo notorio de gemelos idénticos

separados al nacer (a los cinco días de edad) y criados en hogares diferentes;
uno en Brooklyn y el otro en Nueva Jersey. No se volvieron a ver sino hasta
que tenían 31 años de edad; ambos eran bomberos, solteros, llevaban bigote
y usaban anteojos con armazón metálico. No sólo tenían los mismos
modales, sino que también se reían de los mismos chistes y les gustaban
pasatiempos idénticos. Esto a pesar de que estuvieron expuestos a influencias
ambientales completamente diferentes a lo largo de sus vidas. La
individualidad de una persona —quién es, cómo socializa, qué le gusta,
incluso sus creencias religiosas— probablemente está más influida por el
cerebro con el cual se nace que por las experiencias que se tienen a lo largo
del camino.
Una advertencia: aun cuando hay aproximadamente una coincidencia de
50% entre gemelos monocigóticos para rasgos de la personalidad y
esquizofrenia, el otro 50% no está sincronizado; esto a pesar de que
comparten el mismo ADN. Lo anterior también es cierto para el trastorno
bipolar, el alcoholismo y el trastorno de pánico. Alrededor de la mitad de los
gemelos monocigóticos tienen las mismas enfermedades, no así la otra
mitad.
No hay duda de que el cerebro está más programado por los genes de una
persona que lo que se creía, pero eso no explica todo. Las experiencias
durante la vida tienen repercusiones sobre la personalidad, en particular el
trauma, y en especial cuando el trauma ocurre en etapas tempranas de la
vida. El desafío es desentrañar los mecanismos cerebrales que están
predeterminados por la genética y comprender cómo pueden cambiar en
respuesta al ambiente.

El cerebro es dinámico
En 1894, Santiago Ramón y Cajal, tal vez el primer neurocientífico, declaró
en una conferencia ante la Royal Society of London que: “la capacidad de las
neuronas para crecer en un adulto y su poder para crear nuevas conexiones,

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pueden explicar el aprendizaje”. Esto a menudo se cita como el origen de la
teoría sináptica de la memoria. Hebb, un psicólogo canadiense, escribió en
1949 una frase que se parafrasea libremente como: las neuronas que se
activan juntas, se conectan entre sí. Estos hombres conjeturaban que el
cerebro debe cambiar de alguna manera para que se recuerden detalles, pero
sus herramientas no eran lo bastante sofisticadas como para identificar los
mecanismos.
Demostrar que el cerebro adulto puede cambiar en respuesta a la
experiencia (plasticidad) ha sido el descubrimiento más interesante en
neurociencia. Si bien muchos individuos han estado involucrados en esta
investigación, nadie ha hecho más que Eric Kandel. Kandel fue capaz de
probar algo respecto a lo cual Ramón y Cajal sólo pudo especular: que el
aprendizaje cambia las células del cerebro e incluso la composición química
de esas células. Kandel trabajó con el caracol simple de mar Aplysia porque
es capaz de recordar y sólo tiene alrededor de 20 000 neuronas en todo su
SNC (en comparación con 100 000 millones en humanos). Kandel enseñó al
caracol algunas tareas simples, tipo habituación (hacer caso omiso
gradualmente de un estímulo inocuo) y sensibilización (recordar un estímulo
aversivo) (figura 1-3).

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 Para Aplysia, la branquia con su sifón es un órgano sensitivo e
importante, el cual se retira con rapidez ante cualquier signo de peligro. La
habituación se induce al tocar de forma secuencial el sifón con un pincel

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suave; con la repetición, el caracol aprende a hacer caso omiso de los
estímulos suaves. Por otro lado, la sensibilización se desencadena con una
descarga eléctrica en la cola, acoplada con el pincel suave del sifón; eso es
algo para no olvidar. De hecho, después de muchas sesiones la branquia
permanece retraída con gran vigor. Después de entrenar a Aplysia a
habituarse o reaccionar (olvidar o recordar), Kandel y colaboradores
practicaron una disección y analizaron los cambios en las neuronas
sensoriales. Con la habituación, las neuronas mostraron regresión (no las
necesita), mientras que con la sensibilización se observó un aumento del
número y el tamaño de las terminales sinápticas (figura 1-4). Kandel escribió
“pudimos ver por vez primera que el número de sinapsis en el cerebro no es
fijo, ¡cambia con el aprendizaje!”; de hecho, tal vez no haya nada más
importante en un cerebro que el aprendizaje y la memoria.

FIGURA 1-2 Gerald Levy (izquierda) y Mark Newman (derecha) son gemelos idénticos que fueron
separados al nacer, pero han hecho muchas de las mismas elecciones durante su vida. (Con
autorización de The Image Works, Woodstock, New York).

Elaboración del diagnóstico

Otro tema en este libro comprende la dificultad para realizar un diagnóstico
preciso. Los autores de este texto no somos los más entusiastas partidarios
del Manual diagnóstico y estadístico, ahora en su quinta edición (DSM-5) o

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de la Clasificación Internacional de Enfermedades, ahora en su décima
revisión (CIE-10). Ambos sistemas de clasificación se basan en síntomas, no
en neurofisiología real; todo es autoinformado. Por ende, es probable que los
pacientes estoicos den un reporte incompleto o insuficiente de los síntomas,
en tanto que los pacientes histéricos están… bueno, por todas partes. Los
primeros quizá no reciban un diagnóstico y los segundos reciben demasiados.
Ninguno de ambos grupos obtiene un diagnóstico que refleje con exactitud lo
que sucede en el cerebro.
Complica más la categorización basada en síntomas el hecho de que el
cerebro sólo tiene algunas maneras de mostrar malestar: psicosis, depresión,
ansiedad, conducta autista, etc.; sin embargo, probablemente hay cientos de
causas distintas para cualquiera de estos síntomas. La figura 1-5 muestra una
metáfora de este concepto. Del mismo modo en que todos los acuíferos y
arroyos en el Medio Oeste finalmente se unen en el caudaloso río
Mississippi, toda la psicosis que perdura (por ejemplo) recibe el nombre de
esquizofrenia, a pesar de que la causa son muchos genes y experiencias
negativas diferentes. Con la categorización basada en síntomas, es imposible
diferenciar una forma de esquizofrenia de otra. La biología quizá sea
diferente, pero los síntomas son los mismos. El punto principal es este: no
hay análisis de laboratorio, radiografías, gammagrafías del cerebro o perfiles
genéticos que permitan separar las diferentes formas de enfermedad mental
—con la posible excepción de la enfermedad de Alzheimer.

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FIGURA 1-3 Reflejo de retiro branquial de Aplysia: A: Aplysia desplazándose. B: Estado de reposo
con la branquia expuesta. C: Retiro de la branquia ante estímulo leve del sifón. Con la exposición
repetida aparecerá habituación a este estímulo. D: Un fuerte reflejo de retiro de branquia persiste
cuando se aplica un estímulo fuerte en la cola. (Adaptado de Kandel ER. In Search of Memory: The
Emergence of a New Science of the Mind. New York: W. W. Norton & Company; 2006).

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FIGURA 1-4 A: El número de sinapsis desde la neurona sensorial promedio hacia la neurona motora
cambia con el aprendizaje. B: Una representación esquemática de cambios morfológicos en las
conexiones entre neuronas sensoriales y motoras. (Adaptado de Kandel ER. In Search of Memory: The
Emergence of a New Science of the Mind. New York: W.W. Norton & Company; 2006).

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FIGURA 1-5 Toda el agua que fluye más allá de Nueva Orleans recibe el nombre de río Mississippi,
aun cuando proviene de muchos sitios diferentes. Los trastornos psiquiátricos se desarrollan a partir de
fisiopatología heterogénea pero, dentro de una clase diagnóstica, se da el mismo nombre a todas las
presentaciones.

Los autores creen que el diagnóstico psiquiátrico se encuentra

aproximadamente donde se encontraba la neumonía a la mitad del siglo XIX.
En esa época, la neumonía se describía mediante varios síntomas: tos,
producción de esputo, fiebre y así por el estilo. No fue sino hasta el
reconocimiento de la teoría de los gérmenes que se identificaron con
precisión las diferentes causas de neumonía. Andrew Solomon, en su libro
Far From the Tree (Lejos del árbol) proporciona un cambio similar de la

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nomenclatura que ha ocurrido para algunas formas de autismo.
El autismo es una categoría general para un conjunto de síntomas inexplicable. Cada vez que
se descubre un subtipo de autismo con un mecanismo específico, deja de llamarse autismo y se
le asigna su propio nombre diagnóstico. El síndrome de Rett produce síntomas de autismo;
también suelen hacerlo la fenilcetonuria (PKU), la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis,
displasia cortical-epilepsia focal, síndrome de Timothy, síndrome de X frágil y síndrome de
Joubert. Por lo general se describe que las personas con estos diagnósticos tienen “conductas
tipo autista”, pero no autismo en sí.

Esa es una excelente descripción de cómo los términos diagnósticos

(como autismo, esquizofrenia, depresión, etc.) regularmente se reservan para
lo que es imposible explicar. Una vez que se encuentra el mecanismo, se le
asigna un nombre médico. Ostensiblemente, todos los trastornos
psiquiátricos tendrán un nombre médico en el futuro, es solo que aún no se
han descubierto.
A Tom Insel, el exdirector del National Institute of Mental Health
(NIMH), le gustaría ver a nuestro campo avanzar hacia criterios diagnósticos
que incorporen biomarcadores: genética, neuroimágenes y datos metabólicos,
junto con signos y síntomas. El NIMH publicó los Research Domain Criteria
(RDoC; Criterios de dominio de investigación) para clasificar los trastornos
mentales con mayor precisión biomédica. Insel quisiera ver evaluaciones de
la salud mental que identifiquen e intervengan antes de que los problemas
evolucionen hacia un trastorno completo, de modo similar a la manera en que
se tratan la hiperlipidemia y la hipertensión para prevenir enfermedades del
corazón. Lamentablemente, con el conocimiento actual, los marcadores
neurobiológicos no son suficientemente precisos… todavía.

Los espectros de las funciones del cerebro

Se cree que los trastornos psiquiátricos ocurren a lo largo de espectros más
que en categorías separadas. Datos recientes sobre la prosopagnosia brindan
un buen ejemplo de un espectro. La prosopagnosia o “ceguera facial” es un
trastorno neurológico en el cual los pacientes, que por lo demás se
encuentran intelectualmente intactos, son incapaces de reconocer caras
humanas —incluso la propia—. Eso puede ser bastante problemático, por
ejemplo, cuando una madre recoge al niño equivocado en la escuela. Todas
las personas padecen esto hasta cierto grado, pero los pacientes con el

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trastorno se encuentran en un punto significativo más alto en la escala de
disfunción.
La prosopagnosia se describió en el siglo XIX. Lo que es nuevo es el otro
extremo del espectro, lo que Russell y sus colegas denominan
“superreconocedores: personas con extraordinaria capacidad de
reconocimiento facial” en su artículo publicado en 2009. Al parecer, en
Scotland Yard se emplean superreconocedores para revisar videograbaciones
de delitos e intentar identificar al culpable. Russell y colaboradores
declararon que “estos ‘superreconocedores’ son casi tan buenos para el
reconocimiento y la percepción de rostros como malas las personas con
prosopagnosia del desarrollo para esta tarea”.
El reconocimiento facial es un buen ejemplo de una función del cerebro
que ocurre a lo largo de un espectro desde “gravemente alterado” hasta
“excepcional”; la mayoría de las personas se ubica en algún punto medio.
Los autores de este texto creemos que los trastornos psiquiátricos residen a lo
largo de espectros similares, que se entienden mejor como
pensamientos/sentimientos/conductas controlados por el cerebro; la mayoría
de las personas tiene capacidad promedio y algunos individuos funcionan en
uno u otro extremo.

Localización de funciones
Antes de la década de 1860, el cerebro se consideraba un órgano
multipropósito único, de modo muy parecido a la opinión actual del hígado o
del páncreas. El médico francés Paul Broca (figura 1-6), con su famoso caso
en 1861, confirmó por vez primera que ciertas funciones estaban localizadas
en regiones específicas del cerebro. El paciente de Broca presentó una
pérdida repentina del habla articulada; todo lo que podía decir era una sílaba:
“tan”. Sus expresiones podían transmitir gran tono emocional (retuvo la
destreza oral y era capaz de oír y comprender), pero una sílaba era todo lo
que podía expresar. Después de su muerte, una autopsia reveló una lesión en
el lóbulo frontal izquierdo —lo que ahora se denomina afasia de Broca—.
Que la mayor parte de los casos similares tuvo su origen en el hemisferio
izquierdo y las lesiones similares en el hemisferio derecho no afectaran el
habla condujeron a Broca a identificar la dominancia izquierda/derecha para
algunas funciones.

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FIGURA 1-6 El cerebro preservado del paciente que ayudó a Broca a convencer a los médicos de que
algunas funciones —en este caso la capacidad para hablar— estaban localizadas en el cerebro.
(Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

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FIGURA 1-7 Localización de la función en el cerebro masculino. Intuitivamente correcto, pero no
apoyado por investigación.

La creencia de que una función o emoción reside en un área específica en

el cerebro resulta atractiva para nuestro deseo de organización sin
complicaciones. La figura 1-7 muestra la clase de caracterización en el
cerebro masculino que a la comunidad médica le gustaría creer que es
posible. Rara vez es así de simple, en particular con la conducta. Cuando se
encuentran regiones separadas del cerebro que parecen controlar una
función, por lo general es lo que se consideraría en el campo de la
neurología: motora, sensorial, sueño, habla, etc. Las conductas (y, en
consecuencia, las enfermedades mentales) por lo general son una confluencia
de redes que se comunican de ida y vuelta entre diferentes regiones del
cerebro; puede ser desorientador y complicado. Esa es la razón por la cual ha
sido tan difícil determinar dónde surgen las conductas en el cerebro e
identificar qué sale mal en la enfermedad mental. En consecuencia, es
necesario ser cauto al leer nuevos estudios cuyos autores pretenden haber
localizado una conducta específica en una región del cerebro separada.

INVESTIGACIÓN MODERNA: CÓMO SE

ESTUDIA EL CEREBRO
Disección
La comunidad médica no realiza biopsias de cerebros de pacientes
psiquiátricos. Quizá el único momento en que se tocan cerebros vivos en
pacientes psiquiátricos ocurre en las raras ocasiones en que uno de ellos es
objeto de neurocirugía para algún otro padecimiento. En todos los demás
casos, como con Broca, es necesario esperar a que el paciente muera para
examinar el tejido del cerebro… y Broca tuvo esto fácilmente. El examen de
un cerebro de un paciente psiquiátrico ha sido de poco valor para
comprender la patología de estos trastornos. Dado que los síntomas
psiquiátricos probablemente residen en redes difusas, ha sido difícil
encontrar la patología e identificarla, de modo que los investigadores se ven
en la necesidad de comparar muchos cerebros enfermos y “normales”. Este

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método ha generado la creación de bancos de cerebros.
Los bancos de cerebros (no asegurados por la Federal Deposit Insurance
Corporation [FDIC]) son laboratorios donde se recolectan y almacenan
cerebros de pacientes con trastornos conocidos. El consorcio más grande en
Estados Unidos es el National Institutes of Health (NIH) NeuroBioBank, que
incluye seis centros (Harvard University, Icahn School of Medicine at Mount
Sinai, University of Maryland, University of Pittsburgh, University of Miami
y la UCLA) y tiene almacenados aproximadamente 12 000 cerebros.
Recolectan cerebros de pacientes que tuvieron trastorno bipolar,
esquizofrenia, trastorno de la personalidad límite y autismo (por nombrar
algunos). Los estudios por lo general sólo comprenden una pequeña cantidad
de tejido, de modo que un cerebro puede ser usado en muchos estudios
diferentes. La Dra. Michelle Freund de los NIH recientemente declaró que
durante los últimos dos años se analizaron 10 000 muestras de tejido en
diversos estudios. La nueva tendencia en los bancos de cerebro es reunir
información clínica pre mortem para compararla y contrastarla con los
hallazgos post mortem; esto aplica en particular a estudios de enfermedad de
Alzheimer. Despierta interés que los bancos de cerebros siempre tienen
necesidad de cerebros normales; si el lector cree que tiene uno, quizá se
anime a llamar a alguna de esas instituciones.
El cerebro tiene la consistencia de la gelatina. A fin de ver las células
nerviosas, es necesario fijar el cerebro antes de cortar rebanadas delgadas.
Una de las ventajas de la administración central de los bancos de cerebros de
los NIH es la capacidad para establecer criterios uniformes para preparar los
cerebros y almacenarlos; esto permite analizar en el mismo estudio cerebros
que provienen de diferentes centros.
Las células cerebrales no se identifican fácilmente en un cerebro no
teñido. En 1873, el médico italiano Camillo Golgi describió una tinción
argéntica selectiva que permitía a los investigadores visualizar las células
nerviosas individuales que de otro modo serían una mancha de color
uniforme. Con esta tinción (conocida como la tinción de Golgi) y que aún
está en uso, los investigadores consiguen ver imágenes de color negro nítidas
de células nerviosas individuales e identificar partes específicas, como el
cuerpo de la célula y las ramas dendríticas (figura 1-8). La morfología (es
decir, la forma y la estructura) de la neurona es un tema que surge una y otra
vez en este libro. Se comentan alteraciones de la morfología de las neuronas
como una indicación de que algo es diferente en el cerebro de las personas

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que presentan ciertos trastornos: discapacidad intelectual, abuso de
sustancias, esquizofrenia, etc.

FIGURA 1-8 Células nerviosas piramidales después de incubación con tinción argéntica de Golgi.
Sólo alrededor de 1% de las neuronas absorbe la tinción, lo que permite la identificación de células
individuales en lo que de otro modo sería un corte muy atestado. (Adaptado de Bear MF, Connors BW,
Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams &
Wilkins; 2015).

Estudios de imágenes
El análisis no invasivo del SNC ha transformado la manera en que se
estudian la conducta y los trastornos mentales. Los primeros intentos de
obtener imágenes del cerebro fueron inútiles, dolorosos e incluso peligrosos.
Una radiografía ordinaria brinda poca información, pues el cerebro es blando
y no radiopaco. En aquellos días, la búsqueda de desplazamiento de
estructuras calcificadas (evidencia indirecta de una masa) era casi lo mejor
que se podía esperar. La neumoencefalografía, en la cual se extrae líquido
cefalorraquídeo y se reemplaza con aire para mejorar la visualización del
SNC, es un ejemplo de los extremos dolorosos y peligrosos que se aplicaron
en pacientes en épocas más tempranas.
El desarrollo de técnicas de imágenes no invasivas (tabla 1-2) ha

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conducido a una pequeña revolución en la neurociencia. Si bien los estudios
funcionales (tomografía por emisión de positrón [TEP], tomografía
computarizada por emisión de fotón único [TCEFU], e imágenes de
resonancia magnética funcionales [IRMf]) permanecen en su mayor parte
limitadas a investigación, los análisis estructurales no invasivos (tomografía
computarizada [CT] e imágenes de resonancia magnética [IRM]) han
transformado la práctica de la neurología. Las imágenes de tensor de difusión
(ITD), una técnica en la que se utilizan imágenes de IRM para medir el
movimiento de agua en el tejido, crea imágenes de tractos de la sustancia
blanca.
Una advertencia con respecto a los estudios de imágenes del cerebro y los
trastornos psiquiátricos: a lo largo de este texto se mencionan muchos
estudios en los que se examina el volumen o la función del cerebro para
diversos trastornos psiquiátricos. No obstante, Ioannidis revisó la cantidad de
estudios realizados sobre el cerebro y encontró que el número reportado de
estudios positivos excedió con creces lo que se esperaría con base en los
estimados de potencia de los estudios; ese autor considera que rara vez se
publican los estudios en los que no se encuentra una diferencia significativa
entre sujetos testigo y pacientes.
En fecha más reciente, Daniel Weinberger, uno de los psiquiatras líderes
originales en el ámbito de las imágenes del cerebro, escribió un artículo
editorial en el que enfáticamente recomienda ejercer precaución antes de
aceptar de manera acrítica reportes que pretenden haber encontrado “la
‘lesión’ psiquiátrica esquiva”. Weinberger señaló que las variables comunes
que es más probable que se encuentren en pacientes que en testigos
(tabaquismo, abuso de sustancias, sobrepeso, estrés, uso de medicación y
movimiento de la cabeza, por nombrar algunas) pueden matizar o desorientar
los resultados y dar la ilusión de un hallazgo neurobiológico. Ioannidis y
Weinberger recuerdan a la comunidad médica que, a pesar de las estadísticas
importantes y las imágenes impresionantes que aparecen en revistas, los
estudios quizá sean más artefacto que diferencias reales.

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 PUNTO DE INTERÉS
En la figura se muestra un método que se emplea en estudios de imágenes que con frecuencia se
encuentra en la literatura médica: un estudio funcional se sustrae de otro y el resultado se
superpone sobre una imagen estructural. En este caso, en (A) el sujeto está realizando una tarea de
oposición de un dedo con los dedos de la mano derecha mientras está en un escáner de TCEFU; la
flecha blanca muestra la activación de la corteza motora izquierda. En (B) también se produce una
TCEFU en el estado controlado (sin movimiento). En (C) la imagen control se sustrae de la
imagen obtenida durante la tarea. Después, los resultados se superponen sobre una IRM de la
misma ubicación (D) y se añaden dibujos del homúnculo humano a lo largo de la corteza motora
para ofrecer una mejor comprensión.

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Estudios en animales no humanos
Los estudios en animales no humanos proporcionan otro método para
entender las maravillas del cerebro. El cerebro animal no humano es
accesible de maneras que están más allá de la ética de la investigación en
personas. Si bien sus propietarios pueden tener patas y cola, los cerebros no
humanos tienen mucho en común con los de la gente. Las regiones
codificadoras de proteínas de los genomas murino y humano son 85%
idénticas. La naturaleza es conservadora y muchos de los mecanismos
moleculares y celulares que subyacen la conducta están preservados de una
especie a otra, sin embargo, los animales no poseen una corteza cerebral
humana con un desarrollo similar ni es posible asegurar que en realidad
tengan los síntomas psiquiátricos bajo estudio. Pese a estas limitaciones, el
estudio de cerebros de animales ha sido inestimable para incrementar la
comprensión de las funciones del cerebro humano. Los estudios de ablación
—en los cuales se extirpa parte del cerebro y se observa cómo se comporta el
animal— son los más crudos realizados en animales. La estimulación
eléctrica proporciona más precisión y ha sido la base de la investigación en
neurociencia, en tanto que los métodos más modernos se han centrado en los
genes.

Marcadores de activación de gen

Hay una recomendación en solo tres palabras que los autores enfatizan para
cualquier estudiante interesado en neurociencia: expresión de gen. El ADN
que se activa (o de manera alternativa que se desactiva) se denomina
“expresión de gen” y este proceso controla el crecimiento y la actividad del

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cerebro. El entendimiento de cuáles genes son los responsables, es la clave
para comprender el cerebro y la conducta. Los investigadores ahora pueden
medir el ARNm o proteínas que se producen por la expresión de gen. La
proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina
cíclico (CREB, cyclic adenosine monophosphate responsive element-binding
protein) y las proteínas de la familia Fos son dos factores de transcripción
que a menudo se utilizan como marcadores de la expresión de gen. La
identificación de CREB o c-Fos en un corte de cerebro post mortem ayuda a
identificar con precisión las áreas del cerebro que estaban activas en el
animal durante la manipulación experimental.

Ratones nocaut (knockout)

Los animales, por lo general ratones, a menudo son objeto de procedimientos
de ingeniería de modo que genes específicos se desactiven (se hagan
silenciosos). Los animales con genes silenciados reciben el nombre de
ratones nocaut (knockout); se crían (si es posible) y son observados para
buscar cambios de la conducta en comparación con ratones testigo —a
menudo llamados ratones “naturales”—. Los ratones nocaut han sido
empleados para comprender la obesidad, el abuso de sustancias y la
ansiedad. Si bien estos estudios representan una herramienta de investigación
valiosa, es necesario ser cauto con la generalización a partir de los
resultados. Nunca es posible apreciar plenamente los efectos corriente abajo
del silenciamiento de gen durante el desarrollo.

Ratones transgénicos
Los ratones transgénicos son criaturas genéticamente modificadas. El ADN
de un organismo se introduce en el ADN de un huevo de ratón, que a
continuación se fecunda. El ratón adulto incorpora el ADN extraño en su
genoma; por ejemplo, el ADN de medusa que codifica para proteínas
fluorescentes se ha insertado en el genoma del ratón y los cortes de cerebro
de estos ratones se “iluminan” cuando se observan bajo microscopios de
fluorescencia. De igual modo, la capacidad para insertar ADN que causa
enfermedad en ratones y después observar el daño que causa en el cerebro ha
revolucionado la neurología.

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Transferencia de gen mediada por virus
Es factible usar virus como un vehículo para insertar una sección de ADN en
el cerebro de animales vivos en ubicaciones específicas. Cuando el ADN se
incorpora en el ADN del huésped, se expresan nuevos genes con posibles
alteraciones de la conducta. Así, por ejemplo, se usó un virus para implantar
el ADN para el receptor de vasopresina en la región ventral del cuerpo pálido
de ratones de campo promiscuos. Los ratones de campo que mostraron
respuesta se transformaron en monógamos, orientados a la familia,
conservadores sociales verdaderos (los detalles específicos se presentan en el
capítulo 17, Apego social).

Iluminación del cerebro

Pese a todas estas técnicas maravillosas para investigar el cerebro, aún no se
entiende del todo qué está sucediendo en realidad; es decir, de qué manera la
actividad en células y redes da lugar a recuerdos, pensamientos y
sentimientos. Además, sólo se comprenden vagamente las fallas que
producen los trastornos psiquiátricos. La optogenética es una nueva técnica
que brinda más precisión para comprender los efectos de los distintos
circuitos neurales y la conducta en los animales.
La optogenética describe la combinación de óptica y genética para hacer
que las neuronas respondan a la luz. La figura 1-9 proporciona los conceptos
básicos de este método. Comienza con algas verdes, las cuales poseen
receptores que, cuando quedan expuestos a la luz, se abren y permiten el
paso de iones. Cuando el ADN para estos receptores se inserta en el ADN de
neuronas en roedores, la luz abrirá el receptor, lo que permite el paso de
iones y “activa” la neurona. A continuación, convenientemente, la
exposición de las neuronas a una luz puede activar la red específica y permite
a los investigadores observar cambios de conducta cuando esas neuronas son
“activadas” y “desactivadas”. Esa técnica se ha usado para elucidar circuitos
neurales en animales en modelos de ansiedad, depresión, esquizofrenia,
adicción y disfunción social.

Seguimiento del ADN

El rápido crecimiento del conocimiento genético exige su propio capítulo,

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pero hay dos técnicas para analizar el cerebro que vale la pena mencionar
desde ahora.

FIGURA 1-9 El ADN de algas sensibles a la luz, cuando se inserta en el ADN de un roedor, permite a
la neurona activarse en presencia de una luz láser —un proceso conocido como optogenética.

Microarreglos
Los microarreglos de ADN (también llamados chips de genes) permiten a los
investigadores comparar el ARNm (y, por ende, la actividad de gen) que se
encuentra en muestras de tejido con ADN de identidad conocida. El
microarreglo es un chip no más grande que un sello postal, con miles de
moléculas de ADN diferentes, multiplicadas, segregadas y fijas en

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localizaciones pequeñas separadas (figura 1-10).
El ARNm del tejido que se está estudiando se transcribe al ADN, se
etiqueta con marcadores fluorescentes y se deposita en el chip de
microarreglos. El ADN monocatenario de la muestra de tejido se unirá con
un ADN monocatenario similar en el microarreglo. A continuación se lee el
chip en un escáner que calcula la cantidad de unión entre el ADN del tejido y
el ADN del chip en cada mancha separada, lo que brinda un estimado de la
actividad de ese gen específico en el tejido. Como un ejemplo, este
procedimiento se realizó con muestras pequeñas de la corteza prefrontal del
cerebro de un paciente con esquizofrenia y control post mortem. Los
cerebros de pacientes con esquizofrenia mostraron expresión reducida de
genes relacionados con la mielinización, lo que sugiere una alteración de la
mielina como parte de la patogenia de la esquizofrenia (capítulo 23,
Esquizofrenia).

Células cerebrales en crecimiento: células madre

pluripotenciales inducidas
En 2006, Shinya Yamanaka encontró una manera de convertir células adultas
por completo diferenciadas, de regreso hacia células madre pluripotenciales.
Esto significa que, después de cierta manipulación, células ya formadas hacia
piel o fibroblastos tipo tejido actúan como células madre embrionarias y
pueden desarrollarse hacia cualquier tipo de célula en el organismo —
librando todas las cuestiones éticas provocadas por el uso de embriones
humanos—. Llamadas células madre pluripotenciales inducidas, el truco es
engañar a la célula para que elimine los “candados” que limitan la
diferenciación celular. Con prueba y error considerables, Yamanaka, quien
ganó un Premio Nobel en 2012, descubrió que al introducir en la célula
cuatro genes para factores de transcripción consiguió hacer retroceder el
“reloj” celular (figura 1-11).

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FIGURA 1-10 El chip de microarreglo contiene múltiples copias de muchos genes diferentes, de
modo que un amplio espectro de actividad de gen puede analizarse rápidamente en un escáner.
(Adaptado de Friend SH, Stoughton RB. The magic of microarrays. Sci Am. 2002;286:44–53).

El laboratorio de Fred Gage (el Salk Institute for Biological Studies)

unificó este procedimiento para estudiar neuronas provenientes de pacientes
bipolares —sin tener que practicar biopsia de los cerebros—. Reprogramaron
fibroblastos e hicieron crecer neuronas tipo circunvolución dentada
hipocampal de pacientes bipolares que tenían “capacidad de respuesta al
litio”, entonces los compararon con pacientes bipolares que carecían de
capacidad de respuesta al litio y con testigos normales. Encontraron
hiperexcitabilidad en las neuronas de pacientes bipolares, lo cual se revirtió
mediante litio, pero sólo en los pacientes que respondían bien al litio. No está
claro si este dato específico tendrá una importancia duradera, pero lo que
representa (tener a la “enfermedad aislada” [disease in a dish], como algunos
lo han llamado) es una manera extraordinaria de estudiar la fisiología de
neuronas de pacientes con enfermedad mental.

Estudio controlado
Es desalentador que el cerebro sea tan resistente al cambio; más desalentador
todavía es leer acerca de médicos, padres, maestros y algunos individuos
excéntricos que exponen la eficacia de intervenciones no probadas para
reducir síntomas o mejorar la conducta. Por ejemplo, se “sabía” que el azúcar
y la hiperactividad tienen una relación de causa y efecto que no se ha
materializado en estudios controlados.

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FIGURA 1-11 La creación de células madre pluripotenciales a partir de fibroblastos permite a los
investigadores cultivar “minicerebros” que pueden permitir el desarrollo de mejores modelos de
trastornos neuropsiquiátricos.

Es importante demostrar que los esfuerzos por curar en realidad están

ayudando. Lamentablemente, hay muchos casos de tratamientos que
resultaron ser ineficaces o demasiados que incluso son perjudiciales. Quizá la
mayor herramienta de investigación en la atención médica ha sido el estudio
clínico controlado, aleatorizado. Con estudios controlados es posible
determinar con cierta confianza cuán eficaces podrían ser las intervenciones,
lo cual entonces proporciona cierta información sobre el funcionamiento del
cerebro. La replicación de los estudios es el sello distintivo del tratamiento
eficaz.
Los estudios atractivos e innovadores son un verdadero imán casi
irresistible para editores de revistas y noticieros; sin embargo, un estudio
reciente publicado en Science sugiere que se necesita hacer más para
“verificar si sabemos lo que creemos saber”.
Los autores de la Open Science Collaboration intentaron replicar 100
estudios psicológicos publicados en tres revistas destacadas. Los resultados
de llevar a la práctica por segunda vez estos estudios fueron
vergonzosamente decepcionantes: si bien 97% de los estudios originales fue

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estadísticamente significativo, sólo 36% lo fue en la réplica. Eso duele.
Los autores de esta obra (ESH y MSG) nos declaramos culpables de
escuchar el canto de las sirenas de estudios nuevos e innovadores y de
enamorarse de los resultados; en esta tercera edición se han hecho esfuerzos
considerables por corroborar hallazgos previos y arrojar por la borda los que
no han resistido la prueba del tiempo.

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CORTEZA CEREBRAL
Hay muchos tratados grandes con extensos escritos e ilustraciones que
proporcionan todos los detalles específicos conocidos acerca de la anatomía
del sistema nervioso; si el lector busca esa clase de detalle, está leyendo el
libro equivocado. Por el contrario, los autores han tratado de limitar su
exposición de neuroanatomía a las estructuras frecuentemente identificadas
en los artículos científicos que son importantes para el médico que trata
enfermedades mentales. En primer lugar, nos sentimos conminados a revisar
un poco acerca del cerebro en desarrollo. El lector puede entender mejor
cómo está organizada la anatomía del cerebro al recordar cómo se formó ese
órgano en primer lugar.

Desarrollo
El óvulo fecundado se divide y se diferencia rápidamente hacia un embrión
con tres líneas celulares: el ectodermo, el mesodermo y el endodermo (figura
1-11). Una porción del ectodermo se pliega y forma el tubo neural, que se
convierte en el sistema nervioso rudimentario. Durante las semanas
siguientes, las células del sistema nervioso que están en posición más

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anterior proliferan, migran y se desarrollan hacia las diferentes regiones del
cerebro.
El proceso de diferenciación casi es increíble. El modo en que una célula
no desarrollada decide que debe ser una neurona, mientras que una similar se
convierte en un astrocito, es simplemente asombroso. La evidencia sugiere
que señales químicas entre células activan y desactivan el ADN, lo cual
controla entonces el destino de dicha célula, pero la orquestación de todo
esto se encuentra más allá de la comprensión.
La migración de células a su ubicación apropiada en el cerebro es otro
aspecto notorio del cerebro en desarrollo. Los neuroblastos (células neurales
inmaduras) se multiplican en un área llamada zona ventricular. A
continuación, suben por las células radiales (células gliales especializadas),
que forman una suerte de andamio para construir la corteza cerebral (figura
2-1). Conforme los neuroblastos alcanzan la superficie del cerebro, se
diferencian hacia las diversas neuronas y astrocitos maduros que constituyen
la sustancia gris.
Otros neuroblastos migran de manera tangencial desde el fondo de los
ventrículos; estos neuroblastos por lo general se desarrollan hacia las
interneuronas inhibitorias. Empiezan en una ubicación diferente, y deben
ascender y girar antes de entremezclarse con los otros neuroblastos que
trepan por las células radiales. Es desconcertante que todas estas células
encuentran su sitio correcto y hacen las conexiones correctas, mientras que
una persona por lo general pasa dificultades hasta para encontrar lo que está
buscando en el supermercado.
Una porción residual de la zona ventricular persiste en el cerebro adulto y
permite que continúe neurogénesis limitada más allá de la etapa fetal
(capítulo 8, Plasticidad y desarrollo en el adulto).

TRASTORNO
DISCAPACIDAD INTELECTUAL
La migración de neuronas a su ubicación específica es un periodo crucial y venerable del
desarrollo del cerebro. El síndrome de alcoholismo fetal puede ser ocasionado en parte por la
migración aberrante debido a los efectos tóxicos del etanol. La radiación es otro fenómeno adverso
que obstaculiza la migración de las neuronas. En estudios de embarazadas japonesas que
estuvieron cerca del epicentro cuando se lanzaron las bombas atómicas, se encontró que 80% de
los niños que presentaron discapacidad intelectual grave estuvo expuesto a la radiación entre las 8
y las 16 semanas después de la concepción —el momento de migración máxima.

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FIGURA 2-1 A: Corte transversal del cerebro de un feto de 50 días de edad. B: Los neuroblastos
“migran” por las células gliales radiales hacia la sustancia gris en desarrollo. C: Las neuronas
inhibidoras se desarrollan a partir de neuroblastos que migran de manera tangencial desde las regiones
inferiores del cerebro.

Los neuroblastos que están en el proceso de migración y que se van

diferenciando, forman lentamente las seis capas de la corteza cerebral. En la
figura 2-2 se muestra cómo procede el proceso. Las capas más internas se
forman primero: la capa IV, después la capa V y así sucesivamente. Esto
significa que las células destinadas a las capas externas deben “trepar” más
allá de las otras neuronas antes de localizar su sitio en el cerebro.
La corteza cerebral está constituida de sustancias blanca y gris (figura 2-
3). La sustancia gris es el lugar donde residen los núcleos neuronales y las
sinapsis; donde ocurren los eventos psicológicos (donde se piensa y siente), y
donde es probable que aparezcan la depresión, la esquizofrenia y la
demencia. La sustancia blanca consta sobre todo de axones mielinizados que

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transportan impulsos entre la sustancia gris y las estructuras cerebrales
inferiores; la sustancia blanca constituye los circuitos que conectan las
regiones del cerebro.
La palabra “neurona” por lo general evoca las grandes neuronas
piramidales con su cuerpo celular triangular, las cuales constituyen alrededor
de 75% de las neuronas corticales, y que tienen una dendrita apical única
cuya punta se dirige hacia la superficie pial, y varias ramas de dendritas
basilares que se proyectan horizontalmente. Los axones se proyectan (y
envían impulsos) hacia otras regiones corticales o las estructuras más
profundas de la subcorteza.
Las neuronas piramidales reciben señales provenientes de las otras
regiones del cerebro, así como de las interneuronas locales. Las señales
aferentes que provienen de otras regiones por lo general son señales
excitadoras que promueven a otra neurona a generar su propio impulso. Las
interneuronas por lo regular son neuronas que señalizan con ácido γ-
aminobutírico, que inhiben la neurona piramidal y reducen la probabilidad de
que se active.

Áreas de Brodmann
Durante la primera parte del siglo XX, muchos neuroanatomistas realizaban
esfuerzos por dividir la neocorteza en regiones separadas desde el punto de
vista estructural. Korbinian Brodmann, un neurólogo alemán, estuvo
trabajando en una clínica psiquiátrica donde fue influido por Alois
Alzheimer para que emprendiera una carrera en investigación básica en
neurociencia. Después de análisis extenso de la neocorteza del humano y del
mono, publicó en 1909 su trabajo clásico Comparative Localization Studies
in the Brain Cortex, Its Fundamentals Represented on the Basis of Its
Cellular Architecture (Localización comparativa, estudios de la corteza
cerebral, sus fundamentos representados en la base de la arquitectura
celular). Había dividido la neocorteza en 52 regiones con base en el tamaño,
el número y la densidad de las células, así como las conexiones locales y las
proyecciones por tractos largos hacia regiones subcorticales y desde estas
últimas (figura 2-4). El esquema de Brodmann aún se usa ampliamente y a
menudo se menciona en la literatura científica para localizar el área en
cuestión.

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FIGURA 2-2 Las seis capas de la corteza cerebral se desarrollan en orden inverso a medida que los
neuroblastos migran en dirección ascendente desde la zona ventricular. (Adaptado de Bear MF,
Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott
Williams & Wilkins; 2015).

Corteza prefrontal
¿Quién no ama la corteza prefrontal (CPF)? Es una de las estructuras
anatómicas que distingue a los humanos de otros mamíferos. Técnicamente,
la CPF es la región más anterior de la corteza motora. Brodmann calculó que
la CPF como un porcentaje de la corteza total es de 3.5% en el gato, 7% en el
perro, 8.5% en el lémur, 11.5 % en el macaco, 17% en el chimpancé y 29%
en las personas. La disfunción en la CPF está implicada como una posible
fuente de enfermedad en muchos trastornos psiquiátricos: depresión,

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esquizofrenia, ansiedad y trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH), así como alteraciones relacionadas con el enojo y la violencia.
Hay cuatro regiones de la CPF que suelen mencionarse en la literatura
científica (figura 2-5): CPF lateral, orbitaria y medial, así como el giro
(circunvolución) cingulado. A menudo se añaden términos modificadores
para definir con mayor precisión el área de interés; por ejemplo, los giros
cingulados dorsolateral, ventromedial y anterior son en particular populares.
La jerga en constante expansión de los escritores científicos es uno de los
más grandes desafíos para quienes desean comprender la neurociencia.
Los neurólogos, que evalúan a pacientes con lesiones y les dan
seguimiento (p. ej., Phineas Gage; figura 14-4), han identificado tres
síndromes asociados con daño del lóbulo frontal.

FIGURA 2-3 Las seis capas de la neocorteza, desde la superficie pial por arriba de la capa I hasta la
sustancia blanca por debajo de la capa VI. (Tomado de Snell RS. Clinical Neuroanatomy: An
Illustrated Review with Questions and Explanations. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2001).

Desinhibido. Control inadecuado de impulsos y conducta inapropiada

Desorganizado. Déficits de memoria y planeación inadecuada
Apático. Desmotivado y escasez de conducta espontánea

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 La siguiente vez que el lector esté sentado frente a un paciente con
cicatrices antiguas en toda la frente o un antecedente de lesión encefálica
traumática, debe hacer preguntas acerca de estos síndromes. Por lo general,
los pacientes están más conscientes de la desinhibición y desorganización,
pero menos al tanto de la apatía.
Suceden muchas cosas en los lóbulos frontales, incluso las funciones del
lenguaje y motora; sin embargo, son las funciones ejecutivas (atención,
memoria de trabajo, planificación y control inhibitorio) junto con las
funciones emocional y social, las que son más interesantes para el propósito
de esta obra. Como se comentó en el capítulo previo, es difícil resistirse al
impulso de hacer coincidir funciones con regiones de la CPF. Joaquin Fuster,
quien recientemente finalizó la quinta edición de su libro La corteza
prefrontal (The Prefrontal Cortex) ha escrito que las funciones de la CPF
están “interrelacionadas y ampliamente distribuidas”. A continuación se
presenta su mejor intento por asignar funciones a regiones: “a lo mucho […]
la corteza prefrontal lateral está implicada de forma predominante, pero no
de manera exclusiva, en funciones de integración y organización del tiempo,
como la memoria de trabajo. Por otro lado, las cortezas prefrontales medial y
ventral están involucradas de manera predominante en funciones
emocionales y sociales como el control de impulsos, el estado de ánimo y la
empatía. No obstante, cualquier intento por localizar de manera exclusiva y
específica alguna de esas funciones en un área prefrontal u otra es
inverosímil”. De modo que no se debe ceder al deseo de colocar funciones en
cajas en el cerebro.

Corteza insular
La ínsula es un área de la CPF que está oculta dentro de pliegues de la
corteza lateral y los lóbulos temporales, no es fácilmente visible si se
sostiene un cerebro en la mano, a la manera de un Hamlet neuropatólogo. En
esta edición se menciona a la ínsula debido a un estudio reciente fascinante
realizado en la Stanford University. Los investigadores recolectaron más de
15 000 imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro, alrededor de la
mitad provenientes de pacientes, y la otra mitad, de testigos. Todas las IRM
provinieron de estudios en los que se habían comparado casos con testigos
emparejados. La diferencia en este estudio fue que el grupo de pacientes
agrupó sujetos con esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión mayor,

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trastorno por abuso de sustancias, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y
varios trastornos de ansiedad.

FIGURA 2-4 La corteza cerebral humana según la delineó Brodmann en su publicación en 1909. La
composición de la sustancia gris define las diferentes regiones. Aquí se muestran cuatro ejemplos.

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 Es significativo que los autores del estudio encontraron que los pacientes
con enfermedad mental tuvieron más déficits en común que diferencias. De
manera específica, encontraron pérdida de la sustancia gris en la ínsula y el
giro cingulado anterior (figura 2-6). Lo que significa que los pacientes con
una gama de síntomas y diagnósticos diferentes tienen una pérdida similar de
sustancia gris que no se encuentra en los testigos sanos. Los autores llamaron
a esto un “sustrato neural compartido” y propusieron que es una vía común
que parece afectar la función ejecutiva —un dato frecuente en los trastornos
mentales graves.

Hipocampo
El hipocampo y la amígdala son las estructuras esenciales de lo que
comúnmente se llama el lóbulo límbico, aunque no hay un lóbulo específico.
El hipocampo es una estructura plegada incorporada dentro del lóbulo
temporal —en posición dorsal a otras estructuras corticales importantes del
surco rinal (o cerebro olfativo primitivo)—. El hipocampo está constituido de
dos conjuntos delgados de neuronas que tienen el aspecto de letras “C” que
se miran una a otra: el giro dentado y el cuerno de Amón. El cuerno de
Amón tiene cuatro regiones, de las cuales en la figura 2-7 se muestran solo
CA3 y CA1.

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FIGURA 2-5 Las regiones importantes de la corteza prefrontal mencionadas frecuentemente en
estudios de conducta normal y de enfermedad mental. Los números aluden a las áreas de Brodmann.
(Adaptado de Fuster JM. The Prefrontal Cortex. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015).

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FIGURA 2-6 Vista lateral (A) y coronal (B) de la ínsula. Patrones compartidos de sustancia gris
disminuida (color pardo) en la ínsula anterior y el giro cingulado anterior dorsal (C). (C: Datos
tomados de Goodkind M, Eickhoff SB, Oathes DJ. Identification of a common neurobiological
substrate for mental illness. JAMA Psych. 2015;72[4]:305–315).

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FIGURA 2-7 Diferentes vistas del hipocampo. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA,
eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015; and
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New York: McGraw-
Hill; 2000).

El hipocampo desempeña una función esencial en el desarrollo de

recuerdos (capítulo 18, Memoria) y es una de las pocas ubicaciones en el
cerebro donde la neurogénesis persiste en adultos (capítulo 8, Plasticidad y
desarrollo en el adulto). Además, el volumen del hipocampo se encuentra
disminuido en diversos trastornos psiquiátricos (p. ej., trastorno de estrés
postraumático, enfermedad de Alzheimer y depresión mayor), lo que sugiere
que esta región quizá esté implicada en su patogenia.

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Amígdala
La amígdala yace dentro del lóbulo temporal en posición anterior al
hipocampo (figura 2-8). Al usar la anatomía y las conexiones, la amígdala
puede dividirse en tres regiones: el grupo medial, el grupo central y el grupo
basolateral. Este último, que es particularmente grande en humanos, recibe
aferencias provenientes de todos los sistemas sensoriales importantes. El
núcleo central envía eferencias hacia el hipotálamo y regiones del tronco
cerebral; por consiguiente, la amígdala enlaza aferencias sensoriales
provenientes de regiones corticales con efectores hipotalámicos y del tronco
cerebral. La amígdala se activa cuando las personas están ansiosas o
enojadas, lo que se comentará más en capítulos subsiguientes. De igual
modo, cuando se extirpa el órgano, tales emociones están alteradas

TRATAMIENTO
LOBOTOMÍA PREFRONTAL
En 1935, el neurólogo portugués Egas Moniz desarrolló la tristemente célebre lobotomía
prefrontal. Acuñó el término psicocirugía y más tarde incluso ganó el Premio Nobel de Medicina
por esta investigación. Algo inconcebible. El procedimiento tenía el propósito de cortar las fibras
aferentes y eferentes del lóbulo prefrontal, a fin de producir un efecto calmante en pacientes con
enfermedad psiquiátrica grave (¿apatía?).
Walter Freeman popularizó el procedimiento en Estados Unidos y lo simplificó. Desarrolló
una técnica mínimamente invasiva, la cual se muestra en la figura adjunta, que recibió el nombre
de lobotomía transorbital. Se insertaba un instrumento que semejaba un picahielos bajo el párpado
a través del techo de la órbita y se hacían movimientos de barrido a ciegas a la derecha y la
izquierda. Es difícil creer lo que Freeman reportó en 1950: que de 711 lobotomías, 45% dio
buenos resultados, 33% produjo resultados razonables y 19% dejó al paciente sin mejoría o peor.
Si bien inicialmente se recibió con entusiasmo, en parte debido a la falta de disponibilidad de
otros tratamientos eficaces, la aparición de cambios de la personalidad inaceptables (como falta
absoluta de respuesta a estímulos, lapso de atención disminuido, desinhibición, etc.) llevó a una
declinación del procedimiento. Por último, el desarrollo de tratamientos farmacológicos eficaces
puso fin al más grande error en la historia de la psiquiatría.

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Lobotomía frontal transorbital.
(Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

TRASTORNO
LÓBULO LÍMBICO
El concepto del lóbulo límbico es un término que ocasionalmente aparece en la literatura
psiquiátrica, pero no es uno que los autores usarán. Broca lo introdujo en 1878; notó que el giro
cingulado, el hipocampo y sus puentes de conexión formaban un círculo en el lado medial de los
hemisferios. Llamó a la estructura el gran lóbulo límbico (le grand lobe limbique). A mediados de
la década de 1950, Paul MacLean popularizó el concepto al enlazar la estructura con funciones
emocionales. Desde el punto de vista histórico, este fue un gran paso en la asociación de
emociones con la neuroanatomía y tuvo grandes repercusiones sobre la psiquiatría biológica.
Nunca se ha definido bien exactamente qué constituye el sistema límbico ni está claro que las
estructuras involucradas (amígdala, hipocampo y giro cingulado) tengan conexiones singulares
que procesen emociones. El problema se origina a partir del intento de imponer funciones
emocionales a varias estructuras estrechamente relacionadas, en lugar de tratar de encontrar de
cuáles estructuras dependen emociones particulares. Los autores de este texto preferimos
identificar la neuroanatomía involucrada con una emoción específica, en lugar de usar el concepto
más ambiguo del sistema límbico.

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Hipotálamo
Si hubiera una diminuta persona sentada dentro de la cabeza del individuo,
viendo el “panel de control” del cuerpo y tomando decisiones acerca de
ajustes internos, estaría sentada en el hipotálamo. Esta pequeña agrupación
de núcleos constituye menos de 1% de la masa del cerebro, pero tiene efectos
determinantes sobre la homeostasis del cuerpo. El hipotálamo controla
funciones básicas como la regulación del consumo de alimentos y de
líquidos, del sueño y de la temperatura, por nombrar algunas. Una pequeña
lesión en el hipotálamo tiene efectos devastadores sobre las funciones
básicas del cuerpo. El núcleo supraquiasmático es un ejemplo de una
agrupación pequeña de células dentro del hipotálamo, que tiene profundas
repercusiones sobre los ciclos de sueñovigilia (figura 15-8)

FIGURA 2-8 La localización y los grupos (a menudo llamados núcleos) de la amígdala. (Adaptado de
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore:

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Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

El hipotálamo se encuentra en una suerte de centro de comando dentro

del sistema nervioso central (SNC), entre la corteza y el tronco cerebral
(figura 2-9). Recibe aferencias que provienen de cuatro fuentes: la corteza
superior, el tronco cerebral, quimiorreceptores internos y retroalimentación
hormonal. La corteza retransmite información cognitiva y emocional filtrada
acerca del ambiente externo. Las neuronas sensoriales en el organismo
envían señales acerca del medio interno en dirección ascendente por medio
del tronco cerebral. El hipotálamo tiene sus propios quimiorreceptores que
miden la glucosa, la osmolaridad, la temperatura y otros parámetros en la
sangre. Finalmente, el hipotálamo recibe retroalimentación proveniente de
las hormonas esteroideas y neuropéptidos.
El hipotálamo yace a ambos lados del tercer ventrículo y está dividido en
tres zonas. La zona lateral controla la respuesta de alerta y la conducta
motivada. La zona medial está más involucrada con la homeostasis y la
reproducción. La zona periventricular es la que despierta más interés para el
propósito de esta obra. Incluye el núcleo supraquiasmático, las células que
controlan el sistema nervioso autónomo (SNA) y las neuronas
neurosecretoras que se extienden hacia la hipófisis (capítulo 7, Hormonas y
el cerebro).

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA)

Las dos ramas del SNA pueden ser consideradas como el conducto del
cerebro a los órganos vitales del cuerpo (figura 2-10). Una rama es la
división simpática, que se origina en la región posterolateral de la zona
periventricular del hipotálamo. La otra rama es la división parasimpática, que
se origina en las células anteriores de la misma zona en el hipotálamo. Las
divisiones simpática y parasimpática parecen operar en paralelo, pero con
efectos opuestos, al usar neurotransmisores diferentes.

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FIGURA 2-9 El hipotálamo yace a ambos lados del tercer ventrículo en estrecha proximidad a la
hipófisis. El hipotálamo puede subdividirse en múltiples núcleos, muchos de los cuales no se muestran.
(Adaptado de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New
York: McGraw-Hill; 2000).

La división simpática, en un sentido simplificado, controla la respuesta

de lucha-huída, y desempeña un papel prominente en los síntomas físicos de
ansiedad, por ejemplo, frecuencia cardiaca aumentada. Estas neuronas envían
axones desde las regiones torácica y lumbar hacia neuronas preganglionares,
que residen principalmente en la cadena simpática a ambos lados de la
médula espinal. Las neuronas simpáticas posganglionares inervan el músculo
liso de los órganos vitales, así como las paredes de los vasos sanguíneos. Las

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neuronas preganglionares son colinérgicas, mientras que en las
posganglionares usan norepinefrina. Los receptores de norepinefrina
posganglionares probablemente explican por qué pueden usarse
bloqueadores β para disminuir los síntomas físicos de ansiedad.
Las neuronas parasimpáticas median funciones que el cuerpo realiza en
periodos de calma, por ejemplo, digerir comida. Estas neuronas surgen a
partir del tronco cerebral y la región sacra de la médula espinal. Los axones
viajan distancias más grandes e inervan ganglios típicamente situados en el
órgano terminal. A diferencia de las neuronas simpáticas, las parasimpáticas
son exclusivamente colinérgicas.
Para el psiquiatra, el SNA ocasionalmente complica el tratamiento de los
trastornos mentales —en particular cuando se usan los antidepresivos
tricíclicos—. Los efectos secundarios, como boca seca, taquicardia y
estreñimiento, pueden observarse como un desequilibrio entre las divisiones
simpática y parasimpática. Estos síntomas no son tanto el resultado de
estimulación simpática como lo son de bloqueo parasimpático. El probable
culpable es el bloqueo del receptor muscarínico en las neuronas colinérgicas
de la división parasimpática.

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FIGURA 2-10 Las dos divisiones del sistema nervioso autónomo y los órganos terminales que
inervan. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain.
4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

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 TRASTORNO
ACTIVIDAD CARDIACA AUTÓNOMA
En un estudio prospectivo de 1 millón de reclutas suecos realizado en 2016, se encontró que la
frecuencia cardiaca a los 18 años de edad se asoció con trastornos psiquiátricos a medida que
llegaron a la adultez. Los varones con frecuencia cardiaca en reposo de más de 82 (en
comparación con 62) latidos por minuto tuvieron aumento del riesgo de TOC, esquizofrenia y
trastorno de ansiedad. En contraste, los varones con frecuencia cardiaca en reposo más baja
tuvieron más probabilidades de mostrar trastornos de consumo de sustancias y conducta violenta.
Se observaron asociaciones similares con la presión arterial.

TRATAMIENTO
ESTIMULACIÓN DEL NERVIO VAGO
El SNA en realidad es una calle de doble sentido, es decir, las señales que se originan a partir de
los órganos internos ascienden al cerebro. Es significativo que 80% de las señales que viajan por el
nervio vago es aferente, es decir, desde los órganos hacia el SNC. Esa es la razón por la cual la
estimulación del nervio vago puede reducir la actividad convulsiva y mejorar el estado de ánimo.
Algunas personas inteligentes han comentado que el humano piensa con el cuerpo, no solo con el
cerebro.

CEREBELO
El cerebelo se asienta en la porción superior del tronco cerebral, en la parte
posterior del cráneo, por debajo de la corteza cerebral. Alguna vez
considerado el “cerebro menor” y solo involucrado en la coordinación del
movimiento, estudios de imágenes funcionales más recientes han mostrado
que el cerebelo “se enciende” en una amplia variedad de conductas. No solo
es activo en la sensación, la cognición, la memoria y el control de impulsos,
sino que también se ha sugerido que está implicado en la fisiopatología del
autismo, el TDAH y la esquizofrenia.
Registros fósiles documentan que el cerebelo ha crecido durante toda la
evolución del ser humano y, en realidad, contiene más neuronas que
cualquier otra parte del cerebro. Aun así, su función no se entiende del todo.
Despierta particular interés que, si se extirpa el cerebelo en su totalidad,

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especialmente en individuos jóvenes, con el tiempo la persona puede
recuperar una función casi normal.
Parece ser que el cerebelo es una estructura de apoyo para la corteza
cerebral. Algunos han especulado que creció durante toda la evolución a fin
de proporcionar apoyo extra para la realización de cálculos a una corteza
sobrecargada. Este razonamiento propone que el cerebelo no se encarga de
cualquier tarea particular, sino que más bien funciona como una estructura
auxiliar para toda la corteza cerebral y no solo para la coordinación motora.
Cabe esperar que en el futuro habrá cada vez más reportes del importante
papel del cerebelo en la enfermedad mental.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
El cerebro necesita estar bañado en un ambiente extracelular prístino. Si el
cerebro queda expuesto a las fluctuaciones de hormonas, aminoácidos o
iones como ocurre en el resto del organismo, el resultado podría ser una
actividad neuronal inesperada. El cerebro usa la barrera hematoencefálica
(BHE) para vivir en un ambiente más silencioso, amortiguado de las
histéricas fluctuaciones del cuerpo.
Desde un punto de vista histórico, se creía que la BHE era producida por
los astrocitos que sostienen los capilares con sus podocitos. Más tarde quedó
claro que son las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) entre
las células endoteliales de los capilares las que impiden que muchas
sustancias pasen hacia el SNC (figura 2-11). Hay algunas áreas del cerebro
que tienen brechas en la BHE. La glándula hipófisis y algunas partes del
hipotálamo son dos ejemplos de estas regiones de brechas en la BHE; esto es
apropiado porque dichas áreas necesitan recibir retroalimentación no filtrada
con respecto al estado del sistema endocrino por medio de la sangre
circulante.
La BHE no es una pared impenetrable porque el cerebro necesita
suministros constantes para desempeñar sus funciones. Las sustancias
liposolubles pueden difundirse fácilmente a través de las paredes de las
células lipofílicas; por el contrario, la pared de células endoteliales desvía las
sustancias hidrosolubles. Aun así, el cerebro necesita algunas sustancias
hidrosolubles, como glucosa, y de hecho hay mecanismos de transporte

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activo dentro de la pared de las células endoteliales para llevar estas
sustancias esenciales hacia el cerebro.

TRATAMIENTO
PENETRACIÓN DE LA BARRERA
HEMATOENCEFÁLICA
Alrededor de 98% de las moléculas pequeñas y casi todas las moléculas grandes no cruzan la
BHE. Para que nuevos agentes terapéuticos alcancen su blanco es crucial superar este obstáculo,
de modo que se están explorando varias opciones (algunas más razonables que otras).
1) Implantes, medicamentos impregnados en obleas biodegradables colocadas en el cerebro. 2)
Aplicación de ultrasonido de alta frecuencia o estimulación magnética transcraneal para alterar la
BHE y aumentar la penetración del fármaco hacia el cerebro. 3) Suministro intranasal. 4) Caballo
de Troya, fijación del medicamento a una molécula que se une con un receptor de transcitosis; a
continuación, el medicamento entra escondido al cerebro mediante endocitosis. 5) Si todo lo
anterior fracasa: inyección directa en el cerebro —siempre una favorita.

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FIGURA 2-11 A: Las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) formadas por las células
endoteliales del cerebro a lo largo de los astrocitos constituyen la barrera hematoencefálica. B: Los
mecanismos de transporte facilitan u obstaculizan el movimiento de sustancias entre el cerebro y el
torrente sanguíneo. (A: Adaptado de Goldstein GW, Betz AL. The blood-brain barrier. Sci Am.
1986;255[3]:74–83. Figura adaptada del original por Patricia J. Wynne).

Las células endoteliales también transportan de manera activa sustancias

nocivas hacia afuera del ambiente extracelular del cerebro. La glicoproteína
P es un transportador de ese tipo; esta proteína, que se encuentra en el
intestino, así como en el cerebro, elimina de manera activa una amplia gama
de fármacos y los deposita en la luz capilar. Por ejemplo, los
antihistamínicos más nuevos quedan excluidos del SNC mediante esta

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proteína, de modo que pueden aplicar sus mágicos efectos sobre alérgenos en
el cuerpo, pero no sedar el cerebro. Algunos psiquiatras especulan que un
transportador de glicoproteína P muy activo contribuye a la resistencia al
tratamiento al disminuir la concentración cerebral de medicamentos; por
ejemplo, la olanzapina y la risperidona son sustratos para la glicoproteína P.

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 PREGUNTAS
1. Las áreas de Brodmann se diferencian por…
a. La morfología cortical.
b. La arquitectura celular.
c. Las conexiones aferentes.
d. El neurotransmisor predominante.

2. La cara orbitofrontal de la CPF describe el área…

a. Por arriba del cuerpo calloso.
b. Posterior a la amígdala.
c. En la base de la CPF.
d. Anterior al giro cingulado.

3. Las lesiones de la CPF medial (también ventromedial) se asocian con…

a. Escasez de conducta espontánea —apática.
b. Función cognitiva desorganizada.
c. Pensamiento concreto.
d. Control de impulsos inadecuado.

4. Todos los enunciados siguientes son ciertos acerca del hipocampo, excepto que…
a. Es más pequeño en algunos trastornos psiquiátricos.
b. Está involucrado con la memoria.
c. Queda alterado por la lobotomía frontal.
d. Contiene células madre indiferenciadas.

5. El “centro de comando” del cerebro es:

a. El hipocampo.
b. La amígdala.
c. El sistema nervioso autónomo.
d. El hipotálamo.

6. Todos los enunciados siguientes son ciertos acerca del sistema nervioso simpático, excepto que…
a. Estimula la digestión.
b. Se asocia con ansiedad.
c. Estimula secreciones provenientes de la médula suprarrenal.
d. Relaja las vías respiratorias.

7. El cerebelo…
a. Únicamente funciona para apoyar el movimiento.
b. Ha quedado implicado con el autismo.
c. Es similar a la corteza motora.
d. Es relativamente pequeño en humanos.

8. Todos los siguientes son capaces de cruzar o permitir que se cruce la BHE, excepto…
a. Moléculas liposolubles.
b. Transporte activo a través de la pared celular.

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c. Soluciones de continuidad en las uniones intercelulares herméticas.
d. Casi todos los medicamentos.

Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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LA CÉLULA NEURONAL
El cerebro humano es el órgano más complejo conocido que exista en el
universo. Sólo pesa 3% del cuerpo, pero consume 17% de la energía del
organismo. El caballo de batalla del cerebro es la neurona. Se estima que una
persona tiene 100 000 millones de neuronas con 1 billón de conexiones.
Cuando se piensa en una neurona, por lo general se tiene en mente una
neurona piramidal en la corteza cerebral. Estas neuronas tienen cuerpo
celular en forma de rombo, y por lo general residen en las capas III o IV de
la sustancia gris (figura 3-1).
La presente exposición empezará con una breve revisión de la biología
celular. El cuerpo celular de la neurona está lleno de la variedad habitual de
orgánulos, aunque no en las mismas proporciones que en células no neurales.
Las estructuras como el retículo endoplasmático (RE) y las mitocondrias se
encuentran con mayor frecuencia en neuronas que en otras células del
cerebro, probablemente debido a la mayor necesidad de síntesis de proteína y
producción de energía. Las instrucciones para el funcionamiento de la célula
están contenidas en el ADN, que reside en el núcleo. Las instrucciones se
leen cuando el ADN se transcribe hacia ácido ribonucleico mensajero
(ARNm), que se traduce hacia proteínas en el citoplasma (figura 3-2). Como
se mencionó en el capítulo 1, Introducción, este proceso a menudo se conoce

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como expresión de gen —dos de las palabras favoritas de los autores de este
texto.
El ribosoma es el orgánulo en el cual el ARNm se traduce hacia proteínas
(figura 3-3). Los ribosomas por lo general están fijos al RE rugoso, aunque
también pueden estar flotando libremente en el citoplasma. Una vez
refinadas, la célula usa las proteínas para propósitos estructurales (p. ej.,
receptores), funcionales (p. ej., enzimas) o comunicación (p. ej.,
neuropéptidos), por nombrar algunos.
El aparato de Golgi, que tiene aspecto parecido al RE sin los ribosomas,
es donde sucede gran parte del refinamiento, distribución y almacenamiento
de proteínas “postraducción”. Esa estructura permite el transporte apropiado
de proteínas hacia sitios distantes dentro de la célula.
Las mitocondrias son los generadores de energía notoriamente
abundantes de la neurona. El cerebro requiere considerable energía, incluso
en reposo, tan solo para mantener el gradiente eléctrico preparado para
responder en cualquier momento. Las mitocondrias convierten el difosfato de
adenosina en trifosfato de adenosina, y es este último el que la célula usa
para desempeñar sus funciones.

PUNTO DE INTERÉS
Un paciente de los autores de este texto, un hombre brillante que sufría de trastorno bipolar y
diabetes, podía disminuir su concentración de glucosa en sangre (cuando estaba alta) al resolver
ecuaciones de cálculo —un buen ejemplo de la propensión del cerebro a ser un órgano que
consume mucha energía (y del esfuerzo necesario para dominar el cálculo).

Las dendritas son la parte de la neurona que brota de la célula y tiene el

aspecto de las ramas de un árbol. A menudo se les considera los oídos de la
neurona, porque reciben aferencias de otras neuronas y transmiten la señal al
cuerpo celular. Casi todas las dendritas tienen “protuberancias pequeñas” a lo
largo de sus tallos que reciben el nombre de espinas dendríticas. Cada espina
es el receptor postsináptico para una señal entrante que proviene de otra
neurona (figura 3-4).

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FIGURA 3-1 A: Corte transversal de la corteza prefrontal (CPF) derecha. B: Las seis capas de
neuronas en la sustancia gris de la CPF. C: Una neurona piramidal estereotípica que se encuentra en la
capa III de la corteza cerebral. RE, retículo endoplasmático. (Adaptado de Bear MF, Connors BW,
Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams &
Wilkins; 2015).

La morfología (estructura y densidad) de las espinas dendríticas ha sido

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una fuente de considerable interés desde que Ramón y Cajal las identificó
por vez primera hace más de 100 años. Las espinas pueden cambiar de
forma, volumen y número con notoria rapidez y frecuencia; esa plasticidad
es uno de los grandes descubrimientos de la neurociencia moderna. A lo
largo de este libro se mencionan las espinas porque su morfología cambia en
diversos estados o enfermedades, incluso abuso de sustancias, discapacidad
intelectual, esquizofrenia y aprendizaje (véase Punto de interés).

FIGURA 3-2 El ácido ribonucleico mensajero (ARNm) lleva las instrucciones genéticas desde el
núcleo al citoplasma, donde ocurre traducción hacia proteínas. (Adaptado de Bear MF, Connors BW,
Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams &
Wilkins; 2015).

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FIGURA 3-3 El ácido ribonucleico mensajero (ARNm) se une a un ribosoma, lo cual inicia la síntesis
de proteína. Las proteínas sintetizadas en el retículo endoplasmático (RE) rugoso, como se muestran,
finalmente se insertan en la membrana. Las proteínas sintetizadas en los ribosomas libres (que no se
muestran) se utilizan en el citosol. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds.
Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

FIGURA 3-4 Las espinas son las “protuberancias pequeñas” en las dendritas. Están en el sitio
receptor de la señal electroquímica proveniente de otras neuronas —también llamada la membrana
postsináptica.

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 PUNTO DE INTERÉS
Se han encontrado de manera consistente mayor ramificación y un aumento en la formación
espinal en ratas criadas en ambientes estimulantes, en comparación con ratas criadas en jaulas de
alambre estándar. Las neuronas en la figura que sigue son de ratas criadas en ambientes diferentes.
Note la ramificación aumentada (también llamada arborización) de la neurona de la rata criada en
el entorno enriquecido. La ramificación dendrítica abundante con múltiples conexiones parece ser
un signo microscópico de un cerebro activo y saludable.

(Reimpreso de Kolb B, Forgie M, Gibb R, et al. Age, experience and the changing brain. Neurosci
Biobehav Rev. 1998;22[2]:143–159. Copyright 1998 con autorización de Elsevier).

El axón quizá es la estructura más singular de la neurona. El axón, que

empieza en el montículo axonal y corre desde algunos micrómetros hasta
toda la longitud de la médula espinal, es capaz de transmitir una señal con
rapidez y sin degradación a otras neuronas u órganos terminales. Por esa
razón el axón suele concebirse como el cable de teléfono del cerebro. Dado
que el axón está desprovisto de ribosomas y es incapaz de sintetizar proteína,
un proceso llamado transporte axoplasmático permite a la neurona enviar
material por los microtúbulos hasta los extremos distales de la célula.
El extremo terminal del axón forma la sinapsis (figura 3-5). Es aquí
donde una neurona habla a otra —si las dendritas son los oídos, la sinapsis es
la voz—. Aquí la señal eléctrica que fluye por el axón se convierte en una
señal química, de modo que el impulso puede pasar de una célula a otra. Los

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neurotransmisores que forman la base de la señal química se almacenan en
vesículas. Cuando se liberan, se difunden a través de la hendidura sináptica
hacia receptores en la dendrita postsináptica (esto se detalla más adelante en
este capítulo).

SEÑALIZACIÓN ELÉCTRICA
Todas las células vivas mantienen una carga eléctrica interna negativa, en
comparación con el líquido que está fuera de la célula de (aproximadamente)
60 mV en una neurona. Las células nerviosas usan la despolarización
(cambio rápido de la carga eléctrica) para comunicarse con otros nervios o
con órganos terminales. Este proceso tiene dos pasos básicos: en primer
lugar, la neurona recibe señales por medio de las dendritas, lo que se
denomina potenciales postsinápticos; en segundo lugar, la célula suma los
impulsos entrantes y, si son suficientemente altos, envía un impulso por el
axón —un potencial de acción.

Potenciales postsinápticos
Una célula piramidal recibirá aferencias provenientes de 1 a 100 000
neuronas por medio de las sinapsis (espinas) postsinápticas en las dendritas y
el cuerpo celular. Cuando los neurotransmisores se unen con el receptor en la
sinapsis postsináptica, fluyen iones hacia la neurona y cambian el potencial
eléctrico, lo que la hace, ya sea más positiva o más negativa —lo que se
conoce también como despolarización e hiperpolarización.

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FIGURA 3-5 Una sinapsis observada con un microscopio electrónico (A) y en un dibujo esquemático
(B). Note la concentración alta de vesículas llenas con neurotransmisor y mitocondrias para dar energía
al procesamiento rápido. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience:
Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

Esto procede de dos maneras:

Despolariza (excitador) con un flujo de entrada de iones positivos, como Na+.

Hiperpolariza (inhibidor) con un flujo de entrada de iones negativos, como Cl−.

Así que reciben acertadamente los nombres de potenciales postsinápticos

excitadores (PPSE) y potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI) (figuras
3-6 y 3-7). Los PPSE y PPSI son, respectivamente, el acelerador y el freno
para el cerebro. Un PPSE tiene más probabilidades de generar un potencial

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de acción; un PPSI inhibe la generación de un potencial de acción. El
objetivo para un cerebro saludable es mantener el equilibrio correcto: si hay
demasiada excitación, podría sobrevenir una convulsión; si hay demasiada
inhibición, el cerebro está aletargado, incluso comatoso. En realidad, la
mayoría de las personas desea que su cerebro esté excitado durante el día e
inhibido por la noche, algo para lo cual el cerebro paleolítico residual del ser
humano no siempre cuenta con las conexiones necesarias.

El potencial de acción
La decisión de activar un potencial de acción se toma en el montículo axonal.
Momento a momento, la suma de todos los PPSE y PPSI entrantes en el
montículo axonal determina si la neurona envía un impulso por el axón. Si el
potencial ha despolarizado hasta el umbral, se genera un potencial de acción.
En la figura 3-8 se muestra cómo la neurona requiere suficiente
despolarización (excitación) pero no demasiada hiperpolarización
(inhibición) para generar un potencial de acción.

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FIGURA 3-6 La neurotransmisión desde una neurona excitadora (A) promueve la entrada de iones de
sodio con carga positiva hacia la dendrita (B). La despolarización resultante genera un PPSE (C).
(Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

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FIGURA 3-7 La neurotransmisión desde una neurona inhibidora (A) promueve la entrada de iones de
cloruro con carga negativa hacia la dendrita (B). La hiperpolarización resultante genera un PPSI (C).
Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed.
Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

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FIGURA 3-8 Una señal proveniente de una neurona excitadora (A) aumenta el potencial
postsináptico excitador (PPSE), pero no es suficiente para alcanzar el umbral. Dos impulsos
excitadores que llegan a la neurona al mismo tiempo (B) generan un PPSE que alcanza el umbral en el
montículo axonal y se activa un potencial de acción. No obstante, con las aferencias inhibidoras
provenientes de una tercera neurona (C), el potencial de membrana de nuevo no alcanza el umbral.

TRATAMIENTO
TRANQUILIZACIÓN

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 Los médicos a menudo tratan a pacientes que tienen demasiada actividad cerebral. La ansiedad, el
trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el insomnio y la manía son cuatro estados o
enfermedades en las cuales el cerebro va demasiado rápido. Esos pacientes tienen, por una parte,
demasiada excitación y, por otra, inhibición insuficiente. Es alentador que se está dirigiendo más
investigación hacia tratamientos que aumentan los potenciales inhibidores (p. ej., ácido γ-
aminobutírico). El desafío es inhibir de manera selectiva el rasgo molesto sin lentificar todo el
cerebro: más tranquilo, pero no más entontecido.

Una vez que se ha alcanzado el umbral (−40 mV) en el montículo axonal,

la neurona “tira del gatillo” y dispara un potencial de acción por el axón.
Debido al diseño singular de los canales de sodio sensibles a voltaje, el
potencial de acción mantiene su integridad conforme procede a lo largo del
axón; no hay disminución de la señal. Esto sucede porque los canales de
sodio sensibles a voltaje facilitan un flujo de entrada rápido de iones
positivos. Al igual que otros canales de iones, el canal de sodio sensible a
voltaje es una proteína embebida en la membrana lipídica de la célula. La
naturaleza “de compuerta” del canal permite un flujo de entrada grande y
rápido de los iones una vez que se ha cruzado el umbral. El canal sensible a
voltaje es como una trampa en espera de ser activada: cuando se activa el
interruptor, los iones se vierten hacia el axón.

Señalización electroquímica
En 1921, Otto Loewi demostró que la comunicación dentro del sistema
nervioso es tanto eléctrica como química. La figura 3-9 muestra una
representación de la llegada del potencial de acción en la terminal sináptica,
la liberación de los neurotransmisores y la generación de un PPSE o PPSI en
la dendrita de la neurona vecina. Este ejemplo resulta ser una neurona de
dopamina, que es una neurona excitadora, pero se aplican los mismos
principios a todas las neuronas y neurotransmisores.
La llegada del potencial de acción a la terminal despolariza la membrana,
lo cual abre los canales de calcio sensibles a voltaje, que son similares a los
canales de sodio sensibles a voltaje, excepto por que son permeables al Ca2+.
En consecuencia, hay un flujo de entrada grande y rápido de Ca2+, que se
requiere para la exocitosis y la liberación del neurotransmisor.

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FIGURA 3-9 Ejemplo de la señalización electroquímica desde una neurona de dopamina. Si esto
fuera una neurona inhibidora (de ácido γ-aminobutírico o glicina, por ejemplo) el potencial
postsináptico sería un potencial postsináptico inhibidor y no un potencial postsináptico excitador.
(Adaptado de Rosenzweig MR, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer;
2013, con autorización de Oxford University Press, USA).

CÉLULAS NO NEURONALES
Las células gliales que constituyen el resto de las células en el sistema
nervioso central (SNC) en realidad superan en número a las neuronas por
9:1. Tradicionalmente consideradas como células de sostén, sin un papel en
la comunicación, investigación reciente ha mostrado que las células gliales

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modulan la actividad sináptica. Hay tres clases de células gliales: astrocito,
oligodendrocito y microglía. La microglía es similar a los macrófagos que se
encuentran en el tejido periférico. Responden a la lesión con un incremento
notorio de su número y eliminan restos celulares del área dañada. (En el
capítulo 9, Inmunidad e inflamación, se presenta más información sobre la
microglía.)
El oligodendrocito se considera el equivalente en el SNC de la célula de
Schwann en el sistema nervioso periférico (figuras 3-10 y 23-10). Son las
células que envuelven la mielina alrededor de los axones de las neuronas y,
al actuar como un aislante eléctrico, aumentan mucho la rapidez de la
transmisión del potencial de acción. Este proceso de mielinización está
incompleto en el momento del nacimiento y procede con rapidez durante los
primeros años de vida, lo cual tiene un efecto notorio sobre la conducta. En
niños, este proceso da por resultado habilidades motoras mejoradas conforme
maduran. La mielinización completa de la corteza prefrontal (CPF) se retrasa
hasta la segunda e incluso tercera década de la vida, de ahí que los adultos se
preocupen por sus adolescentes: cuerpos de adultos sin los frenos de los
lóbulos frontales madurados.

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FIGURA 3-10 Las células oligodendrogliales envuelven una vaina de mielina alrededor del axón, lo
que proporciona aislamiento eléctrico; esto puede mejorar hasta 15 veces la rapidez de la transmisión
de un potencial de acción. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience:
Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

Los trastornos de desmielinización, como la esclerosis múltiple y el

síndrome de Guillain-Barré tienen efectos devastadores sobre los pacientes.
Está claro que una neurona sin su mielina no es tan eficiente. En lo que se
refiere a la enfermedad mental, la investigación reciente sugiere que alguna
falla en la mielinización quizá esté implicada en la esquizofrenia.
El astrocito es la célula en forma de estrella que llena los espacios entre
las neuronas (figura 3-11). Ya se mencionó que el astrocito está implicado en
el mantenimiento de la barrera hematoencefálica, pero otras de sus funciones
son regular la química del líquido extracelular, brindar apoyo estructural y
llevar nutrientes a las neuronas. Es aún más interesante el papel que
desempeña el astrocito en la modulación de la actividad eléctrica en la
sinapsis. La investigación ha mostrado que los astrocitos rodean la sinapsis y
tienen receptores que responden a los neurotransmisores liberados por la
neurona. A su vez, el astrocito es capaz de liberar su propio neurotransmisor,
lo que mejora la transmisión de la señal. Esto facilita el aprendizaje y la
memoria. Además, hay evidencia de que la presencia de astrocitos o de sus
proteínas aumenta el número de sinapsis que una neurona formará. Las
humildes células gliales están más involucradas en la comunicación dentro
del cerebro de lo que se creía.

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FIGURA 3-11 El astrocito no solo apoya las neuronas y los vasos sanguíneos, también está implicado
en la modulación de la transmisión de la información.

TRASTORNO
EPILEPSIA
Cada vez más evidencia señala al astrocito como una célula que desempeña una función inductora
en la epilepsia, un problema históricamente asignado a neuronas disfuncionales. El análisis de
especímenes después de resección quirúrgica para epilepsia a menudo muestra gliosis prominente.
El glutamato liberado a partir de los astrocitos puede desencadenar convulsiones en modelos
experimentales. Por último, varios fármacos antiepilépticos eficaces (como el valproato, la
gabapentina y la fenitoína) reducen de manera significativa la señalización de Ca2+ astrocítica, un
evento que se cree ocurre de manera previa a la actividad convulsiva. Si los astrocitos anómalos
son un nido para las convulsiones, podrían desarrollarse nuevos tratamientos capaces de calmar los
astrocitos sin embotar las neuronas.

CIRCUITOS
La capacidad de comunicarse con rapidez a grandes distancias (en
comparación con el tamaño de una célula) es la característica más singular de
la célula nerviosa. Enviar una señal, recibir retroalimentación y ajustar las
respuestas adicionales, son la esencia de la comunicación, tanto celular como
social. Los tractos de la sustancia blanca —fascículos de axones justo por

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debajo de la sustancia gris— conectan las células nerviosas con otras
regiones de la corteza, núcleos subcorticales y órganos terminales, como
músculos y glándulas (figura 3-12).
Se ha desarrollado una nueva técnica de imágenes llamada imágenes de
tensor de difusión (DTI, diffusion tensor imaging) con el fin de evaluar la
calidad de los tractos de la sustancia blanca. En la DTI se usa un escáner de
imágenes de resonancia magnética y conlleva seguir el movimiento de agua
(difusión) en el cerebro. En casi todo el tejido las moléculas de agua se
mueven en todas direcciones. En los tractos de la sustancia blanca, dichas
moléculas tienden a moverse a lo largo de los axones. De este modo, tras
realizar arduos cálculos usando la computadora de MRI, es factible generar
imágenes que muestran notorio detalle de los tractos de la sustancia blanca
(figura 3-13). Si bien aún es una herramienta de investigación, la DTI ya se
ha empleado para identificar anormalidades de la sustancia blanca en
pacientes con trastornos psiquiátricos.
Las redes que coordinan una conducta reciben el nombre de circuitos. Un
ejemplo simple de un circuito es evidente en el abuso de sustancias. En un
momento dado algo le recuerda al adicto la idea de consumir la droga y
siente una compulsión por consumirla, pero no tiene suficiente control para
abstenerse, de modo que hace cosas extraordinarias para obtenerla. La
interacción de las regiones que comprenden recuerdos, necesidades
imperiosas y control (o falta de control) falla en quien abusa de sustancias.
Es la coordinación del circuito —no una ubicación particular en el cerebro—
lo que está alterado en personas que abusan de sustancias.

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FIGURA 3-12 Por debajo de la sustancia gris hay tractos de sustancia blanca que permiten la
comunicación entre regiones ampliamente separadas del cerebro, o entre el cerebro y órganos
terminales. (Adaptado de Rosenzweig MR, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland,
MA: Sinauer; 2013, by permission of Oxford University Press, USA).

FIGURA 3-13 Visualización de los tractos de la sustancia blanca en el cerebro con el uso de
tecnología de imágenes de tensor de difusión (DTI). (Cortesía de G. Russel Glenn, Medical University
of South Carolina, 2016).

La naturaleza esquiva de las causas biológicas de los trastornos mentales

ha sido la pesadilla de la psiquiatría. Si bien Broca consiguió precisar la

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región dañada para explicar la afasia en sus pacientes, ha sido imposible
localizar lesiones visibles que correspondan a enfermedades psiquiátricas.
Evidencia cada vez mayor sugiere que los problemas en circuitos cerebrales
pueden explicar variantes de la conducta. Quizá esto se debe a que no es una
región específica la que tiene defectos, sino más bien la disfunción de la
comunicación; sin embargo, esto es difícil de medir.

FIGURA 3-14 Los circuitos disfuncionales pueden explicar síntomas conductuales y cognitivos en
trastornos psiquiátricos.

En la figura 3-14 se muestra una representación esquemática de un

circuito hipotético entre la CPF, la corteza temporal y las regiones
subcorticales. Los estudios de imágenes sugieren que la disfunción de
circuitos emocionales puede explicar algunos trastornos psiquiátricos, en
particular depresión, ansiedad y abuso de sustancias. Un ejemplo común
comprende la CPF: la actividad insuficiente de la CPF permite la expresión
de impulsos provenientes de regiones inferiores del cerebro —un problema
que se abordará cuando se comenten el enojo, la atención y la ansiedad.

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 PREGUNTAS
1. Las células piramidales en la sustancia gris residen predominantemente, ¿en cuáles capas?
a. I y III.
b. II y IV.
c. III y V.
d. IV y VI.

2. La síntesis de proteína requiere todo lo que sigue, excepto…

a. RE rugoso.
b. Expresión de gen.
c. Transcripción y traducción.
d. ARN mensajero.

3. La arborización aumentada de las dendritas se encuentra con…

a. Discapacidad intelectual.
b. Ambientes estimulantes.
c. Ambientes de laboratorio habituales.
d. Esquizofrenia.

4. Un PPSI…
a. Se produce por el flujo de entrada de iones de sodio.
b. Despolariza la célula.
c. Puede inducir convulsiones.
d. Hiperpolariza la célula.

5. La neurona genera un potencial de acción con base en el potencial postsináptico en…

a. El montículo axonal.
b. La sinapsis.
c. El núcleo.
d. El nódulo de Ranvier.

6. La exocitosis de los neurotransmisores en la sinapsis requiere apertura de los…

a. Canales de sodio sensibles a voltaje.
b. Canales de calcio sensibles a voltaje.
c. Canales postsinápticos excitadores.
d. Canales postsinápticos inhibidores.

7. La célula que se encarga de la mielina en el SNC es…

a. El astrocito.
b. La microglía.
c. La célula de Schwann.
d. El oligodendrocito.

8. Modula la actividad electroquímica en la sinapsis:

a. Astrocito.
b. Microglía.

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c. Célula de Schwann.
d. Oligodendrocito.

Véase la sección de respuestas al final de este libro.

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 fin de satisfacer la definición técnica de “neurotransmisor”, una
A sustancia debe reunir tres criterios:

1. Estar almacenada en la neurona presináptica.

2. Liberarse con la despolarización de la neurona presináptica inducida por
el flujo de entrada de Ca2+.
3. Unirse con un receptor específico en la neurona postsináptica.

Los neurotransmisores difieren de las hormonas por la estrecha

proximidad física entre el sitio de liberación y el receptor, aunque esto
resulta ser menos sencillo de lo que alguien podría imaginar.
Los neurotransmisores clásicos —los que frecuentemente son
considerados en la literatura— son moléculas pequeñas diseñadas para
economía de uso. Para los neurotransmisores, el cuerpo necesita un
sustrato que se pueda producir rápidamente, con facilidad y reciclarse (algo
similar al periódico diario). En la figura 4-1 se muestran algunos
neurotransmisores representativos comparados con un neuropéptido
sustancia P. Los neurotransmisores comunes, como el ácido γ-
aminobutírico (GABA) y la norepinefrina (NE) son pequeños y se
construyen con elementos que el cuerpo encuentra con facilidad. Esto
facilita la creación y liberación rápidas de las señales, que son las
características esenciales de la comunicación neuronal.

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 PUNTO DE INTERÉS
Con cierta frecuencia, en el ejercicio de la profesión de un mîdico, el paciente anuncia en la
evaluación inicial: “doctor, tengo un desequilibrio químico”, como si fuera una suerte de
diagnóstico del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM). No es
probable que un “desequilibrio químico” sea la fuente de enfermedad mental, pero es casi
seguro que la manipulación de estas sustancias químicas aún es el pan de cada día de la
psiquiatría. Son la parte química de la comunicación “electroquímica” y el enfoque de este
capítulo.

PUNTO DE INTERÉS
El cuerpo —en su gran sabiduría— solo ha desarrollado un pequeño número de
neurotransmisores. En lugar de tener mil millones de moléculas separadas, con transmisión de
un mensaje específico por cada una, el cuerpo tiene un número limitado de neurotransmisores
que significan cosas diferentes en distintos lugares. De modo muy parecido a los alfabetos,
donde 26 letras pueden crear innumerables palabras, el cuerpo solo usa algunos cientos de
neurotransmisores para coordinar el órgano más complejo del universo.

Una revisión extensa de todos los neurotransmisores conocidos está

más allá del objetivo de este libro; esta consideración se centrará en las
moléculas importantes en las tres categorías básicas que siguen:

1. Los neurotransmisores clásicos

2. Neuropéptidos
3. Neurotransmisores no convencionales

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FIGURA 4-1 Una muestra de neurotransmisores en la que se observa el tamaño relativo de los
aminoácidos (A), dos de las aminas (B) y un neuropéptido (C). GABA, ácido γ-aminobutírico.
(Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th
ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

NEUROTRANSMISORES CLÁSICOS
Aminoácidos
Glutamato
Es el principal caballo de batalla del cerebro, las neuronas glutamatérgicas
constituyen más de la mitad de las neuronas excitadoras; sin glutamato, el
cerebro no se pone en marcha ni se mantiene funcionando. El glutamato y
otro transmisor excitador, aspartato, son aminoácidos no esenciales que no
cruzan la barrera hematoencefálica —de otro modo, la dieta de una persona
cualquiera podría alterar su actividad neural—. En consecuencia, el

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glutamato debe sintetizarse en el cerebro a partir de la glucosa y otros
precursores. Las células gliales ayudan a la recaptación, degradación y
reabastecimiento de glutamato para las neuronas.

TRASTORNOS
Las neuronas glutamatérgicas parecieron estar involucradas en todas las actividades importantes
del cerebro: formación de memoria, habilidades motoras, plasticidad, enfermedad mental, etc.
¡Están en todas partes! Si el cerebro lo hace, lo más probable es que el glutamato estuvo ahí; sin
embargo, demasiado glutamato —como ocurre con un evento vascular cerebral— es tóxico para
las células nerviosas. No solo la célula queda privada de oxígeno, sino que también el glutamato
que se libera a partir de la célula que está muriendo da por resultado más daño. En la actualidad
se realizan esfuerzos por encontrar un agente que bloquee los efectos tóxicos del glutamato
(inhibidores de la excitotoxicidad) durante eventos isquémicos, a fin de limitar el daño neuronal
secundario.

Ácido γ-aminobutírico y glicina

El GABA es el principal transmisor inhibidor en el cerebro y alrededor de
25% de las neuronas corticales lo usa. La glicina es el otro aminoácido
inhibidor, pero menos común. El GABA pone frenos al cerebro: si no hay
suficiente GABA, pueden sobrevenir convulsiones. Las neuronas GABA
son principalmente las interneuronas en la sustancia gris; proporcionan
restricción local sobre una gran cantidad de circuitos corticales. La figura
3-7 muestra un ejemplo de una neurona GABA que está hiperpolarizando
la neurona receptora, de modo que es menos probable que desencadene un
potencial de acción.

PUNTO DE INTERÉS
De los neurotransmisores clásicos, las monoaminas son aquellas respecto a las cuales por lo
general se habla. Al platicar con psiquiatras, una persona podría imaginarse que el cerebro está
constituido de manera predominante de dopamina (DA), serotonina y NE. Sorprendentemente,
estos agentes son una minoría en el cerebro. El número más grande de neuronas y las que hacen
el trabajo pesado en el cerebro provienen del grupo aminoácido, del cual el glutamato y GABA
son los más prominentes. El gráfico adjunto proporciona un estimado muy aproximado de la
proporción relativa de varios neurotransmisores importantes. Los neuropéptidos (véase más
adelante) solo serían una línea en este gráfico.

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FIGURA 4-2 Efectos de las aferencias inhibidoras. A: Sin inhibición por GABA (o cualquier otra
inhibición), la neurona se activa con regularidad. B: Con aferencias provenientes de una
interneurona GABA (en color pardo), se observa inhibición de algunos potenciales de acción.
GABA, ácido γ-aminobutírico.

De modo similar, en la figura 4-2 se muestra cómo la eferencia

proveniente de una interneurona GABA ralentiza una neurona
glutamatérgica que tiene sobreactividad. Es evidente cómo el aumento de
la actividad GABAérgica puede ser un tratamiento eficaz para la epilepsia.
En fecha más reciente, el aumento de la actividad GABAérgica se ha usado
en el tratamiento de insomnio, dolor y ansiedad, así como para ayudar en el
manejo de manía —todas ellas situaciones en las cuales demasiada
actividad del sistema nervioso central (SNC) es un componente del
trastorno.

Monoaminas

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Las monoaminas modulan la actividad de las neuronas excitadoras e
inhibidoras. Si bien su número total es pequeño en comparación con el
glutamato o el GABA, las neuronas monoamina se proyectan ampliamente
en todo el cerebro. Tienen la capacidad de “afinar” y coordinar la respuesta
de las neuronas importantes.
Hay dos clases principales de monoaminas: catecolaminas (DA, NE y
epinefrina) e indolaminas (serotonina y melatonina). Después de que las
monoaminas son liberadas, la neurona las degrada o reprocesa. (Los
médicos a menudo denominan a esto la bomba de recaptación, pero los
neurocientíficos llaman a esto el transportador, p. ej., “el transportador de
DA”). La clase de enzimas en la terminal que degrada los
neurotransmisores son las monoamino oxidasas (MAO).
Los inhibidores de la MAO causan un incremento de las monoaminas
(p. ej., DA, NE y serotonina), mediante limitar el proceso de degradación,
con beneficios bien conocidos para la depresión y la ansiedad.
Lamentablemente, algunos productos alimenticios y medicinas
aumentan la liberación de NE. Cuando se inhiben las MAO, se libera una
cantidad excesiva de NE, lo que en ocasiones propicia aumentos peligrosos
de la presión arterial, lo cual ha dado lugar a evento vascular cerebral e
incluso muerte en algunos casos.

Catecolaminas
Las catecolaminas empiezan como el aminoácido esencial tirosina (figura
4-3), que debe introducirse en la dieta. La L-DOPA es la molécula que hizo
famosa la historia de Oliver Sacks Despertares (Awakenings) y persiste
como el tratamiento estándar para la enfermedad de Parkinson. Las
estructuras de la DA, la NE y la epinefrina son notoriamente similares,
aunque tienen funciones diferentes en el cerebro.

Dopamina
Las neuronas DA constituyen sólo alrededor de medio millón de las células
en el cerebro, un pequeño porcentaje de los 100 mil millones de células en
total (figura 4-4). Tres núcleos contienen los cuerpos celu-lares que
proyectan las tres ramas primarias de la red de DA. La sustancia negra

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situada en el mesencéfalo ventral tiene proyecciones primarias al núcleo
caudado y el putamen (conocidos en conjunto como el cuerpo estriado).
Esta vía recibe el nombre de sistema nigroestriatal o sistema
mesoestriatal. Como parte de los ganglios basales, esta vía es esencial para
el movimiento voluntario. La enfermedad de Parkinson es el resultado de
una pérdida de neuronas DA en la sustancia negra. Los efectos secundarios
extrapiramidales que ocurren como consecuencia del uso de medicamentos
antipsicóticos pueden inducir síntomas parkinsonianos por bloqueo de
estas neuronas.
Las células en el área tegmental ventral y también en el mesencéfalo
ventral, se proyectan al núcleo accumbens, la corteza prefrontal, la
amígdala y el hipocampo. Estas inervaciones, que reciben el nombre de
sistema DA mesolimbocortical, son particularmente densas en primates.
Algunos escritores subdividen estas ramas en la mesolímbica (núcleo
accumbens, amígdala e hipocampo) y mesocortical (corteza prefrontal), lo
cual parece un tanto artificial pues en realidad se originan a partir de los
mismos cuerpos celulares.

TRASTORNOS
Las ramas al núcleo accumbens están involucradas con la recompensa y con el abuso de
sustancias; en tanto que las ramas hacia la corteza prefrontal se vinculan con la atención y la
cognición y parecen estar alteradas en pacientes con trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH). Algunos autores especulan que los problemas con el sistema
mesolímbico propician los síntomas positivos de la esquizofrenia, mientras que los síntomas
negativos se originan por deterioro en el sistema mesocortical.

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FIGURA 4-3 La síntesis de catecolaminas a partir de tirosina. La dopamina (flecha) no puede
cruzar la barrera hematoencefálica, aunque algo de L-DOPA se extiende, y una cantidad mayor pasa
hacia el cerebro. Además, la carbidopa no cruza la barrera hematoencefálica, de modo que la L-
DOPA logra pasar subrepticiamente. Al administrar a los pacientes inhibidores de la dopa
descarboxilasa, como carbidopa, junto con L-DOPA, la vida media de la L-DOPA puede convertirse
en dopamina en el cerebro y el paciente con enfermedad de Parkinson se mueve con mayor
facilidad.

Los tractos cortos en el núcleo arqueado del hipotálamo —que recibe

el nombre de sistema DA tuberoinfundibular— liberan DA en las venas
portales de la glándula hipófisis. La DA inhibe la síntesis y liberación de
prolactina en la hipófisis anterior. Cualquier interrupción entre la DA y las
células productoras de prolactina llevará a hiperprolactinemia. Por
consiguiente, los medicamentos antipsicóticos que bloquean el receptor de
DA pueden causar un incremento de la prolactina aunque, por razones que
aún no se han dilucidado, eso parece ser menor con los fármacos
antipsicóticos más nuevos.

Norepinefrina
La NE lleva el nombre de noradrenalina en el Reino Unido, de modo que
las neuronas que producen NE se conocen como neuronas noradrenérgicas.
Tales neuronas contienen una enzima adicional en sus botones terminales,
que convierte la DA en NE. Alrededor de 50% de las neuronas NE tiene su
cuerpo celular en el locus cerúleo; son núcleos pequeños, uno a cada lado
del tronco cerebral. En total solo hay alrededor de 24 000 neuronas en
ambos núcleos. El resto de las neuronas NE se encuentra en agrupaciones
laxas en la formación reticular del bulbo raquídeo (figura 4-5).

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FIGURA 4-4 Las tres principales vías del sistema dopaminérgico. La sustancia negra forma las
vías nigroestriatales hacia el núcleo caudado y el putamen. El área tegmental ventral se proyecta
hacia el núcleo accumbens y la corteza. El núcleo arqueado del hipotálamo se proyecta hacia el área
tuberoinfundibular del hipotálamo.

Las neuronas noradrenérgicas se proyectan a casi todas las áreas del

cerebro y la médula espinal. Si bien su número es pequeño, son esenciales
para la supervivencia del organismo; por ejemplo, los ratones knockout que
tienen deficiencia de NE no pueden sobrevivir. Las neuronas NE
desempeñan una función importante en el estado de vigilia. La activación
del locus cerúleo aumenta a lo largo de un espectro desde somnolencia
hasta alerta; el más bajo se encuentra durante el sueño y el más alto cuando
la persona se encuentra hipervigilante. No hay duda de que las neuronas
noradrenérgicas son importantes en el manejo del peligro. En una situación
amenazante, el locus cerúleo está activo como lo están las neuronas
simpáticas del sistema nervioso autónomo (SNA), donde se encuentran las
neuronas noradrenérgicas periféricas.

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FIGURA 4-5 El sistema noradrenérgico. Con proyecciones hacia casi todas las áreas del cerebro y
la médula espinal, el sistema de norepinefrina desempeña una función importante en el estado de
alerta y la ansiedad.

TRASTORNOS
La actividad noradrenérgica inapropiada, en los sistemas nerviosos tanto central como
periférico, desempeña una función importante en la ansiedad y la depresión. Una frecuencia
cardiaca rápida no es solo un síntoma de ansiedad, pues también una frecuencia cardiaca en
reposo alta después de un accidente en vehículo motorizado constituye un factor predictivo de
que posteriormente ocurrirá trastorno de estrés postraumático. La reducción de la actividad de
estas neuronas es un objetivo del tratamiento farmacológico.
La estimulación del nervio vago (ENV) es un tratamiento para depresión resistente a la
medicación. Las señales que llegan al cerebro desde el nervio vago dan información al locus
cerúleo acerca del estado de los órganos internos. En un estado de hipervigilancia, como la
ansiedad crónica, la información que proviene del nervio vago aumenta la actividad del locus
cerúleo y las neuronas NE. La ENV puede funcionar al regular el locus cerúleo y el sistema de
NE.

La NE se elimina de la hendidura sináptica mediante un transportador

de recaptación que también tiene la capacidad de captar DA, más

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probablemente debido a la similitud estructural de estos dos transmisores
(figura 4-4). Esto podría explicar por qué la atomoxetina, un inhibidor de la
recaptación de NE, da por resultado un incremento de DA (así como de
NE) en la corteza prefrontal, aun cuando no inhibe la bomba de
recaptación de DA.

Epinefrina
Las neuronas noradrenérgicas son pocas y desempeñan un papel menor en
el SNC. Casi toda la epinefrina en el organismo se produce en la médula
suprarrenal y se excreta con la estimulación simpática. En comparación
con su rol como un neurotransmisor en el SNC, la epinefrina desempeña
una función mucho mayor fuera del cerebro como una hormona.

Indolaminas
Serotonina (5-hidroxitriptamina)
Ningún otro neurotransmisor está más estrechamente asociado con la
neuropsicofarmacología moderna que la serotonina o 5-hidroxitriptamina
(5-HT). La serotonina se encuentra en muchas partes del cuerpo fuera del
SNC, como las plaquetas y los mastocitos; solo alrededor de 1 a 2% de la
serotonina del organismo está en el cerebro.
La serotonina se sintetiza a partir del triptófano, otro aminoácido
esencial que no se sintetiza en el cuerpo (figura 4-6). A diferencia de las
catecolaminas, la concentración de serotonina en el cerebro se puede
disminuir de manera significativa si no existe triptófano suficiente en la
dieta (los granos, las carnes y los productos lácteos son buenas fuentes de
triptófano). En la glándula pineal hay otras dos enzimas que convierten la
serotonina en melatonina, la otra indolamina.
La ubicación de los cuerpos celulares y la distribución de las neuronas
serotoninérgicas son similares a las de las catecolaminas (figura 4-7). Los
cuerpos celulares son relativamente pocos (alrededor de 200 000) y residen
en los núcleos del rafe en el tronco cerebral. Al igual que con la NE, las
neuronas serotoninérgicas se proyectan hacia casi todas las áreas del
cerebro.

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FIGURA 4-6 Síntesis de serotonina.

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FIGURA 4-7 El sistema serotoninérgico. La agrupación de núcleos del rafe junto con el tronco
cerebral tiene proyecciones hacia casi todo el cerebro y la médula espinal. Estas neuronas
desempeñan una función crucial en el estado de ánimo y la ansiedad, así como en el ciclo de sueño-
vigilia.

TRASTORNOS
La serotonina, al igual que con las catecolaminas, se elimina de la hendidura sináptica mediante
la recaptación del transmisor con el transportador de serotonina. Es el bloqueo de este proceso
el que se cree que da por resultado el efecto terapéutico de los antidepresivos comúnmente
prescritos. Si bien el incremento de la disponibilidad de serotonina en la hendidura sináptica
tiene valor terapéutico probado para el tratamiento de la depresión, aún no está claro si un nivel
insuficiente de serotonina es parte de la causa del trastorno.

Histamina
Se encuentra bien establecido que la histamina no solo produce picazón. Si
bien la histamina se libera a partir de los mastocitos como parte de una
reacción alérgica en el tejido periférico, en el cerebro está involucrada en el

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alertamiento y la atención. Casi todos los cuerpos celulares empiezan en el
núcleo tube-romamilar de la parte posterior del hipotálamo, con
proyecciones escasas pero diseminadas a todas las regiones del cerebro y la
médula espinal. Las neuronas histaminérgicas están tranquilas cuando los
mamíferos están durmiendo. Como profesionales de la salud que extienden
recetas, los médicos a menudo luchan con la sedación no deseada debido a
bloqueo de la transmisión de histamina (antihistamínicos), por ejemplo,
antidepresivos tricíclicos (ADT), clozapina u olanzapina.
De manera alternativa, cuando las neuronas histaminérgicas están
activas, los mamíferos están alerta desde los puntos de vista físico y
cognitivo. El modafinil activa de manera indirecta las neuronas
histaminérgicas, y se ha usado de manera exitosa como un tratamiento para
narcolepsia, somnolencia excesiva y TDAH. Los antagonistas del receptor
histamina-3 son medicamentos en investigación que tienen el potencial de
mejorar la función del cerebro. Los intereses actuales son posibles
beneficios para la enfermedad de Alzheimer, TDAH y abuso de drogas.

Orexina/hipocretina
En 1998, en dos laboratorios y de manera casi simultánea, se descubrió el
mismo neurotransmisor. Un grupo las llamó orexinas y el otro hipocretina.
La comunidad científica no ha logrado ponerse de acuerdo en un nombre,
¡algo realmente molesto! Las neuronas orexina/hipocretina (O/H) son
notoriamente similares a las neuronas histaminérgicas (lo cual hace
confusas las cosas). Los cuerpos celulares residen en el hipotálamo y
tienen proyecciones en todo el cerebro y la médula espinal. Además, las
neuronas O/H modulan el sueño y la vigilia, excepto en la dirección
opuesta de las histaminas. Recientemente se desarrollaron antagonistas del
receptor de orexina y la FDA los aprobó para el tratamiento del insomnio.

Acetilcolina
Durante la década de 1920, la acetilcolina (ACo) fue la primera molécula
en ser identificada como un neurotransmisor. La ACo es el único
transmisor de molécula pequeña que no es un aminoácido o que no se

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deriva de manera directa de uno. La ACo en realidad no es una
monoamina, sino que a menudo se agrupa con estos neurotransmisores
debido al tamaño y la distribución similares.
La ACo desempeña una función prominente en el SNA periférico y es
el neurotransmisor en la unión neuromuscular; el hecho de que es hasta
cierto punto fácil acceder a ella fuera del cráneo es una razón por la que se
descubrió primero. Las neuronas ACo en el SNC surgen a partir de cuerpos
celulares en el tronco cerebral y el prosencéfalo, con proyecciones
prominentes hacia la corteza y el hipocampo. Tales proyecciones hacia el
hipocampo están involucradas en el aprendizaje y la memoria, y se
observan alteradas en la enfermedad de Alzheimer.
La ACo también se sintetiza en interneuronas en el SNC. En el cuerpo
estriado, las neuronas ACo equilibran las aferencias dopaminérgicas
provenientes de la sustancia negra para coordinar el control motor
extrapiramidal. La alteración de este equilibrio con antipsicóticos
bloqueadores de la DA puede dar por resultado efectos secundarios
extrapiramidales. Los médicos a menudo prescriben fármacos
anticolinérgicos para restituir el equilibrio ACo/DA y el movimiento
normal.

PREOCUPACIÓN
El sistema colinérgico desempeña una importante función pero que se entiende poco en la
cognición. Los medicamentos anticolinérgicos (como difenhidramina, ADT, etc.) se han
enlazado con deterioro cognitivo. Recientemente un grupo en la Indiana University realizó un
estudio longitudinal de adultos ancianos con cognición normal. Encontraron que quienes
estuvieron tomando medicamentos anticolinérgicos tuvieron peor memoria, atrofia cerebral
aumentada y peor rendimiento en pruebas cognitivas.

PUNTO DE INTERÉS
Henry Dale, quien compartió el premio Nobel de 1936 con Otto Loewi, empezó la convención
de identificar neuronas mediante el neurotransmisor que liberan, por ejemplo, “adrenérgicas” y
“colinérgicas”. Esto se basó en la creencia de Dale de que una neurona puede sintetizar solo un
neurotransmisor. Ahora se sabe que las neuronas pueden liberar diferentes transmisores con
funciones opuestas, por ejemplo, la ACo excitadora y la glicina inhibidora se han encontrado en
la misma neurona. Además, los neurotransmisores de molécula pequeña, como los que se
comentaron en el texto precedente, a menudo habitan en la misma neurona con neuropéptidos

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 —lo que se denomina colocalización.

NEUROPÉPTIDOS
A finales de la década de 1960 y principios de la de 1970, se estableció que
muchos péptidos inicialmente descubiertos en el cuerpo, por ejemplo, en el
intestino y el corazón, también se producían y eran activos en el cerebro.
Ese es otro ejemplo de la evolución parsimoniosa de los
neurotransmisores: el mismo transmisor tiene diferentes funciones en
diversos órganos o región del cerebro, dependiendo de su localización.
Tales péptidos, como la hormona adrenocorticotrópica, la hormona
luteinizante, la somatostatina y la vasopresina (por nombrar algunos
favoritos) tienen importantes funciones endocrinas en el organismo, como
la regulación de la reproducción, el crecimiento, la ingestión de agua, el
metabolismo de la sal, el control de la temperatura y otros por el estilo.
Durante los últimos 40 años se ha establecido que estos mismos péptidos
se sintetizan en las células nerviosas y tienen efectos sobre conductas,
como aprendizaje, apego, estado de ánimo y ansiedad. Esto ha generado
tremendo interés en el análisis adicional de los efectos de estos péptidos
neuroactivos sobre la conducta. En la tabla 4-1 se dan ejemplos de
neuropéptidos de las cinco clases.
Los neuropéptidos son cadenas pequeñas de aminoácidos (figura 4-1) y
son considerablemente más grandes que los neurotransmisores clásicos.
Además, la formación, liberación e inactivación de los neuropéptidos
difieren de las monoaminas. La figura 4-8 muestra la vida de un
neuropéptido en relación con un neurotransmisor clásico. Los péptidos
deben transcribirse a partir de ARNm en los ribosomas del retículo
endoplasmático. Inicialmente el péptido es un precursor propéptido grande,
que es dividido en un neuropéptido activo y es movido desde el aparato de
Golgi hacia vesículas centrales densas grandes que están almacenadas en el
botón terminal de la neurona. A diferencia de las monoaminas, la neurona
no recicla los neuropéptidos, más bien, éstos son desintegrados por
enzimas degradativas (peptidasas) sobre la membrana del receptor.

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 PUNTO DE INTERÉS
En algunos casos, los neuropéptidos viajan distancias relativamente largas desde su sitio de
liberación hasta un receptor; esto plantea la pregunta: ¿son transmisores u hormonas? Se ha
demostrado que no siempre evocan un potencial de acción, lo cual complica más comprender su
función. En ocasiones desempeñan un papel suave —a menudo llamado modulación— en la
facilitación o la mejora de los efectos desencadenados por los neurotransmisores clásicos, y con
frecuencia se almacenan en la misma neurona como 5-HT, NE o DA. Parece ser que los
neuropéptidos actúan como transmisores, hormonas o moduladores dependiendo del tejido, la
sinapsis y la frecuencia de estimulación.

TABLA 4-1
Las cinco clases de neuropéptidos y algunos ejemplos

Clase de péptido Ejemplo

Péptidos intestinales-cerebrales Sustancia P
Colecistocinina
Galanina
Péptidos hipofisarios Hormona adrenocorticotrópica
Hormona luteinizante
Oxitocina
Vasopresina
Péptidos liberadores hipotalámicos Factor liberador de corticotropina
Hormona liberadora de
gonadotropina
Hormona liberadora de tirotropina
Somatostatina
Péptidos opioides Endorfina β
Encefalinas
Otros péptidos Angiotensina
Bradicinina

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NEUROTRANSMISORES NO
CONVENCIONALES
Sería ingenuo pensar que se han descubierto todos los neurotransmisores, o
incluso todas las clases de transmisores. Por ejemplo, hay dos
neurotransmisores no convencionales, óxido nítrico [ON] y los
endocannabinoides, que están bajo estudio, lo que amplía la comprensión
de cómo el cerebro se comunica y qué constituye un neurotransmisor en sí.

Gases
Más comúnmente asociado con la disfunción eréctil, el ON es un gas que
se forma en neuronas glutamatérgicas cuando la arginina es convertida en
citrulina y ON. El ON tiene la capacidad de difundirse (sin obstrucción)
hacia afuera de la célula donde se originó, a través del medio extracelular,
y hacia cualquier célula vecina con la cual se encuentre. El ON convierte el
trifosfato de guanosina (TFG) en monofosfato de guanosina cíclico
(MFGc) que actúa como un segundo mensajero. Las células que contienen
la ON sintasa (la enzima que crea el ON) constituyen solo un 1% de las
células neuronales en el cerebro, pero se extienden de forma tan extensa
que casi todas las células en el cerebro pueden encontrar ON. Es difícil
imaginar a este gas como un neurotransmisor en el sentido tradicional por
la sencilla razón de que no puede ser almacenado en vesículas y entonces
ahí esperar la señal apropiada para liberarse. No obstante, el ON envía un
mensaje a las células vecinas que señala un incremento de actividad —algo
así como encender las luces del porche para mostrar a los vecinos que hay
alguien en casa.

TRATAMIENTO
Desde el descubrimiento fortuito durante la década de 1950 de que los pacientes tratados para
tuberculosis con un fármaco inhibidor de la MAO mostraron mejoría del estado de ánimo, ha
habido una explosión en la manipulación de monoaminas como tratamiento para depresión y
ansiedad: antidepresivos tricíclicos (ATC), inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina y otros por el estilo. Si bien esto ha dado lugar a un alivio incalculable para millones
de pacientes, los medicamentos más nuevos son de muchas maneras solo refinamientos del
concepto original. Todos aumentan las monoaminas en la hendidura sináptica. Los

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neuropéptidos ofrecen la posibilidad de un mecanismo singular para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos.
Varias compañías farmacéuticas están investigando sistemas de neuropéptidos como
blancos terapéuticos nuevos para depresión, ansiedad y dolor. Lamentablemente, ninguno ha
llegado al mercado y algunos se han retirado de investigación. El problema quizá sea que los
efectos deseados son solo leves y no lo bastante robustos como para justificar buscar aprobación
plena por la FDA. Esto quizá refleje la función moduladora que los neuropéptidos tienen en el
SNC. Además, la sangre tiene peptidasas circulantes que degradan neuropéptidos, lo cual
compromete la administración oral o IV.

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FIGURA 4-8 Comparación de neurotransmisores clásicos y neuropéptidos.

Endocannabinoides
El viaje desde el reconocimiento de un efecto de una sustancia sobre la
conducta hasta la identificación del sustrato y el receptor endógenos es una
historia común y fascinante. La reserpina y las monoaminas, así como la
morfina y las encefalinas, son dos ejemplos bien conocidos de este
proceso. La marihuana y los endocannabinoides son los más recientes en
esta historia de búsqueda de los mecanismos para explicar un efecto. El
principal componente activo de la marihuana es el Δ9-tetrahidrocannabinol,
que se une al receptor de cannabinoide e induce euforia, un estado de
calma, cognición distorsionada y un hambre súbita (“munchies”). Tras el
descubrimiento del receptor, hubo una búsqueda activa del
neurotransmisor natural que activa el receptor. Después, se identificaron
los cannabinoides endógenos, llamados endocannabinoides.

TRASTORNOS
Persiste la pregunta: ¿qué efecto tiene el ON sobre la conducta y los trastornos mentales? Poco
se sabe acerca de esto, pero el ON quizá esté involucrado con la agresión y la conducta sexual,
así como con cefaleas migrañosas. Ratones knockout, criados sin ON sintasa, son
extraordinariamente agresivos y con un intenso deseo sexual, aunque su conducta está mediada
por testosterona y no se observa en las hembras. Estos datos sugieren que el ON es capaz de
restringir la conducta agresiva y sexual. Vale la pena notar que los medicamentos para
disfunción eréctil no se han asociado con efectos adversos sobre la función mental. Esto quizá
se deba a la incapacidad de estos medicamentos en su forma actual para cruzar la barrera
hematoencefálica.

El receptor de cannabinoide (CB1) está ampliamente expresado en todo

el cerebro sobre terminales presinápticas. Los endocannabinoides son
mensajeros retrógrados que residen en la neurona postsináptica. Cuando se
liberan, se difunden de regreso a través del espacio sináptico. Cuando se
acoplan con un receptor CB1, los endocannabinoides inhiben la liberación
del neurotransmisor presináptico. Esta descripción simple explica el efecto
calmante de la marihuana, es decir, reduce la actividad neural.

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 Hay considerable interés por los efectos terapéuticos de la
manipulación farmacológica de diversos componentes de las vías de
señalización endocannabinoides. El tema del uso médico de la marihuana
pone de relieve los beneficios potenciales de activar el receptor CB1 para
dolor, náuseas y glaucoma; no obstante, esto tampoco se encuentra exento
de problemas potenciales en el SNC, por ejemplo, psicosis y depresión. De
igual modo, el bloqueo del receptor CB1 ofrece una gama alternativa de
beneficios potenciales. Durante un corto tiempo estuvieron disponibles
bloqueadores (antagonistas) del receptor CB1 en Europa para el tratamiento
de la obesidad y el cese del tabaquismo, pero finalmente se retiraron
debido a complicaciones psiquiátricas. Probablemente se seguirán
desarrollando medicamentos que aumenten o reduzcan los
endocannabinoides, pues esos neurotransmisores tienen ese potencial.

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 PREGUNTAS
1. ¿Cuál de las siguientes es una indolamina?
a. Dopamina.
b. Norepinefrina.
c. Melatonina.
d. Aspartato.

2. ¿Cuál vía se cree que da por resultado los síntomas negativos de la esquizofrenia?
a. Nigroestriatal.
b. Mesocortical.
c. Mesolímbica.
d. Tuberoinfundibular.

3. ¿Cuál de estas vías media la prolactina?

a. Nigroestriatal.
b. Mesocortical.
c. Mesolímbica.
d. Tuberoinfundibular.

4. Los cuerpos celulares de las neuronas NE están localizados en el locus cerúleo y…

a. La formación reticular del bulbo raquídeo.
b. Los núcleos del rafe.
c. El núcleo arqueado.
d. El núcleo tuberomamilar.

5. Casi todos los cuerpos celulares para neuronas histamina residen en…
a. La formación reticular del bulbo raquídeo.
b. Los núcleos del rafe.
c. El núcleo arqueado.
d. El núcleo tuberomamilar.

6. ¿Cuál de estas declaraciones es falsa con respecto al ON?

a. Se degrada rápidamente.
b. Convierte el TFG en MFGc.
c. Es almacenado en vesículas centrales densas.
d. Se forma a partir de arginina.

7. Todos los mencionados aquí son neuropéptidos, excepto…

a. Péptidos cannabinoides.
b. Péptidos hipofisarios.
c. Péptidos opioides.
d. Péptidos liberadores hipotalámicos

8. El neurotransmisor más común en el cerebro es…

a. Serotonina.
b. Dopamina.

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c. Ácido γ-aminobutírico.
d. Glutamato.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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INTRODUCCIÓN
En este capítulo se continúa la exposición acerca de eventos en el ámbito
celular, y se explora lo que sucede en los receptores después de que los
neurotransmisores hacen contacto.
La comunicación electroquímica continúa en el receptor sobre la
membrana postsináptica; sin un receptor, el neurotransmisor es como un
árbol cayendo en el bosque sin que nadie lo oiga. La unión del
neurotransmisor con el receptor inicia una serie de eventos que cambian la
célula postsináptica de alguna manera. Los receptores son unidades de
proteína embebidas en la capa lipídica de la membrana celular. Hay dos
tipos básicos de receptores activados por neurotransmisores (véase más
adelante) y la respuesta que se genera depende del tipo de receptor
involucrado.

Agonistas y antagonistas
Casi todos los medicamentos neuropsiquiátricos ejercen su mágica
influencia al aumentar o limitar los efectos del neurotransmisor en el
receptor. En la figura 5-1 se muestra una representación esquemática de un

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receptor, un neurotransmisor y los efectos que se oponen de medicamentos
contrastantes. Los farmacólogos y los neurocientíficos usan los términos
ligando, agonista y antagonistas, pero en este libro también se usarán los
términos más evidentes, como transmisor, fármaco/medicamento, estimula
y bloquea.

RECEPTORES RÁPIDOS: QUÍMICOS

Hay dos tipos básicos de receptores para los neurotransmisores. El receptor
en el que por lo general se piensa se muestra en la figura 5-1, un canal de
ion (también llamado canal de ion sensible a transmisor). Un
neurotransmisor o medicamento estimula la abertura del poro dentro del
receptor, y los iones fluyen con rapidez hacia la célula. Los receptores que
permiten la entrada de iones positivos, como Na+ o Ca2+, dan por resultado
un potencial postsináptico excitador (PPSE). La acetilcolina (ACh) y el
glutamato dan lugar a esa activación y se consideran excitadores.
Los receptores permeables a iones negativos, como el Cl–, darán por
resultado potenciales postsinápticos inhibidores. El ácido gamma-
aminobutírico (GABA) y la glicina, ambos considerados inhibidores,
causan esta clase de activación. El punto esencial con respecto a estos
canales de ion sensibles a transmisor es que son RÁPIDOS. Estos
receptores son magníficas máquinas pequeñas que permiten rápidamente la
entrada de corrientes grandes con gran precisión. Los iones se vierten en la
célula, y la señal proveniente de la neurona originaria, sea excitadora o
inhibidora, se propaga con rapidez a lo largo de la membrana de la célula
blanco. Un potencial de acción sólo se genera si suficientes PPSE llevan el
potencial en reposo de la célula postsináptica por arriba del umbral en el
montículo axonal (capítulo 3, Células y circuitos).

Receptores de aminoácidos
Los receptores de aminoácidos median casi todos los canales sensibles a
transmisor rápidos en el cerebro; los dos prominentes son el glutamato y
GABA.

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 PUNTO DE INTERÉS
A diferencia del transmisor, hay diversos tipos de receptores, una relación que es muy parecida
a la del pie y el calzado: una persona sólo tiene dos pies, pero muchos pares de calzado; la
serotonina es un ejemplo: hay 14 subtipos de receptores diferentes para este neurotransmisor.
Algunos receptores se categorizan como clases diferentes, mientras que otros sólo son subtipos
distintos dentro de una clase. No está por completo claro por qué algunas diferencias
constituyen una nueva clase, y otras sólo justifican un nuevo subtipo. Quizá sólo dependa de la
decisión de un comité.

FIGURA 5-1 Un receptor no unido en estado cerrado (A). Un ligando natural (neurotransmisor)
estimula al receptor, que a continuación se abre para permitir la entrada de iones (B). La medicación
estimula la acción del ligando natural, y el receptor se abre (C). Un antagonista bloquea la acción
del ligando, de modo que el receptor no puede abrirse (D).

Glutamato
Hay tres receptores de glutamato prominentes: N-metil-D-aspartato
(NMDA), propionato de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA) y
kainato, cada uno con varios subtipos. Reciben su nombre con base en el
agonista artificial que los activa selectivamente. Por ejemplo, el NMDA
activa el receptor NMDA, no así los receptores AMPA o kainato. El
NMDA y AMPA constituyen la mayor parte de la transmisión sináptica
excitadora rápida en el cerebro. La función del kainato no se entiende con
claridad.
Los receptores NMDA y AMPA, que a menudo coexisten en el mismo

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receptor postsináptico, permiten la entrada rápida de Na+ hacia la célula (y
la salida simultánea de K+) que genera la despolarización de la célula
postsináptica. Los receptores NMDA son singulares por cuanto también
permiten la entrada de Ca2+ que en ocasiones actúa como un segundo
mensajero dentro de la célula. Esto puede tener profundas repercusiones
sobre la célula, lo cual da por resultado cambios duraderos, como se
mostrará al final de este capítulo, cuando se comente la memoria a largo
plazo.
El receptor NMDA es más singular por cuanto requiere tanto el
transmisor glutamato como un cambio del voltaje para abrirse antes de que
permita la entrada de Na+ y Ca2+. Esta propiedad se debe a la presencia de
iones de Mg2+, que obstruyen el receptor NMDA en el voltaje en reposo.
En la figura 5-2 se muestra cómo el receptor AMPA funciona de manera
conjunta con el receptor NMDA para despolarizar la célula y llevar Ca2+
hacia esta última. Esta propiedad tiene repercusiones importantes sobre la
capacidad de las neuronas para cambiar.
El receptor de glutamato cada vez recibe más atención por su posible
función como un blanco nuevo para enfermedades psiquiátricas. Se ha
mostrado en estudios que una infusión IV única de ketamina (un
antagonista del NMDA) puede reducir con rapidez y de manera temporal la
depresión. En el capítulo 18, Memoria, se comentan los beneficios
potenciales de la D-cicloserina, un agonista parcial del NMDA, en la
reducción del temor cuando se administra junto con terapia de exposición.
Además, la industria farmacéutica está patrocinando esfuerzos de
investigación para explorar el desarrollo de medicamentos antipsicóticos
glutamatérgicos.

Ácido γ-aminobutírico
Las neuronas GABA y glicina son las neuronas inhibidoras primarias en el
cerebro; la inhibición es un proceso que debe regularse de manera estrecha.
Demasiada inhibición hace que el cerebro se embote, incluso causa pérdida
del conocimiento. La inhibición insuficiente y la actividad eléctrica pueden
salirse de control y desencadenar una convulsión. El GABA es el receptor
inhibidor más común.
El receptor GABA está constituido por cinco subunidades de proteína,
que varían en diferentes subclases del receptor. El receptor de GABAA

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(figura 5-3) es de gran interés desde el punto de vista farmacológico. Hay
varios sitios en el receptor de GABAA donde las sustancias químicas
pueden modular su función. Por ejemplo, los barbitúricos y las
benzodiazepinas tienen sus propios sitios separados en el receptor de
GABA. Estos medicamentos por sí mismos no abren el canal de GABA,
pero aumentan la fuerza o la frecuencia de la abertura. Las
benzodiazepinas más GABA dan por resultado más entrada de Cl− a la
célula y mayor efecto inhibidor.
El etanol es otro fármaco popular que mejora la función del receptor
GABA. El uso a largo plazo de etanol disminuye la expresión de
receptores del GABA, lo cual puede explicar la tolerancia que aparece con
el alcoholismo. Aún no está claro si las alteraciones del receptor
contribuyen a la propensión a convulsiones cuando se suprime el alcohol.

FIGURA 5-2 A: Una terminal de glutamato postsináptica con ambos receptores cerrados. B: La
presencia de transmisores glutamato abre el receptor AMPA, no así el receptor NMDA. C: Cuando
el voltaje en la neurona postsináptica supera -35 mV, el ion de magnesio que bloquea el receptor se
desprende, y iones de Na+ y Ca2+ se vierten hacia la célula. AMPA, propionato de α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazol; NMDA, N-metil-D-aspartato.

Las hormonas esteroideas también modulan receptores GABA (a veces

llamados neuroesteroides cuando tienen efectos sobre neuronas) (figura 7-
1). Esto puede explicar los síntomas psiquiátricos que aparecen en

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ocasiones cuando las hormonas sexuales están reducidas, por ejemplo, en
el síndrome premenstrual, la menopausia y la castración química para
varones. Además, los investigadores han encontrado que las
concentraciones de algunas hormonas esteroideas disminuyen en pacientes
durante un ataque de pánico. Otros han mostrado que los medicamentos
como la olanzapina y la fluoxetina —que se sabe que disminuyen la
ansiedad— incrementan las concentraciones de hormona esteroidea.

FIGURA 5-3 El receptor GABA mostrando otros fármacos que pueden modificar y aumentar el
efecto inhibidor de estos receptores. GABA, ácido gamma-aminobutírico.

RECEPTORES LENTOS: METABÓLICOS

A partir de la década de 1950, los investigadores desentrañaron los detalles
de un segundo tipo de receptor, uno que activa una cascada de eventos
bioquímicos en el citosol de la célula receptora, que finalmente modifica la
función de proteínas blanco o el ADN. Este tipo de receptor, llamado un
receptor acoplado a proteína G, quizá es aún más importante para el
efecto de medicamentos psiquiátricos que el canal de ion sensible a
transmisor. Proteína G es el nombre abreviado para proteína fijadora de
trifosfato de guanosina. Si bien hay muchos tipos de receptores acoplados a

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 proteína G, el estilo básico comprende tres pasos:

1. Un neurotransmisor se une al receptor.

2. El receptor activa la proteína G, que se mueve a lo largo de la membrana
intracelular.
3. La proteína G activa la proteína “efectora”.

TRATAMIENTO
FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
El trasfondo acerca de receptores inhibidores y excitadores ayuda a entender los mecanismos de
acción importantes de los fármacos antiepilépticos (FAE). El objetivo del tratamiento con estos
medicamentos es modificar las propiedades de activación aberrantes, sincronización y
diseminación de activación anormal, sin afectar la actividad eléctrica ordinaria. Estos efectos,
aunque dirigidos a controlar trastornos convulsivos, tienen aplicaciones de amplio alcance para
otros trastornos neuropsiquiátricos, como trastorno afectivo bipolar, ansiedad, dolor y
dependencia de alcohol, por nombrar algunos.
Los principales efectos de los FAE bien conocidos caen dentro de tres categorías, y se
muestran en la tabla. El primero comprende el canal de sodio sensible a voltaje (capítulo 3,
Células y circuitos). Recuérdese que estos son los poros que permiten la entrada rápida de sodio
a la célula para propagar el potencial de acción a lo largo del axón. Se cree que la modulación
de estos canales explica en parte la eficacia de varios FAE. La segunda categoría comprende los
canales de calcio sensibles a voltaje, que están situados en las terminales de la neurona e
inducen la liberación de neurotransmisores hacia la hendidura sináptica. El bloqueo de estos
canales disminuye la liberación del neurotransmisor y finalmente aminora la excitabilidad.
El mecanismo de acción final comprende el receptor GABA e inhibición creciente, por
ejemplo, barbitúricos y benzodiazepinas, como se mencionó. Además, el valproato y la
gabapentina aumentan la síntesis y el recambio de GABA, con el efecto neto de actividad
aumentada de estas neuronas inhibidoras. Es fácil entender el fundamento de la decisión de
probar medicamentos con mecanismos de acción diferentes cuando un medicamento no controla
el trastorno.

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 La proteína “efectora” activada puede tener diversas funciones, entre
ellas simplemente abrir canales de ion tradicionales (que no se muestran).
Sin embargo, las proteínas efectoras más interesantes son enzimas que
desencadenan un proceso llamado cascada de mensajero secundario
(figura 5-4). El neurotransmisor activa la proteína G, que se desliza a lo
largo de la membrana y estimula la proteína efectora. La proteína efectora
activada a continuación convierte el trifosfato de adenosina en
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP): el mensajero secundario, que se
difundirá a distancia hacia el citosol, donde puede cambiar las operaciones
neuronales. Con la excepción del receptor de serotonina tipo 3 (5-
hidroxitriptamina3 [5-HT3]), todos los receptores monoamina pertenecen a
la familia acoplada a proteína G, lo cual significa que casi todos los
medicamentos psiquiátricos actúan por medio de mensajeros secundarios.

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Receptores de serotonina
El descubrimiento original del receptor de seroto- nina condujo a dos
subtipos: 5-HT1 y 5-HT2. Descubrimientos adicionales, en especial la
aplicación de técnicas de clonación molecular, han dado por resultado
múltiples subdivisiones de estos dos receptores, y la adición de varios más
para un total de 14. Si bien el prospecto de activar o bloquear los diversos
receptores para refinamiento adicional del tratamiento psicofarmacológico
es una posibilidad tentadora, los resultados clínicos, con algunas
excepciones, han sido limitados.

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FIGURA 5-4 El inicio de la cascada de mensajero secundario empieza con la unión de un
neurotransmisor con receptor de proteína G (A) y termina con la conversión de TFA en cAMP (B).
TFA, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; DFG, difosfato de
guanosina; TFG, trifosfato de guanosina.

PUNTO DE INTERÉS
Los autorreceptores residen en el cuerpo celular o la terminal de la neurona presináptica.
Detectan la presencia del neurotransmisor, y proporcionan retroalimentación negativa a la
neurona. Es decir, si hay demasiado neurotransmisor, estos receptores activan un mensajero
secundario y desactivan la liberación adicional del neurotransmisor —y en algunos casos
disminuyen la síntesis de este último—. En la figura se muestra un ejemplo de este tipo de
receptor con el uso de los receptores 5-HT1A (relacionado con ansiedad) y 5-HT1D (relacionado
con migraña). Se conocen autorreceptores similares para otros transmisores, como dopamina y
norepinefrina. El bloqueo de estos receptores específicos puede proporcionar maneras
singulares para aliviar síntomas específicos.

Los receptores 5-HT1 constituyen el subtipo más grande con 5-HT1A,

5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F. 5-HT1A ha recibido el mayor interés, y
parece desempeñar una función prominente en la depresión y la ansiedad.
Es un autorreceptor sobre el cuerpo celular, que restringe la liberación de
serotonina cuando es estimulado. No está claro cómo esto mejoraría el
estado de ánimo, pero el bloqueo de este receptor ha disminuido la eficacia
de antidepresivos tricíclicos en modelos de depresión en ratas. El

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ansiolítico buspirona (Buspar®) es un agonista parcial de 5-HT1A, lo que
sugiere que 5-HT1A también tiene cierto papel en la ansiedad. El desarrollo
y la distribución de la buspirona es un ejemplo de desarrollo de un
medicamento dirigido específicamente al receptor de serotonina.
El receptor 5-HT1D también es un autorreceptor, pero está situado sobre
la terminal nerviosa en la sinapsis. Aquí parece funcionar para detectar la
se- rotonina en la hendidura sináptica y desactivar la liberación de más
serotonina cuando es estimulado. El receptor 5-HT1D es estimulado por el
fármaco antimigraña sumatriptán (Imitrex®), aunque no está clara la
importancia de este efecto en la eficacia general del medicamento. Algunos
investigadores están explorando la eficacia de un antagonista del receptor
5-HT1D para el tratamiento de depresión. El objetivo es bloquear la
retroalimentación negativa mediada por el receptor 5-HT1D, de modo que
se libera más serotonina hacia la sinapsis.
Algunos otros receptores de serotonina importantes para el psiquiatra
son 5-HT2A y 5-HT2C. Se ha identificado que el receptor 5-HT2A
desempeña un papel importante en la “atipicidad” de los fármacos
antipsicóticos de segunda generación (como clozapina, risperidona,
olanzapina, etc.). Estos fármacos más nuevos tienen mayor capacidad para
bloquear receptores 5-HT2A que los fármacos tradicionales, como el
haloperidol, lo cual puede explicar el decremento observado del síntoma
extrapiramidal (SEP).

Receptores de dopamina
Los receptores de dopamina están involucrados en una amplia gama de
funciones, entre ellas locomoción, cognición, psicosis, e incluso secreción
neuroendocrina. Después de 1979 quedó claro que había más de un
receptor de dopamina: D1 y D2. En fecha más reciente, con clonación
molecular, han identificado otros tres receptores: D3, D4 y D5. Los
receptores D3 y D4 son “tipo D2”, y el receptor D5 es “tipo D1”. Sin
embargo, los receptores D1 y D2 siguen siendo los más importantes.

“Tipo D1” = D1 y D5

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 “Tipo D2” = D2, D3 y D4

Los receptores D1 y D2 se han distinguido por su diversa afinidad para

unirse con fármacos antipsicóticos tradicionales, como el haloperidol: el
receptor D2 tiene afinidad alta, mientras que el D1 tiene afinidad baja. El
antagonismo de receptor D2 aumentado se correlaciona con la eficacia
terapéutica, y el efecto secundario de SEP con los antipsicóticos
tradicionales. Hay gran interés por los receptores “tipo D2” (D3 y D4) como
posibles sitios alternativos para potenciación terapéutica con fármacos
antipsicóticos, pero hasta ahora estos receptores no se han traducido en
beneficios importantes en clínica.
Los psicoestimulantes (como la cocaína, la anfetamina y el
metilfenidato) funcionan en parte al bloquear la recaptación de dopamina y
dejar más dopamina en la sinapsis para estimular los receptores de
dopamina. Los efectos son energía aumentada, cognición mejorada, e
incluso psicosis. Los efectos sobre la recompensa y la cognición parecen
estar mediados de manera más prominente por el receptor D1. El aumento
de los receptores D1 y D2 (agonistas) es la piedra angular del tratamiento
para la enfermedad de Parkinson.

Receptores adrenérgicos
Los receptores adrenérgicos se dividen en tres subtipos principales: α1, α2 y
β. Cada uno de estos tiene tres subtipos: α1a, α1b, α1d, α2a y así
sucesivamente. La exposición se centrará en los tres subtipos principales.
Se cree que el receptor α1 está implicado en la contracción del músculo
liso, y se le ha involucrado en los efectos sobre la presión arterial, la
congestión nasal y la función de la próstata. Si bien está ampliamente
expresado en el sistema nervioso central (SNC), queda por determinar el
papel fundamental del receptor α1. En algunos estudios se han sugerido
activación locomotora y alertamiento. La estimulación del receptor α1
puede aumentar de manera sinérgica la actividad de las neuronas
serotoninérgicas en el núcleo del rafe, aunque la estimulación del receptor
α2 quizá tenga exactamente el efecto opuesto.

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 Los subtipos de receptor α2 en el SNC inhiben la activación de las
neuronas noradrenérgicas por medio de autorreceptores. Se cree que este
mecanismo de acción media los efectos sedantes e hipotensivos del
agonista del receptor α2, clonidina. Además, la estimulación de los
receptores α2 disminuye la actividad simpática, lo cual puede explicar la
utilidad terapéutica de la clonidina para suprimir el estado simpático
aumentado para pacientes con supresión de opiáceo.
Los subtipos de receptor β son más famosos por su participación en la
lentificación del ritmo cardíaco y la disminución de la presión arterial.
Aunque ampliamente distribuidos, no se entienden bien las funciones de
los receptores β en el SNC. Con cierta frecuencia se usa un bloqueador β,
por ejemplo, propranolol, para tratar ansiedad de desempeño o acatisia
inducida por antipsicótico. Se desconoce si estos beneficios provienen de
un bloqueo central o periférico del receptor β, o de ambos.

Receptores de histamina
Hay cuatro receptores de histamina, aunque H4 se encuentra de modo
predominante en la periferia, y sólo se descubrió recientemente. El receptor
H1 es el blanco para los antihistamínicos clásicos, lo cual pone de relieve
su papel en la sedación y el alertamiento. El papel de H1 en el aumento de
peso es de gran interés para los psiquiatras. Un análisis reciente ha
mostrado que el potencial de aumentar peso con fármacos antipsicóticos se
correlaciona con el antagonismo para el receptor H1. Por ejemplo, la
clozapina y la olanzapina tienen la mayor afinidad por el receptor H1 y
generan el mayor aumento de peso, mientras que el aripiprazol y la
ziprasidona tienen la menor.
El receptor H2 se asocia más tradicionalmente con el intestino. El
bloqueo del receptor H2 ha sido un tratamiento ampliamente usado para
enfermedad ulcerosa péptica. El receptor H3 funciona como un receptor
inhibidor sobre las neuronas histaminérgicas así como sobre otras
terminales nerviosas no histaminérgicas. No se entiende con claridad el
papel de este receptor, pero quizá esté involucrado en el apetito, el
alertamiento y la cognición.

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Receptores colinérgicos
Fue con el receptor colinérgico que los científicos se percataron por vez
primera de que un neurotransmisor (ACo) podía tener receptores
diferentes. Los subtipos iniciales se identificaron y nombraron con base en
el fármaco que distinguió su efecto; así, por ejemplo, la nicotina estimulará
receptores colinérgicos en el músculo esquelético, no así en el corazón, en
tanto que la muscarina estimulará el corazón pero carece de efecto sobre el
músculo esquelético. Por consiguiente, los dos receptores pueden
identificarse por las acciones de diferentes fármacos, y los receptores se
nombraron con base en esos fármacos: nicotínicos y muscarínicos.
Lamentablemente, ha resultado difícil encontrar un fármaco con una acción
única sobre cada subtipo de receptor, de modo que la comunidad médica
está atascada con designaciones como 1A, 2B, y así sucesivamente.
Desde los primeros días de la delineación de receptor se han
identificado muchos más subtipos de los receptores nicotínicos y
muscarínicos, pero la importancia de estos diversos subtipos para el
psiquiatra permanece oscura. Está claro que la ACo es importante en la
cognición y la memoria, como se nota por los beneficios de inhibir la
acetilcolinesterasa como un tratamiento para enfermedad de Alzheimer. De
igual modo, el bloqueo del receptor muscarínico mediante antidepresivos
tricíclicos y antipsicóticos da por resultado sequedad de boca,
estreñimiento y dificultad para comenzar a orinar (que genéricamente los
autores llaman efectos secundarios anticolinérgicos). Sin embargo, no se
ha mostrado la importancia de un subtipo de receptor sobre otro.

TRASTORNOS
La miastenia grave es una enfermedad autoinmune en la cual el organismo produce anticuerpos
contra el receptor de ACo nicotínico. Los pacientes se quejan de debilidad y fatiga de los
músculos voluntarios, que se produce por la interrupción de la señal química en la unión
neuromuscular. Los receptores muscarínicos en el corazón y el SNC no están afectados.
La ACo, a diferencia de las monoaminas, se elimina de la hendidura sináptica por medio de
una enzima, la acetilcolinesterasa. Un tratamiento para la miastenia grave consta de los
inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el edrofonio (Tensilon®), que prolongan la vida de la
ACo liberada.

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SEÑALIZACIÓN DEL NÚCLEO
Después de que el neurotransmisor ha estimulado la proteína G para que se
deslice a través de la membrana y active una enzima (lo cual es el caso con
casi todas las catecolaminas), se produce una cascada de eventos con
mensajeros secundarios para modificar la función neuronal. Las neuronas
usan muchos mensajeros secundarios diferentes como señales dentro del
citosol —dos de los cuales ya se comentaron: Ca2+ y cAMP. Los
mensajeros secundarios regulan la función neuronal al activar enzimas que
añadirán un grupo fosfato (fosforilación) a otras proteínas en la célula. Las
proteína cinasas, de las cuales hay variedades amplias, son las enzimas
que añaden un grupo fosfato a otras proteínas. La proteína cinasa A y la
calcio/calmodulina proteína cinasa son dos ejemplos de esta clase de
enzima. Una vez que las proteínas están fosforiladas, son “activadas” y
pueden ejecutar un amplio rango de funciones celulares, como regulación
de la actividad de enzima o canales de ion.
Además, las proteína cinasas pueden inducir las dos palabras favoritas
de los autores: expresión de gen. Las proteína cinasas pueden “encender”
el ADN y empezar la síntesis de ácido ribonucleico mensajero. Este
proceso requiere más tiempo, pero puede tener efectos grandes y
relativamente estables sobre la célula, por ejemplo, regulación ascendente
de receptores o la producción de proteínas factor de crecimiento. En la
figura 5-5 se muestra un ejemplo de cómo dos tipos de receptores
diferentes —un receptor acoplado a proteína G y un canal de ion sensible a
transmisor— pueden activar un mensajero secundario que estimulará la
producción de proteínas nuevas.

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FIGURA 5-5 Señalización del núcleo. Los neurotransmisores estimulan una cascada de eventos
que finalmente lleva a la activación del ADN (expresión de gen) y la síntesis de proteínas que
pueden modificar la función de la célula. TFA, trifosfato de adenosina; CaMC, calcio/calmodulina
proteína cinasa; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; CREB, proteína de unión al elemento de
respuesta al monofosfato de adenosina cíclico; ARNm, ácido ribonucleico mensajero.

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POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO: UN
EJEMPLO RESUMIDO
El entendimiento de la potenciación a largo plazo (PLP) es una manera de
aplicar lo que se ha comentado en los capítulos anteriores a un tema de
gran importancia para la neurociencia: el aprendizaje y la memoria. La
PLP es un ejemplo de laboratorio de aprendizaje, que se descubrió
accidentalmente. Como se ha señalado, la aplicación de un estímulo único
a una neurona genera un impulso excitador (PPSE) en la célula. La
aplicación de estímulos de alta frecuencia —cientos de impulsos en el
transcurso de un segundo —genera un PPSE más alto en la célula. Lo que
se encontró accidentalmente fue que una vez que una neurona ha quedado
expuesta a estimulación de alta frecuencia, algo cambia, y ahora un
estímulo único generará un PPSE alto. Se ha mostrado que esta clase de
cambio dura varios meses si no es que más tiempo. En la figura 5-6 se
muestran estos tres pasos.

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FIGURA 5-6 Potenciación a largo plazo. En (A) la neurona recibe un estímulo único que genera un
impulso pequeño en el cuerpo celular. En (B) un estímulo de alta frecuencia genera una respuesta
grande en el cuerpo celular. Este proceso cambia algo en la célula, y después de esta prueba de alta
frecuencia, el estímulo único original (C) genera una respuesta grande en el cuerpo celular.

La PLP suena como uno de esos temas que los neurocientíficos

comentan hasta el cansancio, pero que tiene poca importancia para los
médicos en ejercicio de la profesión. ¡Todo lo contrario! La PLP es una
demostración —aunque artificial— de que las neuronas pueden incorporar
cambios duraderos, un paso esencial para el desarrollo de recuerdos y
habilidades. Y ¿qué es la vida sin recuerdos? Lamentable- mente, algunos
recuerdos son agobiantes. La PLP es un ejemplo, en el ámbito celular, de
lo que puede suceder a personas que experimentan un trauma abrumador y
presentan trastorno de estrés postraumático.
Los cambios desencadenados con la PLP pueden analizarse en el
ámbito molecular. Los investigadores han mostrado que los dos receptores
de glutamato (NMDA y AMPA) deben ser operativos para que el proceso
funcione. De igual modo, otros han mostrado que el calcio (un mensajero
secundario) y las cinasas se requieren para la PLP. Despierta aún más
interés la demostración de que la síntesis de proteína (¡expresión de gen!)
es una parte esencial del desarrollo de PLP. Todos los procesos que se
muestran en la figura 5-5 están involucrados en la PLP.
¿Qué sucede dentro de la célula con la inducción de PLP? Está claro
que hay cierto fortalecimiento de la conexión entre las dos células que se
están comunicando cuando sucede PLP. En la figura 5-7 se representan los
eventos que ocurren cuando la célula presináptica es hiperestimulada, la
célula postsináptica señaliza a su núcleo, y la conexión entre las dos
células se mejora mediante la inserción de más receptores de glutamato.
Evidencia adicional ha mostrado que una señal retrógrada, como el óxido
nítrico, se difunde hacia atrás a través de la hendidura sináptica e induce a
la neurona presináptica para que libere más transmisores. El resultado
combinado es incremento de la sensibilidad y de la capacidad de respuesta
en la sinapsis: más neurotransmisores y más receptores dan por resultado
una señal más fuerte.
Sorprendentemente, los cambios estructurales en la sinapsis en realidad
pueden observarse bajo las circunstancias experimentales correctas. Engert
y Bonhoeffer llenaron neuronas del hipocampo con colorante fluorescente,

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y después indujeron PLP. Captaron el desarrollo de nuevas espinas en la
dendrita postsináptica (figura 5-8). Esta investigación es congruente con
otros datos que sugieren que el desarrollo de espinas posiblemente es la
manifestación estructural del aprendizaje y la memoria.
La PLP demuestra que los cambios eléctricos, moleculares y
estructurales están involucrados en el proceso de almacenamiento de
información. Una pequeña conclusión apresurada es que los eventos con
gran carga emocional en la vida —el equivalente emocional de la
estimulación de alta frecuencia— dejan cambios duraderos en las
conexiones neuronales de una manera similar a la PLP.

TRATAMIENTO
ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA
TRANSCRANEAL
La PLP no se ha establecido en seres humanos por razones éticas obvias. La estimulación
magnética transcraneal repetitiva ofrece un posible método no invasivo de estimular a sujetos
humanos conscientes, que puede imitar los efectos de la PLP. La posibilidad de inducir cambios
duraderos en la corteza humana por medio de estimulación no invasiva ofrece la esperanza de
una nueva clase de tratamiento aplicable a una amplia gama de trastornos mentales.
En estudios preliminares se han demostrado cambios de las habilidades motoras congruentes
con cambios observados con la PLP cuando los sujetos reciben estimulación continua en la
corteza motora. Los cambios duraron hasta 60 minutos más allá del periodo de estimulación. Si
bien un cambio que sólo dura 60 minutos tiene poca utilidad clínica, la oportunidad de alterar la
función de la corteza sin producir una solución de continuidad en la barrera hematoencefálica es
una posibilidad interesante.

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FIGURA 5-7 Potenciación a largo plazo que induce un cambio en la sinapsis. A:
Hiperestimulación de la neurona presináptica. B: Los receptores NMDA y AMPA se abren, lo que
permite la entrada del mensajero secundario, calcio, que señaliza al núcleo para que sintetice más
receptores. C: Los nuevos receptores AMPA son insertados en la membrana, lo cual tiene el efecto
de aumentar la capacidad de respuesta de la célula a estimulación futura. AMPA, propionato de α-
amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol; NMDA, N-metil-D-aspartato; ON, óxido nítrico.

FIGURA 5-8 Con la inducción de potenciación a largo plazo (PLP) en neuronas del hipocampo, se
desarrollaron nuevas espinas sobre la dendrita en el transcurso de una hora (flechas): (A) espinas
antes de PLP y (B) espinas 1 hora después de PLP. (Adaptado con autorización de Macmillan
Publishers Ltd. Engert F, Bonhoeffer T. Dendritic spine changes associated with hippocampal long-
term synaptic plasticity. Nature. 1999;399[6731]:66-70. Copyright 1999).

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 PREGUNTAS
1. ¿Cuál ecuación es correcta?
a. Antagonista = estimula.
b. Agonista = bloquea.
c. Agonista = transmisor.
d. Antagonista = ligando endógeno.

2. ¿Cuál no es un receptor de glutamato?

a. NMDA.
b. cAMP.
c. AMPA.
d. Kainato.

3. La fuerza de la señal inhibidora de GABA es aumentada por todos los siguientes, excepto . . .
a. Etanol.
b. Fenobarbital.
c. Carbamazepina.
d. Neuroesteroides.

4. Los FAE ejercen sus principales efectos por medio de todos los siguientes, excepto . . .
a. Disminución de la actividad de glutamato.
b. Modulación de los canales de sodio sensibles a voltaje.
c. Bloqueo de los canales de calcio sensibles a voltaje.
d. Incremento de la actividad de GABA.

5. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es verdadera?

a. El Mg2+ es un mensajero secundario común.
b. Casi todos los receptores monoamina son receptores rápidos.
c. Los receptores rápidos por lo general llevan a expresión de gen.
d. Los autorreceptores dan retroalimentación negativa a la neurona.

6. La expresión de gen estimulada por un neurotransmisor comprende todos los siguientes, excepto . . .
a. Fosforilación.
b. Potenciación a largo plazo.
c. Proteína cinasas.
d. Receptor acoplado a proteína G.

7. Todas las aseveraciones que siguen acerca de la PLP son verdaderas, excepto por . . .
a. PPSE aumentado.
b. Receptores aumentados.
c. Expresión de gen.
d. Unión a ligando aumentada.

8. ¿Cuál declaración describe mejor la PLP?

a. Se descubrió accidentalmente.
b. Los neurocientíficos gustan de dar cátedra so- bre este tema.

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c. Es un ejemplo de aprendizaje.
d. Todas las anteriores.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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 Guthrie, el cantante de folk de la era de la depresión (“This Land
W oody
Is Your Land”), presentó enfermedad de Huntington al final de la
tercera década de su vida. La enfermedad es un trastorno
neurodegenerativo autosómico dominante, que a menudo se expresa hasta la
edad mediana. El hijo de Woody, Arlo Guthrie, quien popularizó la canción
de la época de la guerra de Vietnam acerca del Alice’s Restaurant, no ha
presentado el trastorno, porque no heredó el gen anormal de su padre. La
enfermedad de Huntington es un ejemplo de genética mendeliana simple —
un gen dominante lleva al trastorno—. Con otros trastornos mendelianos
simples, como la fibrosis quística o la enfermedad de células falciformes, el
individuo afectado debe here-dar dos genes recesivos (uno de cada padre).
Cambios de un solo gen con grandes efectos.
Lamentablemente, los patrones genéticos de los trastornos psiquiátricos
comunes no son tan simples como esto. De hecho, permanecen
incomprensiblemente complejos. Queda por encontrar un gen o un grupo de
genes que puedan explicar cualquier trastorno psiquiátrico mayor. El análisis
del genoma humano ha revelado que los mecanismos genéticos son más
complejos de lo que se había imaginado. Además, los eventos que provienen
del ambiente (como toxinas, abuso, aislamiento, etc.) pueden alterar la
expresión de gen al cambiar las moléculas alrededor del ADN. La genética
de la enfermedad mental persiste en su mayor parte como un misterio,

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aunque se sabe mucho más acerca de la genética en general de lo que solía
saberse.

HEREDABILIDAD DE ENFERMEDAD
MENTAL
No hay duda de que los trastornos psiquiátricos están enlazados con
mecanismos genéticos. Los estudios de gemelos y de adopción (figura 1-1 y
tabla 1-1) muestran que los rasgos conductuales y la enfermedad mental
afectan a varios miembros de una familia. El ADN que coloca a los
individuos en riesgo de trastornos mentales se transmite de padre a hijo. Los
genetistas usan el término heredabilidad, que definen como la proporción de
varianza observada en un grupo de individuos que puede explicarse por
varianza genética. ¿Qué significa eso? Bien, la here-dabilidad (h2) de un
rasgo es la proporción total de la varianza total que es genética (h2 = VG/VP).
Claro como una noche de tormenta. En la tabla 6-1 se muestra una mejor
manera de entender la heredabilidad.
Kenneth Kendler creó la escala que se presenta en la tabla 6-1 para
correlacionar los porcentajes de heredabilidad con rasgos comunes. El
idioma y la religión no tienen influencia genética alguna. Los bebés asiáticos
criados por familias estadounidenses hablan inglés sin acento extranjero, y
viceversa. En el otro extremo de la escala está la estatura. En ausencia de
malnutrición o de un tumor hipofisario, la estatura está determinada casi por
completo por los genes heredados de los padres. Los gemelos monocigóticos
rara vez difieren en estatura más de 1.3 cm (media pulgada).
La heredabilidad de trastornos psiquiátricos está colocada junto a esta
escala para comparación. Es imposible pensar en cualquier enfermedad
psiquiátrica que no tenga cierta influencia genética. Incluso, el traumatismo
craneoencefálico, que suele ser el resultado de un accidente, probablemente
está, en algunas personas, enlazada con genes de los cuales depende una
conducta impulsiva y arriesgada. Los trastornos psiquiátricos comunes tienen
heredabilidad moderada, mientras que los trastornos mentales graves tienen
fuertes componentes genéticos. El mensaje está claro: los trastornos mentales
están influenciados por los genes, aunque algunos más que otros. Sin
embargo, ¿cuáles genes están causando los problemas? Primero que todo, se

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presenta una exposición breve acerca del genoma humano.

JERGA
El comediante Steve Martin dijo: “Esos franceses… ¡tienen una palabra diferente para TODAS
LAS COSAS!”. En ocasiones parece como si los genetistas estuvieran hablando francés, aunque
sin tanta pasión. Por ejemplo, gen es el término que se usa para describir una unidad de herencia,
una porción de ADN codificador de proteínas o ARN. Un alelo es uno de dos o más formas de la
secuencia de ADN para un gen; ese gen es polimórfico. Las cosas se ponen peor pues, por
ejemplo, la proteína catecol-O-metiltransferasa tiene un polimorfismo común (Val158Met) en el
cromosoma 22q11.2. ¡Uff! En este texto intentaremos minimizar la jerga y apegarnos a términos
simples. ¡Sacré bleu!

HUMAN GENOME PROJECT

Genoma es el término que se utiliza para referirse a la suma total de
información genética en un organismo particular. El genoma humano es el
código de ADN completo contenido en los cromosomas en cada célula
nucleada. El Human Genome Project (Proyecto del Genoma Humano) fue un
estudio científico internacional grande centrado en la secuenciación de los
ácidos nucleicos (llamados pares de bases) para el genoma humano entero;
algo así como el Proyecto Manhattan para los biólogos. Inició en 1990 y
concluyó en 2003. Los datos importantes incluyeron:
– El genoma humano está constituido de 3 mil millones de pares de bases.
– Menos de 2% del ADN codifica para proteínas.
– Sólo hay unos 23 000 genes codificadores de proteína.

Si bien es difícil encontrar un ejemplo en el cual el Human Genome

Project haya hecho avanzar el tratamiento médico, ciertamente ha
transformado la conceptualización del almacenamiento de información
genética. El aspecto más sorprendente es que una persona tiene muy pocos
genes codificadores de proteína, sólo alrededor de 23 000. Esto es un poco
perturbador, en especial cuando se considera que Caenorhabditis elegans (un
gusano plano de ~1 mm de longitud) tiene aproximadamente 20 000 genes
codificadores de proteína. El gobernador de Carolina del Sur, por citar un
ejemplo cualquiera, parece ser mucho más inteligente que un gusano plano,

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pero ¡tienen casi el mismo número de genes codificadores de proteínas!
¿Cómo es esto posible? Está claro que este tema implica más complejidad
que simplemente el número total de genes codificadores de proteína.

Genes codificadores de proteína

Durante décadas, el dogma fundamental de la biología afirmó que el ADN
hace ARN, que a su vez hace proteínas. He aquí el punto clave: se creía que
las proteínas orquestan todas las funciones importantes en una célula:
reguladora, metabólica, estructural, etcétera. De modo que ¿cómo puede una
persona cualquiera y un gusano plano tener aproximadamente el mismo
número de genes codificadores de proteínas? La respuesta parece estar oculta
en el otro 98% del genoma que no está codificando para proteínas. Algunos
autores creyeron que esta porción del genoma —que se ha llamado “ADN
basura”— es ADN inútil e inerte y que sólo estaba ahí para conectar las
secciones importantes. De hecho, el “ADN basura” es más activo e
importante de lo que se había imaginado.

Es un mundo de ARN
Después de que se secuenció el genoma murino y se comparó con el
humano, se desarrolló un nuevo respeto por el “ADN basura” . Los ratones y
las personas comparten muchos de los mismos genes codificadores de
proteína —esto ya se esperaba—; sin embargo, para sorpresa de todos, las
dos especies también comparten vastas regiones de “ADN basura”. Esto fue
notorio porque los linajes (líneas) murino y humano divergieron hace más de
75 millones de años. Si secciones grandes de ADN “basura” se preservaron
durante ese tiempo, deben ser importantes para la función de la célula. Es
igual de revelador que al parecer la complejidad de un organismo está
relacionada con ADN que no codifica para proteína. En la figura 6-1 se
muestra cómo el porcentaje de ADN que no codifica para proteína aumenta
con la complejidad del organismo.

TABLA 6-1

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 Puntos de referencia para una escala de heredabilidad para rasgos
generales y trastornos psiquiátricos

Heredabilidad de
Rasgos/enfermedad de
Heredabilidad enfermedades
humanos
psiquiátricas
Idioma, religión 0% —
Infarto de miocardio, cáncer 20-40% Ansiedad, depresión y
de mama trastornos de la
alimentación
Colesterol, presión arterial 40-60% Dependencia de alcohol y
sustancias
Peso, inteligencia 60-80% —
Estatura 80-100% Esquizofrenia, trastorno
bipolar, autismo y trastorno
por déficit de atención e
hiperactividad

Hay evidencia adicional de la importancia del ARN que proviene del

análisis de la actividad de transcripción del ADN. Aun cuando menos de 2%
del ADN codifica para proteínas, 85% en total del genoma se transcribe
hacia ARN. La literatura científica se ha visto enriquecida con una gama
deslumbrante de diversas moléculas de ARN que no codifican para proteína,
recién descubiertas, que difieren del viejo amigo de la comunidad médica, el
ARN mensajero (ARNm) (figura 3-2). Las moléculas con nombres como
microARN, ARN no codificador largo y ARN nucleolar pequeño son
ejemplos de ARN que son transcritos en todo el genoma. Incluso los
intrones, el ARN eliminado del ARNm codificador de proteína, parecen ser
funcionales.

Un nuevo nivel de regulación de gen

No parece probable que la célula no gaste energía para transcribir el ADN
hacia ARN si eso no tuviera algún beneficio; sin embargo, ¿qué están

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haciendo todas las moléculas de ARN no codificadoras de proteína? Algunas
de las funciones que se han identificado son:

FIGURA 6-1 El porcentaje de genoma que no codifica para proteínas aumenta a medida que lo hace
la complejidad del organismo. Esto puede explicar una razón por la cual el gobernador de Carolina del
Sur (o cualquier otra persona) es más complejo que un C. elegans. (Adaptado de Taft RJ, et al. 2007.
The relationship between non-protein-coding DNA and eukaryotic complexity. BioEssays. 29:288-
299).

– Mantenimiento de la integridad del ADN

– Regulación de la transcripción
– Modificación después de la transcripción
– Defensa contra virus
– Modificación epigenética

El microARN brinda un buen ejemplo de lo que el ARN que no codifica

para proteína quizá esté haciendo en la célula. Los microARN tienen la
capacidad de silenciar la expresión de gen al bloquear el ARNm. Los
microARN tienen ácidos nucleicos complementarios que se unen a los ácidos
nucleicos en el ARNm, lo que desactiva con eficacia cualquier traducción del
ARNm hacia proteína —como poner goma de mascar en una máquina de
escribir—. Mecanismos como ese y otros que están más allá del objetivo de
este libro permiten al ARN que no codifica para proteína afectar la expresión

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de genes e influir sobre ella.
Esta nueva visión del genoma es relevante para la enfermedad mental
porque el ARN que no codifica para proteína está altamente expresado en el
cerebro. Cambios pequeños en estas moléculas de ARN pueden afectar la
expresión de múltiples genes y pueden subyacer a trastornos del
neurodesarrollo, neurodegenerativos y psiquiátricos. En estudios recientes se
ha mostrado que algunos microARN están regulados en dirección
descendente, mientras que otros están regulados en dirección ascendente, en
la esquizofrenia.

UN MUNDO DE ARN
Los orígenes de la vida en el mundo primordial persisten como un misterio. El desarrollo de un
mecanismo para transmitir las instrucciones para construir, mantener y replicar la célula fue un
paso esencial para sostener cualquier forma de vida. Se ha asumido que la vida empezó con ADN;
aun así, el ADN requiere proteínas para construir ARN, que a su vez hace las proteínas requeridas.
Es un dilema del huevo y la gallina. Entre las ideas más recientes se postula que el ARN fue la
molécula hereditaria original. Lincoln y Joyce, del Scripps Research Institute, crearon
recientemente un ARN que se autorreplica, que puede, por sí mismo, reproducirse de manera
indefinida. Quizá el ADN se desarrolló más tarde en la evolución como una forma de almacena-
miento más estable y las proteínas evolucionaron como moléculas más adaptadas para controlar
las funciones de la célula.

FIGURA 6-2 En este árbol genealógico se muestra la prevalencia alta de trastorno bipolar en esta
familia amish. Estudios de enlace sugirieron un gen único situado en el cromosoma 11. (Adaptado de
Law A, et al. Genetic linkage analysis of bipolar affective disorder in an Old Order Amish pedigree.
Hum Genet. 1992;88:562-568, con autorización de Springer).

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BÚSQUEDA DE GENES PERJUDICIALES
El ADN del ser humano está sujeto a un ciclo constante de daño y
reparación. La radiación, las toxinas y la desintegración natural de moléculas
afectan el ADN. Casi todo el daño es irrelevante, porque se repara con
rapidez o da por resultado la muerte de la célula. Los cambios del ADN que
perduran pueden tener un efecto sobre la célula, que ocurre a lo largo de un
espectro, desde benigno hasta patogénico. Encontrar los cambios que afectan
la conducta del organismo es el Santo Grial de la genética psiquiátrica.
Es más fácil encontrar los genes perjudiciales si se conoce la
fisiopatología de una enfermedad; por ejemplo, se sabe que un tipo anormal
de hemoglobina es la causa de la anemia de células falciformes y el gen
descarriado se ha identificado hasta el nucleótido alterado único. Sin
embargo, las fisiopatologías de los trastornos psiquiátricos permanecen en la
oscuridad. Durante muchos años, las teorías prevalentes acerca de la
patología psiquiátrica se desarrollaron a partir de los efectos de
medicamentos psiquiátricos —la hipótesis de la monoamina o la hipótesis de
la dopamina— que se denominan las teorías del “desequilibrio químico”. Sin
embargo, análisis de los genes que ejercen control para la serotonina y la
dopamina o sus receptores no han localizado anormalidades que se
correlacionen con la frecuencia del trastorno. Cuando se identifican esos
genes, son demasiado comunes en la población no afectada o los resultados
no se replican en estudios adicionales.

Genes únicos
Estudios de enlace
Antes de la era de los estudios del genoma completo, solían encontrarse en la
literatura médica reportes que enlazaban un gen o región cromosómica
específica con una enfermedad particular. Se llegó a tales conclusiones al
analizar familias con una enfermedad y buscar los genes. En la figura 6-2 se
muestra un árbol genealógico de una familia amish con trastorno bipolar; la
heredabilidad del trastorno queda fácilmente de manifiesto. Es mucho más
difícil localizar el gen o los genes que causan el problema.
Los investigadores usaron estudios de enlace para reducir el número de

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genes posibles para la localización del gen problemático. Los estudios de
enlace se basan en el entendimiento de que los genes están situados en los
brazos de cromosomas y que durante la meiosis ocurre algo de intercambio
de genes entre los brazos. Cuanto más cercanos están los dos genes uno de
otro en el brazo del cromosoma, más “enlazados” están (menos probabilidad
de intercambio). En consecuencia, al usar ubicaciones conocidas de diversos
genes, y la simultaneidad con el trastorno, los investigadores pueden estimar
dónde podría estar el gen. En esta situación, el número de genes posibles se
redujo al extremo del brazo corto del cromosoma 11. Lamentablemente,
como es el problema en casi todos los estudios de gen único, en la
investigación subsiguiente no se logró replicar el dato inicial.
Pocos estudios de enlace de gen único han dado resultados perdurables
para enfermedad mental. El gen que codifica para la apolipoproteína E es una
excepción. El alelo E4 (hay tres alelos comunes) se asocia con enfermedad
de Alzheimer de inicio tardío. Las personas con dos copias del gen tienen
riesgo 15 veces mayor de presentar la enfermedad que aquellas sin el alelo
E4. Las personas con cualesquiera copias del gen que sufren un traumatismo
encefálico presentan más problemas cognitivos residuales.
Lamentablemente, hay pocos otros estudios de enlace de gen único con esos
hallazgos importantes en el campo de la neuropsiquiatría. Ahora, con la
capacidad para evaluar el genoma completo, los estudios de enlace han caído
en desuso.

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FIGURA 6-3 Un ejemplo hipotético de un polimorfismo de un solo nucleótido. En esta cadena única
de ADN, una “C” ha quedado reemplazada por una “G”. Esto es, a grandes rasgos, un cambio de
nucleótido en una cadena de 1 000 nucleótidos, que es aproximadamente la diferencia entre
cualesquier dos personas.

Muchos cambios pequeños

Polimorfismo de un solo nucleótido
Si genes problemáticos únicos no causan los trastornos psiquiátricos
comunes, el trastorno quizá surge a partir de muchos cambios menores —no
una gran explosión, sino el efecto acumulativo de muchos golpes pequeños
—. Cambios pequeños en el ADN son variaciones de una letra llamadas
polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) (figura 6-3). En estudios del
genoma completo se ha identificado que los seres humanos tienen muchos
PSN que parecen tener poco efecto sobre las características observables
(fenotipo) de la persona. Así, por ejemplo, se secuenció el genoma de James
Watson (de los famosos Watson y Crick) y descubrieron que tuvo 3.3

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millones de PSN. Despierta interés que 10 000 de los PSN ocurrieron en
genes codificadores de proteína, lo que podría causar errores en la
construcción de una proteína importante —aun así, Watson ganó un Premio
Nobel y está vivo en su novena década de la vida—. Por otro lado, el hijo
mayor de Watson, de quien él habla abiertamente, tiene diagnóstico de
esquizofrenia.
Muchos de los PSN comunes coexisten con diversas enfermedades. Sin
embargo, la mayoría de las personas que tienen un PSN particular no
presenta la enfermedad —es decir, un PSN particular por sí mismo tiene
valor predictivo bajo para la aparición de la enfermedad—; sin embargo,
quizá se producen enfermedades comunes cuando una cantidad suficiente de
los PSN comunes se encuentra en la misma desafortunada persona. Por ende,
el siguiente paso natural ha sido llevar a cabo estudios enormes con grandes
números de sujetos en los cuales se intenta correlacionar muchos PSN con
los estados patológicos. Lamentablemente, los estudios hasta ahora han
resultado ser una enorme decepción pues los hallazgos siguen teniendo valor
predictivo bajo.

Variación estructural
Variación del número de copias
No fue sino hasta 1956 que los genetistas lograron identificar y contar el
número de cromosomas humanos, lo que se llamó cariotipificación. Se
sorprendieron de encontrar 46 cromosomas en lugar de 48 como habían
esperado (los grandes monos tienen 48). Después, médicos curiosos
analizaron los cromosomas de niños con trastornos hereditarios. En 1959,
Jérôme Lejeune, pediatra y genetista francés, realizó cariotipificación de los
cromosomas en niños con síndrome de Down (que en esa época se llamaba
mongolismo) y descubrió que estos niños tenían un cromosoma extra, que
más tarde se identificó como el cromosoma 21 (figura 6-4A).
La presencia del cromosoma extra en el síndrome de Down, o en algunos
casos sólo una parte extra del cromosoma, tiene profundos efectos sobre el
desarrollo cognitivo y físico del niño. Aunque no está claro qué problemas
moleculares se producen por el ADN adicional, se sabe que algo sale mal.
Quizá el ADN extra da por resultado expresión de gen excesiva, que abruma
los mecanismos precisos de desarrollo normal —como tener demasiados

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cocineros en la cocina.
En 1938, Henry Turner, endocrinólogo de Illinois, reportó por vez
primera un síndrome en niñas de estatura corta y desarrollo insuficiente de
las características sexuales secundarias. No fue sino hasta 1959 que el
síndrome, que desde entonces tomó su nombre, se reconoció como originado
por la falta de un cromosoma X. Las mujeres afectadas tienen 45
cromosomas, sólo un X. El síndrome de Down y el síndrome de Turner son
ejemplos de anormalidades genéticas en el nivel macro —adiciones o
deleciones grandes de la cantidad total de ADN—. Por otra parte, los PSN se
encuentran en el otro extremo del espectro, son cambios de letra única. Debe
haber algo entre estos dos extremos (adiciones/deleciones de cromosoma
entero, y PSN). Reciben el nombre de variaciones del número de copias
(VNC).

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FIGURA 6-4 Variación estructural, macro y micro. A: El cariotipo de un niño del sexo masculino con
síndrome de Down que muestra la adición de un cromosoma extra. B: Las variaciones del número de
copias son inserciones, deleciones o duplicaciones más pequeñas dentro de la cadena de ADN.

VNC describe más de algunas inserciones, deleciones o duplicaciones de

pares de bases dentro de la molécula de ADN (figura 6-4B). El tamaño de las
VNC varía desde cientos hasta millones de pares de bases del ADN. Es
notorio que son más difíciles de detectar que los PSN porque eso requiere
tecnología de microarreglos, que es diferente del método que se utiliza para
secuenciar el genoma. A últimas fechas, la atención se ha dirigido al papel
que la VNC puede desempeñar en la enfermedad mental. En muchos
laboratorios se están comparando VNC en poblaciones normales con VNC
en aquellas con trastornos. Los estudios sugieren que las VNC están
implicados en la esquizofrenia, el autismo y el trastorno por déficit de
atención e hiperactividad (TDAH). Un estudio reciente de TDAH pone de
relieve algunos de los problemas: se comparó a 410 niños con TDAH con 1
156 testigos emparejados saludables; de los niños con TDAH, 14% tuvo
VNC raras grandes, mientras que sólo 7% de los testigos tuvo déficits
genéticos similares. Si bien esta es una diferencia importante, también es
desalentadora, porque muestra que la mayoría de los niños con TDAH no
tiene VNC y muchos testigos saludables las tienen.

Gametos más jóvenes

Durante muchos años se ha sabido que las madres de edad más avanzada
tienen un riesgo mayor de tener hijos con síndrome de Down. Resulta que los
padres varones de edad avanzada también tienen sus propios riesgos; el
semen más viejo está más dañado. En un estudio realizado en Islandia se
encontró que, en comparación con varones de 20 años de edad, los de 37
años transmiten dos veces más mutaciones, mientras que los de 70 años
transmiten ocho veces más. En un estudio diferente realizado en Suecia se
analizaron la enfermedad mental y la edad del padre, y los hallazgos de
estudios previos fueron replicados. De modo que los hijos de padres de
mayor edad tienen mayor incidencia de autismo, psicosis y trastorno bipolar.
Además, al usar hermanos y primos como comparación, encontraron riesgo
aumentado de TDAH, intentos de suicidio, problemas de abuso de
sustancias, y logro educativo bajo en niños hijos de padres varones que

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tuvieron 47 años de edad en comparación con padres varones durante el
principio de su tercera década de la vida.
Esta información causa conflicto. Muchos de los lectores de este libro
(incluso los autores) habrán retrasado el inicio de una familia en el afán de
completar su educación y cursar una carrera. No hay una solución fácil para
este molesto dilema.

Genes compartidos
Los trastornos psiquiátricos se conciben como entidades separadas; como
capítulos diferentes en un libro. La ansiedad, la depresión, la esquizofrenia y
demás, son trastornos diferentes porque provienen de distintos problemas en
el cerebro, con síntomas y progresiones de la enfermedad que divergen. Sin
embargo, lo que parecen ser categorías diferentes quizá tienen más en común
de lo que la comunidad médica en general se imaginaría.
Uno de nuestros residentes en capacitación cuenta una historia de haber
conocido a la familia de un paciente bipolar a quien estuvo tratando en el
hospital. Según recuerda, la madre sufría depresión y ansiedad, el padre
finalmente estaba limpio y sobrio (apenas), el tío estaba en prisión, el abuelo
había estado institucionalizado durante muchos años, y el muchacho mostró
una conducta anormal durante la reunión. Todos tenían un problema, pero no
era el mismo.
Una mejor comprensión de la genética de la enfermedad mental ayudaría
a entender las fronteras entre los síndromes (o los fundamentos que se
superponen). En un análisis reciente del genoma completo de 33 000
pacientes con trastorno del espectro autista, TDAH, trastorno bipolar,
depresión mayor y esquizofrenia (en comparación con 27 000 testigos
saludables) se identificaron varios PSN en común. En otras palabras, lo que
se cree que son trastornos separados quizá tengan orígenes genéticos
similares.

Heredabilidad faltante
A pesar de los avances tecnológicos en el análisis del genoma, las causas
genéticas de los trastornos médicos y psiquiátricos comunes aún son

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esquivas. En la actualidad, un buen interrogatorio familiar sigue siendo más
útil en clínica que la secuenciación genética costosa. ¿Dónde está la
heredabilidad faltante? Una respuesta es que los mecanismos genéticos son
más complicados de lo que se esperaba. Otra respuesta puede ser que los
eventos del ambiente pueden alterar la expresión de gen, lo que complica
más el cuadro.

EPIGENÉTICA
Cada célula nucleada en el cuerpo contiene una copia completa del código
genético del organismo. Las células del corazón, las del hígado y las
neuronas, contienen el mismo ADN; sin embargo, en cualquier célula
particular sólo está expresada una fracción de los genes. Casi todos están
literalmente “apagados”, de modo que sólo el ADN apropiado se transcribe
para cualquier línea de células dada. Durante el desarrollo embrionario,
diferentes líneas celulares surgen al activar ciertos genes (en el momento
apropiado) y desactivar todos los restantes.
Como cabe esperar, la transcripción está bajo control estrecho en
cualquier célula. Tener la “llave” correcta para un gen particular es un
mecanismo que la célula usa para limitar la transcripción. Cada gen tiene una
secuencia de ADN llamada la región promotora, que señaliza el punto de
inicio para la síntesis de ARN. Las proteínas de factor de transcripción
específicas para ese promotor, junto con la ARN polimerasa, se unen al ADN
y sintetizan ARN (figura 6-5). (Se sabe menos acerca del control de la
transcripción de ARN que no codifica para proteína). Otro mecanismo para
controlar la expresión de gen es que una célula limite el acceso a la región
promotora. Llama la atención que los acontecimientos en el transcurso de la
vida de una persona pueden alterar estos mecanismos.

Despliegue del ADN

El ADN en cada uno de los 46 cromosomas de una persona es una cadena
larga de una fibra de doble hélice, que mediría aproximadamente un metro si
se extendiera de extremo a extremo. La célula debe empacar estas cadenas en
el núcleo (figura 6-6), lo cual logra al usar proteínas densas llamadas

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histonas —bolsas de almacenamiento en vacío en el ámbito celular—. El
ADN, que tiene carga negativa, se envuelve alrededor de una serie de
histonas con carga positiva; esas “cuentas en un collar” a continuación se
pliegan hacia una estructura compacta llamada cromatina. La cromatina se
enrolla y pliega más para formar el cromosoma.
Las histonas hacen más que sólo empacar el ADN; también regulan la
expresión de gen. El ADN es inaccesible a señales reguladoras cuando está
plegado en su estructura de cromatina. Los factores de transcripción no
pueden iniciar la expresión de gen cuando no pueden alcanzar físicamente la
región promotora del ADN. La transcripción del gen requiere el
desenrollamiento de la cromatina, el desenvolvimiento de la histona y la
exposición de la región promotora.

Ocultamiento del gen

La fijación de otras moléculas al ADN o histonas puede tener tremendas
repercusiones sobre la expresión de gen. La epigenética (que literalmente
significa “por arriba de la genética”) ha llegado a representar cambios de la
expresión de gen que tienen lugar sin un cambio de la secuencia de
nucleótidos A, T, C y G. En otras palabras, el código genético específico no
cambia, pero las moléculas accesorias que cuelgan sobre los nucleótidos y/o
las histonas pueden ocultar o exponer el ADN, lo cual puede alterar la
expresión de gen. En particular, la adición (o la eliminación subsiguiente) de
grupos metilo o acetilo al ADN o las proteínas histona puede alterar el
acceso a la región promotora del gen. Por lo general los grupos metilo
disminuyen la expresión de gen, mientras que los grupos acetilo la aumentan.

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FIGURA 6-5 Los factores de transcripción y la ARN polimerasa (A) se deben combinar y fijar sobre
la región promotora del gen antes de que el ADN se pueda transcribir hacia ARNm (B).

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FIGURA 6-6 El ADN debe estar empacado de manera apropiada para que quepa en el núcleo. Para
que la expresión (transcripción) de gen ocurra, la sección apropiada se debe desplegar y exponer.

FIGURA 6-7 A: Adición de un grupo metilo al nucleótido citosina. B: La metilación de la región

promotora del gen evita que los factores de transcripción se fijen sobre el ADN, e impide la expresión
de gen, lo cual silencia el gen.

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Metilación del ADN
La metilación del ADN es la alteración epigenética que se entiende mejor. La
metilación del ADN comprende la adición de un grupo metilo (CH3) a uno
de los nucleótidos; en este caso, la citosina (figura 6-7). El grupo metilo sólo
es un problema cuando se añade a citosinas que se encuentran en la región
promotora de los genes. La metilación de ADN del nucleótido citosina en la
región promotora silencia de manera eficiente ese gen al evitar que los facto-
res de transcripción se unan con el ADN. Si es imposible comenzar la
transcripción, no ocurre expresión de gen.

FIGURA 6-8 La adición de grupos acetilo a las histonas abre la cromatina y permite mayor acceso a
los genes. El resultado es en general expresión de gen aumentada.

Remodelado de la cromatina
El remodelado de la cromatina es otro mecanismo epigenético que regula la
expresión de gen. La adición o deleción de diversas moléculas a las proteínas
histona afecta la estructura de la cromatina; esta estructura puede estar más
estrechamente envuelta o más laxamente expuesta dependiendo de cuáles
moléculas están fijas a la histona. La estructura de la cromatina abierta
permite mayor acceso a la región promotora de un gen, y mejora la expresión
de gen.
Hay muchas moléculas que pueden estar fijas a la histona, pero las dos
más ampliamente reportadas en estudios conductuales son los grupos metilo
y acetilo. Los grupos metilo tienden a comprimir la estructura cromática y

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silencian el gen. Por otro lado, la acetilación abre la estructura de la
cromatina y permite que los factores de transcripción tengan mayor acceso al
ADN y, por ende, mayor expresión de gen (figura 6-8).

Eventos ambientales y epigenética

¡Aquí es cuando se pone en realidad interesante! Resulta ser que estímulos
del ambiente (como toxinas, radiación, trauma, etc.) pueden alterar la
expresión de gen por medio de mecanismos epigenéticos. Los eventos físicos
o emocionales durante la vida de una persona pueden alterar literalmente la
expresión de gen por medio de mecanismos epigenéticos, sin cambiar el
código genético. Por ejemplo, el tabaquismo llega a incrementar el riesgo de
cáncer por medio de mecanismos epigenéticos; fumar puede desactivar genes
supresores tumorales. Sin la producción de proteínas supresoras por los
genes supresores tumorales, los tumores quizá crezcan sin obstáculos. La
conducta del individuo tiene efectos negativos sobre la salud por medio de
mecanismos epigenéticos.
La epigenética quizá también explique por qué gemelos idénticos no
siempre presentan las mismas enfermedades —un tema que se abordó en el
capítulo 1, Introducción—. Si bien son genéticamente idénticos, los gemelos
no viven vidas idénticas y crecen de manera cada vez más discordante para
marcadores epigenéticos con la edad. En la figura 6-9 se muestra el
cromosoma 17 teñido para metilación para dos pares de gemelos, uno de tres
años de edad y el otro de 50 años. El patrón de metilación es prácticamente
idéntico en los gemelos jóvenes, pero está mucho menos sincronizado en los
de mayor edad. Los acontecimientos de la vida de una persona se registran
en el epigenoma.

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FIGURA 6-9 Se usa color para mostrar patrones de metilación similares o discordantes para cada par
de gemelos. El estudio sugiere que los marcadores epigenéticos, similares cuando los gemelos son
jóvenes, cambian en el transcurso de su vida. (Adaptado de Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, et al.
Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A.
2005;102:10604-10609. Copyright [2005] National Academy of Sciences, U.S.A.).

FIGURA 6-10 El gen Agouti hace que el ratón tenga pelaje amarillo, y predispone al animal a
obesidad, diabetes y cáncer. Con la metilación aumentada de la región promotora del gen, el gen no se
expresa y el ratón es de color pardo y saludable.

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FIGURA 6-11 Una hembra de ratón preñada alimentada con una dieta suplementaria alta en grupos
metilo producirá más crías con un gen Agouti silenciado debido a metilación aumentada del gen.

Gen Agouti
El gen Agouti en ratones es un maravilloso ejemplo de cómo los factores
ambientales —en este caso la dieta de la madre— llegan a afectar la salud
por medio de cambios epigenéticos. El gen Agouti es un problema. No sólo
hace que el pelo del ratón se torne amarillo, sino que también predispone al
animal a diabetes, obesidad y cáncer. Por fortuna, el gen Agouti puede
desactivarse si la región promotora enfrente del gen está metilada, pues los
factores de transcripción no logran fijarse al gen y es silenciado; esto es
bueno para el ratón. La figura 6-10 muestra los resultados del estudio
realizado por Waterland y Jirtle, en el que se analiza la metilación del gen
Agouti y el pelaje del ratón. Más metilación da por resultado un ratón más
pardo y saludable.
Aún más significativo es el hecho de que la dieta de un ratón hembra
madre durante la preñez puede afectar la metilación del gen Agouti en sus
crías. El ratón hembra madre alimentado con una dieta suplementaria alta en
grupos metilo (como ácido fólico, vitamina B12, colina y betaína) producirá
un porcentaje más alto de crías de color pardo, saludables (figura 6-11). Este
estudio muestra una clara conexión entre un evento ambiental (en este caso

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la dieta) y efectos epigenéticos subsiguientes sobre el aspecto físico y la
salud.
Un estudio fascinante realizado en Suecia sugiere que la dieta de los
abuelos de las personas tiene efectos epigenéticos duraderos sobre la salud
de esas personas. Los investigadores estudiaron una comunidad aislada
pequeña en el norte de Suecia, que estuvo sujeta a periodos de bonanza y
hambruna durante el siglo XIX y principios del XX. Las personas que
disfrutaron de cosechas abundantes durante los años de la preadolescencia
tuvieron nietos que murieron más jóvenes; en tanto que las personas cuya
alimentación fue insuficiente cuando tenían entre 8 y 12 años de edad
tuvieron nietos que vivieron más tiempo. En otras palabras, la dieta de los
abuelos durante sus años de la preadolescencia puede tener efectos
epigenéticos que se transmiten a generaciones futuras. Si esto es cierto, ¿qué
repercusiones tendrá la epidemia actual de obesidad en los niños sobre
generaciones futuras?
La epigenética es en particular importante para entender la enfermedad
mental; se sabe que los eventos ambientales (como trauma, relaciones,
drogas, pobreza, etc.) desempeñan un papel importante en la aparición de
trastornos mentales. Los mecanismos epigenéticos pueden explicar el enlace
entre eventos en el ambiente y expresión de gen —un tema que aparece con
frecuencia en los próximos capítulos.
Quizá una razón por la cual es tan difícil encontrar los genes de
enfermedad mental es que los factores epigenéticos enmascaran a los
culpables reales. Si el genoma es el hardware de la herencia, la epigenética
describe el software. Un problema tanto con el hardware (el código genético
real) como con el software (el ambiente y el modo en que los
acontecimientos de la vida afectan la expresión de gen) sería en especial
difícil de identificar.
Considere un pensamiento final acerca de la epigenética: los médicos
prescriben medicamentos psiquiátricos como tratamientos para trastornos
mentales y parece que modifican la conducta al activar genes o desactivarlos.
Por ejemplo, en ratas adolescentes, el metilfenidato produjo regulación nula
de más de 700 genes, muchos de los cuales están involucrados en la
plasticidad sináptica. Está claro que todo esto sucede por medio de
mecanismos epigenéticos. La pregunta es: ¿estos cambios son transitorios o
perduran incluso después de que se suspende el medicamento?
Se sabe que algunos de los medicamentos causan efectos secundarios a

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largo plazo, por ejemplo, discinesia tardía por antipsicóticos. Parece
razonable suponer que esto se produce por cambios epigenéticos
permanentes, aunque se desconoce la causa de la discinesia tardía, de modo
que no se sabe dónde buscar: con la adicción, se sabe que algo cambia en el
cerebro del individuo con la exposición prolongada a drogas y se tiene un
mejor sentido de dónde buscar. En modelos en animales, Nestler ha mostrado
cambios epigenéticos, incluso metilación y acetilación de las histonas, el
ADN y el ARN no codificador en los sistemas de recompensa después de
exposición repetida a drogas de abuso. No se requiere un gran esfuerzo para
postular que los medicamentos psiquiátricos podrían inducir cambios
moleculares con efectos que duran mucho tiempo después de que se
suspenden los medicamentos.

Multifactorial
Es probable que todos los trastornos mentales se produzcan debido a algún
problema con la expresión de gen: demasiada o demasiado poca —sea que
empiece durante el periodo embrionario o en etapas más avanzadas de la
vida—. Aun así, hasta el momento ha resultado imposible encontrar los
genes involucrados; el genoma ha resultado ser más complejo de lo que se
imaginó. Los trastornos probablemente se originan por cientos de adiciones,
sustituciones o deleciones, cada una de las cuales tiene un efecto pequeño.
Los efectos epigenéticos aumentan la dificultad de encontrar los genes
causales. Además, lo que parece ser una enfermedad como ansiedad o
esquizofrenia, podría ser muchas enfermedades diferentes que comparten una
vía común final. Está claro que la predisposición a una enfermedad mental
mayor es hasta cierto grado hereditaria, pero las fuentes de los errores son
demasiado numerosas y misteriosas como para identificarlas con la
tecnología actual. La investigación continúa.
Un pensamiento final al respecto. Siddhartha Mukherjee escribió en su
maravilloso libro El gen: una historia íntima (The Gene: An Intimate
History), “cada ‘enfermedad’ genética es una desproporción entre el genoma
de un organismo y su ambiente”. Esto es particularmente cierto para muchos
trastornos psiquiátricos; por ejemplo, al niño de quinto grado, que podría
estar en su elemento corriendo de aquí para allá por el Missouri rural como
Tom Sawyer, se le medica porque no puede sentarse inmóvil en clase. De

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igual modo, el trastorno de estrés postraumático y las adicciones no aparecen
a menos que los individuos vulnerables estén en el entorno equivocado. A
veces, el problema no es la biología del paciente que tiene enfrente el
médico, sino el ambiente en el cual se desenvuelve.

TELÓMERO
Los telómeros son las cubiertas moleculares en el extremo de cada cadena de ADN. Al igual que
un nudo en el extremo de una cuerda, identifican la porción terminal del cromosoma; esto asegura
que las enzimas que reparan el ADN no confundan el extremo con una rotura en la cadena e
intenten conectarla con algún otro extremo libre, un proceso que normalmente preserva el ADN
pero que en estas circunstancias altera el código genético.
Los telómeros se acortan con cada división celular. El acortamiento de telómero es una
consecuencia inevitable y desafortunada del envejecimiento. A medida que los telómeros se
acortan, finalmente las células alcanzan el límite de su capacidad de replicación y progresan hacia
la senescencia o muerte (apoptosis). Por consiguiente, la longitud del telómero puede considerarse
una medida aproximada de la edad de la célula (véase la figura adjunta).
Se ha encontrado que los pacientes con trastornos mentales tienen acortamiento acelerado de
sus telómeros. Los pacientes con trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer y un antecedente de abuso durante la niñez, tienen telómeros más cortos en
comparación con testigos saludables. El ejercicio parece preservar la longitud del telómero.

(Adaptado de Calado RT, Young NS. Telomere diseases. New Engl J Med. 2009;361:2353-2365.
Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. Reimpreso con autorización de Massachusetts
Medical Society).

El cáncer es el resultado de células que se replican de manera continua y

sin restricción. Los telómeros, aunque pequeños, están preservados. En

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muchos cánceres se produce una enzima llamada telomerasa que añade
nucleótidos de regreso al extremo del ADN y preserva los telómeros… y la
célula. En realidad, cada célula tiene la capacidad de sintetizar telomerasa,
pero sólo algunas lo hacen. Algunas personas especulan que aprovechar la
telomerasa puede ser la fuente de la juventud.

EL MODELO DE LA NEUROCIENCIA
Hasta este punto, el texto ha revisado las partes básicas del cerebro. Primero
el órgano grande y después partes cada vez más pequeñas: desde estructuras
corticales, hasta células y moléculas. En este capítulo se ha analizado el nivel
más profundo: el ADN, donde todo comienza. Si el lector ve esta secuencia
de capítulos en el orden opuesto: genes a moléculas a células a redes a
conductas y después los efectos de las conductas sobre el ADN, tendría ante
sí lo que se denomina el modelo de neurociencia (figura 6-12): el modelo
más actualizado para entender la conducta normal y la enfermedad mental.

FIGURA 6-12 El modelo de neurociencia. Si bien el término no se usa, este es el modelo

prevaleciente del entendimiento de la fisiología de la conducta normal y la enfermedad mental.

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 PREGUNTAS
1. ¿Por qué el gobernador de Carolina del Sur (o una persona cualquiera) tiene tan pocos genes
codificadores de proteína?
a. El gobernador cree que los genes que codifican para proteína son otro ejemplo de demasiado
control gubernamental.
b. El gobernador está estrechamente emparentado con Caenorhabditis elegans.
c. El gobernador vendió casi todos los genes codificadores de proteínas en un intento por equilibrar
el presupuesto del estado.
d. Porque gran parte de la complejidad de la especie humana está controlada por otras partes del
ADN.

2. Todo lo que se menciona a continuación hace creer que el “ADN basura” es importante, excepto:
a. Las secciones no codificadoras de proteína están altamente expresadas en el cerebro.
b. El ARN tiene más capacidad para controlar funciones en una célula que lo que previamente se
reconoció.
c. Se han identificado defectos en el “ADN basura” en el autismo.
d. Algunos microARN han quedado implicados en la esquizofrenia.

3. ¿Qué ha sucedido a las teorías del “desequilibrio químico” de la enfermedad mental en la era
genómica?
a. Estudios del genoma completo no implican genes que están asociados con neurotransmisores o
sus receptores.
b. En múltiples estudios de enlace se han identificado genes que codifican para el receptor de
serotonina en familias con trastorno bipolar.
c. El gen transportador de dopamina en el cromosoma 11 está alterado en la mayoría de los
pacientes con esquizofrenia de inicio en la niñez.
d. Un número importante de pacientes con trastorno de pánico carece del gen para la sección A del
receptor de GABA.

4. El entendimiento de la epigenética ayuda a comprender...

a. Por qué las secciones no codificadoras de proteína están tan altamente expresadas en el cerebro.
b. Cómo los eventos en el ambiente pueden alterar la expresión de gen.
c. Los efectos cognitivos de la trisomía 21.
d. El potencial aumentado de inserciones, deleciones y duplicaciones en pacientes con enfermedad
mental grave.

5. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen es la más exacta?

a. La metilación aumenta la expresión de gen y la acetilación la aumenta.
b. La metilación aumenta la expresión de gen y la acetilación la reduce.
c. La metilación reduce la expresión de gen y la acetilación la aumenta.
d. La metilación reduce la expresión de gen y la acetilación la reduce.

6. Todas las afirmaciones que siguen son verdaderas con respecto al gen Agouti en ratones excepto...
a. La metilación de la región promotora produce crías más pardas.
b. Lo que las madres preñadas comen puede tener efectos duraderos sobre el ADN de las crías.
c. Las crías con menos expresión del gen Agouti son más saludables.
d. La dieta de una madre preñada alta en grasas poliinsaturadas silencia el gen Agouti.

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7. Todas las aseveraciones que siguen son verdaderas acerca de los telómeros, excepto...
a. Identifican el extremo terminal de un cromosoma.
b. Son alterados por la dieta de los abuelos de una persona.
c. Se hacen más cortos con la replicación creciente.
d. Se cree que se correlacionan con algunos trastornos mentales.

Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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CARACTERÍSTICAS DE UNA HORMONA
En los capítulos previos se revisó la conexión electroquímica entre las
neuronas. Ese es el método de comunicación predominante dentro del
cerebro y el enfoque de mucha atención por parte de psiquiatras. En los
cuatro capítulos siguientes se describen los sistemas que modulan las
conexiones electroquímicas. Primero se consideran las hormonas —
mensajeros moleculares enviados mediante el torrente sanguíneo.
Las neuronas y los neurotransmisores pueden compararse con cables de
teléfono que conectan un teléfono con otro. Las hormonas son como
señales de televisión que se transmiten por los cielos y sólo son
reconocidas por receptores apropiados. Con el advenimiento de los
teléfonos celulares y la televisión por cable, la distinción entre
comunicación directa y satelital se ha difuminado. Esta difuminación
también ha ocurrido en el cerebro: los neurotransmisores tradicionales a
veces funcionan como hormonas y las hormonas algunas veces funcionan
como neurotransmisores. Por ejemplo, la epinefrina puede ser un
neurotransmisor, pero funciona como una hormona cuando se libera desde
la médula suprarrenal con una señal que proviene de la división simpática
del sistema nervioso autónomo (SNA).
Si bien en ocasiones actúan de una manera similar, hay varias

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 diferencias clave entre las hormonas y los neurotransmisores. Las
hormonas tienden a hacer lo siguiente:

1. Afectan la conducta y la fisiología de una manera gradual durante días y

semanas.
2. Reciben retroalimentación recíproca.
3. Se secretan en brotes pulsátiles pequeños.
4. Fluctúan con el ritmo circadiano.
5. Tienen efectos diversos sobre diferentes órganos.

El último punto (el 5) es de enorme interés para los autores y constituye

un tema medular en el enfoque de este capítulo.
El receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) proporciona un
ejemplo de una hormona que modula una comunicación electroquímica.
Las hormonas esteroideas, así como otras moléculas, influyen sobre el
receptor de GABA (figura 5-3). En la figura 7-1 se muestra cómo un
metabolito de la progesterona aumenta el flujo de entrada de iones de Cl– a
través del receptor de GABA. Esto reducirá el potencial de la neurona
postsináptica para activarse, lo que calma con eficacia a la neurona. Esto
quizá explique la aparición de síntomas psiquiátricos con las fluctuaciones
de las hormonas sexuales.
La diferencia entre hormonas y neurotransmisores se difumina más por
la existencia de células neuroendocrinas (a veces llamadas células
neurosecretoras). Las células neuroendocrinas son híbridos de neuronas y
células endocrinas (figura 7-2). Reciben señales neurales pero secretan una
hormona hacia el torrente sanguíneo; por ejemplo, las células
neuroendocrinas del hipotálamo reciben impulsos eléctricos que provienen
de la corteza cerebral, y después señalizan a la hipófisis por medio del
torrente sanguíneo.

Clasificación
Hay tres tipos de hormonas que es factible agrupar con base en su
estructura química: 1) proteicas, 2) aminoacídicas y 3) esteroideas (tabla 7-
1). Las hormonas proteicas, como los neuropéptidos, son moléculas
grandes compuestas de cadenas de aminoácidos. Las hormonas amina son

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moléculas pequeñas derivadas de aminoácidos. Las hormonas esteroideas
están compuestas de cuatro anillos entrelazados que se sintetizan a partir
del colesterol de la dieta. Se sabe que este último grupo, también llamado
neuroesteroides, hace al GABA más inhibidor (figura 7-1) y desde el punto
de vista conductual tiene efectos ansiolíticos, anticonvulsivos y sedantes.
Los cambios en los neuroesteroides podrían explicar la aparición de
síntomas psiquiátricos que se observa a menudo con las fluctuaciones de
hormonas. Hay considerable interés por los neuroesteroides como agentes
terapéuticos nuevos potenciales para trastornos psiquiátricos, aunque hasta
ahora no se han obtenido resultados eficaces y seguros.

FIGURA 7-1 La corriente de Cl– está aumentada cuando se añade un metabolito de la progesterona
al ácido γ-aminobutírico (GABA). Cl, cloro. (Adaptado de Rupprecht R, Holsboer F. Neuroactive
steroids: mechanisms of action and neuropsychopharmacologic perspectives. Trends Neurosci.
1999;22[9]:410-460. Copyright 1999 con autorización de Elsevier).

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FIGURA 7-2 Sistemas de comunicación química en humanos.

TABLA 7-1

Las principales clases de hormonas

Hormonas proteicas
Oxitocina
Vasopresina
Hormonas liberadoras
Hormona liberadora de corticotropina
Hormona liberadora de tirotropina
Hormona liberadora de gonadotropina
Factor liberador de hormona de crecimiento
Hormonas trópicas
Hormona adrenocorticotrópica
Hormona estimulante de la tiroides
Hormona luteinizante
Hormona estimulante del folículo
Hormona de crecimiento
Prolactina
Hormonas aminoacídicas
Epinefrina
Norepinefrina
Hormona tiroidea
Melatonina
Hormonas esteroideas (neuroesteroides)
Estrógenos
Progestinas
Andrógenos
Glucocorticoides
Mineralocorticoides

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 Efectos sobre células blanco
Las hormonas tienen dos efectos primarios sobre las células blanco:

1. Promueven la diferenciación y el desarrollo.

2. Modulan la tasa de función.

Las hormonas se unen a receptores específicos sobre o en la célula

blanco de tres maneras. Casi todas las hormonas proteicas y aminoacídicas
ejercen sus efectos al unirse con receptores embebidos en la pared de la
célula (como sucede con los neurotransmisores clásicos). Las hormonas
esteroideas y las hormonas tiroideas son lipofílicas y consiguen pasar
directamente a través de la pared celular. Se unen con receptores dentro de
la célula. Las hormonas esteroideas se unen con un receptor en el
citoplasma, lo cual inicia la síntesis de proteína cuando el complejo se
acopla con el ADN. El receptor de hormona tiroidea pertenece a una
familia de receptores de hormona nucleares; estos receptores residen en el
núcleo sobre el gen, y suprimen la expresión de gen hasta que son
activados por una hormona tiroidea (específicamente T3). En la figura 7-3
se muestran estos tres receptores diferentes.

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FIGURA 7-3 Los tres tipos de receptores usados por diferentes hormonas. cAMP, monofosfato de
adenosina cíclico; CREB, proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina
cíclico.

En todos los casos, las hormonas cambian la función de la célula

blanco al estimular la expresión de gen. Este proceso recibe el nombre de
un efecto genómico. Algunas hormonas afectan neuronas sin estimular la
transcripción de genes al modular receptores de ion: un efecto no
genómico.

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 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y
HORMONAS
Las glándulas endocrinas primarias en el cerebro son el hipotálamo y la
hipófisis. El hipotálamo parece ser el centro de comando que integra la
información acerca del estado del cerebro y el organismo por medio de
proyecciones neuronales y neuronas quimiosensitivas intrínsecas. El
hipotálamo coordina las acciones de la hipófisis para mantener la
homeostasis en respuesta a cambios en el cuerpo y el ambiente. Algunas de
las funciones somáticas esenciales controladas por el hipotálamo y la
hipófisis son:

1. Control del flujo sanguíneo (p. ej., consumo de líquido, la osmolaridad de

la sangre y depuración renal).
2. Regulación del metabolismo de energía (p. ej., alimentación, índice
metabólico y temperatura).
3. Regulación de la actividad reproductiva.
4. Coordinación de la respuesta a amenazas.
5. Modulación de los ritmos circadianos.

El notorio número de funciones regidas por estas glándulas

relativamente pequeñas es posible debido a la diversidad de proyecciones
neuronales enviadas al hipotálamo desde el cerebro y la médula espinal.
Además, el hipotálamo y la hipófisis tienen muchísimas neuronas
quimiosensitivas intrínsecas que responden a la concentración de diversas
hormonas en la circulación. La hipófisis, así como algunas áreas del
hipotálamo, es un área del cerebro no protegida por la barrera
hematoencefálica; esto permite retroalimentación más rápida acerca del
estado actual de los órganos blanco.
Despiertan particular interés para los neurocientíficos conductuales las
proyecciones aferentes directas que el hipotálamo recibe provenientes de
áreas del cerebro con funciones psiquiátricas bien conocidas. Cuatro de
estas proyecciones importantes son de la siguiente manera:

1. Fibras corticohipotalámicas: corteza frontal

2. Fibras hipocampohipotalámicas: hipocampo
3. Fibras amigdalohipotalámicas: amígdala

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4. Fibras talamohipotalámicas: tálamo

Estas fibras aferentes desempeñan una función crucial en la

estimulación, o la falta de estimulación, para el hipotálamo y la hipófisis
que da por resultado muchas de las anormalidades endocrinas que se
encuentran durante diferentes estados o enfermedades conductuales.
En la figura 7-4 se muestra la relación compleja entre la corteza, el
hipotálamo, la hipófisis y los órganos blanco para el sistema
neuroendocrino. La figura ilustra la ubicación central del hipotálamo, los
dos lados de la hipófisis, la variedad de órganos blanco afectados y los
mecanismos de retroalimentación. En la figura 7-5 se muestran casi todas
las hormonas asociadas con la hipófisis anterior, en particular las hormonas
liberadoras excretadas por las células neuroendocrinas del hipotálamo, que
estimulan la liberación de las hormonas trópicas.
Si bien casi todas las hormonas afectan el cerebro de una u otra manera,
la presente exposición sólo se centra en los dos sistemas más importantes
para la enfermedad mental: el eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo (HHT) y el
eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS).

TIROIDES: EL EJE HIPOTÁLAMOHIPÓFISIS-

TIROIDEO
Las hormonas tiroideas están involucradas en el mantenimiento del
metabolismo óptimo en casi todos los sistemas, y son fundamentales para
la regulación de la temperatura corporal. La secreción de hormonas
tiroideas es controlada por el eje HHT (figura 7-6). Las células
neuroendocrinas en el hipotálamo secretan hormona liberadora de
tirotropina (TRH, thyrotropin-releasing hormone) hacia la circulación
portal de la hipófisis. La TRH se une a receptores sobre las células
tirótropas de la hipófisis anterior y estimula la liberación de hormona
estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormone). Las células
neuroendocrinas hipotalámicas también sintetizan y liberan somatostatina,
que inhibe la liberación de TSH (así como de la hormona de crecimiento).
La TSH estimula la síntesis y liberación de dos hormonas tiroideas
desde la glándula tiroides: triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4). La

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T4 es la forma predominante de hormonas tiroideas liberadas por la
glándula, pero la T3 es la forma más potente desde el punto de vista
biológico. Los órganos blanco, así como el cerebro, convierten la T4 en T3.
En los humanos, el hipotiroidismo congénito causa anormalidades
neurológicas estructurales y funcionales graves conocidas como
cretinismo; este trastorno se corrige fácilmente, pero es desastroso si pasa
inadvertido. Es una de las pocas enfermedades médicas para las cuales se
practican de manera sistemática pruebas de detección en salas de cunas de
recién nacidos.
La función de las hormonas tiroideas en el mantenimiento del cerebro
maduro se entiende menos. El cerebro mantiene control estricto sobre la
concentración de hormona tiroidea en el sistema nervioso central (SNC) y
los receptores nucleares tiroideos están altamente expresados en todo el
cerebro, en particular dentro del hipocampo. En la tabla 7-2 se describen
las características clínicas del hipotiroidismo y del hipertiroidismo, incluso
síntomas neuropsiquiátricos importantes.
Además, se ha mostrado en estudios clínicos que la hormona T3 puede
aumentar los efectos de otros medicamentos que se usan para tratar a
pacientes con depresión resistente a tratamiento, así como acelerar la
respuesta a antidepresivos cuando se inicia tratamiento para depresión. Sin
embargo, en un metaanálisis de estudios de aumento y aceleración de los
efectos se encontró que los estudios son pocos y no uniformemente
positivos. En el estudio STAR*D, la eficacia del aumento con liotironina
se comparó con la del aumento con litio como el tercer paso para la
depresión resistente a tratamiento. Ambos grupos sólo mostraron tasas de
remisión modestas (liotironina, 24.7%, versus litio, 15.9%) y no se
encontró diferencia estadísticamente significativa.

PUNTO DE INTERÉS
Las hormonas tiroideas son la única sustancia producida por el cuerpo que contiene yodo; sin
suficiente yodo, la glándula tiroides se agranda (lo cual es estimulado por TSH excesiva), lo que
produce un bocio. La adición de pequeñas cantidades de yodo a la sal previene la aparición de
este hipotiroidismo inducido por la dieta.

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FIGURA 7-4 La información proveniente de la corteza cerebral y el torrente sanguíneo converge
en el hipotálamo, que induce una cascada de acciones y, a su vez, responde a la retroacción desde
los órganos blanco. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; SNC, sistema nervioso central; FSH,
hormona estimulante del folículo (follicle-stimulating hormone); LH, hormona luteinizante
(luteinizing hormone); TSH, hormona estimulante de la tiroides; T3, triyodotironina; T4,
tetrayodotironina.

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 Las hormonas tiroideas son importantes para la función del cerebro
adulto, pero aún no está claro el mecanismo molecular subyacente
mediante el cual el eje HHT influye en las enfermedades
neuropsiquiátricas. Muchos autores en psiquiatría postulan que los
síntomas cognitivos y emocionales asociados con trastornos tiroideos se
relacionan con cambios de la serotonina, norepinefrina (NE) y dopamina.
De hecho, en estudios en ratas se ha encontrado transmisión
serotoninérgica aumentada de manera concomitante con sensibilidad
disminuida a la 5-hidroxitriptamina1A (5-HT1A) y sensibilidad aumentada a
la 5-HT2A con hormona tiroidea exógena. Con respecto a la NE, Gordan y
colaboradores han demostrado transporte anterógrado de T3 desde los
cuerpos celulares en el locus cerúleo a las terminaciones nerviosas en el
hipocampo y la corteza cerebral. Creen que la T3 funciona como un
cotransmisor junto con la NE, lo cual sugiere que se necesita suficiente T3
para la actividad de NE apropiada.

FIGURA 7-5 La hipófisis anterior. Las hormonas liberadoras excretadas por el hipotálamo
estimulan la liberación de hormonas trópicas desde la hipófisis anterior. Las hormonas trópicas a
continuación estimulan el órgano blanco para que cambie o libere su propia hormona. ACTH,
hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina; FSH, hormona
estimulante del folículo; GHRH, hormona liberadora de hormona de crecimiento (growth hormone–
releasing hormone); GnRH, hormona liberadora de gonadotropina (gonadotropinreleasing
hormone); LH, hormona luteinizante; PRH, hormona liberadora de prolactina; TRH, hormona
liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimulante de la tiroides; T3, triyodotironina; T4,
tetrayodotironina.

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 Una explicación alternativa para la influencia de las hormonas tiroideas
sobre el estado psiquiátrico del cerebro maduro gira alrededor de su
implicación con factores de crecimiento neurales. Los genes que codifican
para el factor de crecimiento neural son activados por T3 durante el
desarrollo, aunque los factores de crecimiento, como el factor neurotrófico
derivado del cerebro (FNDC), no son alterados por la hormona tiroidea en
el cerebro adulto. A últimas fechas, Vaidya y colaboradores establecieron
que la estimulación de la 5-HT1A con administración crónica de T3 alteró
la producción de FNDC en el hipocampo, aunque ni una ni otra lo hizo
sola. Postulan una relación sinérgica entre los receptores de 5-HT1A y las
hormonas tiroideas en la expresión de FNDC (en el capítulo 21, Depresión,
se presenta más información sobre el papel del FNDC en la depresión).
La explicación más convincente para la correlación entre los trastornos
del estado de ánimo y las hormonas tiroideas parece relacionarse con el
efecto general que la tiroides tiene sobre el metabolismo del cerebro, de
modo muy parecido al efecto sobre el metabolismo periférico. Estudios de
tomografía por emisión de positrones en pacientes con hipotiroidismo
muestran reducción global de la actividad del cerebro, y hasta 23% de
reducción del flujo sanguíneo cerebral en los pacientes en comparación con
los testigos. En un importante estudio que se realizó en los National
Institutes of Mental Health, Marangell y colaboradores examinaron la TSH
en pacientes con trastornos del estado de ánimo que no estaban tomando
medicación, ninguno de los cuales tuvo enfermedad tiroidea manifiesta. En
el estudio se encontró una relación inversa entre la TSH y el flujo
sanguíneo cerebral global: la TSH estuvo alta cuando el flujo sanguíneo
cerebral estuvo bajo. Las áreas con la mayor reducción del flujo sanguíneo
fueron las áreas del cerebro asociadas con depresión: corteza prefrontal
(CPF) dorsolateral izquierda y CPF medial. Es posible postular que el
hipotálamo está mostrando respuesta al metabolismo reducido de la CPF
(por medio de las fibras aferentes) como resultado de la depresión, y
reacciona al estimular la liberación de TSH. En esencia, el eje HHT está
buscando corregir el trastorno cerebral.

TRASTORNO
TRASTORNOS DEL ESTADO DE

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 ÁNIMO
Si bien está claro que los trastornos tiroideos causan síntomas neuropsiquiátricos, y que la
adición de hormona tiroidea puede acelerar y aumentar el tratamiento de trastornos del estado
de ánimo, relativamente pocos pacientes psiquiátricos tienen una enfermedad de la tiroides. En
dos análisis de pacientes clínicos con depresión se encontró una incidencia de 2 a 2.5% de
enfermedad tiroidea. Los investigadores concluyeron que no estaban justificadas pruebas de
detección sistemáticas para enfermedad de la tiroides. Además, si bien algunos pacientes con
trastornos afectivos muestran cambios de laboratorio leves, a menudo denominados enfermedad
tiroidea subclínica, casi todas las anomalías se resuelven con tratamiento eficaz del trastorno
psiquiátrico.

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FIGURA 7-6 El eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo que muestra la relación compleja entre el cerebro
y las hormonas tiroideas. El punto importante es que la tetrayodotironina (T4) y la triyodotironina
(T3) tienen efectos directos sobre el cerebro, así como sobre el cuerpo. SNC, sistema nervioso
central; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

TABLA 7-2

Características clínicas comunes de la función

tiroidea anormal
Síntomas físicos Síntomas psiquiátricos
Hipertiroidismo Taquicardia Ansiedad
Pérdida de peso Irritabilidad
Intolerancia al calor Problemas para concentrarse
Sudoración Labilidad emocional
Agitación psicomotora
Hipotiroidismo Fatiga Estado de ánimo deprimido
Aumento de peso Libido disminuida
Intolerancia al frío Retraso psicomotor
Piel seca Memoria inadecuada

TRASTORNO
ANOREXIA NERVIOSA
Las mujeres con anorexia nerviosa, cuando se purgan y tienen nutrición insuficiente, a menudo
presentan síntomas que semejan hipotiroidismo (como intolerancia al frío, bradicardia, gasto
energético basal bajo, etc.). En estudios de la tiroides de pacientes con esta afección se ha
encontrado T4 normal baja, T3 baja y TSH normal. Además, la T3 inversa, el enantiómero
metabólicamente inactivo de la T3, está aumentada —este perfil tiroideo se llama síndrome del
eutiroideo enfermo; en ocasiones es producido por inanición en voluntarios normales y se
corrige con el aumento de peso.
Este decremento de la T3 activa en el perfil tiroideo parece una adaptación fisiológica a la
malnutrición, con el objetivo de preservar calorías y limitar el gasto de energía. Algunos
pacientes con trastornos de la alimentación tomarán hormona tiroidea exógena a escondidas
para estimular su metabolismo y tratar de perder peso.

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EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-
SUPRARRENAL Y ESTRÉS
El eje HHS controla la síntesis y liberación de corticosteroides. Los
corticosteroides se derivan del colesterol de la dieta en la corteza
suprarrenal, e incluyen los mineralocorticoides, las hormonas sexuales y
los glucocorticoides (figura 7-7). El mineralocorticoide aldosterona ayuda
al mantenimiento del equilibrio iónico apropiado al estimular al riñón para
que conserve sodio y excrete potasio. Las hormonas sexuales se secretan
en cantidades insignificantes, pero revisten importancia fisiológica (se les
considera de manera más amplia en el capítulo 16, Sexo y cerebro). La
hormona de mayor interés para la comunidad de la salud mental es el
glucocorticoide cortisol.
El cortisol despierta interés porque moviliza energía (al promover
actividad catabólica) y aumenta el tono cardiovascular. Al mismo tiempo,
el cortisol suprime la actividad anabólica, como la reproducción, el
crecimiento, la digestión y la inmunidad. La liberación de cortisol varía en
el transcurso del día; la secreción es máxima durante las primeras horas de
la mañana para preparar con eficacia al cerebro y el cuerpo para los rigores
del día. El cortisol también desempeña una función importante en el estrés
agudo y crónico, lo que se comentará más adelante.
La secreción de la corteza suprarrenal está controlada por el hipotálamo
(figura 7-8). El hipotálamo, con aferencias provenientes de la corteza y
retroalimentación por medio de la sangre, sintetiza y libera hormona
liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) hacia
la circulación portal de la hipófisis, que a su vez estimula la liberación de
hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) a
partir de la hipófisis anterior. Las aferencias hacia el hipotálamo desde la
corteza incluyen señales inhibidoras provenientes del hipocampo y señales
activadoras provenientes de la amígdala. En otras palabras, un hipocampo
saludable disminuye la actividad del eje HHS, mientras que una amígdala
activa la aumenta; esto es importante para comprender el papel endocrino
en la depresión y la ansiedad.

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FIGURA 7-7 Los corticosteroides se construyen a partir del esqueleto esterol del colesterol
mediante la adición o eliminación de grupos laterales.

PUNTO DE INTERÉS
La CRH es un ejemplo de una hormona que tiene múltiples funciones. La función primaria de la
CRH es la estimulación de ACTH, pero pueden encontrarse receptores de CRH en todo el
cerebro, no sólo en la hipófisis anterior, lo que sugiere otros efectos, hasta ahora desconocidos,
de esta hormona.

La ACTH se libera hacia la circulación sistémica desde la hipófisis

anterior. La ACTH empieza como un precursor propéptido grande que se
divide hacia segmentos más pequeños, algunos de los cuales (como la

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ACTH) tienen actividad biológica (figura 16-13). La ACTH estimula la
liberación de cortisol desde la corteza suprarrenal. Esto tiene diversos
efectos fisiológicos, entre ellos cambios en el SNC. La incidencia alta de
síntomas psiquiátricos en pacientes con trastornos endocrinos primarios,
como enfermedad de Cushing y enfermedad de Addison, es evidencia que
apoya los efectos directos del cortisol sobre el cerebro.

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FIGURA 7-8 El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Note que la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) libera una gama de hormonas con una variación diurna. Al igual que con todas las
hormonas, hay efectos directos sobre la corteza cerebral. SNC, sistema nervioso central; CRH,
hormona liberadora de corticotropina.

TRASTORNO
ENFERMEDADES DE ADDISON Y DE
CUSHING
La enfermedad de Addison, descrita por vez primera por Thomas Addison en 1855, se produce
por una pérdida de la secreción de cortisol y aldosterona debido a destrucción casi total o total
de ambas glándulas suprarrenales. Los síntomas clásicos son anorexia, náusea e hipertensión,
junto con síntomas neuropsiquiátricos de apatía, fatiga, irritabilidad y deterioro cognitivo.
La enfermedad de Cushing se denomina así en honor al neurocirujano Harvey Cushing,
quien en 1932 correlacionó la hiperplasia suprarrenal y la hipercortisolemia con un adenoma
hipofisario. Los efectos somáticos del cortisol excesivo son formación fácil de equimosis,
obesidad troncal, atrofia muscular, osteoporosis y respuesta inmunitaria alterada. Los síntomas
psiquiátricos son similares a los de la depresión endógena: irritabilidad, estado de ánimo
deprimido, insomnio, y problemas con la memoria/concentración. Los pacientes también
pueden experimentar euforia e incluso hipomanía, así como psicosis; sin embargo, estos
síntomas son más comunes en pacientes que toman medicamentos glucocorticoides. En las
enfermedades, tanto de Addison como de Cushing, casi todos los síntomas psiquiátricos remiten
con la restitución del estado endocrino normal.

Estrés
En su libro Why Zebras Don’t Get Ulcers (¿Por qué las cebras no tienen
úlceras?), Sapolsky usa un inteligente ejemplo para ilustrar la diferencia
entre el estrés físico agudo que experimenta una cebra cuando huye de un
león, y el estrés fisiológico crónico que muchas personas experimentan en
las sociedades industriales modernas. La respuesta aguda es el equivalente
biológico de movilizar tropas para manejar una amenaza percibida. La
activación simpática por el SNA y la liberación de cortisol ponen al cuerpo
y el cerebro en una orientación de alerta, de lucha o huida. El cortisol tiene
el efecto de movilizar energía, aumentar la glucosa cerebral y desactivar
las funciones no esenciales (esto es, erección, digestión, etc.). Finalmente,
el cerebro se torna más enfocado y vigilante.
El organismo y el cerebro pagan un precio por mantener un estado de
alerta aumentado cuando el estrés persiste, y la persona no se puede

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 adaptar. Como se observa con las enfermedades de Addison y de Cushing,
demasiado poco cortisol o demasiado cortisol es problemático. Los
beneficios del cortisol pueden graficarse como una “U” invertida. La
moderación es lo mejor.
El estrés crónico se define mejor como una experiencia adversa que
induce estado de hiperalertamiento sostenido sobre el cual la persona tiene
poco control. Uno de los efectos del estrés crónico es que el cerebro es
incapaz de desactivar el eje HHS, lo cual expone al cerebro y al organismo
a glucocorticoides excesivos. Si bien la mayor parte de los datos proviene
de pacientes que están recibiendo medicamentos glucocorticoides con
enfermedad de Cushing o a partir de estudios en animales de laboratorio,
se cree que las consecuencias adversas son similares a las del individuo
agobiado y estresado.
Las consecuencias patológicas de la actividad simpática y de la
activación del HHS aumentadas son hipertensión, formación de placa
aterosclerótica, diabetes, úlceras y función inmunitaria alterada. En el
cerebro, el efecto negativo más notorio comprende el hipocampo, una
estructura con abundantes receptores de glucocorticoides (RG) y fibras
aferentes hacia el hipotálamo. El hipocampo es bien conocido por su papel
en la memoria y, de hecho, se ha mostrado que el exceso de
glucocorticoides tiene los siguientes efectos:

1. Altera el desempeño de la memoria.

2. Altera la potenciación a largo plazo (PLP).
3. Induce atrofia de las dendritas hipocámpicas.
4. Disminuye el volumen del hipocampo.
5. Disminuye la neurogénesis (véase el capítulo 8).

Estos cambios cognitivos no aparecen sin una amígdala activa. La

amígdala, bien conocida por su implicación en la ansiedad, es estimulada
por los glucocorticoides, lo cual a su vez potencia el hipocampo (figura 7-
9). El estrés crónico aumenta la arborización dendrítica de las neuronas en
la amígdala basolateral, lo que puede ser una razón por la cual las personas
tienen problemas para olvidar eventos traumáticos.

Enfermedad de Cushing
Se ha mostrado que la concentración excesiva de glucocorticoide, por

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cualquier razón, causa deterioros de la memoria declarativa, así como
atrofia hipocámpica. En un análisis notorio de pacientes con enfermedad
de Cushing en quienes se practicó resección neuroquirúrgica, Starkman y
colaboradores mostraron que el decremento del cortisol urinario se
correlacionó con aumento del volumen del hipocampo. En un estudio de
seguimiento mostraron que una mayor mejoría de la memoria (aprendizaje
de listas de palabras) se asoció con mayor incremento del volumen del
hipocampo.

Envejecimiento
Hay evidencia de que los glucocorticoides pueden contribuir a la atrofia
neuronal y al deterioro cognitivo relacionadas con la edad. Un aspecto
esencial de una respuesta de estrés adaptativa es la capacidad para
desactivar el sistema cuando la amenaza ha pasado. En estudios en ratas se
ha mostrado que el eje HHS se desactiva con mayor lentitud a medida que
el animal envejece; con la edad, queda expuesto a concentraciones altas
más continuas de glucocorticoides. En humanos, la capacidad para
desactivar el eje HHS y el sistema nervioso simpático en momentos de
tranquilidad es un rasgo variable. Algunas personas son capaces de hacer
esto con mayor eficacia que otras; posiblemente esta es una característica
de ser más resiliente.

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FIGURA 7-9 Representación esquemática de las conexiones y la retroalimentación entre el eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y la amígdala y el hipocampo. ACTH, hormona
adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina.

Lupien y colaboradores vigilaron a 51 voluntarios saludables durante

seis años y midieron anualmente el cortisol plasmático de 24 horas.
Evaluaron la memoria y el volumen hipocámpico en subgrupos de aquellos

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voluntarios con concentración alta de cortisol, y compararon esos datos
con los de grupos con cifras más bajas de cortisol. Encontraron mayor
deterioro de la memoria y una reducción de 14% del volumen del
hipocampo en el grupo con concentración alta de cortisol. Esto sugiere que
la exposición prolongada a los glucocorticoides reduce la capacidad de las
neuronas para resistir a fenómenos adversos o daña directamente las
neuronas.

Depresión y ansiedad
Hay una larga historia de correlacionar alteraciones en el eje HHS con
ansiedad y depresión; algunos estudios recientes demuestran la aplicación
de nueva investigación a esta correlación. Un grupo de investigación en los
Países Bajos analizó el número de RG antes de despliegue militar y
después evaluó síntomas psiquiátricos al regreso del combate. Encontraron
números más grandes de RG antes del despliegue en los individuos que
presentaron depresión y trastorno de estrés postraumático (TEPT). Para el
TEPT, hallaron que con un incremento de cada 1 000 RG, el riesgo de
presentar el trastorno aumentó 7.5 veces. Un grupo diferente en la Emory
University encontró que los polimorfismos del receptor de CRH y un
antecedente de abuso infantil incrementaron el riesgo de depresión durante
la adultez.

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FIGURA 7-10 A: Dos muestras posmórtem separadas de víctimas de suicidio, que muestran
metilación aumentada del gen SKA2. B: Por el contrario, la expresión del gen SKA2 está reducida
en las víctimas de suicidio. (Adaptado de Guivtivano J, Brown T, Newcomer A, et al. Identification
and replication of a combined epigenetic and genetic biomarker predicting suicide and suicide
behaviors. Am J Psych. 2014;171: 1287-1296. Reimpreso con autorización del American Journal of
Psychiatry [Copyright © 2014]. American Psychiatric Association. Todos los derechos reservados).

En 2014, un grupo del Johns Hopkins identificó un gen con defectos en

el eje HHS que es un marcador para conducta suicida. El gen SKA2
produce una proteína que parece servir de “chaperón” para el RG desde el
citoplasma hacia el núcleo (figura 7-3). En un estudio posmórtem de
personas que se habían suicidado, los investigadores de Hopkins analizaron
el gen desde neuronas prefrontales. En dos muestras independientes, el gen
SKA2 estuvo más metilado en los sujetos suicidas (figura 7-10A).
Finalmente, como cabe imaginar, la expresión de gen de la proteína estuvo
reducida debido a la metilación (figura 7-10 B). Todo esto puede aminorar
la supresión de cortisol en situaciones estresantes.
Estos son sólo algunos estudios que muestran que la disregulación del

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eje HHS quizá tenga efectos perjudiciales sobre el estado de ánimo. La
industria farmacéutica ha hecho varios intentos por desarrollar tratamientos
para la depresión al manipular el eje HHS. Lamentablemente, nada hasta la
fecha ha sido exitoso.

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 PREGUNTAS
1. El mecanismo primario por el cual la molécula de estrógeno estimula a la célula es...
a. Unión a un receptor proteína embebido en la pared celular.
b. Activación de un receptor acoplado a proteína G.
c. Unión con un receptor en el citoplasma.
d. Acoplamiento con un receptor en el núcleo.

2. ¿Cuáles de las que siguen son verdaderas?

a. La hormona tiroidea puede aumentar la corriente de GABA.
b. Las hormonas proteicas se unen a un receptor en el ADN.
c. Las hormonas se usan para señales rápidas.
d. Las células neuroendocrinas excretan directamente hacia la circulación.

3. ¿Cuál de las que siguen es correcta?

a. GnRH → LH → estrógeno.
b. GHRH → LH → testosterona.
c. TRH → TSH → prolactina.
d. CRH → TSH → cortisol.

4. Las posibles explicaciones para el papel de la hormona tiroidea en los trastornos del estado de ánimo
comprenden todas las que siguen, excepto...
a. Cambios del metabolismo del cerebro.
b. Efectos sobre hormonas del crecimiento.
c. Cambios en GR.
d. Efectos sobre receptores de 5-HT.

5. Las mujeres en la fase aguda de anorexia nerviosa muestran un perfil tiroideo llamado “síndrome del
eutiroideo enfermo” que incluye todos los que siguen, excepto...
a. T3 baja.
b. T3 inversa baja.
c. T4 normal baja.
d. TSH normal.

6. La tríada de atrofia hipocámpica, hipercortisolemia y deterioro cognitivo se ha encontrado con todas

las que siguen, excepto...
a. Enfermedad de Cushing.
b. Enfermedad de Addison.
c. Enfermedad de Alzheimer.
d. Trastorno depresivo mayor.

7. Todas las siguientes van juntas, excepto...

a. Atrofia de la amígdala.
b. Atrofia hipocámpica.
c. Déficit de memoria.
d. Alteración de la PLP.

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Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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 n un vídeo producido en 1996 por Robert Sapolsky para la Teaching
E Company, titulado Biología y conducta humana (Biology and Human
Behavior), el Dr. Sapolsky declaró:
“En gran medida, hacia los cuatro o cinco años de edad una persona tiene ya todas las
neuronas con las que contará en adelante y, lamentablemente, todo lo que hace a partir de
entonces es perderlas”.

Hasta recientemente, esta creencia —declarada por el Dr. Sapolsky hace

muy poco tiempo— fue compartida por la mayoría de los médicos y los
neurocientíficos. La idea aquí no es criticar al Dr. Sapolsky, cuyas
sobresalientes contribuciones al campo se citaron en el capítulo previo,
simplemente es importante mostrar que incluso profesores astutos de
Stanford alguna vez creyeron que el cerebro era un órgano estático. Los
autores del presente libro no estaban más informados en esa época.
Además, abundante investigación nueva ha establecido que el cerebro
no es la estructura fija que solía imaginarse. El cerebro humano tiene más
plasticidad (o capacidad para cambiar) de lo que se había imaginado. Si
bien la tasa de cambio es especialmente prominente al principio de la vida,
la alteración de la estructura del cerebro en respuesta a factores
ambientales persiste como una característica durante toda la vida de una
persona.

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 El desarrollo prenatal casi increíble del sistema nervioso central (SNC)
es un tema que se abordó brevemente en el capítulo 2, Neuroanatomía. El
milagro fundamental del cerebro es que un huevo fecundado único
finalmente se desarrolla hacia 100 mil millones de neuronas con 100
billones de conexiones. In utero, ese proceso está en su mayor parte
impulsado por mecanismos genéticos. Después del nacimiento, las
interacciones con el ambiente desempeñan un papel más grande en la
determinación de la dirección del desarrollo.

FASES DEL DESARROLLO

Los eventos celulares pueden dividirse en cuatro fases:

1. Neurogénesis: la producción, migración y desarrollo de nuevos tipos de

células separados —nerviosos o gliales— a partir de células madre
indiferenciadas.
2. Expansión celular: la ramificación de axones y dendritas para hacer
conexiones sinápticas.
3. Refinamiento de la conexión: la eliminación de ramificación y
conexiones sinápticas excesivas.
4. Apoptosis: muerte programada de células neuronales.

Neurogénesis
Las células del epitelio intestinal se recambian cada dos semanas, mientras
que las células de la piel se reemplazan cada 1 a 2 meses. El cerebro adulto
no es ni de cerca tan prolífico, pero tampoco es estéril. En 1998, se
identificaron neuronas de recién nacido inequívocas en el hipocampo de
sujetos ancianos cuyo cerebro se examinó poco después de la muerte.
Ahora se sabe que células madre neurales indiferenciadas permanecen en
el SNC y siguen dividiéndose durante toda la vida (figura 8-1). Las células
madre neurales pueden desarrollarse hacia precursores neurales que crecen
hacia neuronas o células de apoyo. Sin embargo, deben migrar desde el
medio de la célula madre antes de que puedan diferenciarse, y sólo
alrededor de la mitad de las células se mueve y transforma exitosamente

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 Se ha establecido evidencia clara de neurogénesis en adultos en dos
áreas del cerebro: la zona subgranular (ZSG) en el giro dentado del
hipocampo, y la zona subventricular (ZSV) de los ventrículos laterales
(figuras 8-2 y 8-3). Las células de recién nacido se identifican al marcarlas
con bromodesoxiuridina (BrdU), un análogo de la timidina que puede
incorporarse hacia ADN recién sintetizado. A continuación se usa un
anticuerpo fluorescente específico para BrdU, a fin de detectar la molécula
incorporada y así indicar replicación reciente de ADN.

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FIGURA 8-1 El proceso de neurogénesis empieza con una célula madre neural indiferenciada que
tiene la capacidad para migrar y transformarse en células nerviosas funcionales. (Adaptado de Gage
FH. Brain, repair yourself. Sci Am. 2003;289[3]:46-53. Figura adaptada del original por Alice Y.
Chen).

El propósito de crear nuevas neuronas en el cerebro humano persiste

como un misterio. La ZSG forma parte del hipocampo y la neurogénesis
quizá facilite la estabilización de nuevos recuerdos; por otro lado, las

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células que nacen en la ZSV migran principalmente hacia el bulbo
olfatorio. Esto podría ser útil para un perro, pero es difícil imaginar cómo
beneficia a las personas.
En 1999, Gould y colaboradores identificaron células nerviosas de
recién nacido en la neocorteza (prefrontal, temporal y parietal) de monos
adultos. Establecieron que las células madre neurales migraron a través de
la sustancia blanca y se diferenciaron hacia neuronas y axones extendidos
(figura 8-3). Lamentablemente, el número de células nuevas es menor que
el que se encuentra en el hipocampo o en el bulbo olfatorio, y es
inadecuado para reparación importante del SNC. Cuando se encuentren
métodos (como medicamentos, ejercicio, estimulación magnética, etc.)
para vigorizar la neurogénesis de primate limitada, así como para
reemplazar tejido dañado, quizá queden disponibles tratamientos
neurológicos.

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FIGURA 8-2 La capa de células granulares justo por debajo del giro dentado (conocida como la
zona subgranular) es la ubicación de neurogénesis más estudiada.

Un notable estudio reciente parece establecer que la neurogénesis en el

adulto no genera nuevas neuronas capaces de realizar trabajo productivo en
la sustancia gris. Investigadores suecos usaron un vestigio de la Guerra
Fría para determinar la edad de las neuronas y células cerebrales no
neurales en biopsias corticales post mortem.
Durante la mayor parte de la historia, la cantidad de 14C en la atmósfera
y en las células vivas ha permanecido constante. Las pruebas de bomba
nuclear en la superficie terrestre durante las décadas de 1950 y 1960 dieron
como resultado un incremento explosivo del 14C, que después declinó de
manera constante luego del Tratado de Prohibición de Pruebas (Test Ban
Treaty) en 1963. La cantidad de 14C en el ADN de una célula puede usarse
para dar la fecha exacta del nacimiento de la célula cuando se grafica en la
curva conocida de 14C disponible en la atmósfera durante los últimos 50
años. Los neurocientíficos en Suecia usaron esta técnica para determinar la
edad de las células del cerebro en siete individuos que murieron de manera
inesperada.
Los investigadores lograron separar los núcleos de neuronas y células
no neuronales de cuatro regiones de la corteza. Después se extrajo el ADN,
se analizó para 14C, y se graficó sobre las concentraciones conocidas de
14C en la atmósfera. Los resultados se muestran en la figura 8-4, los cuales
parecen establecer que todas las neuronas de personas adultas en la
neocorteza se crearon durante el periodo perinatal, y ninguna se desarrolló
después del nacimiento. Continuó la formación de células cerebrales no
neuronales y nacieron, en promedio, cinco años después del nacimiento del
individuo. Los investigadores suecos realizaron un segundo estudio en el
que usaron cerebros de autopsias de pacientes con cáncer que habían
recibido inyecciones de BrdU meses antes de la muerte. Encontraron
neuronas en la ZSG del giro dentado (donde se forman), pero las únicas
células marcadas con BrdU en la neocorteza fueron no neuronales (gliales).

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FIGURA 8-3 Se inyectó BrdU a monos macaco adultos y se les sacrificó dos horas, una semana y
dos semanas más tarde. Estos cortes de la corteza prefrontal muestran el desarrollo y la migración de
células precursoras neurales desde la zona subventricular, a través de la sustancia blanca a la
neocorteza. Pruebas adicionales establecieron que algunas de las células fueron neuronas recién
formadas. (Adaptado de Gould E, Reeves AJ, Graziano MS, et al. Neurogenesis in the neocortex of
adult primates. Science. 1999;286[5439]:548-552. Reimpreso con autorización de AAAS).

En resumen, parece ser que las neuronas nacen en la ZSG y la ZSV

durante toda la vida de los humanos pero, al menos en cerebros saludables,
después del nacimiento no se insertan como neuronas funcionales en la
corteza cerebral. De modo que cabe preguntar, ¿por qué el cerebro sigue
formando neuronas nuevas hasta que la persona muere?

Tasa de neurogénesis
La tasa de neurogénesis está modulada por diversos factores; se sabe que
los ambientes enriquecidos y el ejercicio aumentan la neurogénesis (figura
8-5). Investigación adicional sugiere que las hormonas esteroideas
gonadales también pueden aumentar la producción de células nuevas. Por
ejemplo, la testosterona estimula la producción de células nerviosas en
pájaros cantores (y posiblemente en varones de mediana edad que buscan
recobrar el vigor de su juventud). El punto es que diversos factores pueden
promover la neurogénesis, lo que parece ser una indicación del estado de
salud del cerebro.

PUNTO DE INTERÉS
En los estudios que establecen un incremento de la neurogénesis con ambientes enriquecidos
para ratones, también se ha documentado tamaño aumentado del giro dentado del hipocampo.
Además, los ratones mostraron rendimiento de memoria mejorado en tareas de memoria
dependientes del hipocampo (laberinto de agua). Estos datos validan el enlace entre
neurogénesis, crecimiento neuronal, tamaño del hipocampo y memoria.

Así, por ejemplo, el estrés tiene un efecto inhibidor sobre la

neurogénesis. La separación materna extendida es un modelo bien
caracterizado de estrés en etapas tempranas de la vida para un roedor.
Como adultos, esos roedores muestran aumentos prolongados del factor
liberador de corticotropina, hormona adrenocorticotrópica y corticosterona

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(el equivalente de cortisol en una rata), así como inhibición conductual en
respuesta al estrés. La investigación realizada en el laboratorio de Gould ha
mostrado que las ratas expuestas a separación materna prolongada tendrán
una disminución duradera de la neurogénesis. Cuando la corticosterona se
disminuye experimentalmente, la neurogénesis muestra un rebote a cifras
normales —lo que sugiere que la hipersensibilidad a la corticosterona
puede ser el mecanismo de acción que suprime la neurogénesis.
La relación entre estrés temprano, el eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal (HHS) y la neurogénesis es en particular interesante debido al
papel del hipocampo en la modulación del eje HHS. Es posible
conceptualizar que un hipocampo saludable es necesario para poner los
frenos a un eje HHS activado después de que el evento estresante se disipa.
La investigación anterior sugiere que el estrés temprano (p. ej., una madre
no disponible) lleva a un hipocampo más pequeño debido a neurogénesis
insuficiente, lo que da por resultado un eje HHS sobreactivo y todos los
problemas secundarios que se comentaron en el capítulo previo.

Células madre
Una manera potencial de reconstruir un cerebro dañado es implantar
células madre embrionarias humanas que se hayan aislado a partir de un
embrión muy inmaduro (sólo 100 a 200 células). Hasta ahora ha sido
difícil llevar estas células inmaduras a diferenciarse hacia neuronas
funcionales fuera del bulbo olfatorio y el hipocampo. El problema quizá
sea la falta de señales bioquímicas que normalmente hacen que la célula
madre en desarrollo migre y se diferencie.

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FIGURA 8-4 El análisis post mortem de la concentración de 14C en el ADN de neuronas y de
células cerebrales no neurales muestra que las neuronas se crearon en el momento del nacimiento de
este individuo. (Lado derecho adaptado de Bhardwaj RD, Curtis MA, Spalding KL, et al.
Neocortical neurogenesis in humans is restricted to development. Proc Natl Acad Sci U S A.
2006;103[33]:12564-12568. Copyright [2006] National Academy of Sciences, U.S.A.).

La enfermedad de Parkinson comprende la pérdida de neuronas

dopaminérgicas (DA). Las células madre ofrecen una fuente potencial para
terapia de reemplazo celular. Un grupo en Japón reportó un tratamiento
exitoso en monos con enfermedad de Parkinson inducida con sustancias
químicas. La diferencia importante puede haber sido un “cóctel” de varios
factores de crecimiento que persuadieron a las células indiferenciadas a
desarrollarse hacia neuronas y después hacia neuronas DA auténticas; estas
células se inyectaron en el putamen bilateral de los monos con enfermedad
de Parkinson. La figura 8-6 muestra un diagrama del procedimiento y
algunos resultados.
El lector pensaría que si hubiera alguna enfermedad idónea para
trasplante de células madre sería la enfermedad de Parkinson, pero los
estudios con humanos han sido desalentadores. Hace casi dos décadas, en
estudios controlados con tejido fetal se estableció que el tratamiento puede
funcionar y, de hecho, las neuronas trasplantadas permanecieron vivas y
funcionales hasta la muerte más de una década después en algunos
pacientes; sin embargo, el tratamiento no estuvo exento de problemas y los
estudios se suspendieron.

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FIGURA 8-5 En un estudio realizado por Brown y colaboradores realizado en ratones, se mostró
que un ambiente enriquecido y el ejercicio físico estimularon en ellos la neurogénesis en el
hipocampo, aunque no en el bulbo olfatorio. (Gráfico adaptado de Brown J, Cooper-Kuhn CM,
Kempermann G, et al. [2003.] Enriched environment and physical activity stimulate hippocampal
but not olfactory bulb neurogenesis. Eur J Neurosci. 17[10]:2042-2046).

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FIGURA 8-6 A: Recolección de células madre embrionarias, estimulación del desarrollo de
neuronas dopaminérgicas en varios cultivos, e inyección de esas neuronas en un mono con
enfermedad de Parkinson inducida con sustancias químicas. B: Puntajes neurológicos mejorados al
cabo de 14 semanas. (Adaptado de Takagi Y, Takahashi J, Saiki H, et al. Dopaminergic neurons
generated from monkey embryonic stem cells function in a Parkinson primate model. J Clin Invest.
2005;115[1]:102-109).

En fecha más reciente, se han reanudado estudios con células madre

pluripotenciales, que no suscitan las preocupaciones éticas asociadas con
tejido fetal (la figura 1-11 es un ejemplo de un tipo de célula madre
pluripotencial). Estudios en animales han sido exitosos, pero hay
preocupación en cuanto a que el cerebro de seres humanos con enfermedad
de Parkinson es más hostil para neuronas DA que lo que se encuentra en
los modelos en animales inducidos artificialmente. ¡Algo tiene que ser la
causa de la enfermedad de Parkinson! Al margen de lo crucial que resulta
determinar esto, los estudios en seres humanos de nuevo están en curso, así
que le sugerimos estar al tanto.

Expansión celular
La segunda fase del crecimiento neuronal, a menudo llamada
sinaptogénesis, describe el crecimiento extenso de axones y dendritas para
hacer conexiones sinápticas —un proceso que ocurre principalmente en
etapas tempranas de la vida—. Las puntas de axones y dendritas tienen

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conos de crecimiento que parecen extenderse con estructuras digitiformes,
filopodios, y literalmente empujan el cono de crecimiento hacia su destino.
Los axones son guiados en una dirección específica por señales químicas
que atraen y repelen el cono de crecimiento, es decir, quimioatrayentes y
quimiorrepelentes.
En un análisis post mortem integral, Huttenlocher determinó la
densidad sináptica durante todo el lapso de vida en dos regiones del
cerebro de 14 personas. Al usar un microscopio electrónico y tinciones
especiales, contó conexiones sinápticas a partir de cortes delgados tomados
de la corteza visual y la corteza prefrontal. Los resultados, que se
despliegan gráficamente en la figura 8-7, muestran que la mayor
sinaptogénesis tiene lugar poco después del nacimiento y ocurre más
pronto en la corteza visual. La densidad sináptica máxima se alcanza antes
del primer año en la corteza visual, y hasta los 3.5 años en la corteza
prefrontal. La sinaptogénesis se acompaña de un incremento del tamaño de
las células nerviosas, probablemente para apoyar las necesidades
metabólicas aumentadas creadas por los axones y las dendritas ex-
pandidos. Tomografías por emisión de positrones en las que se analiza el
flujo sanguíneo regional en niños muestran un patrón similar: empieza a
cifras bajas, alcanza un máximo hacia los siete años de edad y se establece
en valores de adulto hacia la adolescencia.

Refinamiento de la conexión
La tercera fase del desarrollo neuronal, a menudo denominada poda, o
eliminación sináptica, comprende retracción y eliminación de conexiones
excesivas. El cerebro hace muchas más conexiones que las necesarias, y
las débiles (o las que no se usan) sufren regresión. Al igual que con la
sinaptogénesis, la poda procede a diferentes tasas para diferentes regiones
del cerebro, con base en la necesidad. Por ejemplo, áreas sensoriales y
motoras pasan por refinamiento antes que las regiones dedicadas a
funciones ejecutivas. Está claro que moverse y ver son más esenciales que
escribir un poema, al menos en etapas tempranas de la vida.

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FIGURA 8-7 A: Representación esquemática de los cambios de la densidad sináptica. B:
Densidades sinápticas medidas en las cortezas visual y prefrontal de 14 individuos que murieron de
enfermedades no neurológicas. (Adaptado de Huttenlocher PR, Dabholkar AS. [1997.] Regional
differences in synaptogenesis in human cerebral cortex. J Comp Neurol. 387[2]:167-178).

La reducción tardía y extensa de la corteza frontal se correlaciona con

pruebas psicológicas en las que se mide la función ejecutiva mejorada. Es
paradójico que el proceso de maduración con el que los adolescentes
luchan, en realidad es un refinamiento y reducción de la sustancia gris y no
crecimiento. Los estudios sugieren que los adolescentes tienen más
sustancia gris que los adultos, pero los adultos dominan en lo que se refiere
a sabiduría e inteligencia. El punto es: menos es más, lo cual no representa

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el patrón habitual en la naturaleza. En general, cuanto más grande, mejor.
La poda desordenada o indiscriminada quizá sea la base patológica para
enfermedades como el autismo y la esquizofrenia. Un dato consistente en
pacientes con autismo es mayor volumen cerebral total, que no está
presente en el momento del nacimiento sino que aparece durante los
primeros años de vida. Se ha sugerido que esto tal vez se deba a poda
insuficiente. Por otro lado, la esquizofrenia se asocia con una pérdida de la
sustancia gris, probablemente el resultado de poda excesiva.

PUNTO DE INTERÉS
Mark Twain dijo: “Cuando era un muchacho de 14 años de edad, mi padre era tan ignorante que
yo apenas podía soportar tener al viejo cerca. Sin embargo, cuando cumplí los 21 años, quedé
asombrado de cuánto había aprendido él en siete años”. Con esta inteligente declaración, Twain
capta el refinamiento de la corteza prefrontal del adolescente, que un adolescente experimenta
pero no reconoce.

Un último punto acerca de la sinaptogénesis en adultos: Goyal y

Raichle realizaron un modelado matemático del crecimiento del cerebro y
escribieron: “nuestro análisis sugiere que durante la adultez persisten tasas
modestas de crecimiento sináptico, pero que eso es compensado por tasas
crecientes de eliminación sináptica, lo que da por resultado un número
sináptico estable y recambio sináptico continuo en la corteza del adulto
humano”. Por consiguiente, quizá sea cierto que el cerebro del ser humano
es cómo una maleta atiborrada; si se introduce una cosa más, será
necesario eliminar algo para compensarlo. Mala suerte.

Apoptosis
La muerte celular programada, apoptosis, es la fase final del esculpido del
cerebro. Recibe el nombre de programada porque las células en realidad
portan instrucciones genéticas para autodestruirse. Las neurotrofinas, que
se comentan a continuación, salvan a la neurona al desactivar el programa
genético. Cuando el “botón de autodestrucción” intracelular se ha activado,
la apoptosis procede en un proceso característico: disminución del
volumen de las células, fragmentación y fagocitosis de los remanentes

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celulares. Esto se distingue de la muerte celular necrótica, que se produce
por traumatismo y se caracteriza por lisis rápida de la membrana celular.
Las modificaciones de cualquiera de estas cuatro fases —por ejemplo,
aumento de la neurogénesis o retraso de la apoptosis— son blancos
potenciales para la enfermedad de Alzheimer, pero nada se ha desarrollado
al respecto. Un área de interés alternativa con respecto a la apoptosis es el
uso de este conocimiento en tumores cerebrales que son notoriamente
resistentes a los tratamientos contra el cáncer, por ejemplo, el
glioblastoma. La esperanza es encontrar una manera de inducir apoptosis
en las células cancerosas sin afectar el tejido saludable.

Estudios de imágenes del cerebro

Los estudios post mortem realizados por Huttenlocher proporcionaron un
análisis a profundidad de las conexiones sinápticas, pero quedaron
limitados por el número total de cerebros que pudo analizar. Por otro lado,
la tecnología de imágenes del cerebro permite el examen no invasivo de un
número más grande de sujetos en tiempo real, con el potencial de repetirse
conforme los sujetos envejecen. Lamentablemente, los estudios de
imágenes del cerebro no tienen la resolución hasta el nivel de sinapsis, de
modo que los estudios vigilan la trayectoria de estructuras más grandes,
como el grosor o el volumen de la sustancia gris.
La tecnología de imágenes de resonancia magnética (IRM) no invasiva
ha permitido extensos estudios del desarrollo del cerebro a partir de la
niñez y con progreso hasta la adultez. En un estudio (figura 8-8A) se
obtuvo IRM en 145 sujetos saludables, en 99 de los cuales se realizaron al
menos dos IRM. El desarrollo de la sustancia gris procedió en una
trayectoria de crecimiento hasta los 10 a 12 años de edad, lo cual fue
seguido por un decremento durante la adolescencia —congruente con el
patrón de sinaptogénesis seguido por refinamiento de la conexión—. La
edad a la cual se alcanzó el volumen máximo (una medición indirecta del
desarrollo) varía con la región del cerebro.

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FIGURA 8-8 A: Análisis de imágenes de resonancia magnética de 145 sujetos saludables, que
muestran los volúmenes cambiantes de la sustancia gris en diferentes regiones del cerebro en
varones. B: La mielinización de los lóbulos frontales se correlaciona con la rapidez motora y
alcanza un máximo a los 39 años de edad. (A: Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers
Ltd. Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, et al. Brain development during childhood and
adolescence: a longitudinal MRI study. Nat Neurosci. 1999;2[10]:861-863. Copyright 1999; B:
Adaptado de Bartzokis G, Lu PH, Tingus K, et al. Lifespan trajectory of myelin integrity and
maximum motor speed. Neurobiol Aging. 2010;31[9]:1554-1562. Copyright 2010 con autorización
de Elsevier).

En la figura 8-8B se muestran los resultados de la IRM en 72 varones

de 23 a 80 años de edad. La mielinización de la sustancia blanca se
correlaciona con la actividad motora de alta frecuencia. Estos resultados
tienen cierta correlación con el logro atlético y académico máximo, lo cual
muestra la importancia de la integridad de la sustancia blanca en el
rendimiento óptimo del cerebro.

FACTORES DE CRECIMIENTO
NEUROTRÓFICOS
El SNC contiene pequeñas cantidades de factores de crecimiento
neurotróficos, proteínas conocidas de manera amable como el “fertilizante

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 del cerebro”. En 1952, Rita Levi-Montalcini y colaboradores descubrieron
accidentalmente la primera de esta clase de proteínas, ahora llamadas
factores de crecimiento neural (FCN), factores tróficos o proteínas factor
de crecimiento. Observaron crecimiento rápido de células nerviosas
sensoriales cuando se cultivaron junto con un sarcoma murino. Al
reconocer la importancia de su descubrimiento, aislaron cuidadosamente la
proteína y la llamaron factor de crecimiento neural. En la figura 8-9 se
muestra la profunda repercusión que tiene el FCN sobre el crecimiento de
neuronas sensoriales. Levi-Montalcini recibió el Premio Nobel en 1986 por
este descubrimiento.
Aunque llamada FCN —que implica que estimula todas las células
nerviosas—, esta neurotrofina particular sólo afecta neuronas simpáticas y
algunas células de ganglio sensorial. Durante varias décadas de
investigación se han establecido cuatro principios con respecto a las células
afectadas por el FCN (figura 8-10).

1. El FCN media la supervivencia de la célula.

2. Las células que no reciben suficiente FCN mueren.
3. Los órganos blanco producen FCN.
4. Hay receptores de FCN específicos sobre terminaciones nerviosas
inervadoras.

Dado que el FCN es específico para un subgrupo limitado de nervios

periféricos, se ha supuesto que habría muchísimos otros factores
neurotróficos que siguen reglas similares, en espera de ser descubiertos.
Lamentablemente, la replicación del descubrimiento fortuito del FCN ha
sido lenta. La identificación y purificación de factores que se excretan en
cantidades tan pequeñas se ha convertido en una tarea ardua; se han
descubierto varios factores que están bajo estudio, como la neurotrofina-3,
el factor neurotrofina derivado de la línea de células gliales, y el factor de
crecimiento tipo insulina, por nombrar algunos, pero el que despierta más
interés para la comunidad de la salud mental es el factor neurotrófico
derivado del cerebro (FNDC).

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FIGURA 8-9 Cuando quedan expuestos al factor de crecimiento neural, estos nervios sensoriales
muestran gran crecimiento. (Tomado de Levi-Montalcini R. The nerve growth factor. Ann N Y Acad
Sci. 1964;118:149-170).

Las acciones de neurotrofinas como el FNDC están mediadas

principalmente por receptores de Trc (por tirosina cinasa) sobre la
membrana de la célula nerviosa. La porción extracelular del receptor se
une con el factor neurotrófico que, a su vez, inicia una cascada intracelular
que lleva a expresión de gen. Hasta ahora, no hay agonistas o antagonistas
de molécula pequeña para estos receptores, lo que obstaculiza una mejor
comprensión (y opciones de tratamiento más fáciles) de la acción de los
factores neurotróficos.
El efecto de estimular el receptor de Trc está determinado por el factor
neurotrófico específico, la combinación de receptores señalizada y las vías
intracelulares que se expresan en esa célula. La alteración de la
señalización del factor neurotrófico probablemente es una explicación (y
posible tratamiento) para algunas enfermedades neurodegenerativas, por
ejemplo, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y
enfermedad de Alzheimer. De igual modo, los síntomas duraderos que se
producen por el abuso de sustancias pueden ser el resultado de síntesis
inapropiada de factor neurotrófico, mediada por cambios epigenéticos
(véase antes).

PERIODOS CRÍTICOS

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Como se señaló, los genes controlan el desarrollo in utero, pero el
ambiente influye sobre la dirección después del nacimiento. Las
interacciones tempranas durante el tiempo de gran expansión celular
moldean la anatomía del cerebro con una facilidad y permanencia que
nunca se puede repetir o deshacer por completo. Estas etapas del desarrollo
cuando las aportaciones del ambiente son tan cruciales para determinar la
estructura del cerebro se conocen como periodos críticos o cruciales.
La adquisición del lenguaje es un buen ejemplo de un periodo crítico.
La exposición temprana a sonidos autóctonos tiene repercusiones
duraderas sobre el habla, que es difícil de alterar en etapas más avanzadas
de la vida. Johnson y Newport demostraron esto al examinar el dominio
del inglés en personas que hablaban coreano y chino y que llegaron a
Estados Unidos entre los 3 y los 39 años de edad. Encontraron que quienes
arribaron a la nación estadounidense antes de cumplir 7 años de edad
tenían fluidez equivalente a la de los hablantes nativos, mientras aquellos
que llegaron después de los 7 años de edad tuvieron una declinación lineal
del rendimiento hasta la pubertad (figura 8-11).

TRATAMIENTO
NEUROTROFINAS
La medicación con neurotrofinas o la estimulación de un aumento de su producción es una
posibilidad interesante para el tratamiento neuropsiquiátrico futuro. Algunos estudios sugieren
que quizá este sea el mecanismo mediante el cual el litio, la terapia electroconvulsiva y los
antidepresivos resuelven la depresión. Si esto es cierto, los tratamientos futuros para la
depresión se centrarán en maneras más eficaces de estimular factores de crecimiento. Otros
investigadores han examinado los beneficios terapéuticos de las hormonas de crecimiento para
trastornos como la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple. La mayor dificultad
estriba en encontrar métodos eficaces, pero sin provocar repercusiones indeseables, para
suministrar las neurotrofinas al SNC.

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FIGURA 8-10 Los factores neurotróficos, como el factor de crecimiento neural, median la
proliferación y la eliminación celulares al promover el crecimiento celular, estimular la

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sinaptogénesis y evitar la apoptosis.

El desarrollo de la corteza visual brinda otro ejemplo de un periodo

crítico. David Hubel y Torstern Wiesel (quienes recibieron el premio
Nobel por esta investigación) establecieron la importancia de la
experiencia visual normal en etapas tempranas de la vida para el desarrollo
apropiado de la corteza visual en gatos y monos. En una serie de
experimentos, cerraron un párpado con puntos de sutura en gatitos, y más
tarde en monos por lapsos cortos durante varias semanas después del
nacimiento. Establecieron, hasta el nivel de la neurona, el profundo efecto
de la privación visual en periodos cruciales del desarrollo.
La figura 8-12 muestra cómo se realizaron los experimentos de Hubel y
Wiesel. Se inyectó prolina radiactiva en un ojo, donde se absorbió y se
transportó por los axones al núcleo geniculado lateral (NGL) del tálamo.
Parte de la prolina marcada que se derramó fuera de la terminal sería
captada por las neuronas del NGL y transportada a la corteza visual. La
localización de las moléculas radiactivas puede visualizarse con el uso de
autorradiografía.
En la figura 8-13 se muestran los resultados —tanto reales como
esquemáticos— de cerrar un ojo con puntos de sutura durante lapsos que
difirieron en etapas tempranas de la vida. Las autorradiografías en la hilera
B muestran un gato normal en comparación con un gato cuyo ojo se cerró
desde las dos semanas hasta los 18 meses de edad. Esto demuestra (como
lo hacen los dibujos en la hilera C) cómo las neuronas del ojo ocluido
muestran regresión, y las del ojo en buen estado crecen. En la hilera D se
muestra la ramificación terminal, arborización, de las neuronas del NGL
en la corteza visual para un ojo normal y para uno que estuvo ocluido
durante sólo una semana a los 30 días de edad. Hubel y Wiesel han
estimado que el periodo crítico para la privación ocular en un gato es de 3
a 4 meses.

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FIGURA 8-11 Adquisición de lenguaje según se mide mediante pruebas de gramática inglesa para
hablantes nativos en comparación con inmigrantes coreanos y chinos. (Adaptado de Johnson JS,
Newport EL. Critical period effects in second language learning: the influence of maturational state
on the acquisition of English as a second language. Cognit Psychol. 1989;21[1]:60-99. Copyright
1989 con autorización de Elsevier).

En humanos, el periodo crítico para la visión se extiende hasta los 5 o 6

años de edad. Por ejemplo, los niños con cataratas congénitas pueden tener
déficits visuales considerables y permanentes si la oclusión por el cristalino
no se corrige en etapas suficientemente tempranas. Sin embargo, los
adultos con cataratas recuperan su agudeza visual preexistente cuando se
reemplaza el cristalino, porque la oclusión más allá del periodo crítico no
daña la corteza.
El estrabismo, a menudo llamado ojo perezoso u ojo vago, es una
alineación inadecuada de los ojos debido a control inapropiado por los
músculos oculares. Los niños con esta afección experimentan visión doble.
La respuesta del cerebro a la recepción de dos imágenes es suprimir las
aferencias que provienen de un ojo. Esto puede dar por resultado agudeza
visual baja o incluso ceguera en el ojo suprimido debido a impedimentos
vinculados con el desarrollo durante el periodo crítico. Una forma de
tratamiento es colocar un parche en el ojo que funciona bien y forzar el
desarrollo en las regiones corticales conectadas con el ojo perezoso.

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FIGURA 8-12 La inyección de prolina radiactiva en el ojo permite visualizar la inervación cortical
en la capa IV desde ese ojo cuando se sacrifica al animal varias semanas más tarde. (Adaptado de
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore:
Lippincott Williams & Wilkins; 2015; y Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience.
Sunderland, MA: Sinauer; 2004, con autorización de la Oxford University Press, USA).

TRASTORNO
PERSONALIDAD
Al extrapolar estos estudios a la conducta, surge la pregunta acerca de periodos críticos y
desarrollo de la personalidad. De manera específica, ¿qué hay acerca de las personas con
trastornos de la personalidad graves, como trastorno de la personalidad límite o trastorno de la
personalidad antisocial? Esas personas aquejadas de problemas parecen carecer de rasgos de
carácter importantes. ¿Acaso algo no se desarrolló de forma adecuada durante un periodo crítico
temprano?

NEUROPLASTICIDAD EN EL ADULTO
La plasticidad se define como la capacidad para ser formado o moldeado.
La neuroplasticidad describe la capacidad del cerebro para adaptarse a
factores ambientales que no se pueden anticipar mediante programación
genética. La descripción de periodos críticos ya descrita sugiere un
panorama sombrío para la plasticidad en el cerebro adulto, pero hay más
esperanza para la vieja corteza cerebral de lo que quizá alguien pensaría.
Por ejemplo, la experiencia remodela de manera continua la organización

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de la representación de las aferencias sensoriales en la corteza (llamada
mapas corticales).
La investigación de Michael Merzenich con el mapeo del cerebro
durante la década de 1980 es algo que debe incluirse en la comprensión del
cerebro por todo médico. Merzenich y colaboradores estimularon
eléctricamente cerebros de mono expuestos y mapearon la corteza
sensorial (también llamada corteza somatosensorial) antes y después de las
intervenciones experimentales. Antes de estos estudios, se había supuesto
que la corteza sensorial (las representaciones sensoriales del cuerpo en el
cerebro) era fija e inmutable. Mediante estimulación y registro laboriosos,
mapearon los límites de los dedos y establecieron que el cerebro cambia en
respuesta a aferencias provenientes de los dedos.
En el primer estudio, amputaron el dedo medio de la mano derecha del
mono y encontraron que la corteza esencialmente llena el vacío (figura 8-
14). Las neuronas privadas de aferencias sensoriales provenientes del dedo
medio cambian la lealtad y responden a la estimulación desde el dedo más
cercano. Se han observado cambios similares en personas después de
amputación médica; por ejemplo, la cara y la mano están topográficamente
cerca en la corteza sensorial y algunos pacientes “sentirán” algo en su
mano amputada, cuando se rasca su cara —una sensación fantasma—. Los
estudios de imágenes funcionales en esos pacientes, realizados durante
estimulación facial, han mostrado activación de la corteza sensorial tanto
en la cara como donde estuvo la parte baja del brazo. Parece ser que las
neuronas sensoriales, como algunos amigos molestos, van donde reciben la
mayor atención.
En un experimento de seguimiento, Merzenich y colaboradores
enseñaron a los monos a girar un disco al usar sólo los dedos 2, 3 y 4 para
recibir pastillas sabor plátano. Tras varias semanas de práctica, las regiones
corticales (el mapa cortical) usadas por los dedos 2, 3 y 4 estuvieron
agrandadas (figura 8-15). La práctica literalmente cambia el cerebro.

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FIGURA 8-13 A-E: Comparación del desarrollo normal de la corteza visual a la izquierda con el
desarrollo a la derecha cuando un ojo se ha cerrado con puntos de sutura durante periodos variables.

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Electrodos insertados en posición horizontal a la corteza muestran patrones distintivos de
dominancia ocular dependiendo de cuáles ojos se desarrollaron de manera apropiada (E). (B:
Reimpreso con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Wiesel TN. Postnatal development of the
visual cortex and the influence of environment. Nature. 1982;299[5884]:583-591. Copyright 1982;
D: Tomado de Antonini A, Stryker MP. Rapid remodeling of axonal arbors in the visual cortex.
Science. 1993;260[5115]:1819-1821. Reimpreso con autorización de AAAS).

FIGURA 8-14 Después de la amputación de un dedo de un mono, las neuronas corticales se

reorganizan. Las neuronas que responden formalmente a la estimulación del tercer dedo ahora
responden a la estimulación del segundo y cuarto dedos. También ocurre “remapeo” similar en el
tálamo. (Adaptado de Merzenich MM, Nelson RJ, Stryker MP, et al. Somatosensory cortical map
changes following digit amputation in adult monkeys. J Comp Neurol. 1984;224[4]:591-605).

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El cerebro del músico
Malcolm Gladwell escribió en su libro Outliers (Fuera de serie) que para
convertirse en un experto se requieren 10 000 horas de práctica. Si esto es
verdad, se esperaría cierta correlación entre las horas practicadas, los
cambios en el cerebro y la experiencia que se está adquiriendo. De hecho,
un estudio de músicos que tocaban instrumentos de cuerdas (violín y
guitarra) apoya esta correlación: los investigadores midieron la señal
magnética (magnetoencefalografía) de los dedos de la mano izquierda (los
que suben y bajan por el cuello del instrumento) y encontraron una señal
más grande en la corteza sensorial para los músicos en comparación con
testigos expuestos a música —aunque no hubo diferencia en los dedos de
la mano derecha—. Además, la magnitud de la señal tuvo una relación de
dosis-respuesta, quienes habían estado practicando más tiempo tuvieron la
señal más grande, en particular para el dedo meñique.

TRATAMIENTO
EVENTO VASCULAR CEREBRAL
Después de un evento vascular cerebral, muchos pacientes evitarán usar la extremidad afectada
y usarán de manera preferente la intacta. Estudios de imágenes funcionales de pacientes con
evento vascular cerebral han mostrado contracción de la representación cortical de la
extremidad afectada, que es como el cerebro responde cuando no se usa. Una nueva clase de
rehabilitación para pacientes con evento vascular cerebral llamada terapia de movimiento
inducido por restricción corrige este problema y mejora la función incluso en enfermedades
crónicas. Se restringe la extremidad no afectada de los pacientes con una manopla o arnés, y se
les fuerza a usar la extremidad afectada. Estudios controlados han mostrado que este tratamiento
mejora las habilidades motoras, a la vez que incrementa la actividad cortical en el área afectada.
El cerebro tiene la capacidad de cambiar, pero debe ejercitarse.

Genitales
Un estudio reciente de mujeres que fueron víctimas de abuso sexual
durante la niñez ofrece un ejemplo de plasticidad del cerebro más relevante
para la salud mental… pero primero considere un poco de contexto.
William Penfield fue el primero en mapear la corteza sensorial y motora en
el cerebro humano (algo que se comentará más en el capítulo 10, El
cerebro eléctrico). En su famoso dibujo del homúnculo humano en 1938,

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discretamente dejó fuera los genitales (figura 10-4B); cuando se le
preguntó, los ubicó por debajo de los dedos de los pies. Lamentablemente,
sólo identificó los genitales en menos de 1% de los sujetos que estudió —
esas eran épocas más discretas—. En estudios más recientes se ha ubicado
al pene en la parte superior de las piernas, justo donde debe estar (figura 8-
16A). Otro grupo osado realizó estudios similares en mujeres al darles una
leve estimulación eléctrica en el clítoris mientras que su cabeza se colocó
en un escáner (¿50 sombras de Grey para la ciencia?), lo que les permitió
ubicar la corteza sensorial del clítoris en un lugar similar en el cerebro que
el pene en varones (figura 8-16B).

FIGURA 8-15 La expansión de la representación cortical de los dedos dorsales de un mono antes y
varias semanas después de uso de la mano controlado. (Adaptado de Merzenich MM, Nelson RJ,
Stryker MP, et al. Somatosensory cortical map changes following digit amputation in adult
monkeys. J Comp Neurol. 1984;224[4]:591-605).

FIGURA 8-16 A: La localización cortical del pene parece haberse movido en 55 años (en realidad
no). B: Por otro lado, la localización del clítoris sólo se descubrió recientemente. (Adaptado de
Michels L, Mehnert W, Boy S, et al. The somatosensory representation of the human clitoris: an
fMRI study. Neuroimage. 2010;49[1]:177-184. Copyright 2010 con autorización de Elsevier).

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 Con este nuevo entendimiento, un grupo colaborativo de Berlín,
Montreal, Miami y Atlanta reclutó a mujeres y analizó el grosor cortical (el
grosor cortical es una evaluación indirecta del desarrollo neural).
Encontraron adelgazamiento cortical en la región de la corteza sensorial
genital en mujeres que habían experimentado abuso sexual durante la
niñez. Los autores especularon que las mujeres que sufrieron abuso sexual
a una edad joven no desarrollaron sensaciones sensoriales normales, como
una respuesta protectora a la experiencia aversiva. Una explicación
alternativa es que los individuos que fueron víctimas de abuso sexual
durante la niñez tienen más probabilidades de evitar el contacto sexual
como adultos debido a los recuerdos asociativos estresantes. De ser así, el
desarrollo insuficiente de la corteza quizá sea resultado de un uso menor o
poco frecuente.
En resumen, los estudios neuroplásticos sugieren que las experiencias
tempranas son más perdurables, pero incluso las personas de desarrollo
tardío pueden cambiar su cerebro y desarrollar nuevas habilidades. Está
claro que, como lo sabe cualquier persona que ha intentado aprender un
nuevo idioma, instrumento o deporte, se requiere de trabajo y diligencia
para dominar la tarea —o literalmente para cambiar el cerebro—; por
fortuna, parece ser que incluso una corteza vieja puede adaptarse. Hubel y
Wiesel describieron un mono al cual se le ocluyó un ojo entre los días 21 y
30; al principio el mono pareció ciego en el ojo privado. De manera
significativa, cuatro años más tarde tuvo una agudeza estimada de 20/80 en
el ojo afectado y 20/40 en el normal.

Neuroplasticidad maladaptativa
La práctica prolongada tiene su lado oscuro. Alrededor de 1% de los
músicos profesionales presentará una afección llamada distonía focal:
pérdida del control de movimientos hábiles en la mano ejecutora. Por lo
general es un trastorno que acaba con la carrera del músico y se cree que se
produce por neuroplasticidad maladaptativa estimulada por largas horas de
movimientos repetitivos. Estudios de neuroimágenes muestran una fusión
de las representaciones digitales en la corteza somatosensorial (figura 8-
17); casi es como si las neuronas estuvieran intentando mover dos dedos
cuando deben sólo mover uno. En consecuencia, el movimiento de dedo

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individual ya no es posible.

Cambios celulares
Hay un entendimiento somero sobre los mecanismos celulares que
acompañan a los cambios corticales observados en monos que hacen girar
discos y músicos que tocan instrumentos (y, por supuesto, de los lectores
de este texto). Algunos procesos similares que probablemente estén
implicados en la dinámica de la neocorteza se comentaron en los capítulos
anteriores de este libro. Un buen modelo es la potenciación a largo plazo
(PLP), la figura 5-8 muestra un ejemplo de desarrollo de espinas nuevas
inducido con PLP. Ese desarrollo de espinas junto con ramificación de las
dendritas se observa con ambientes enriquecidos (punto de interés en el
capítulo 3, Células y circuitos). Es tentador especular que el aprendizaje
exitoso comprende la producción de proteínas factor de crecimiento que
estimulan la arborización de dendritas en la corteza, lo cual da por
resultado neuronas más grandes y con más dendritas.

FIGURA 8-17 Representación funcional de los dedos de las manos derecha e izquierda de un
músico con distonía focal de la mano derecha (lado izquierdo del cerebro). La respuesta de la
corteza somatosensorial está superpuesta sobre una imagen de resonancia magnética. Note la fusión
de las representaciones para los dedos derechos afectados, que no se observa con los dedos
separados de la mano izquierda. El pulgar —un dedo que no requiere tanto movimiento al tocar un
instrumento— no está afectado. (Adaptado de Elbert T, Candia V, Altenmuller E, et al. Alteration of

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digital representations in somatosensory cortex in focal hand dystonia. Neuroreport.
1998;9[16]:3571-3575).

Regeneración de nervios en adultos

¿Por qué los nervios en el sistema nervioso periférico se pueden regenerar,
no así aquellos en el SNC? De igual modo, ¿por qué en los anfibios se
pueden volver a conectar conexiones nerviosas grandes pero no en los
mamíferos? ¿Cómo es que el órgano más complejo del universo tiene
menor capacidad de reparación? Parece ser que el cerebro muestra
respuesta a lesiones con acciones que tienen el propósito de preservar las
conexiones complejas, pero esto finalmente también evita la regeneración.
Los oligodendrocitos y astrocitos responden a la lesión del SNC al
formar lo que se llama una cicatriz glial, la cual forma parte de la respuesta
inflamatoria y limita el daño celular al aislar el área lesionada y protegerla.
Lamentablemente, la cicatriz glial también inhibe el crecimiento y evita la
regeneración. Después de una lesión de la médula espinal, a los axones
neuronales les gustaría reconectarse, pero no pueden atravesar la barrera
física, ni pueden salvar la brecha. Una solución terapéutica potencial que
se está investigando puede ser el uso de células gliales diferentes que guíen
neuronas a su destino apropiado. Esas células gliales, llamadas células
olfativas envainadas (COE), pueden encontrarse en el bulbo olfatorio —
una de las dos ubicaciones en el cerebro donde ocurre neurogénesis.
Una operación reciente en Polonia sugiere que el uso de COE permite a
la médula espinal repararse por sí misma. El caso comprendió un varón
paralizado desde el tórax hacia abajo (T9) tras haber recibido una puñalada
en la espalda en 2010. El procedimiento correctivo realizado en 2012
involucró dos intervenciones quirúrgicas en el SNC. La primera operación
fue abrir su cráneo para extirpar un bulbo olfatorio de modo que podrían
crecer COE. En la segunda operación, dos semanas más tarde, se colocó
tejido del nervio periférico en la brecha espinal (como una vía) y después
se inyectaron las COE en el mismo espacio. Tras varios meses y abundante
terapia física, el paciente ya sentía las piernas, había recuperado algo de
función del intestino y la vejiga urinaria, y podía andar en triciclo. Este
notorio logro resultó extraordinariamente costoso y no está exento de
riesgos, pero muestra que una médula espinal humana dañada puede tener
capacidad de reparación.

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 PREGUNTAS
1. Fertilizante del cerebro.
a. Apoptosis.
b. Periodo crítico.
c. Distonía focal.
d. Neurotrofinas.

2. Muerte celular programada.

a. Apoptosis.
b. Periodo crítico.
c. Distonía focal.
d. Neurotrofinas.

3. Sinaptogénesis máxima.
a. Apoptosis.
b. Periodo crítico.
c. Distonía focal.
d. Neurotrofinas.

4. Neurogénesis inapropiada.
a. Apoptosis.
b. Periodo crítico.
c. Distonía focal.
d. Neurotrofinas.

5. No es una de las fases del desarrollo.

a. Neurogénesis.
b. Sinaptogénesis.
c. Neuroplasticidad.
d. Poda.

6. Factores que no aumentan la neurogénesis en el SNC.

a. Amputación.
b. Antidepresivos.
c. Ambientes enriquecidos.
d. Ejercicio.

7. No se pueden desarrollar a partir de células madre neurales.

a. Más células madre neurales.
b. Oligodendrocitos.
c. Astrocitos.
d. Células de Schwann.

8. Posible explicación para la esquizofrenia.

a. Distonía focal.
b. Poda excesiva.

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c. Neurotrofinas alteradas.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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 asta este punto, se han considerado una serie de mecanismos que
H pueden explicar por qué el cerebro con enfermedad mental es diferente
del cerebro normal. El sistema inmunitario ha sido señalado cada vez
con más frecuencia como un posible culpable. La reacción del cuerpo a la
invasión extraña (o a células propias del organismo que equivocadamente
se identifican como extrañas) y la respuesta inflamatoria resultante quizá
contribuyen a la aparición de algunos trastornos psiquiátricos.
Durante mucho tiempo ha habido indicios de sutiles enlaces entre
enfermedad mental y el sistema inmunitario. Los primeros antidepresivos
se desarrollaron durante la década de 1950, cuando se observó que el
medicamento antituberculoso iproniazida tenía un efecto positivo sobre el
estado de ánimo. Cuando recibieron tratamiento con este medicamento,
incluso algunos pacientes con enfermedad terminal se tornaron más
animados, físicamente activos y esperanzados. Finalmente, este antibiótico
se refinó y se transformó en el primer antidepresivo eficaz, los inhibidores
de la monoaminooxidasa.
En 1929 el psiquiatra suizo Tramer reportó un incremento de
nacimientos de individuos que más tarde presentarían esquizofrenia,
durante los meses de diciembre a mayo. Tramer señaló que los niños que
habían nacido durante los meses de invierno/prima-vera tenían más
probabilidades de presentar esquizofrenia en la edad adulta. Se postula que

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 la fluctuación estacional está influida por la exposición a infecciones
durante el periodo perinatal, que son más comunes durante los meses de
invierno —más adelante en este capítulo se profundiza sobre este tema.
Quizá el vínculo más antiguo entre infección y trastornos psiquiátricos
radica en la sífilis: este microbio fue la causa de alrededor de 20% de las
hospitalizaciones por enfermedades mentales a principios del siglo XX. En
1910, fue la “bala mágica” de Paul Ehrlich, el compuesto 606, el que se
convirtió en el primer medicamento eficaz para la sífilis —el comienzo de
la psicofarmacología—. El microorganismo que causa la sífilis, Treponema
pallidum, representa un ejemplo de la respuesta inmunitaria y los
problemas que causa esta respuesta.

RESPUESTA INMUNITARIA
El sistema inmunitario del cuerpo está preparado para reconocer y atacar
invasores extraños, es decir, cualquier cosa que no se considera como
propia: astillas, bacterias, Fox News, etc. El ataque es llevado a cabo por
un conjunto diverso de células y proteínas, algunas de las cuales están en
guardia en todo momento y otras permanecen inactivas en tanto no suene
la alarma. Todos los componentes interactúan entre sí por medio de una
letanía de señales para reunir las defensas cuando se identifica un terrorista
microscópico; de igual modo, las defensas se deben desactivar cuando la
costa ha quedado despejada. Para los propósitos de este libro, la respuesta
inmunitaria se puede simplificar a cuatro componentes principales.

1. Celular —leucocitos
2. Humoral —anticuerpos
3. Complemento —pequeños torpedos
4. Citocinas —señales moleculares

Estos cuatro componentes entran en acción cuando la bacteria que

causa la sífilis, T. pallidum, invade el cuerpo. A continuación se emplea la
infección por sífilis como una historia de caso para ilustrar los cuatro
componentes de la respuesta inmunitaria.

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Sífilis
La sífilis es una enfermedad de transmisión sexual causada por la bacteria
en forma de sacacorchos T. pallidum (figura 9-1). Cuando un individuo
contagioso tiene coito con una pareja no infectada, hay alrededor de 30%
de probabilidades de que se transfiera la enfermedad. La primera línea de
defensa del cuerpo contra la infección es la piel. La espiroqueta T.
pallidum penetra la barrera dérmica mediante giro por medio de
microabrasión.
La siguiente línea de defensa del cuerpo es el sistema de complemento
(figura 9-2A). El sistema de complemento está constituido por muchas
proteínas que circulan en la sangre preparadas para unirse y formar
pequeños torpedos. Cuando son activadas por proteínas extrañas, como las
que se encuentran en las bacterias, las moléculas de complemento se
adhieren a las bacterias. A medida que se acumula una cantidad cada vez
mayor de estas proteínas sobre las bacterias, el complemento puede
literalmente perforar un orificio en la pared celular, lo que permite la
entrada de líquido y la bacteria explota. El punto medular aquí es limitar el
ataque a los invasores extraños —evitar atacar a células huésped.

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FIGURA 9-1 La bacteria que causa todos los problemas de la sífilis es esta molesta espiroqueta
Treponema pallidum que se observa aquí en una micrografía electrónica. (Tomado de Centers for
Disease Control and Prevention, Atlanta, GA).

Diversos leucocitos también están listos para defender de invasores

extraños. Dos de éstos, los macrófagos y los neutrófilos, son defensores en
el frente de batalla. El macrófago patrulla el perímetro de la piel y las
mucosas, recolecta restos celulares y busca a los malos (también son una
de las células que presentará antígenos extraños a las células T para
empezar la producción de anticuerpos.) Los neutrófilos circulan en la
sangre listos para acudir en ayuda del tejido indefenso. Atacan de manera
agresiva a T. pallidum, pero por lo general también causan un desastre en
el tejido saludable. El signo físico inicial de la sífilis, el chancro que
aparece sobre los genitales en el sitio de infección, es causado en gran
parte por la acción de los neutrófilos; el pus está conformado

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predominantemente de neutrófilos muertos —bombarderos suicidas en el
ámbito celular.

Inflamación
La respuesta inflamatoria es la reacción general del cuerpo a la invasión
extraña. Los signos son hinchazón, enrojecimiento, aumento de la
temperatura y dolor. Los mecanismos que causan la inflamación son
congestión de los vasos sanguíneos, movimiento de líquido hacia el tejido
y, sobre todo, atracción de leucocitos hacia el área infectada. Las señales
que comienzan el proceso inflamatorio y coordinan la respuesta son las
citocinas (más adelante en este capítulo se brindan más detalles sobre las
citocinas).

Inmunidad adaptativa
Gran parte del éxito del sistema de defensa de los mamíferos depende de la
capacidad del sistema para proliferar y atacar características moleculares
específicas y singulares del invasor. Esta inmunidad adaptativa comienza
cuando fragmentos de las bacterias destruidas son llevados a los ganglios
linfáticos y presentados a células T; en esencia se realiza una búsqueda
aquí y allá, y se comparan para encontrar coincidencias (figura 9-2B).
Cuando se encuentra una coincidencia exacta, las células T se multiplican
y se dirigen a atacar ese remanente específico del invasor, pero no antes de
activar las células B. Las células B completamente específicas empezarán a
producir anticuerpos. Los anticuerpos son las proteínas en forma de “Y”
que pueden fijarse sobre las moléculas extrañas específicas de las
bacterias, los virus o las células infectadas. Los anticuerpos fijos a una
célula extraña sirven como una señal para otros leucocitos, que en esencia
dice “esta célula está lista para demo-lición” (figura 9-2C).
Los aspectos importantes que cabe resaltar aquí son los variados
mecanismos que el cuerpo utiliza para defenderse contra invasión extraña,
y la necesidad de muchos controles y equilibrios para mantener la
respuesta bajo control, es decir, para evitar dañar a las células huésped. Al
igual que en cualquier batalla, las “bajas civiles” son inevitables. La
guerra, incluso en el ámbito microscópico, es un negocio sucio.

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 TRATAMIENTO
¿VACUNAS PARA ABUSO DE
SUSTANCIAS?
El uso de vacunas para fortalecer el sistema inmunitario para combatir la enfermedad mental es
una idea atractiva. La vacunación es el proceso mediante el cual el cuerpo es expuesto a una
cantidad justo suficiente del agente problemático (antígeno), de modo que el sistema
inmunitario monte un ataque la siguiente vez que aparezca ese antígeno. Se han desarrollado
vacunas que producen con eficacia anticuerpos contra la cocaína, la nicotina y los opioides, lo
que neutraliza así las moléculas antes de que lleguen al cerebro. Lamentablemente, las vacunas
no revierten la ansiedad de consumir. Quienes abusan de la sustancia determinada simplemente
fuman más o consumen más de la sustancia a la que son adictos.

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FIGURA 9-2 A: Cuando hay una invasión del cuerpo por bacterias, los primeros defensores son el
complemento, los macrófagos y los neutrófilos. B: Las células presentadoras de antígeno llevan
fragmentos de las bacterias (antígenos) a los ganglios linfáticos, donde las células B y las células T
son activadas. C: células T y células B, adaptadas específicamente a los antígenos de las bacterias,
siguen las citocinas al sitio de la lesión.

Sífilis continua
Después de las primeras fases de la sífilis, la mayoría de los sujetos entra
en un periodo de latencia, por lo general en el transcurso de seis meses.
Durante esta etapa no tienen signos o síntomas de la enfermedad, y no son
contagiosos; sin embargo, los microbios permanecen ocultos dentro del
cuerpo y los análisis de laboratorio aún resultan positivos. Es notorio que
T. pallidum puede vivir tranquilamente sin ser detectado en el huésped
durante años. ¿Cómo es esto posible?
La mejor explicación para la capacidad de T. pallidum para ocultarse a
la vista es que su membrana interna es relativamente inerte. Las proteínas
que sobresalen a través de la pared de la membrana celular bicapa de
fosfolípido (llamadas proteínas integrales) son pocas y distantes entre sí en
T. pallidum; son estas proteínas las que las células T asesinas y los
anticuerpos atrapan cuando atacan las bacterias. Como una comparación,
T. pallidum sólo tiene 1% de las proteínas integrales que se encuentran en
Escherichia coli. Debido a esta exposición bioquímica baja, esta bacteria
taimada y sigilosa puede permanecer oculta, por así decirlo, bajo el radar, y
no ser reconocida como diferente —como pequeñas células terroristas
durmientes.
Sin tratamiento, alrededor de una tercera parte de las personas con
infección por sífilis se curará por sí sola, otra tercera parte permanecerá en
la fase de latencia hasta su muerte y la última tercera parte presentará sífilis
terciaria, la fase más grave de la infección. La neurosífilis despierta
particular interés para los neuropsiquiatras; comprende inflamación de las
meninges, la vasculatura cerebral o el tejido neural del cerebro y de la
médula espinal. Si bien en estudios en animales se ha mostrado que T.
pallidum puede llegar al sistema nervioso central (SNC) en el transcurso de
18 horas después de la infección inicial, las manifestaciones graves de la
neurosífilis no aparecen sino hasta después de 10 a 50 años.
El punto importante de esto es que una vez que el sistema inmunitario
echa el guante a la sífilis en el SNC, es la respuesta inflamatoria —no las

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 bacterias en sí— lo que daña el cerebro. T. pallidum no produce una toxina
ni ataca directamente las células del sistema nervioso, es la intensa
respuesta celular contra T. pallidum lo que bloquea el apoyo vascular y
mata las neuronas. Los militares llaman a esto daño colateral. Una vez que
el sistema inmunitario queda activado, la pérdida neural progresiva lleva a
cambios de la personalidad, psicosis y demencia, así como parálisis,
convulsiones y muerte.

INMUNIDAD EN EL CEREBRO
La respuesta inmunitaria dentro del cerebro es menos agresiva que la que
normalmente se observa en el resto del cuerpo. Es esencial que se restrinja
la respuesta porque la capacidad de restauración del cerebro es limitada y
los efectos del daño colateral por inflamación son más graves. Rara vez se
observan leucocitos en el SNC, sin embargo, el cerebro no está indefenso.
Si bien alguna vez se creyó que gozaba de “privilegio inmunitario” —es
decir, que es capaz de tolerar la presencia de un antígeno sin desencadenar
una respuesta inflamatoria—, ahora se reconoce que el cerebro tiene una
respuesta inmunitaria singular pero silenciada a invasores.
El cerebro tiene tres capas de protección contra invasión extraña:

1. La barrera hematoencefálica —barrera física para aislar el cerebro

2. Microglía —el macrófago del cerebro
3. Infiltración de leucocitos que se reserva para daño grave

La característica distintiva del sistema inmunitario del SNC es la

microglía. La microglía, si bien se considera como células nerviosas, en
realidad se origina a partir de una línea celular diferente. Las neuronas, los
oligodendrocitos y los astrocitos se desarrollan a partir de células de origen
neuroectodérmico, mientras que la microglía proviene de células madre
mesenquimatosas (hueso, cartílago y células sanguíneas). La microglía se
muda y se instala entre las células neurales en etapas muy tempranas
durante el desarrollo embrionario.
La microglía está más estrechamente relacionada con los macrófagos y
son el componente fundamental del sistema inmunitario innato del cerebro.
Al igual que el macrófago, la microglía permanece inactiva hasta que es

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activada, puede migrar a la zona de batalla e intentar engullir cualquier
cosa que no deba estar ahí. La microglía responde a señales químicas de
peligro, secreta citocinas proinflamatorias y puede funcionar como células
presentadoras de antígeno (de modo similar al macrófago). Además, la
microglía también puede liberar sustancias citotóxicas, como el peróxido
de hidrógeno, para dañar al invasor; lamentablemente, el peróxido de
hidrógeno también destruye a las neuronas.

Prótesis neurales
El protagonista de la serie de televisión de la década de 1970 “El hombre
nuclear” (“The Six Million Dollar Man”) era un astronauta de la NASA
cuyo cuerpo lesionado fue reconstruido con partes mecánicas. ¡Si tan solo
fuera así de fácil! Casi 5 décadas después, los investigadores aún están
luchando con los aspectos básicos. Un dispositivo que pudiera restituir
movimientos simples para personas con lesiones de la médula espinal sería
de gran valor para quienes están confinados a una silla de ruedas. Si bien
todavía queda mucho en etapas experimentales, el objetivo es captar las
señales neurales del individuo generadas en la corteza motora y
convertirlas en movimientos útiles (figura 9-3).
Los electrodos implantados directamente en la sustancia gris de la
corteza motora son un elemento intrusivo necesario para determinar las
intenciones de la persona. El electrodo capta la actividad eléctrica
conforme las neuronas generan potenciales de acción y las señales se
envían a una computadora. La computadora —después de bastante
calibración— descodifica las señales y mueve el dispositivo externo, en el
caso de la figura 9-3, un brazo mecánico. Surgen problemas conforme el
sistema inmunitario del cerebro produce una reacción sostenida contra el
electrodo, que constituye un cuerpo extraño.

Electrodos permanentes
La sustancia gris de la corteza tiene un contenido denso de vasos
sanguíneos. Invariablemente, a medida que los electrodos son empujados
hacia el cerebro, la vasculatura se rompe, lo que produce una solución de
continuidad en la barrera hematoencefálica y permite la entrada de
proteínas inflamatorias, así como de macrófagos, neutrófilos y células T.

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En resumen, se inicia el proceso de cicatrización de heridas, y las neuronas
—las que el electrodo necesita para registrar— pueden quedar dañadas o
destruidas. Si bien la respuesta inflamatoria transportada por la sangre es la
más grave, la microglía y los astrocitos quedan activados
independientemente del daño vascular (figura 9-4).
La microglía, en su estado en reposo, tiene el aspecto de estrellas con
una estructura de ramificación elaborada. Cuando detectan problemas, se
multiplican y se transforman en estructuras más redondas. También
aumentan su producción de citocinas y proteínas factor de crecimiento. En
este estado activado, fagocitan y digieren los restos celulares generados por
la lesión, es decir, actúan como sus primos macrófagos de la periferia.
Los astrocitos por lo general apoyan las neuronas y mantienen la
integridad de la barrera hematoencefálica. En respuesta a lesión también
quedan activados. Su principal función en respuesta a algún problema es
aislarlo, producen y liberan una sustancia fibrosa que desempeña un papel
esencial en la formación de una barrera física alrededor de la lesión. Dicha
barrera recibe el nombre de cicatriz glial, que representa un problema para
todo el artilugio pues la cicatriz obstaculiza el contacto entre las neuronas y
el electrodo.

FIGURA 9-3 Electrodos en la corteza motora captan la actividad neural de movimiento

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intencional. Las señales son digitalizadas y la computadora aprende a convertir los impulsos en
movimientos del brazo mecánico.

Cicatriz glial
La gliosis reactiva (la formación de la cicatriz glial) ayuda a aislar la
lesión, previene inflamación abruma-dora y limita la degradación celular.
La importancia de la gliosis se estableció en ratones cuyos astrocitos
estuvieron agotados. Las heridas pequeñas con instrumentos cortantes en
su médula espinal dieron por resultado mayor alteración de la barrera
hematoencefálica, infiltración más grande por leucocitos, aumento de la
pérdida neural, y más déficits motores que en los ratones control con
astrocitos normales. Está claro que la cicatriz glial es esencial para limitar
el daño del SNC después de traumatismo; lamentablemente, hay un precio
a pagar.

FIGURA 9-4 A: Electrodos implantados en la sustancia gris desencadenan una respuesta

inflamatoria. La microglía y los astrocitos activados producen una “cicatriz” que aísla el electrodo.
B: En el transcurso de seis meses, 75% del electrodo está rodeado por células gliales. (Adaptado de
Rousche PJ, Normann RA. Chronic recording capability of the Utah Intracortical Electrode Array in
cat sensory cortex. J Neurosci Methods. 1998;82[1]:1-15. Copyright 1998 con autorización de
Elsevier).

CITOCINAS

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Las citocinas se conocen como las “hormonas del sistema inmunitario”;
estos mensajeros químicos orquestan la dirección, magnitud y duración de
la respuesta inflamatoria. Casi todas las células inmunitarias producen
citocinas, aunque el tipo y la función varían. Descubiertas durante la
década de 1960, el número de citocinas conocidas ahora llena grandes
cuadros y tablas con fuente pequeña que la mayoría de los lectores
razonables evita. Baste decir que las principales citocinas son interferón
(IFN), interleucina (IL) y factor de necrosis tumoral (TNF), aunque cada
tipo tiene muchas variantes designadas con números o letras griegas.
Las citocinas coordinan la respuesta completa a una infección, desde
generar fiebre hasta promover la cicatrización de herida; sin embargo, sus
funciones primarias son activar células inmunitarias y guiarlas. Algunas de
las citocinas activan los leucocitos, lo que incita el frenesí de alimentación
celular. Otras citocinas, en presencia de un antígeno, activan células T y
células B para que se multipliquen y vayan a encontrar el patógeno.
Las citocinas desempeñan una función esencial en la guía de las células
inmunitarias al campo de batalla. Las células activadas siguen el “olor” de
las citocinas a su destino (figura 9-5). Las células endoteliales en los vasos
sanguíneos responden a las citocinas al expresar moléculas de adhesión
que “atrapen” células inmunitarias que flotan en la sangre. Las células a
continuación se transforman, pasan apretadamente a través de la barrera
hematoencefálica y siguen el olor de las citocinas para encontrar al
patógeno.
Una característica esencial del combate de cualquier infección es la
capacidad para desactivar la inflamación cuando el trabajo está hecho, a fin
de limitar efectos secundarios nocivos. Las citocinas se desactivan de
varias maneras: en primer lugar, tienen una vida media corta y se disipan
con rapidez de todos modos; en segundo lugar, la producción de citocinas
se reduce a medida que los antígenos perjudiciales desaparecen y, por
último, algunas citocinas en realidad son antiinflamatorias, de modo que se
producen para desactivar la respuesta inmunitaria.

Plasticidad neural
Las citocinas tienen funciones importantes además de su función de
coordinar la respuesta inmunitaria. Algunas de las citocinas de la familia

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de la IL-6 tienen funciones de señalización durante el desarrollo del
cerebro normal y en respuesta a lesión del cerebro; algunos estudios han
demostrado que estas citocinas pueden:

Inducir diferenciación de células madre neurales

Promover la regeneración axonal
Promover la maduración y la supervivencia de oligodendrocitos
Influir sobre la plasticidad sináptica

Estos descubrimientos inesperados han generado interés en manipular

potencialmente citocinas para prevenir enfermedades o promover la
curación. Sin embargo, no es fácil determinar cuáles citocinas necesitan ser
neutralizadas y cuáles aumentadas.

FIGURA 9-5 Leucocitos en los capilares son atraídos al sitio de una lesión. Las citocinas liberadas
en la lesión activan un proceso que permite a los leucocitos adherirse a las células endoteliales y
después migrar al sitio donde se necesitan.

La neurogénesis es un ejemplo de la complejidad de la manipulación de

las citocinas para promover la curación del SNC. Después de un evento
vascular cerebral, en teoría, sería beneficioso acelerar la neurogénesis. La
formación, la migración hacia el sitio de la lesión y la diferenciación hacia
neuronas funcionantes tienen gran potencial como un medio para ayudar a
las personas a recuperarse después de isquemia cerebral.
Lamentablemente, la respuesta inflamatoria, que también ocurre después
de un evento vascular cerebral, bloquea la neurogénesis. En consecuencia,

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el control de la respuesta inflamatoria ha sido considerado como una meta
para mejorar la neurogénesis y la recuperación. Pero entonces la cuestión
se complica: algunas de las citocinas (como la IL-4 y el IFN-γ) que
también se liberan como parte de la respuesta inflamatoria, en realidad
inducen neurogénesis.

Enfermedad mental
La fisiopatología de casi todos los trastornos mentales persiste como un
misterio. Las disfunciones de las monoaminas, el eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal (HHS) y las neurotrofinas, han sido señalados como posibles
mecanismos. Las infecciones y la inflamación quizá también estén
implicados en la aparición de trastornos psiquiátricos. La capacidad de las
citocinas para afectar la plasticidad neural puede contribuir a enfermedad
psiquiátrica como daño colateral por una reacción inmunitaria normal o por
cierta activación autoinmunitaria. Si este mecanismo es culpable, abre toda
una nueva avenida en materia de posibles tratamientos. La evidencia más
convincente se encuentra con la depresión y la esquizofrenia.

Depresión
En primer lugar, se presenta un poco de información de fondo: cuando el
ser humano está estresado, por ejemplo, al ser perseguido por un tigre
dientes de sable, el cerebro genera una respuesta de alarma ¡y ordena a las
piernas que corran como el viento! Esto incluye activar el sistema nervioso
simpático, liberar las hormonas de estrés y (he aquí el punto importante)
generar una respuesta inflamatoria. El cerebro y el cuerpo se alistan para
una agresión y preparan al sistema inmunitario para combatir patógenos.
Raison y Miller han estado estudiando la inflamación y la depresión
durante varias décadas, y proponen que el sistema inmunitario está más
activado que en el pasado, lo que ha dado lugar a incremento de la
aparición de enfermedades autoinmunitarias. Además, un sistema
inmunitario activado lleva a “conducta de enfermedad”, que se parece a la
depresión (retraimiento, anhedonia y fatiga). Creen que la inflamación
conduce a la depresión o la exacerba.
A continuación se presenta la evidencia de apoyo:

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 Las citocinas proinflamatorias (como IFN para hepatitis C) pueden
inducir síntomas del estado de ánimo que muestran respuesta a
antidepresivos.
Los pacientes con depresión tienen expresión aumentada de citocinas
e interleucinas.
Los genes implicados en la depresión están enlazados con la
inmunidad.
El bloqueo de citocinas inflamatorias en pacientes con enfermedades
médicas, como artritis reumatoide y psoriasis, puede reducir los
síntomas depresivos.
Las moléculas inflamatorias predicen la falta de capacidad de
respuesta a los antidepresivos.

¿Qué hay acerca de tratar depresión con medicamentos

antiinflamatorios? Con todos los antiinflamatorios que están en el mercado
(prednisona, aspirina, etc.), se pensaría que algún médico brillante habría
notado mejoría del estado de ánimo tras prescribir alguno de ellos. La falta
de algún efecto sutil cuando el paciente toma antiinflamatorios es un poco
desconcertante.
En 2013, Raison y colaboradores publicaron un estudio piloto
impresionante pero desalentador de un medicamento antiinflamatorio
administrado a pacientes con depresión resistente a tratamiento. El
medicamento activo, infliximab (Remicade®), un inhibidor de la citocina
TNF (con indicaciones aprobadas por la FDA para artritis reumatoide,
psoriasis y enfermedad de Crohn), no fue mejor que el placebo en la
reducción de síntomas de depresión. En el análisis post hoc se encontró
que los pacientes con marcadores inflamatorios basales más altos tendieron
a presentar una mejor respuesta al infliximab, lo que sugiere que quizá
haya subgrupos de pacientes depresivos que podrían beneficiarse a partir
del tratamiento antiinflamatorio. Sin embargo, este estudio constituye una
gran decepción y sugiere que la inflamación no es un blanco fácil para el
tratamiento de la depresión —o incluso quizá no forma parte de la causa de
la depresión.

TRATAMIENTO

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 ANTIDEPRESIVOS
ANTIINFLAMATORIOS
Resulta que los antidepresivos, así como los estabilizadores del estado de ánimo, tienen
propiedades antiinflamatorias. ¡El bupropión (Wellbutrin®) en realidad inhibe la síntesis de
TNF! ¿Cuál es el componente eficaz de estos medicamentos?, ¿incremento de las monoaminas
en la sinapsis, antiinflamación, o ambos?

FIGURA 9-6 A: En un estudio de todo el genoma en el que se buscaron genes asociados con
esquizofrenia se encontró una región en el cromosoma 6 que se eleva por encima de las demás. B:
Diferentes versiones del gen C4 son más expresivas de la proteína C4, e incrementan el riesgo de
aparición de esquizofrenia. (A: Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers Ltd.
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from
108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014;511:421-427. Copyright 2014. B:
Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, et al.
Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. 2016;530:177-183.
Copyright 2016).

Esquizofrenia

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Como se comenta en el capítulo sobre esquizofrenia, la fisiopatología de
esta enfermedad parece comprender una alteración del crecimiento neural
influida por predisposición genética y eventos ambientales. Es posible que
la inflamación sea un mecanismo capaz de alterar el crecimiento normal de
las neuronas, lo que da por resultado esquizofrenia. Si bien en 1929 Tamer
fue el primero en notar una relación entre nacimientos estacionales y
esquizofrenia, fue E. Fuller Torrey quien en fecha más reciente defendió la
idea de una causa infecciosa. En 1973, el Dr. Torrey publicó un artículo en
Lancet titulado “Slow and Latent Viruses in Schizophrenia” (“Virus lentos
y latentes en esquizofrenia”); sus teorías no fueron bien recibidas en esa
época. Ahora parecen publicarse varios artículos sobre el tema cada
semana.
Inicialmente la investigación se centró en encontrar el microbio
específico que podría causar esquizofrenia, por ejemplo, citomegalovirus o
Toxoplasma gondii. Durante la década pasada, al igual que con la
depresión, el enfoque se ha redirigido hacia la inflamación y las citocinas.
En un metaanálisis de 62 estudios en el que se compararon las
concentraciones de citocina en 2 200 esquizofrénicos y 1 800 testigos
saludables, se encontró un incremento de tres citocinas y un decremento de
una citocina en los pacientes esquizofrénicos. Este análisis sugiere que la
inflamación está implicada en el mantenimiento de la esquizofrenia. Sin
embargo, una explicación más convincente puede ser el efecto perturbador
que el sistema inmunitario tiene sobre el cerebro durante periodos cruciales
de desarrollo.
En un estudio publicado en 2016 se proporciona la evidencia más
convincente de una conexión entre el sistema inmunitario y la
esquizofrenia. En el pasado, en un estudio de asociación de todo el
genoma, se identificó una región en el cromosoma 6 que está fuertemente
asociada con esquizofrenia (figura 9-6A). Se sabe que esta región facilita la
respuesta inmunitaria y surge con frecuencia en estudios genéticos de
enfermedades autoinmunitarias. El análisis adicional por el equipo de
investigación en Harvard localizó el área de interés para la esquizofrenia al
gen C4. A continuación analizaron la expresión del gen C4 diferente en
muestras de cerebro post mortem de pacientes con esquizofrenia y testigos.
Descubrieron que las versiones (alelos) del gen que expresaron más C4
tuvieron más probabilidades de causar esquizofrenia (figura 9-6B). En un
estudio suplementario, lograron establecer que la proteína C4 está

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involucrada con la poda sináptica. Al parecer, esta proteína del sistema
inmunitario coloca una marca en las sinapsis que están destinadas a ser
desechadas, un proceso en particular activo durante la adolescencia.
Cuando hay demasiado C4, el volumen del cerebro disminuye —un dato
congruente con la neuropatología de la esquizofrenia (véase más adelante).
Esta nueva información probablemente no cambiará la manera en que
se trata la esquizofrenia, al menos durante algunos años; sin embargo,
implica que en algún momento en el futuro quizá sea posible disminuir la
respuesta inmunitaria en adolescentes vulnerables y prevenir la aparición
del trastorno. ¿No sería maravilloso eso?

Dualidad de la respuesta inflamatoria

Da la impresión de que si fuera posible simplemente desactivar la
inflamación, las personas podrían vivir una vida más prolongada, rica y
feliz. Pero no es precisamente el caso; el traumatismo craneoencefálico
(TCE) proporciona un buen ejemplo de la dualidad de la respuesta
inflamatoria.
Muchas personas sufren enorme discapacidad a largo plazo después de
TCE; cada vez son más evidentes los profundos y duraderos efectos de la
TCE menor, particularmente en soldados que estuvieron muy cerca de
explosiones o atletas profesionales con múltiples conmociones cerebrales.
El daño del cerebro después de traumatismo depende de lesión tisular
inmediata por el impacto y lesión secundaria por la respuesta inflamatoria.
El edema, la liberación de citocina y la infiltración por leucocitos después
del impacto inicial causan daño considerable de las estructuras neurales.
Estudios en animales han establecido que la limitación de la respuesta
inflamatoria puede reducir algunos de los déficits a largo plazo por TCE;
sin embargo, no todos los estudios son positivos. En un estudio interesante,
ratones genéticamente modificados para que no expresaran TNF-α (ratones
knockout) fueron sometidos a traumatismo cerebral. Inicialmente los
ratones knockout mostraron menos deterioro conductual que los ratones
naturales; sin embargo, tras varias semanas, los ratones knockout
permanecieron significativamente alterados, mientras que los ratones
naturales se recuperaron. Parece ser, al menos con el TNF-α, que la
respuesta inflamatoria también promueve la curación; esto quizá se deba a
los efectos beneficiosos que tienen las citocinas sobre la plasticidad neural.

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 TRATAMIENTO
DIETA ANTIINFLAMATORIA
Al buscar “inflamación” en Amazon.com, la pantalla se llena rápidamente de libros que exaltan
las ventajas de la dieta antiinflamatoria. ¿Existe algo así? La mayoría de las personas estaría de
acuerdo en que la dieta occidental es una catástrofe que está causando una epidemia de
obesidad, cardiopatía y diabetes. Hay evidencia considerable de que la dieta mediterránea (rica
en frutas y verduras, frutos secos, aceite de oliva, legumbres y pescado; consumo moderado de
alcohol, y baja en carne roja, carne procesada, carbohidratos refinados y productos lácteos con
contenido entero de grasa) es más sana para el cuerpo. Un estudio prospectivo realizado en
España reveló una incidencia más baja de depresión en sujetos con apego más estricto a la dieta
mediterránea. En un estudio realizado en Escocia se encontró menos atrofia del cerebro de los
73 a los 76 años de edad en quienes tuvieron apego más estrecho a una dieta mediterránea. Está
bien, pero ¿cuáles beneficios se deben a mecanismos antiinflamatorios y cuáles sólo a una
mejor nutrición?

ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA
La esclerosis múltiple (EM) es la quintaesencia de la enfermedad
autoinmunitaria. El sistema inmunitario está diseñado para tolerar lo propio
y atacar cuerpos extraños; sin embargo, a veces comete errores. Los
pacientes con EM tienen células T que reaccionan a una proteína en la
vaina de mielina. En teoría, esto por sí solo no debería ser un problema.
Las células T se encuentran en la periferia, mientras que las vainas de
mielina están protegidas por detrás de la barrera hematoencefálica en el
SNC; además, las células T no son una amenaza en tanto no estén
activadas. Sin embargo, en algunas personas todas estas salvaguardas
fallan y las células T atacan la mielina en el SNC.
Es probable que una infección viral inicie el proceso en individuos
genéticamente vulnerables. Una infección por un virus cuya estructura
coincide estrechamente con la de la mielina activa las células T aberrantes
y la presencia de inflamación permite a los leucocitos entrar al SNC, donde
atacan la mielina. La pérdida de la mielina y el daño axonal pueden dar por
resultado diversos síntomas poco comunes que aumentan y disminuyen.
Antes del uso sistemático de gammagrafías cerebrales, con cierta
frecuencia una mujer con síntomas neurológicos ambiguos recibía el
diagnóstico de trastorno de conversión o histeria antes de que, meses o

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años más tarde, se reconociera que en realidad tenía EM (una lección que
debe recordarse antes de asignar de forma apresurada a un paciente el
diagnóstico de trastorno de la personalidad, de conversión o facticio).

FIGURA 9-7 Imágenes de resonancia magnética seriadas en el mismo nivel del mismo paciente
con esclerosis múltiple, que muestran cómo las lesiones aparecen y se desvanecen en el transcurso
de un año.

El desarrollo de las imágenes por resonancia magnética (IRM) ha

cambiado la manera en que la enfermedad se diagnostica y maneja. La
desmielinización focal en la sustancia blanca es fácil de identificar en la
IRM. Además, muchas lesiones son silenciosas en clínica, lo que significa
que el paciente no está consciente del problema porque la lesión ocurre en
un área del cerebro que no produce un síntoma físico. La figura 9-7
muestra cómo las lesiones aparecen y se desvanecen en el transcurso de
varios meses en un paciente.
Parece haber diferentes fases de EM. La primera consta de
desmielinización con síntomas focales, seguida por desmielinización y
recuperación; la segunda fase consiste en discapacidad creciente y no
remitente debido a pérdida axonal y disminución del volumen de todo el
cerebro. La rapidez con la que un paciente pasa de la fase
recurrente/remitente a la fase progresiva secundaria varía de una persona a
otra. Reviste mayor importancia para las intervenciones terapéuticas que la
primera fase parece tener más componente inflamatorio, no así la fase
progresiva secundaria. Esto queda de manifiesto en la respuesta al
tratamiento.
Antes de 1993 no había tratamientos autorizados para EM; ahora hay
varios que se centran en la reducción de los síntomas (como vejiga urinaria

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inestable o fatiga), o que limitan la respuesta inflamatoria. Son aún más
interesantes los IFN (citocinas naturales); se ha reportado que disminuyen
30% las recaídas. Lamentablemente, el seguimiento a largo plazo sugiere
que tienen efecto limitado sobre el único resultado que en realidad importa:
la discapacidad progresiva.
Los anticuerpos monoclonales son una nueva opción de tratamiento
para EM. Se crían ratones genéticamente modificados para producir
anticuerpos que se dirigen a moléculas específicas en las células T. Cuando
se inyectan, estos anticuerpos se adhieren a la molécula de la célula T
problemática, lo que da por resultado destrucción de la célula y actividad
reducida de células inmunitarias. ¿No es increíble eso? En 2014, la FDA
aprobó el anticuerpo monoclonal alemtuzumab (Lemtrada®) para EM
recurrente. El alemtuzumab es más eficaz que el IFN y es el primer
tratamiento que ralentiza la progresión de la discapacidad.
Lamentablemente, el alemtuzumab afecta poco la enfermedad en quienes
ya se encuentran en la fase progresiva secundaria —más evidencia de que
las fases más tardías de la EM quizá tengan mecanismos de acción
diferentes.

DIAGNÓSTICO
CEREBRO EN LLAMAS
Susannah Cahalan, una periodista de alrededor de 30 años, escribió una descripción que fue un
éxito en ventas de lo que llama su “mes de locura”. Experimentó un cambio agudo de la
personalidad, incluso psicosis y deterioro cognitivo, que inicialmente fueron diagnosticados
como abuso de sustancias, trastorno bipolar o esquizofrenia. Finalmente se le diagnosticó
encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) —un trastorno
inmunitario que se dirige al receptor de NMDA glutamato— y mostró respuesta a terapias
inmunitarias.

REGULACIÓN NEURAL DE LA INMUNIDAD

Hasta ahora se han comentado los efectos del sistema inmunitario sobre el
cerebro, pero en realidad la influencia es bidireccional. El SNC también
tiene la capacidad de regular la respuesta inmunitaria. En general, el SNC
tiende a disminuir la respuesta inmunitaria para restituir la homeostasis y

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prevenir inflamación excesiva.

FIGURA 9-8 El sistema nervioso central restringe la respuesta inmunitaria por medio del sistema
nervioso autónomo y el sistema endocrino. ACTH, hormona adrenocorticotrópica. (Adaptado, con
autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Sternberg EM. Neural regulation of innate immunity: a
coordinated nonspecific host response to pathogens. Nat Rev Immunol. 2006;6:318-328. Copyright
2006).

El proceso empieza cuando los leucocitos liberan citocinas y estas

viajan al cerebro en el plasma (figura 9-8). El SNC responde por medio del
sistema nervioso autónomo (SNA) y el sistema endocrino. Las ramas
simpática y parasimpática del SNA modulan la respuesta inmunitaria por
medio de inervación de los órganos inmunitarios individuales, como el
bazo y los ganglios linfáticos. El sistema endocrino ejerce su control por
medio de la liberación de hormonas sexuales, hormona tiroidea y, lo que es
más importante, cortisol.
En 1950, Hench, Kendall y Reichstein recibieron el premio Nobel por
el descubrimiento del cortisol. Sus extraordinarias propiedades
antiinflamatorias se reconocieron de inmediato y se pusieron en uso para
tratar artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias. El cortisol

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endógeno proporciona el asa de retroalimentación más potente por medio
de la cual el SNC modula la respuesta inflamatoria. La importancia del
cortisol para inhibir una respuesta inmunitaria excesiva se ha demostrado
en estudios en animales. Cuando se extirpan las glándulas suprarrenales en
animales y después se les inocula con un agente infeccioso, muestran
mortalidad aumentada por choque. Las citocinas y las respuestas
proinflamatorias sin restricción abruman al animal, pues demasiada
inflamación es perjudicial. Una de las funciones del SNC es evitar que la
respuesta inmunitaria se salga de control. El cerebro frena la respuesta
inmunitaria al liberar hormona adrenocorticotrópica que, a su vez, estimula
la liberación de cortisol por las glándulas suprarrenales (figura 9-8).

Disfunción inmunitaria inducida por estrés

La sabiduría popular ha reconocido desde hace mucho tiempo que el estrés
psicológico merma la salud física de una persona y muchos años de
investigación apoyan esta creencia. Estudios con nuevos reclutas militares,
estudiantes de medicina ansiosos y cuidadores de cónyuges con
enfermedad de Alzheimer, han mostrado los efectos perjudiciales del estrés
sobre el organismo.
El estrés afecta el SNC, lo que a su vez altera las señales enviadas al
cuerpo por medio del sistema endocrino y el SNA. La figura 22-2 muestra
un buen ejemplo de la respuesta endocrina al estrés agudo de aprender a
lanzarse en paracaídas. Estas señales endocrinas y del SNA suprimen
suavemente la respuesta inmunitaria, lo que a su vez coloca al sujeto en un
mayor riesgo de enfermedad.
Esta conexión entre el estrés y la curación inadecuada se muestra de
modo elocuente en estudios en animales: primero se estresa a ratones al
colocarlos en un tubo restrictivo durante toda la noche, cuando por lo
general son más activos. En este estudio en particular se restringió a los
ratones 12 horas por la noche durante ocho días seguidos. Al tercer día se
les infligió una pequeña herida en la piel. La figura 9-9 muestra los
resultados de este estudio para ratones restringidos en comparación con
controles. Los ratones estresados tuvieron corticosterona (cortisol en un
ratón) aumentada, movimiento retrasado de leucocitos hacia la herida y
retraso en la cicatrización de la herida.

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FIGURA 9-9 Los ratones restringidos durante 12 horas por la noche, al cabo de ocho días muestran
un eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS) activado (A), peor respuesta celular hacia el sitio de
la herida (B) y retraso de la cicatrización de la herida (C). (Adaptado de Padgett DA, Marucha PT,
Sheridan JF. Restraint stress slows cutaneous wound healing in mice. Brain Behav Immun.
1998;12[1]:64-73. Copyright 1998 con autorización de Elsevier).

Estudios en humanos han arrojado resultados similares, particularmente

en pacientes con depresión. La figura 21-4 muestra el incremento del
cortisol en pacientes deprimidos, lo que sugiere un eje HHS activado.
Además, los pacientes con diabetes, cáncer, evento vascular cerebral e
infarto de miocardio que también están deprimidos, tienen mayor riesgo de
muerte por esas enfermedades que pacientes similares sin depresión. ¿La
mortalidad aumentada es secundaria a la inmunidad alterada?

Estudio Whitehall
El estudio epidemiológico Whitehall es uno de los trabajos más
importantes que ofrecen evidencia sobre la relación entre el sistema
inmunitario y estrés. En el estudio se vigiló a casi 20 000 empleados
públicos británicos durante 25 años y se correlacionó la jerarquía de
empleo con la salud. Tan solo al analizar los decesos se aprecia una
asociación dosis y respuesta entre la jerarquía de empleo y la mortalidad
(figura 9-10A). Se observa una pirámide similar independientemente de si
la muerte depende de enfermedad cardiaca, neoplasia, evento vascular
cerebral o enfermedad respiratoria. De igual modo, en uno de los muchos
estudios suplementarios que surgieron de este proyecto, las medidas del

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estado inmunitario también se correlacionaron con el estatus en cuanto a
empleo; es decir, los varones en la parte inferior de la pirámide de empleo
tuvieron una respuesta inmunitaria más activada según se midió por la
proteína C reactiva y los leucocitos circulantes (figura 9-10B). Los varones
en las jerarquías de empleo más bajas probablemente estuvieron más
“estresados”, tuvieron peor salud, y mostraron mayor actividad
inmunitaria.

Fatiga
La fatiga persistente es una queja frecuente con una larga historia. En
1869, el neurólogo George Beard llamó a la afección “neurastenia”, un
término que estuvo en el Manual diagnóstico y estadístico de los
trastornos mentales II (DSM-II) en la sección de Neurosis, pero que se
eliminó de la nomenclatura psiquiátrica en 1980 con la publicación del
DSM-III.
A mediados de la década de 1980, dos internistas que ejercían su
profesión cerca de Lake Tahoe, Nevada, generaron considerable interés
cuando reportaron una epidemia de fatiga persistente asociada con títulos
altos del virus de Epstein-Barr (VEB). Finalmente, los CDC excluyeron al
VEB como una causa de la enfermedad, pero esto fue el inicio de lo que se
convirtió en el síndrome de fatiga crónica.
El síndrome de fatiga crónica captó la atención de pacientes y médicos.
Muchos pacientes, que nunca habrían aceptado consultar a un psiquiatra
debido quizá al estigma que ello implicaba, estuvieron encantados de
recibir tratamiento por parte de infectólogos. De igual modo, los
investigadores se apresuraron a tratar de encontrar la causa; sin embargo,
todos los datos han permanecido “blandos”. Si bien pueden encontrarse
anormalidades inmunitarias, son difíciles de reproducir y no son
diagnósticas. Periódicamente, un grupo identifica un nuevo agente
infeccioso que en teoría causa el síndrome de fatiga crónica, sólo para que
en otros laboratorios no se logren duplicar los resultados. El retrovirus
XMRV es el ejemplo más reciente.

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FIGURA 9-10 El estudio Whitehall, que muestra la correlación entre la jerarquía de empleo y la
mortalidad (A) y la activación inmunitaria (B) en empleados públicos británicos. Los varones con
rangos superiores tuvieron mortalidad más baja y un sistema inmunitario más estable.

Muchos médicos consideran al síndrome de fatiga crónica un trastorno

psiquiátrico semejante a la depresión. De hecho, los antidepresivos, la
terapia cognitiva conductual y el ejercicio son tratamientos eficaces para el
tratamiento de la depresión y la fatiga crónica. En general, la comunidad
médica gradual-mente ha vuelto a colocar a la fatiga crónica en la categoría
psicosomática. Sin embargo, este capítulo se centra en la interacción entre
lo infeccioso/inmunitario y lo neurológico/psiquiátrico, de modo que surge
la pregunta: ¿el síndrome de fatiga crónica es una deficiencia inmunitaria
inducida por estrés, o un trastorno psiquiátrico causado por una infección?
O bien, ¿ambos puntos de vista son parcialmente correctos?

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 PREGUNTAS
1. T. pallidum daña el cerebro:
a. En el transcurso de 18 horas luego de ocurrida la infección.
b. Al establecer como objetivo neuronas pirami-dales en la corteza.
c. Al liberar una toxina.
d. Al inducir una respuesta inflamatoria.

2. Una vacuna contra la cocaína…

a. Reduce la activación inmunitaria.
b. Estimula la producción de anticuerpos anticocaína en el SNC.
c. Reduce la euforia.
d. Estimula leucocitos anticocaína.

3. Las citocinas están involucradas en todos los siguientes, excepto…

a. Plasticidad neural.
b. Inactivación de la respuesta inmunitaria.
c. Enfermedad mental.
d. Identificación de T. pallidum.

4. Todas las aseveraciones siguientes son verdaderas con respecto a la EM, excepto…
a. Muestra respuesta a inhibidores del TNF.
b. Puede confundirse con histeria.
c. Es un problema de las células T.
d. Induce lesiones silenciosas.

5. El SNC disminuye la respuesta inflamatoria por medio de todos los factores que se citan a
continuación, excepto…
a. Sistema nervioso parasimpático.
b. Sistema nervioso simpático.
c. Citocinas.
d. Glándula suprarrenal.

6. Un sistema inmunitario activado…

a. Puede usarse para diagnosticar síndrome de fatiga crónica.
b. Complica el desarrollo neural.
c. Ocurre durante la fase latente de la sífilis.
d. Promueve la curación.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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MÁS QUE QUÍMICA
Una de las ilustraciones favoritas de los autores en este libro es la figura 3-9,
que pone de relieve la configuración electroquímica de la comunicación
neural. Lamentablemente, muchos profesionales de la salud mental
consideran a los trastornos psiquiátricos de naturaleza exclusivamente
química. El término “desequilibrio químico” forma parte del léxico cultural
de esos profesionales, una perspectiva que omite las señales eléctricas
rápidas que viajan grandes distancias antes de que se liberen cualesquier
sustancias químicas.
La electricidad es la moneda del cerebro. No es sólo química; el cerebro
es un órgano eléctrico. Esta no es información nueva sino más bien una
manera diferente, más nueva y matizada de ver al cerebro. El cerebro usa
suficiente electricidad como para dar energía al foco de 20 W de un
refrigerador, si fuera posible aprovechar la electricidad del cerebro. ¡Se trata
de una importante cantidad de energía eléctrica! El mero hecho de mantener
el cerebro funcionando requiere alrededor de 20% de las calorías que una
persona consume e incluso mayores cantidades durante periodos de
concentración (a diferencia de, por ejemplo, ver la televisión).
Durante demasiado tiempo se ha hecho caso omiso del lado eléctrico de
la señal electroquímica, así que este capítulo se agregó en la segunda edición

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para corregir tal inequidad. Probablemente el motivo real de este ímpetu no
reside tanto en un intento de hacer justicia, sino la reacción que debe ocurrir
en vista de la explosión de investigación sobre los efectos de la manipulación
eléctrica del cerebro, que ahora ha dado pie a una nueva generación de
tratamientos.

Historia de la estimulación eléctrica

Antes de que fuera posible producir electricidad a demanda, según se dice,
los griegos y romanos de la antigüedad usaban peces —anguilas o rayas
eléctricas— para estimular el cerebro como un tratamiento para cefaleas
insolubles. Por supuesto, los médicos de la antigüedad no sabían que estaban
usando electricidad y se desconoce la eficacia clínica de las anguilas
eléctricas para aliviar las cefaleas. Sin embargo, es importante notar que
eNeura Therapeutics tiene aprobación de la FDA para un dispositivo manual
que suministra un breve impulso electromagnético (estimulación magnética
transcraneal [EMT] —véase más adelante) en la parte posterior de la cabeza
para producir un “cortocircuito” en una migraña inminente. Por ende, quizá
una raya eléctrica en realidad podría haber “suspendido” una cefalea en la
antigüedad. (Si alguien prueba la terapia con anguila para la cefalea, por
favor escriba a los autores de este texto para comunicar el resultado
[ciertamente no estamos recomendando al lector que lo intente]).
Luigi Galvani en la Italia del siglo XVIII demostró que las chispas
eléctricas podían inducir movimiento en piernas de rana amputadas. Fue el
primero en proponer que el cerebro genera electricidad intrínseca, la cual se
disemina en dirección descendente por los nervios hacia los músculos. Creía
que la electricidad era la “fuerza vital” misteriosa que controlaba el
organismo. Su sobrino, Giovanni Aldini (1762 a 1834), pasó muchos años
realizando más investigación y promoviendo las creencias de su tío. Al
utilizar baterías primitivas desarrolladas por Volta, Aldini aplicaba
estimulación eléctrica a mamíferos y, a la postre, incluso a personas.
Demostró en toda Europa —parte ciencia, parte carnaval— los efectos de
aplicar estimulación eléctrica a cadáveres humanos. En Londres, en 1803, en
el Royal College of Surgeons, Aldini aplicó estimulación eléctrica al cadáver
de un criminal que acababa de ser colgado, y asombró a su audiencia con
movimientos faciales y corporales en el cadáver. La investigación de Aldini

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fue una inspiración para la novela de Mary Shelley, Frankenstein.
Fueron aún más interesantes los esfuerzos de Aldini por tratar a enfermos
mentales con estimulación eléctrica. Reportó haber tratado a un granjero
italiano que sufría locura melancólica, con estimulación aplicada en la
cabeza afeitada y húmeda del paciente (figura 10-1); tras varias semanas de
tratamiento, el paciente estaba suficientemente bien como para volver con su
familia. Más tarde, Aldini conoció al famoso psiquiatra francés Philippe
Pinel —el hombre que quitó las cadenas de los locos— y aplicó su
tratamiento “galvánico” a varios pacientes en el Salpêtrière Hospital, pero
con éxito limitado. No se sabe a ciencia cierta las dosis ni la corriente real
que Aldini usó, pero en la actualidad, una versión diferente de este tipo de
tratamiento es conocida como estimulación con corriente directa transcraneal
(ECDt). Si bien no está aprobada por la FDA o incluso en uso regular, la
ECDt se está estudiando como una posible intervención para enfermedad de
Parkinson, tinnitus, déficits después de evento vascular cerebral y, como
demostró Aldini, melancolía (depresión). La ECDt comprende el paso de una
corriente directa pequeña (2 mA) a través del cerebro durante 20 a 30
minutos. Las regiones del cerebro bajo el ánodo son excitadas y se requiere
menos energía para que esa región lleve a cabo su función normal.

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FIGURA 10-1 Un paciente recibiendo una forma cruda de estimulación del cerebro con corriente
directa en 1803. Debido a que el cerebro es un órgano electroquímico, se puede cambiar y manipular
con electricidad aplicada externamente. (Adaptado de Parent A. Giovanni Aldini: from animal
electricity to human brain stimulation. Can J Neurol Sci. 2004;31[4]:576–584).

Fue Otto Loewi quien en 1921 realizó el brillante pequeño experimento

que probó la transmisión electroquímica de impulsos nerviosos. Cuenta la
leyenda que Loewi soñó el experimento y, al despertarse temprano por la
mañana, corrió al laboratorio (figura 10-2). Loewi sabía que la estimulación
del nervio vago ralentizaría la frecuencia cardiaca de un corazón de rana
bañado en solución de Ringer. A continuación transfirió algo de esa solución
a otro corazón de rana aislado y, sin estimulación eléctrica, su ritmo también
se ralentizó, como si se hubiera estimulado su nervio vago. Concluyó que las
sinapsis del primer corazón excretaban una sustancia química y esta podía
inducir bradicardia en un segundo corazón, lo cual estableció que los nervios
se comunicaban con electricidad y química.

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FIGURA 10-2 El famoso experimento de Otto Loewi que estableció que la estimulación eléctrica del
corazón desde el nervio vago también produjo una sustancia química.

En 1939, Hodgkin y Huxley publicaron el primer registro intracelular de

un potencial de acción al insertar microelectrodos en los axones gigantes de
calamares (figura 10-3). Antes de esta época nadie había medido
directamente la carga eléctrica en un axón a medida que pasaba un potencial
de acción.
Wilder Penfield es otra de las grandes figuras que fueron los pioneros del
uso de la electricidad para estudiar el cerebro. Penfield se cruzó con algunos
de los principales neurocientíficos en el siglo XX. Como un Rhodes Scholar
(becario de posgrado en Oxford), estudió en el laboratorio de Sherrington en
Oxford, y más tarde colaboró con Ramón y Cajal en Madrid. Sin embargo,
Penfield era un neurocirujano que ejercía su profesión en Canadá, quien

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estudiaba el cerebro mientras estaba tratando a pacientes. Perfeccionó lo que
llegó a denominarse el Procedimiento de Montreal: la extirpación quirúrgica
del sitio del cerebro que estaba causando convulsiones intratables —aún hoy
es el tratamiento más eficaz para epilepsia discapacitante.

FIGURA 10-3 Registro intracelular publicado por vez primera de un potencial de acción. (Reimpreso,
con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Hodgkin AL, Huxley AF. Action potentials recorded
from inside a nerve fibre. Nature. 1939;144:710-711. Copyright 1939).

FIGURA 10-4 Registros reales de la sensación y el movimiento de los ojos y la cara de pacientes
examinados por Wilder Penfield (A) en comparación con el homúnculo motor acumulativo para el

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paciente promedio (B). (Adaptado de Penfield W, Boldrey E. Somatic motor and sensory
representation in the cerebral cortex of man as studied by electrical stimulation. Brain. 1937;60:389-
443, con autorización de la Oxford University Press).

El aspecto singular del Procedimiento de Montreal era la exploración del

cerebro del paciente mientras éste permanecía despierto; mediante anestesia
local es posible abrir el cráneo y exponer el cerebro. Penfield estimulaba con
suavidad la corteza con un electrodo en el área alrededor de la lesión. Los
pacientes permanecían alertas, de modo que podían identificar lo que
experimentaban conforme Penfield aplicaba la electricidad. El objetivo era
identificar el tejido patológico, pero preservar tanto como fuese posible del
cerebro saludable. (Los lectores interesados pueden ver recreaciones en
YouTube al buscar “Wilder Penfield”).
Mientras Penfield estaba tratando a estos pacientes, también mapeaba la
corteza sensorial y motora; para cada paciente registró la ubicación donde
diferentes partes del cuerpo estaban representadas en la corteza. Por ejemplo,
la figura 10-4A muestra la localización de las sensaciones y movimientos
faciales y oculares para varios pacientes. La figura 10-4B muestra la
localización promedio de la corteza motora compilada a partir de datos sobre
casi 400 pacientes durante 20 años. Ahora se sabe que los homúnculos
sensorial y motor no son estáticos, sino que son capaces de reorganizarse
después de lesión o con el uso frecuente, como se comenta en el capítulo 8,
Plasticidad y desarrollo en el adulto.
Penfield es mejor conocido en la cultura popular porque logró despertar
recuerdos al aplicar estimulación eléctrica sobre los lóbulos temporales. Esto
ha llevado a la percepción de que los recuerdos son una red neural fija (o un
engrama), que puede activarse repetidas veces cuando se estimula. La
realidad no es tan impresionante; en realidad, sólo alrededor de 8% de las
personas cuyos lóbulos temporales fueron estimulados reportó algún
recuerdo. De quienes “recordaron”, la mayoría reportó experiencias similares
al aura que precedió a su convulsión o describieron algo más parecido a una
alucinación. Además, en estudios modernos no se ha logrado encontrar
recuerdos claros que se reproduzcan con estimulación. Un engrama de
recuerdo sigue siendo esquivo.
A finales de la década de 1930, alrededor de la época en que Penfield
estaba refinando el Procedimiento de Montreal, Ugo Cerletti, un médico
italiano, empezó a usar electricidad para inducir convulsiones como

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tratamiento para la enfermedad mental grave. Si bien en la actualidad
parezca una intervención extrema, en realidad fue un paso lógico en la
progresión de los tratamientos físicos de la enfermedad mental. Los
psiquiatras habían estado induciendo convulsiones con metrazol (un
antagonista del ácido γ-aminobutírico (GABA) que aumenta la excitabilidad
neural), pero fue difícil de controlar. Cerletti consideró que una convulsión
inducida eléctricamente era un procedimiento más limpio: más fácil de
inducir y de terminar, además, sin metabolito residual que complicara la
recuperación. La intervención de Cerletti evolucionó hacia la terapia
electroconvulsiva (TEC) y persiste como el tratamiento agudo más eficaz
para depresión.
La última figura histórica a comentar es Robert Heath, un psiquiatra y
neurólogo, quien a finales de la década de 1950 coordinó la colocación de
electrodos en el cerebro de pacientes con enfermedad mental grave. Estuvo
influido por el trabajo de Olds y Milner (figura 12-2) y esperaba que dosis
frecuentes pequeñas de electricidad aplicadas directamente a sectores
profundos del cerebro redujeran los síntomas de enfermedad mental.
Conceptualizó su intervención como un marcapasos emocional (los lectores
interesados pueden ver videoclips reales de un paciente al buscar “Robert
Heath” en YouTube). Los resultados fueron desalentadores y su método fue
cuestionado; sin embargo, la investigación de Heath fue el precursor de la
estimulación cerebral profunda (ECP), que hoy es una intervención común
para la enfermedad de Parkinson —y algo de gran interés para muchos como
un posible tratamiento para depresión, u otros trastornos psiquiátricos,
intratables.

BIOELECTRICIDAD
Todas las células vivas mantienen una carga eléctrica negativa; es decir, son
más negativas en el interior en comparación con el espacio extracelular. Las
células nerviosas usan esta propiedad para comunicarse entre sí —un proceso
que durante millones de años de evolución ha transformado la rapidez con la
cual los organismos biológicos detectan y responden—; sin bioelectricidad,
las personas serían más lentas que las babosas.
La carga negativa dentro de una célula es el producto de fuerzas que

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compiten dentro del ámbito celular. Ante todo, la pared celular crea una
frontera que limita el movimiento de sustancias cargadas hacia el interior o
exterior de la célula. La carga negativa primaria creada en una célula está
contenida en las moléculas orgánicas con carga negativa dentro de la célula,
por ejemplo, aminoácidos. Estas moléculas grandes, demasiado grandes
como para escapar a través de la pared celular, proporcionan la mayor parte
de la carga negativa dentro de la célula.
La carga negativa en el interior de la célula es reducida por el
movimiento de iones positivos, como potasio (K+) y sodio (Na+), hacia la
célula. Los iones positivos son atraídos hacia la carga negativa dentro de la
célula: recuerde que los opuestos se atraen en el amor y en la electricidad; sin
embargo, el movimiento de cada ion es diferente. Los iones de K+ fluyen
libremente hacia la célula hasta que alcanzan un punto en el cual las fuerzas
del gradiente de concentración empiezan a atraer algo de K+ de regreso al
espacio extracelular. La propensión de los iones a difundirse de manera
uniforme dentro de un espacio contenido se conoce como el gradiente de
concentración. Finalmente, la cantidad de K+ dentro de la célula es un
producto de la atracción de las fuerzas electrostáticas hacia la célula y el
empuje del gradiente de concentración de regreso hacia el espacio
extracelular.
Por otro lado, los iones de Na+ se eliminan de manera activa del espacio
intracelular. Al usar la bomba de sodio-potasio, las neuronas bombean hacia
afuera iones de Na+ que se han filtrado hacia la célula. La expulsión de iones
de Na+ requiere considerable energía pues los iones deben forzarse hacia
afuera de la célula contra el gradiente de concentración y contra la presión
electrostática. El funcionamiento de la bomba de sodio-potasio es una de las
razones primarias por las cuales el cerebro es tan acaparador de energía. Las
concentraciones finales dentro y fuera de la célula se muestran en la tabla
adjunta. El resultado es una carga electrostática de alrededor de -60 mV.

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 Las células nerviosas usan un cambio rápido y breve de la polarización
como una señal que puede transmitirse rápidamente de un extremo de la
célula al otro. En el capítulo 3, Células y circuitos, se describe brevemente
cómo se comunican las células nerviosas —cómo la señal de neuronas
aferentes despolariza o hiperpolariza la neurona (figuras 3-6 y 3-7)— y
cuando la carga eléctrica en el montículo axonal alcanza el umbral (-40 mV),
se envía un impulso por el axón (figura 3-8). No se ha comentado la
transmisión del impulso eléctrico por el axón. El secreto es el canal sensible
a voltaje, pero primero considere brevemente el movimiento de onda normal.
Por lo general, las ondas disminuyen de tamaño conforme se alejan de la
fuente. Imagine que lanza un guijarro en un estanque y observa que las ondas
disminuyen a medida que se extienden. El tsunami de 2011 generó olas a lo
largo de la costa de Japón que se estimó medían casi 39 metros de alto, pero
medían sólo unos 2 metros cuando llegaron a Hawai 7 horas más tarde. Por
otro lado, el potencial de acción no disminuye de tamaño conforme
desciende por un axón —la amplitud permanece constante.
Los canales de sodio sensibles a voltaje son los que mantienen la
amplitud del potencial de acción, que en las personas puede extenderse más
de 1 m de longitud (el nervio laríngeo recurrente en la jirafa, que desciende
hacia el tórax antes de volver a subir por el cuello hasta la laringe, puede
medir hasta 4.5 metros. Afortunadamente para la jirafa, la señal en la laringe
es tan robusta como la que sale del cerebro). El canal sensible a voltaje es
desencadenado cuando se despolariza; alcanza subumbral. A continuación se
abre y los iones —en este caso de Na+— fluyen hacia el axón, esto a su vez
despolariza los canales sensibles a voltaje siguientes y el proceso se repite a
sí mismo por el axón (figura 10-5).
Otro truco que el cerebro usa para facilitar la transmisión rápida a sitios
distantes es envolver el nervio con franjas de mielina, separadas por
pequeñas interrupciones conocidas como nódulos de Ranvier (figura 3-10).

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Llama la atención que la señal eléctrica puede omitir o saltar por el nervio y
sólo despolarizar en las interrupciones expuestas; esto se conoce como
conducción saltatoria y es significativamente más rápida que pasar por cada
canal de Na+ en una neurona desnuda. La mielina tiene aspecto blanco en
tinciones y en imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro, típicas
(de ahí el nombre sustancia blanca) y es lo que sufre ataque por el sistema
inmunitario en la esclerosis múltiple, como se comentó en el capítulo 9. Las
imágenes generadas mediante tensor de difusión son de axones envueltos en
mielina (figura 3-13).

FIGURA 10-5 La apertura y el cierre rápidos de los canales de Na+ envían una señal eléctrica por el
axón. El periodo refractario después del paso de un potencial de acción mantiene la señal moviéndose
en la dirección correcta. Note que el trazo eléctrico va de derecha a izquierda, que es lo opuesto de
como por lo general se muestra (véase la figura 10-3 para comparación).

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ELECTROENCEFALOGRAMA
Instrumentos sensibles pueden detectar las señales eléctricas generadas por el
sistema nervioso. En una fecha tan temprana como 1875, ciertos registros
captaron la actividad eléctrica de un cerebro de mono expuesto; sin embargo,
no fue sino hasta 1929 que un psiquiatra austriaco, Hans Berger, registró por
vez primera un trazo eléctrico del cuero cabelludo de un ser humano
despierto. Se le llamó electroencefalograma (EEG). Berger logró mostrar que
diferentes estados de la mente producen distintos ritmos. El EEG aún es una
herramienta útil para analizar el sueño y la epilepsia.
La actividad sináptica en la dendrita genera una carga eléctrica pequeña
(figura 10-6). Cuando miles de otras células contribuyen con su voltaje
pequeño, una señal se hace suficientemente fuerte como para que el
electrodo de EEG en el cuero cabelludo la detecte. El EEG mide la suma de
la actividad eléctrica proveniente de las neuronas piramidales grandes.
Cuando las neuronas se están activando al unísono, se registran grandes
ondas eléctricas en el EEG. Las ondas pequeñas, que típicamente se observan
cuando una persona está alerta y concentrada, reflejan el parloteo de
neuronas asincrónicas. La figura 15-3 muestra registros EEG para diferentes
estados de conciencia.

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FIGURA 10-6 Señales provenientes de neuronas aferentes (en este ejemplo sólo una neurona
aferente) liberan un neurotransmisor en la sinapsis. El movimiento de iones positivos hacia la neurona

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piramidal deja una carga un poco negativa en el líquido extracelular. A medida que la corriente se
disemina y escapa fuera de las partes más profundas de la neurona, esos sitios extracelulares se hacen
un poco positivos. El electroencefalograma (EEG) detecta la carga acumulativa entre dos electrodos en
el cuero cabelludo. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring
the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

Los registros EEG por lo general se hacen por medio de dos docenas de
electrodos fijos al cuero cabelludo en ubicaciones predeterminadas. Los
electrodos se conectan a amplificadores, y se captan registros continuos entre
16 electrodos estándar. Se miden cambios de voltaje pequeños entre pares de
electrodos. Por lo general las fluctuaciones de voltaje sólo tienen algunas
decenas de microvoltios de amplitud. Durante el sueño profundo y la
actividad convulsiva, aparecen ondas grandes. La figura 10-7 muestra
registros EEG reales de un paciente con crisis de ausencia.

Excesivo o insuficiente
En esta sección del libro se han considerado factores moduladores sobre el
cerebro: hormonas, proteínas factor de crecimiento, inmunidad y ahora
electricidad. En cada caso la modulación puede observarse como demasiada
o demasiado poca, por ejemplo, demasiado cortisol o cortisol escaso, factor
neurotrófico derivado del cerebro excesivo o insuficiente, etc. La pregunta
aquí es: ¿este paradigma se aplica a la electricidad en el cerebro?

Actividad eléctrica excesiva

Una convulsión es un claro ejemplo de actividad eléctrica excesiva en el
cerebro. Reconocida hace 3 000 años por los antiguos babilonios, la epilepsia
es, por definición, actividad eléctrica neuronal anormal excesiva. La
Epilepsy Foundation reporta que 3 millones de estadounidenses tienen el
trastorno. Hay muchos tipos de convulsiones pero, a grandes rasgos, se les
clasifica en dos rubros: focales —cuando la actividad eléctrica persiste en un
área limitada del cerebro— y generalizadas —que afectan la totalidad del
cerebro.
Todo cerebro tiene la capacidad de generar una convulsión. Los
psiquiatras pueden usar TEC para inducir una convulsión en cualquier

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persona. Diversos problemas predisponen al cerebro a producir una
convulsión, por ejemplo, fiebre, traumatismo, tumores, consumo de drogas
ilícitas, e infecciones, por nombrar algunos. Sin embargo, algunas personas
parecen tener un umbral convulsivo más bajo sin una razón obvia, y
presentan convulsiones espontáneas. Cierta investigación sugiere
anormalidades del crecimiento neural en las cuales redes anormales se
conectan de regreso a sí mismas y llevan a autoexcitación. En otra
investigación se han identificado anormalidades de los receptores, en
particular el canal de sodio sensible a voltaje, o neurotransmisores, en
especial glutamato excesivo. Se han identificado muchas mutaciones de los
canales de sodio, que se cree predisponen a las neuronas corticales a
inestabilidad eléctrica y actividad espontánea.
El encendido (o sensibilización) experimental o estimulación subumbral
(kindling) es un modelo de actividad convulsiva y epilepsia que despierta
gran interés para los psiquiatras biológicos. (El concepto es similar al
proceso que se muestra en la figura 5-6). La estimulación subconvulsiva
repetida (kindling) de la amígdala o el hipocampo con un irritante o
estimulante (cocaína) lleva con el tiempo a una respuesta aumentada y a la
postre a convulsiones inducidas por cocaína, y después a convulsiones
espontáneas. Si bien esto es más teoría que hecho, este modelo da una
explicación para la aparición de algunas formas de epilepsia o cualquier otro
proceso neuropsiquiátrico en el cual eventos o exposición pequeños repetidos
finalmente se acumulan y desencadenan patología espontánea.
Algunos psiquiatras se han adherido a la teoría del encendido
experimental o subumbral como un modelo de lo que podría estar sucediendo
con las depresiones bipolar y unipolar, en las cuales el primer o segundo
episodio afectivo en etapas tempranas de la vida a menudo se asocia con
factores estresantes de la vida o desencadenantes, pero los episodios más
tardíos parecen ser espontáneos y no desencadenados por factores
ambientales. Ven la declinación gradual en algunos pacientes con episodios
repetidos del trastorno como un proceso de facilitación subumbral. La
eficacia de los anticonvulsivos en trastornos del estado de ánimo también
sugiere que las aberraciones eléctricas pueden ser una causa impulsora de
trastornos del estado de ánimo. Sin embargo, los antidepresivos en realidad
disminuyen el umbral convulsivo. Si la fisiopatología se debiera solamente a
actividad eléctrica excesiva, cabría esperar que exacerbarían un trastorno del
estado de ánimo, en lugar de mejorar el estado de ánimo.

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FIGURA 10-7 El electroencefalograma registra la actividad eléctrica entre dos electrodos. Este
ejemplo de una crisis de ausencia (también llamada crisis de pequeño mal) muestra sólo cuatro trazos
de la parte izquierda del cerebro. No hace falta ser un neurólogo para reconocer que la actividad
convulsiva emana de los lóbulos frontales.

CONVULSIONES POR SUPRESIÓN

El alcohol se ha usado durante siglos para calmar el cerebro. Desde que se introdujo el
clordiazepóxido (Librium®) en 1960, las benzodiazepinas se han convertido en alternativas
populares para personas estresadas. El cerebro reacciona al uso crónico de hipnóticos sedantes al
disminuir la actividad de GABA y aumentar la actividad de glutamato excitador. La supresión
repentina de alcohol o benzodiazepinas desenmascara el nuevo equilibrio, que da por resultado
demasiado acelerador y freno insuficiente. En tal estado sobreexcitado, pueden aparecer
convulsiones.

Actividad eléctrica insuficiente

Si la epilepsia es un claro ejemplo de demasiada actividad eléctrica en el
cerebro, ¿hay ejemplos en los cuales el cerebro simplemente tiene un nivel
muy bajo de electricidad? Como un fuego que no encenderá porque la
madera está húmeda, ¿hay enfermedades en las cuales el cerebro se ha hecho
demasiado lento y la electricidad no fluye? ¡No hay duda que a veces, por la
mañana, uno se siente de esta manera!
Hay ejemplos obvios de actividad eléctrica insuficiente en el cerebro: el
coma es una, la intoxicación es otra. En la unidad de cuidado intensivo,
cuando una persona que carece de capacidad de respuesta sobrevive
únicamente gracias al apoyo vital, establecer la ausencia de actividad

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eléctrica en el cerebro es un parámetro para distinguir entre muerte cerebral y
un estado vegetativo persistente. Estos son ejemplos manifiestos de actividad
eléctrica insuficiente asociada con alteración importante del estado de
conciencia; sin embargo, ¿hay enfermedades que se observan en salud
mental que son un producto de electricidad insuficiente en el cerebro?
La respuesta en una palabra es… ¡no! No se conocen trastornos
psiquiátricos causados por actividad eléctrica insuficiente. Si bien parece ser
que algunos síntomas depresivos y los signos negativos de la esquizofrenia,
por ejemplo, son producidos por conexiones eléctricas lentas, es muy
probable que la falta de actividad sea más un producto de metabolismo
neuronal insuficiente. Sin embargo, hay mucho interés por tratamientos que
pueden despertar las neuronas glutamatérgicas. En la sección a continuación
se abordan de forma breve intervenciones que estimulan eléctricamente el
cerebro como tratamiento de trastornos mentales.

ESTIMULACIÓN DEL CEREBRO

La estimulación selectiva del cerebro ofrece el potencial de activar este
órgano al usar su propio método de comunicación: flujo eléctrico a través de
axones y neuronas. Además, dado que los métodos se aplican directamente al
cerebro, no tienen los efectos secundarios sistémicos que se observan con los
medicamentos orales, que tienen que pasar por el organismo antes de entrar
al sistema nervioso central; además, todo esto sin residuos, pues cuando la
electricidad se suspende, nada queda para ser eliminado.
Los lectores interesados encontrarán en otro de nuestros textos una
revisión a fondo de esta área, pero aquí es útil esbozar algunos de los
métodos más importantes. La TEC se usa para crear deliberadamente una
convulsión en la corteza prefrontal y es el tratamiento más eficaz disponible
para depresión o manía aguda. También se usa para tratar catatonia y ha sido
de ayuda con los síntomas de enfermedad de Parkinson, e incluso puede
suspender el estado epiléptico. Nuevos avances en el tipo de electricidad
usado (anchura del impulso) y las ubicaciones de los electrodos han
mejorado los resultados mientras que reducen —aunque no eliminan por
completo— los efectos secundarios cognitivos (figura 18-11).
La EMT consiste en colocar un pequeño electroimán en el cuero

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cabelludo, para entonces activarlo y desactivarlo rápidamente. Esto crea un
campo magnético potente y transitorio, que viaja sin impedimento a través
del cuero cabelludo y hacia el cerebro, lo cual induce una corriente eléctrica
en las células cerebrales justo en la superficie de este órgano. La
estimulación repetida de la corteza prefrontal todos los días durante 4 a 6
semanas ahora es un tratamiento aprobado por la FDA para depresión aguda.
También se ha mostrado promisoria en el tratamiento del dolor (véase el
recuadro Estimulación magnética transcraneal, corteza prefrontal y dolor
posoperatorio, en el capítulo 11, Dolor).
La estimulación del nervio vago (ENV) comprende colocar un electrodo
alrededor del nervio vago en el cuello, y conectar el nervio a un marcapasos
implantado bajo la piel en el pecho. Avances recientes han hecho posible
estimular de manera no invasiva el nervio vago en el cuello con un pequeño
dispositivo tipo EMT, o estimular la rama sensorial del nervio vago en el
oído. Se ha mostrado que la corriente repetida a través del nervio vago
cervical trata la epilepsia y el dispositivo está aprobado para pacientes con
epilepsia resistente a la medicación. También está aprobado por la FDA
como un tratamiento a largo plazo para pacientes con depresión resistente a
tratamiento. Ha habido un auge reciente de la ENV que comprende sus
efectos conductuales y terapéuticos. En modelos en animales donde la ENV
es activa, reduce el tamaño de un evento vascular cerebral o infarto de
miocardio, e incluso previene la muerte de los animales por choque séptico.
También puede suspender la anafilaxia, probablemente al aumentar el tono
parasimpático. Sin embargo, quizá el avance más interesante en la EMT es
que cuando se está estimulando el vago, el cerebro cambia de marcha para
“recordar” o poner atención a cualquier cosa que esté sucediendo en ese
momento. En estudios clínicos en evento vascular cerebral y tinnitus se está
aprovechando esto al emparejar la rehabilitación de evento vascular cerebral
o tonos auditivos con ENV.
La ECP comprende colocar un alambre directamente en el cerebro a
través de una trepanación en el cráneo y conectar el alambre a generadores
pequeños implantados en la pared del tórax. La ECP en los ganglios basales
permite tratar de inmediato temblores en la enfermedad de Parkinson y está
aprobada por la FDA para esa indicación. Hubo gran interés acerca de la
ECP para tratar depresión, pero dos estudios clínicos grandes, patrocinados
por la industria, resultaron negativos, y la prensa popular ha dirigido la
atención a otros temas. Sin embargo, la investigación continúa de manera

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discreta con ECP para otros trastornos neuropsiquiátricos.
Por último, la ECDt, mencionada al principio de este capítulo,
comprende un sistema relativamente simple de pasar corriente directa a
través de regiones cerebrales separadas. Hay una enorme cantidad de
investigación para diversos trastornos, aunque hasta ahora no hay
indicaciones terapéuticas claras —véase más adelante.

Cebado de la bomba
Un uso emergente potencial para la estimulación del cerebro quizá sea el
beneficio de añadir estimulación eléctrica al tratamiento estándar. El mejor
ejemplo comprende el tratamiento de anomia o afasia después de un evento
vascular cerebral. La anomia es la recuperación léxica alterada o,
simplemente, la incapacidad para encontrar la palabra correcta; es un
problema común después de un evento vascular cerebral y el tratamiento
estándar consta de terapia del lenguaje, sin embargo, varios investigadores
ingeniosos han intentado mejorar el tratamiento al agregar estimulación
eléctrica con ECDt a la terapia del lenguaje. La figura 10-8 ilustra este
procedimiento: se colocan cuatro cátodos y un ánodo sobre el cerebro, la
corriente se mueve desde los cátodos (círculos en color) hacia el ánodo
(círculo blanco con contorno negro) (A); la IRM funcional muestra la
activación del cerebro durante esta clase de estimulación (B). En un estudio
separado, 12 pacientes con anomia crónica por eventos vasculares cerebrales
del hemisferio izquierdo practicaron nombrar diferentes grupos de objetos
con estimulación eléctrica y sin ella; en este caso, la estimulación se realizó
sobre la corteza temporoparietal derecha (un área asociada con la memoria a
largo plazo; figura 18-8). Tanto de inmediato como dos semanas más tarde,
los pacientes nombraron con mayor exactitud los objetos aprendidos con
estimulación; está en curso la inscripción de pacientes para un estudio más
extenso.
La característica clave del uso de estimulación del cerebro de esta manera
es que la persona debe estar haciendo el ejercicio cuando se agrega la
estimulación eléctrica; simplemente añadir corriente al cerebro no es
beneficioso. Sin embargo, la estimulación eléctrica del cerebro mientras se
practica la actividad parece facilitar el aprendizaje. ¿Esta intervención podría
acelerar la adquisición de un idioma extranjero?, ¿la psicoterapia sería más

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eficaz si al mismo tiempo se estimulara levemente el cerebro? Es interesante
imaginar lo que ocurriría si se incorporara la estimulación del cerebro
específica para circuito junto con las terapias conductuales que los
psiquiatras y los psicólogos han favorecido en el transcurso de las décadas.
Una ventaja de la ECDt es la sencillez del procedimiento. Casi todas las
tecnologías nuevas en la atención médica son costosas y requieren personal
capacitado para operar la maquinaria. La ECDt es económica y fácil de usar:
algunas almohadillas y una batería de 9 V como la de un detector de humo es
todo lo que necesita. Si la ECDt permite mejorar el aprendizaje, quizá este
sea el umbral de una nueva modalidad de tratamiento en salud mental.
Debido a que es económica y es factible venderla en línea, hay una gran
comunidad de autouso que utiliza esta técnica, sobre todo en busca de
alcanzar una mejora cognitiva o de desempeño. De hecho, después de la
Olimpiada de verano de 2016, varios atletas estadounidenses anunciaron que
habían usado ECDt durante su entrenamiento. Aquí cabe recomendar
precaución extrema: la electricidad es el motor del cerebro, pero debe tenerse
cuidado cuando se intenta alterarla.

FIGURA 10-8 La estimulación eléctrica mejora la terapia del lenguaje. A: Esquema de la colocación
de electrodos. B: Imágenes funcionales de estimulación real. C: La estimulación más terapia del
lenguaje (tx) mejoró la denominación de objetos en pacientes con anomia después de evento vascular
cerebral. (B: Adaptado de Datta A, et al. Gyri-precise head model of transcranial direct current
stimulation: improved spatial focality using a ring electrode versus conventional rectangular pad. Brain
Stimul. 2009;2[4]:201-207. Copyright 2009 con autorización de Elsevier. C: Adaptado de Flöel A, et
al. Short-term anomia training and electrical brain stimulation. Stroke. 2011;42:2065-2067).

Conciencia

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Para finalizar este capítulo viene al caso plantear algunas de las preguntas
más importantes con respecto al cerebro: ¿qué es la conciencia?, ¿se
relaciona con la energía eléctrica que fluye en el cerebro?, ¿el ser humano
tiene menos actividad eléctrica en el cerebro cuando está dormido o
inconsciente? La respuesta es un complicado “quizá”. En ciertas etapas del
sueño, como la de movimientos oculares rápidos (MOR), el cerebro es tan
activo como durante el día cuando la persona está despierta; sin embargo, en
otras etapas no MOR, parece ser que diferentes partes del cerebro se aíslan a
sí mismas del resto del órgano y el cerebro está menos conectado. Cuando
una persona se encuentra inconsciente, fluye menos electricidad desde
cualquier región del cerebro dada hacia todas las demás. El cerebro se está
compartimentando cuando una persona se halla inconsciente. Algunos
investigadores utilizan esta teoría de “conectividad como conciencia” como
una manera de explicar qué significa estar consciente (regiones del cerebro
plenamente conectadas y pasando electricidad libremente) o inconsciente
(regiones del cerebro desconectadas). Aún no esta claro por qué el cerebro
necesita hacer esto durante el sueño.

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 PREGUNTAS
Haga coincidir las columnas

1. Estimulación con corriente directa transcraneal

2. Preserva el potencial de acción

3. Estimulación magnética transcraneal

4. Estimulación cerebral profunda

5. La convulsión es el tratamiento

6. Motor del cerebro

7. Actividad eléctrica insuficiente

8. Propenso a actividad convulsiva

A. Indicación de la FDA para depresión

B. Electricidad

C. Canales de sodio sensibles a voltaje

D. Coma

E. 9 V

F. GABA insuficiente

G. Robert Heath

H. Terapia electroconvulsiva

Véase la sección de respuestas al final de este libro.

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 l dolor y el placer son las principales fuerzas impulsoras de la conducta
E humana. En este capítulo se aborda el dolor, aunque en realidad
estamos ansiosos por comentar el placer en el capítulo siguiente.

DOLOR AGUDO
El dolor agudo, como toda persona ha experimentado, empieza en la
periferia, se transmite hacia la médula espinal y después asciende al
cerebro, donde produce una reacción negativa (figura 11-1). Neuronas
aferentes especializadas llamadas nociceptores detectan estímulos que
producen dolor. Los receptores son terminaciones nerviosas libres, no una
estructura identificable como existe para el tacto y la vibración. Estas
células responden a una amplia gama de estímulos físicos y químicos, pero
sólo a intensidades que son capaces de causar daño.

Tejido periférico
Los nociceptores en el tejido periférico son activados por lesión o daño
tisular que da por resultado la liberación de bradicininas, prostaglandinas y

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potasio (figura 11-2). A su vez, estas moléculas causan la secreción de
sustancia P a partir de otras ramas del axón, que estimula la liberación de
histamina y promueve la vasodilatación.
Las fibras Aδ y C envían la señal al asta dorsal de la médula espinal por
medio del ganglio de la raíz dorsal. Las fibras Aδ son axones mielinizados
que envían rápidamente las primeras señales agudas de dolor. Las fibras C
son amielínicas y envían una señal de dolor sordo más lenta (figura 11-3).
La señal de dolor más sorda y lenta de las fibras C es la que se hace tan
problemática en estados de dolor crónico (véase el recuadro).

Médula espinal
Las fibras nerviosas aferentes nociceptivas hacen sinapsis en el asta dorsal
de la médula espinal. La información acerca de la lesión de tejido se pasa a
las neuronas siguientes, que entonces cruzan al lado contralateral y
ascienden al cerebro.
En este punto, la señal puede ser modificada por fibras descendentes
(véase más adelante) o por actividad simultánea por neuronas no de dolor
(mecanorreceptores: fibras Aβ). Las fibras Aβ pueden disminuir la señal de
dolor en la teoría de la compuerta del dolor. En la figura 11-4 se muestra
cómo una señal más grande proveniente del mecanorreceptor activa una
interneurona inhibidora en el asta dorsal, lo cual da por resultado una señal
más pequeña transmitida al cerebro. La teoría de la compuerta explica por
qué frotar una lesión parece disminuir el dolor y es la lógica para el uso de
la estimulación eléctrica transcutánea.

Vías ascendentes
Hay diversas maneras de describir las diferentes vías nociceptivas que
ascienden al cerebro en la médula espinal. Lamentablemente, no hay
consenso sobre la nomenclatura apropiada para estos tractos y parece que
no hay dos autores que usen los mismos términos. A últimas fechas, la
percepción de dolor —y las áreas que participan en el sistema nervioso
central (SNC)— se han dividido en dos dominios prominentes: sensorial-
discriminativo y afectivo-motivacional. Esta dicotomía (que se resume en

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la tabla 11-1) es una manera conveniente de entender las vías ascendentes.

Sensorial-discriminativo
El dominio sensorial-discriminativo abarca la vía sensorial tradicional que
se enseña en el primer año de la escuela de Medicina. La señal asciende
por el tracto espinotalámico, hace sinapsis en la parte lateral del tálamo y
procede hacia la corteza somatosensorial. La figura 11-5 es un diagrama de
esta vía. Este tipo de dolor permite al individuo hacerse consciente de la
ubicación del dolor y responder la pregunta: “¿dónde duele?”. Sin
embargo, la percepción del dolor es mucho más que simplemente
identificar la localización de una sensación nociva y retirar la extremidad
lesionada.

FIGURA 11-1 La corteza somatosensorial recibe la sensación de dolor desde los nervios
periféricos por medio de la médula espinal (note el lector que en realidad la señal terminaría en la
corteza somatosensorial derecha y no en la izquierda, como se ilustra en el dibujo).

TRATAMIENTO
FIBRAS C NEUTRALIZANTES
El receptor de potencial transitorio vaniloide 1 (RPTV1) que se encuentra principalmente sobre

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 neuronas sensoriales de diámetro pequeño, como las neuronas fibra C, se ha convertido en un
nuevo blanco para el alivio del dolor.
El receptor RPTV1 muestra respuesta a diversos estímulos químicos y físicos nocivos,
incluso la capsaicina, el componente activo de los chiles. Estudios en animales sugieren que el
bloqueo de este receptor disminuye la calidad dolorosa del dolor crónico, mientras que preserva
las sensaciones de tacto y propiocepción. Estudios con antagonistas de RPTV1 orales de
primera generación se han suspendido debido a hipertermia y sensación alterada del dolor por
calor. Se están probando compuestos modificados, con la esperanza de que preserven el efecto
analgésico sin los efectos secundarios molestos. La administración tópica de capsaicina causa
una estimulación inicial de los receptores RPTV1, seguida por reducción del dolor. Un parche
de capsaicina al 8% (Qutenza®) ahora se encuentra disponible en Estados Unidos para dolor
neuropático asociado con neuralgia posherpética, y parece proporcionar alivio más rápido que la
pregabalina (Lyrica®).

Afectivo-motivacional
Otras señales sensoriales ascendentes comunican la intensidad de un
estímulo nocivo. Hay varios tractos que transportan estas señales, como el
tracto espinorreticular o el tracto espinomesencefálico, por nombrar sólo
algunos. El punto importante es que todas las señales viajan en la región
anterolateral de la médula espinal y terminan en sitios diferentes, como la
formación reticular, la sustancia gris periacueductal (GPA) y la amígdala.
El resto de las señales hace sinapsis en la parte medial del tálamo antes de
proceder a otras áreas de la corteza cerebral (figura 11-6).
Las señales afectivas-motivacionales comunican lo desagradable de la
sensación y responden a la pregunta: “¿qué tanto duele?”. En la corteza,
estas señales activan áreas asociadas con sentimientos emocionales, como
la corteza cingulada anterior (CCA), la corteza insular y la corteza
prefrontal, así como la amígdala. En estudios de imágenes cerebrales
funcionales realizados durante las últimas dos décadas se ha documentado
la actividad en estas áreas durante la percepción de dolor; áreas que
regularmente están asociadas con el estado de ánimo, la atención y el
temor. La actividad en estas regiones del cerebro ayuda a entender la
depresión concomitante, la hiperconcentración y la ansiedad que se
observan en pacientes con dolor.

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FIGURA 11-2 Respuestas nociceptivas periféricas al traumatismo agudo.

La figura 11-7 muestra dibujos de algunas de las áreas que se hacen

activas con el dolor agudo. En este estudio se escaneó a los sujetos en
reposo y más tarde con una sonda caliente (a unos 50 °C) aplicada en la
parte alta del brazo derecho. Note las diversas áreas que se hacen activas
con el dolor agudo: tálamo, CCA, corteza prefrontal e ínsula, entre otras.
La experiencia de dolor es más que sólo identificar dónde duele.
También es significativo notar que parte de la activación ocurre a
ambos lados del cerebro, lo que muestra que hay más para el
procesamiento de señales de dolor en el SNC que lo que implican las
simplificadas figuras 11-5 y 11-6.

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FIGURA 11-3 Las fibras Aδ y C transmiten señales de dolor a tasas diferentes. (Adaptado de Bear
MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore:
Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

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FIGURA 11-4 Teoría de la compuerta del dolor en el asta dorsal de la médula espinal. A: Sin
aferencias provenientes de fibras Aβ una señal grande se transmite al cerebro. B: Una señal más
pequeña se transmite con aferencias provenientes de fibras Aβ.

FIGURA 11-5 Tracto espinotalámico transmitiendo la señal de dolor sensorial-discriminativa

desde la periferia hacia la corteza somatosensorial.

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FIGURA 11-6 Tractos de dolor afectivos-motivacionales.

TABLA 11-1
Las dos vías aferentes que llevan señales de dolor desde la periferia

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 hacia el sistema nervioso central

Sensorial-
Afectiva-motivacional
discriminativa
¿Dónde duele? ¿Qué tanto duele?
Parte lateral del tálamo Parte medial del tálamo
Corteza Corteza cingulada anterior, corteza insular, corteza
somatosensorial prefrontal y amígdala

FIGURA 11-7 Tomografías por emisión de positrones que muestran la actividad en el cerebro con
el dolor agudo. CCA, corteza cingulada anterior; Cb, cerebelo; Íns., ínsula; PMv, corteza premotora
ventral; Tál., tálamo. (Datos tomados de Coghill RC, Sang CN, Maisog JM, et al. Pain intensity
processing within the human brain: a bilateral, distributed mechanism. J Neurophysiol.
1999;82[4]:1934-1943).

INSENSIBILIDAD CONGÉNITA AL DOLOR

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La insensibilidad congénita al dolor, término que se utiliza para describir
raras afecciones genéticas en las cuales las personas carecen de la
capacidad para sentir dolor, inicialmente suena como una bendición, pero
en realidad es una pesadilla. Los individuos con esta afección no
identifican estímulos nocivos dañinos o no responden a ellos, así que
sufren quemaduras, fracturas y daño de tejido blando excesivos.
Finalmente, las lesiones no reconocidas y las complicaciones secundarias
llevan a una muerte temprana.
El espectro de insensibilidad congénita al dolor brinda un ejemplo de la
distinción entre los componentes sensorial y afectivo del dolor. Los sujetos
con insensibilidad congénita franca al dolor carecen de fibras Aδ y C
periféricas; estos pacientes carecen de los componentes sensorial-
discriminativo, así como afectivo, del dolor, y tienen mayor riesgo de daño
y muerte prematura.
Una afección más leve, llamada indiferencia congénita al dolor, se
encuentra en individuos capaces de distinguir entre dolor agudo y sordo,
pero son indiferentes a la sensación. Carecen de las respuestas emocionales
y los movimientos de retiro normales; perciben el dolor pero no les
preocupa. Los sujetos con este trastorno tienen fibras nerviosas periféricas
normales, pero parecen tener un deterioro central hasta ahora no
identificado del componente afectivo-motivacional del dolor.
La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis es un trastorno
autosómico recesivo raro y específico que se caracteriza por la ausencia de
dolor (junto con incapacidad para sudar, episodios inexplicables de fiebre y
discapacidad intelectual). Los pacientes con esta afección tienen una
mutación del gen que codifica para el receptor de Trc, el receptor que se
une al factor de crecimiento neural. Como se describe en el capítulo 8,
Plasticidad y desarrollo en el adulto, los nervios necesitan proteínas factor
de crecimiento neural para sobrevivir. Las células que carecen del receptor
son incapaces de incorporar el factor de crecimiento y se marchitan (o no
se desarrollan); esos pacientes carecen de fibras de dolor y no lo
experimentan.

Espectro de tolerancia al dolor

Las personas tienen diferentes capacidades para tolerar el dolor; esto se ha

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mostrado en múltiples estudios psicológicos y la mayoría de los médicos lo
ha observado en su población clínica. En estudios de imágenes del cerebro
se ha documentado que los sujetos con menos tolerancia al dolor tienen
mayor activación de las áreas corticales ya mencionadas (CCA, corteza
insular y corteza prefrontal, junto con la corteza somatosensorial).
Los factores genéticos sin duda están implicados en el espectro de la
tolerancia al dolor. En un estudio reportado en 2005 se examinó la
tolerancia al dolor en 202 mujeres y variantes genéticas del gen que
codifica para la catecolamina-O-metiltransferasa (COMT), una enzima
involucrada en la regulación de las catecolaminas y las encefalinas.
Después de medir inicialmente la tolerancia al dolor con un estímulo
térmico nocivo, los investigadores evaluaron la conformación genética de
cada participante. Encontraron que tres variantes de COMT explicaron
11% de la variación de la percepción del dolor (un porcentaje grande en
estudios genéticos). La figura 11-8 muestra cómo cinco combinaciones
diferentes de estas variantes genéticas explicaron capacidades de respuesta
al dolor que difirieron. En estudios adicionales realizados por este mismo
grupo de investigación se examinó a pacientes en la sala de urgencias
después de un accidente en vehículo motorizado. Encontraron que aquellos
con genes vulnerables al dolor tuvieron más probabilidades de reportar
dolor de cuello, cefaleas y mareos

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FIGURA 11-8 Capacidad de respuesta al dolor categorizada por tres combinaciones principales de
variaciones genéticas para la enzima catecolamina-O-metiltransferasa. Los sujetos con la variación
de sensibilidad baja al dolor (SBD) tuvieron 2.3 veces menos probabilidades de presentar trastorno
de la articulación temporomandibular. SPD, sensibilidad promedio al dolor; SAD, sensibilidad alta
al dolor. (Adaptado de Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, et al. Genetic basis for individual
variations in pain perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet.
2005;14[1]:135-143, con autorización de la Oxford University Press).

Surge la pregunta de si los sujetos que sobresalen en profesiones

demandantes desde el punto de vista físico tienen más tolerancia al dolor
que aquellos con empleos más sedentarios. Cuenta la leyenda que a
Edward Villella, famoso bailarín estadounidense, se le hizo una radiografía
en sus pies durante su cuarta década de vida y se descubrieron nueve
fracturas antiguas de las cuales él no estaba consciente. Aparentemente, lo
que habría dejado inválida a cualquier persona, sólo fue un dolor en el pie
para Villella. En un metaanálisis reciente de estudios de percepción del
dolor en atletas se encontró tolerancia aumentada al dolor en comparación
con testigos saludables. Los autores concluyeron que “la actividad física

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regular se asocia con alteraciones específicas de la percepción de dolor”,
un dato que apoya el ejercicio terapéutico como un ingrediente importante
para disminuir el dolor. Es posible, sin embargo, que los individuos que
tienen éxito en profesiones demandantes desde el punto de vista físico,
hayan nacido con circuitos que los hacen más tolerantes al dolor —junto
con ser más fuertes, más coordinados y tener el impulso para ser exitosos.

TRASTORNO
ESQUIZOFRENIA
Hay una larga historia que se remonta a Kraepelin y Bleuler, de observación de incremento de
la tolerancia al dolor en pacientes con esquizofrenia. Desde entonces, cirujanos e internistas han
escrito reportes anecdóticos de pacientes con esquizofrenia que parecen experimentar poco
dolor pese a sufrir enfermedades físicas extremadamente dolorosas. No está claro si la
tolerancia al dolor es una consecuencia de la enfermedad, los medicamentos psicotrópicos, o
simplemente una falta de afecto —es decir, el paciente siente el dolor, pero no lo expresa de
manera apropiada.
Hooley y Delgado buscaron evitar estos factores que conducen a complicaciones al medir la
sensibilidad al dolor en los familiares de pacientes con esquizofrenia. Encontraron que los
sujetos con un antecedente familiar de esquizofrenia mostraron umbrales y tolerancia al dolor
altos. Despierta interés que el dolor se correlacionó con medidas de pensamiento autorreferente,
ideación mágica y alteraciones perceptuales. Se desconoce la patología de esta sensibilidad
aberrante al dolor, pero quizá forme parte de la constitución genética de la esquizofrenia.

VÍAS DESCENDENTES Y OPIOIDES

El descubrimiento de los circuitos de modulación del dolor mediados por
opioide es una de las grandes historias de la neurociencia. A finales de la
década de 1960 quedó de manifiesto que el cerebro ejerce un control del
dolor de arriba hacia abajo. Una gran oportunidad vino en 1969 con el
descubrimiento de que la estimulación eléctrica de la sustancia gris
periacueductal, la sustancia gris que rodea el tercer ventrículo y el
acueducto cerebral en el mesencéfalo, induce analgesia. Reynolds implantó
electrodos en la GPA de ratas y realizó intervención quirúrgica en el
abdomen sin problemas cuando se estimularon los electrodos. Si bien los
animales no mostraron respuesta al dolor, pudieron moverse por toda la
jaula (antes de la operación y después) y desplegaron una respuesta de

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sobresalto a estímulos visuales o auditivos, incluso cuando los electrodos
estuvieron activos.
Investigación subsiguiente ha llevado a un conocimiento detallado de
los circuitos moduladores del dolor descendentes. La figura 11-9 muestra
un dibujo de las características importantes de estas vías. Aferencias
provenientes de las áreas prefrontales de la corteza cingulada anterior e
insular, así como del hipotálamo y la amígdala, convergen en la GPA. La
GPA no envía neuronas directamente hacia el asta dorsal, sino que más
bien se proyecta por medio de núcleos intermediarios, como la parte
rostral ventral del bulbo raquídeo (RVBR). Otras neuronas
serotoninérgicas y noradrenérgicas (que no se muestran aquí) también se
proyectan en dirección descendente hacia las neuronas de dolor aferentes.
El resultado final es inhibición y disminución de la señal de dolor que se
envía por los tractos anterolaterales ascendentes hacia el cerebro.

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FIGURA 11-9 Vías moduladoras del dolor descendentes que permiten al dolor inhibir la intensidad
de las señales de dolor ascendentes.

Opio
Es probable que los antiguos sumerios hayan usado el opio en una época
tan antigua como 4 000 a.C. Hacia el siglo XVII se conocía bien el valor
terapéutico del opio. La morfina se aisló por vez primera en 1806 y la
codeína en 1832. La heroína se introdujo a la Medicina en 1896 y se
comercializó como una sustancia no adictiva; los usos y abusos del opio y
sus análogos han permeado casi todas las culturas del mundo.
Hacia mediados de la década de 1960 se sabía que las
microinyecciones de morfina hacia la GPA o el asta dorsal producían una
analgesia potente y que el antagonista de opioide naloxona podía bloquear
este efecto. Además, la transección de los axones provenientes de la RVBR
disminuye la analgesia inducida por morfina. Aun así, se desconocía cómo
la morfina aliviaba el dolor.

Receptores opioides
El descubrimiento de los receptores opioides fue un importante avance en
el entendimiento del sistema modulador del dolor. Se han identificado tres
clases principales de receptores opioides: μ (mu), δ (delta) y κ (kappa); sin
embargo, casi todo el enfoque se ha hecho en el receptor μ, porque su
activación se requiere para casi todos los analgésicos, de hecho, la afinidad
que un medicamento tiene por el receptor μ se correlaciona con su potencia
como analgésico. La naloxona también se une con el receptor μ y actúa
como el antagonista por excelencia porque bloquea la activación y puede
precipitar síndrome de supresión.
Los receptores opioides están concentrados en la GPA, la RVBR y el
asta dorsal, áreas bien conocidas para la modulación del dolor. Sin
embargo, el receptor puede encontrarse en todo el organismo, incluso
intestinos, músculos y articulaciones, lo cual ayuda a explicar los
beneficios, así como los efectos secundarios característicos asociados con
los opioides, como estreñimiento y depresión respiratoria.
Durante siglos los opioides se han usado para reforzar el estado de
ánimo y disminuir la ansiedad, aunque con secuelas adictivas

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problemáticas. Con el advenimiento de los antidepresivos durante la
década de 1950, la “cura con opio” fue prácticamente abandonada; sin
embargo, recientemente se ha vuelto a prestar atención al receptor de
opioide como un enfoque nuevo para abordar problemas psiquiátricos. En
estudios con buprenorfina y metadona se han mostrado efectos rápidos y
positivos para depresión resistente a tratamiento, pero de nuevo con
preocupaciones relacionadas con el abuso. Algunos arguyen que los
efectos antidepresivos rápidos de la ketamina se deben a sus efectos
opioides.
Estudios en animales y estudios preliminares en personas sugieren que
el bloqueo del receptor κ puede mejorar el estado de ánimo y tratar el
abuso de sustancias. El desafío es bloquear el receptor κ sin estimular el
receptor μ, el receptor más estrechamente asociado con euforia y abuso. El
ALKS-5461 es un medicamento conformado por una combinación de
buprenorfina (estimula el receptor μ y bloquea el receptor κ) y samidorfán
(bloquea el receptor μ, así como el receptor κ), que se está estudiando
como un tratamiento suplementario para depresión persistente y
dependencia de cocaína. Las personas que conocen este medicamento
señalan que mejora el estado de ánimo sin el potencial de adicción (en
realidad dicen eso); hay en proceso varios estudios relacionados.

Opioides endógenos
Está claro que los animales no adquirieron por evolución un receptor para
que quienes abusan de drogas pudieran disfrutar de la heroína. A mediados
de la década de 1970, la atención se enfocaba en encontrar el
neurotransmisor que el cuerpo produce para activar el receptor de opioide.
El resultado fue el descubrimiento de la β-endorfina, las encefalinas y las
dinorfinas: las tres clases principales de péptidos opioides endógenos. Los
genes que codifican para estos péptidos son activos en todo el SNC.
La figura 11-10 muestra un ejemplo proveniente del asta dorsal de las
encefalinas y los receptores μ trabajando para disminuir la señal de dolor
enviada al cerebro. Note que los receptores μ están en las neuronas tanto
presinápticas como postsinápticas.

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 PUNTO DE INTERÉS
La β-endorfina se deriva de una molécula precursora más grande llamada proopiomelanocortina
(POMC), que se encuentra principalmente en la hipófisis (figura 16-13). La POMC contiene
otros péptidos biológicamente activos, entre ellos la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En
consecuencia, la respuesta de estrés incluye la liberación de ACTH, así como de β-endorfina,
hacia el torrente sanguíneo. Llama la atención determinar la ventaja evolutiva de la síntesis y
liberación simultáneas de estos dos neuropéptidos.

Placebo
El uso de placebos, sustancias sin valor terapéutico intrínseco, es el
tratamiento más antiguo conocido. En la era moderna de la Medicina, la
respuesta placebo se ha equiparado con la declaración “todo está en su
cabeza”; de hecho, se ha reconocido que la respuesta placebo es real (y
realmente está en la cabeza del individuo). Tras el descubrimiento del
opioide endógeno, se mostró que la anestesia con placebo podía incluso ser
revertida con naloxona.
Estudios de imágenes del cerebro de personas que anticipan un
tratamiento eficaz para el dolor, pero que reciben un placebo, han mostrado
actividad reducida en las áreas de percepción del dolor y actividad
aumentada en las áreas de modulación del dolor —las asociadas con
opioides endógenos (figura 11-11)—. Así, los placebos funcionan de dos
maneras: en primer lugar, al disminuir la conciencia en las regiones
sensibles al dolor y, en segundo lugar, al aumentar la actividad en regiones
involucradas con la supresión de arriba hacia abajo.

Acupuntura
La acupuntura se ha usado durante miles de años en China, Corea y Japón,
pero sólo recientemente se introdujo a Occidente. Se cree que el poder
curativo de la acupuntura depende del restablecimiento del “equilibrio de
energía” apropiado en órganos trastornados. El tratamiento se realiza al
insertar una aguja en sitios específicos a lo largo de meridianos
establecidos por medio de la experiencia clínica antigua. La falta de

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correlación científica o de estudios clínicos sólidos suele ser problemática
para aquellos médicos que se suscriben a una orientación occidental de la
fisiología y la enfermedad.

FIGURA 11-10 Vías descendentes estimulan una interneurona en el asta dorsal para que libere
encefalinas que activan los receptores μ. El efecto sobre la neurona presináptica es disminuir la
liberación de glutamato y neuropéptidos. Con la neurona postsináptica, la estimulación de los
receptores μ hiperpolariza la membrana. Estas dos acciones dan por resultado una señal más
pequeña que sale del asta dorsal.

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FIGURA 11-11 Los estudios de imágenes del cerebro de la respuesta placebo muestran dos
aspectos de la reacción del cerebro. En el lado izquierdo, el control menos placebo muestra
actividad disminuida en las áreas que perciben dolor. En el lado derecho, el placebo menos control
muestra actividad aumentada en áreas que suprimen el dolor desde la parte superior hacia abajo.
GPA, sustancia gris periacueductal. (Adaptado de Wager TD, Rilling JK, Smith EE, et al. Placebo-
induced changes in fMRI in the anticipation and experience of pain. Science. 2004;303[5661]:1162-
1167. Reimpreso con autorización de AAAS).

Una de las dificultades para realizar buenos estudios clínicos con

acupuntura es separar el efecto específico de estimular los acupuntos, del
efecto placebo. En un estudio realizado en Londres se buscó superar este

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problema al incluir dos grupos que recibieron placebo, junto con
tratamiento con acupuntura activo. El primer tratamiento con placebo fue
con una aguja roma y los pacientes estuvieron conscientes de que recibían
un tratamiento “inerte”. En la segunda intervención en el grupo que recibió
placebo se usó lo que puede describirse mejor como una “aguja escénica”:
cuando se le daba un golpecito, la aguja se retraía hacia el mango, lo cual
daba el aspecto de que se había perforado la piel. Llama la atención que
pocos de los sujetos estuvieron conscientes de la diferencia entre la “aguja
escénica” y la acupuntura real.
Mientras se colocaban las agujas en estos pacientes —todos con
osteoartritis—, su cabeza también estaba en un aparato de tomografía por
emisión de positrones (PET). Los resultados mostraron que las áreas del
cerebro asociadas con modulación del dolor de arriba hacia abajo —
corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL), CCA y mesencéfalo— se
mostraron activas con “agujas escénicas”, así como con agujas reales; sólo
la ínsula ipsilateral fue activada sólo por la acupuntura real. Estos
resultados sugieren que la acupuntura funciona por medio de una respuesta
placebo grande y un efecto fisiológico singular separado, pero hasta ahora
desconocido.
Un metaanálisis reciente de acupuntura para dolor lumbar crónico
ejemplifica bien lo que parece ser la realidad sobre el tratamiento con
acupuntura: la acupuntura combinada con cuidado estándar fue más eficaz
que el cuidado estándar solo; sin embargo, la acupuntura simulada fue tan
eficaz como la real.

PUNTO DE CORRECCIÓN
En ediciones previas de este libro se incluyó un recuadro acerca de la activación de la corteza
occipital con acupuntura cuando se inserta una aguja en el “meridiano visual” en el pie. Parecía
demasiado bueno para ser cierto… y de hecho lo fue. Resulta que los autores publicaron una
retractación de sus hallazgos. ¡Caramba!

Analgesia inducida por estrés

Quizá la demostración más impresionante de modulación del dolor de
arriba hacia abajo es la analgesia extrema mostrada por individuos en

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momentos de estrés, por ejemplo, el atleta o el artista en escena, que no
percibe el dolor sino hasta mucho más tarde. El ejemplo clásico fue
descrito por Beecher con respecto a varones heridos en batalla durante la
Segunda Guerra Mundial. Examinó a 215 varones llevados a un hospital de
frente de batalla con lesiones graves: fracturas de hueso largo, heridas
penetrantes, etcétera. Encontró que, al ser interrogado directamente con
respecto al alivio del dolor, sólo 25% dijo que su dolor era lo bastante
intenso como para solicitar morfina. Beecher creyó que el alivio que
experimentaron los varones cuando se les retiró de la batalla y se les llevó
a un sitio seguro, bloqueó el dolor.
La creencia moderna es que el estrés estimula vías dependientes de
opioide que inhiben la señal de dolor; sin embargo, un grupo en la
University of Georgia ha revelado que están implicados los
endocannabinoides en la analgesia inducida por estrés, independiente de
las vías de opioide. Varios endocannabinoides se acumulan con rapidez en
la GPA en el mesencéfalo con el estrés. El grupo en Georgia demostró que
la analgesia inducida por estrés en ratas podía inhibirse con bloqueadores
de endocannabinoides y sus resultados sugieren que las regiones corticales
superiores, como la amígdala, liberan endocannabinoides hacia la GPA
durante periodos estresantes para suprimir la percepción del dolor. Cabe
subrayar la sabiduría del cerebro en cuanto al uso de varios mecanismos
(endocannabinoides y opioides) para colocar al dolor en espera cuando está
ocupado en otras tareas más apremiantes.

DOLOR CRÓNICO
Hasta el siglo XX se creía que el dolor era producido por un sistema de
transmisión directa, pasivo, desde receptores periféricos hacia la corteza;
esto recibe el nombre de dolor nociceptivo y los ejemplos incluyen
traumatismo agudo, artritis e invasión tumoral. Hay una industria médica
próspera basada en la localización y la corrección de la fuente de dolor
nociceptivo para pacientes que lo sufren. Lamentablemente, en casi
ninguna evaluación se encuentra una causa que explique el dolor. Una
razón es que el modelo tradicional del dolor no toma en cuenta cambios en
los nervios. Está claro que muchos pacientes con dolor —en particular

ERRNVPHGLFRVRUJ
dolor crónico, persistente— han desarrollado una percepción de dolor
maladaptativa, autónoma e independiente del daño tisular.

Dolor neuropático
Dolor neuropático es un término heterogéneo que se utiliza para describir
dolor que surge a partir de un nervio lesionado, ya sea centralmente o en la
periferia; por ejemplo, neuralgia posherpética, neuropatía diabética y
miembro fantasma. La distinción entre dolor neuropático y nociceptivo es
importante cuando se elige el tratamiento apropiado. Por ejemplo, el dolor
neuropático quizá no muestre tan buena respuesta a los antiinflamatorios
no esteroideos o a los opioides, y se maneja mejor con antidepresivos y
anticonvulsivos.
El dolor neuropático suele ser persistente, no se resuelve con el tiempo
y es resistente al tratamiento. El dolor a menudo produce discapacidad. Los
mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estas afecciones de dolor
neuropático están empezando a desentrañarse. Un área de investigación
promisoria es buscar el papel que desempeñan los factores neurotróficos en
la aparición de estados de dolor patológico.
Como se comentó en capítulos previos, la lesión tisular induce una
respuesta inflamatoria, que recluta células inmunitarias que liberan
citocinas. Las citocinas son literalmente tóxicas para las neuronas
sensoriales, por ejemplo, la inflamación interrumpe el transporte retrógrado
de neurotrofinas desde la periferia de regreso al cuerpo de la célula, donde
se necesitan para mantener el funcionamiento celular normal. Un factor
neurotrófico en particular (el factor neurotrófico derivado de la línea de las
células gliales [FNDG]) se ha identificado como un posible blanco. En
varios estudios se ha mostrado que el FNDG exógeno puede prevenir la
aparición de dolor neuropático experimental.

Memoria de dolor
Un ejemplo notorio del procesamiento del dolor en el cerebro sin
aferencias sensoriales se encuentra en pacientes después de amputación de
extremidad. Muchos seguirán experimentando dolor por lesiones que

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existían en la extremidad antes de la operación —lo que algunos llaman
memoria de dolor—; por ejemplo, una persona con una úlcera en un pie en
el momento de la operación aún sentirá la presencia de la úlcera muchos
meses después de la extirpación de la extremidad.
Varios médicos ingeniosos han mostrado que la anestesia local
suficiente de la extremidad afectada varios días antes de la amputación
reduce significativamente la incidencia de recuerdos de dolor. Estos
resultados sugieren que el dolor tiene un efecto duradero sobre el cerebro,
que puede atenuarse con tratamiento apropiado.

Pérdida de sustancia gris

En un estudio realizado en 2004 en la Northwestern University se
demostraron cambios estructurales en el SNC con dolor crónico. Apkarian
y colaboradores escanearon a 26 pacientes que tenían dolor de espalda
crónico y compararon los resultados con testigos emparejados por edad.
Encontraron una pérdida de 5 a 11% de la sustancia gris en la CPFDL en
pacientes con dolor de espalda crónico. Después, en varios estudios se ha
encontrado un patrón de adelgazamiento de la sustancia gris (corteza
cingulada, corteza orbitofrontal, ínsula y tálamo, así como CPFDL) en
diversos síndromes de dolor crónico, por ejemplo, migraña, dolor
fantasma, fibromialgia, etcétera.
¿Qué causa la pérdida de sustancia gris con el dolor crónico? Se ha
especulado acerca de atrofia o pérdida celular debida a efectos
perjudiciales de la experiencia de dolor o mecanismos tóxicos por
medicamentos para el dolor. Algunos se preguntan si la pérdida de
sustancia gris explica por qué algunas personas presentan dolor crónico.
Otros han postulado que los cambios de la sustancia gris podrían ser
reversibles si se trata el dolor. Un grupo en Hamburgo, Alemania, eligió
probar esta teoría, y estudió de manera prospectiva a 20 pacientes con
dolor de cadera crónico, antes y después de reemplazo total de cadera —un
procedimiento que es casi 90% curativo—. Antes de la operación los
sujetos tenían pérdida de la sustancia gris en la CCA, la ínsula, la CPFDL y
la corteza orbitofrontal en comparación con un grupo testigo. Después de
la operación, cuando los pacientes estuvieron libres de dolor, tuvieron
aumentos de sustancia gris en casi las mismas áreas, así como en la corteza

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 motora (figura 11-12). Los autores concluyeron que los resultados
“sugieren que las aferencias nociceptivas crónicas y el deterioro motor en
estos pacientes llevan a procesamiento alterado en regiones corticales y, en
consecuencia, a cambios estructurales en el cerebro que en principio son
reversibles”. Ese es otro ejemplo de la notoria plasticidad del cerebro.

Dolor crónico inexplicable

Hace 20 años, los opioides se usaban principalmente para dolor agudo o
para pacientes con enfermedades terminales. Después, a finales de la
década de 1990, la industria farmacéutica, los especialistas en el dolor,
grupos de defensa e incluso el gobierno estadounidense presionaron para
que los médicos fueran más enérgicos en el tratamiento de dolor crónico no
maligno. En pocas palabras, eso ha sido un desastre. Los estadounidenses
representan el principal mercado del consumo de opioide en el mundo y
aun así hay más personas con dolor que nunca antes. El abuso y la
desviación hacia consumo ilícito han aumentado drásticamente. Las
muertes por sobredosis de opioide se han cuadruplicado desde 1999.
Además, una vez que las personas quedan inmersas en el consumo de
opioides, es difícil lograr que lo suspendan.
El aspecto más problemático acerca de tratamiento extendido con
opioide es la posibilidad de que el uso crónico de opioides quizá no sería
beneficioso y podría incluso empeorar el dolor.

1. La evidencia para el uso a largo plazo de opioides para dolor crónico no

maligno es casi inexistente.
2. La tolerancia a los efectos analgésico y eufórico aparece con rapidez, lo
cual hace necesario aumento progresivo de la dosis. (Sin embargo, la
tolerancia para la depresión respiratoria aparece con mayor lentitud, lo
cual explica por qué el aumento progresivo de la dosis prescrito por
médicos bien intencionados puede precipitar una sobredosis).
3. Los médicos están reconociendo lo que se llama hiperalgesia inducida por
opioide, fenómeno en el cual pacientes que hacen uso de opioides a largo
plazo se hacen cada vez más sensibles a estímulos dolorosos.
4. En estudios en animales se han producido datos problemáticos.

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 En la University of Colorado, Peter Grace y colaboradores estudiaron
los efectos duraderos del tratamiento con morfina sobre la tolerancia
dolorosa subsiguiente en ratas. En primer lugar, infligieron una lesión por
constricción en el nervio ciático (considerado un modelo de dolor
neuropático en animales); después de 10 días, las ratas recibieron morfina
o solución salina durante cinco días. A continuación se evaluaron sus
reacciones a estímulos dolorosos durante las 13 semanas siguientes. En la
figura 11-13A se muestra que las ratas tratadas con morfina
experimentaron más dolor, según se midió por sus reacciones a estímulos
mecánicos nocivos. Los autores encontraron evidencia de que la
sensibilidad persistente al dolor inducida por la morfina depende de una
respuesta inflamatoria (citocinas) mediada por la microglía espinal, lo que
quizá explique cómo puede haber una transición de dolor agudo a dolor
crónico.

FIGURA 11-12 A: El grosor de la sustancia gris en las áreas en color pardo (parte de la corteza
motora) aumentó con el alivio del dolor. B: Datos que muestran la sustancia gris en engrosamiento
durante las semanas y los meses después de reemplazo total de cadera. (Adaptado de Rodríguez-
Raecke R, et al. Structural brain changes in chronic pain reflect probably neither damage nor
atrophy. PLoS One. 2013;8[2]:e54475. © 2013 Rodríguez-Raecke, et al.).

En un estudio de seguimiento, Grace y colaboradores bloquearon la

respuesta inflamatoria con naloxona. Hay dos versiones de naloxona —la
misma estructura química pero imágenes en espejo una de otra—, una
suerte de una versión izquierda y una derecha. La naloxona “normal”
(Narcan®) bloquea los receptores opioides, y se administra en sobredosis
de opioide; el nombre más preciso de este medicamento es (-)-naloxona.
Su molécula hermana, llamada (+)-naloxona, sorprendentemente carece de
afinidad por los receptores opioides, pero bloquea los receptores TLR4 (el
receptor que media la respuesta inflamatoria inducida por opioides). Con

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esto en mente, Grace y su equipo inyectaron (+)-naloxona en ratas
sensibilizadas mediante tratamiento con morfina, lo que revirtió la
sensibilización inducida por opioide (figura 11-13B). Si bien esa
intervención no suspendería la adicción, porque no bloquea los efectos
eufóricos, si los bloqueadores de TLR4 se administran con tratamiento con
opioide podrían disminuir la aparición de estados de dolor crónico.

Tratamientos más seguros

La “tierra prometida” en el manejo del dolor es un analgésico tan eficaz
como la morfina, pero sin efectos secundarios narcóticos o potencial
adictivo. Hay algunas perspectivas en el horizonte. Un método es encontrar
una molécula con activación restringida del receptor μ. Resulta ser que
cuando la morfina se acopla con receptores μ, desencadena dos cascadas de
señalización: proteína G y β-arrestina, las cuales tienen efectos diferentes.
La cascada de la proteína G produce más alivio del dolor, mientras que la
cascada de la β-arrestina genera los efectos secundarios. Dos compuestos
(llamados PZM21 y TRV130) se unen con el receptor de opioide μ, pero
desencadenan la señalización de proteína G sin activación de la β-arrestina.
En estudios en animales, estos compuestos parecen aliviar el dolor con
tanta eficacia como la morfina, con menos estreñimiento, menos depresión
respiratoria y sin más potencial de abuso que la solución salina.

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA
TRANSCRANEAL, CORTEZA PREFRONTAL
Y DOLOR POSOPERATORIO
La estimulación magnética transcraneal (EMT) es un procedimiento no invasivo que puede
estimular la corteza cerebral. La corteza prefrontal (CPF) ha quedado implicada como una
región que modula la tolerancia al dolor. Una colaboración inteligente entre anestesiología y
psiquiatría muestra que la activación de la CPF con EMT puede disminuir la percepción de
dolor.
Pacientes sometidos a intervención quirúrgica de derivación gástrica se aleatorizaron a
recibir 20 minutos de EMT, sea activa o simulada, inmediatamente después de la intervención
quirúrgica. Como una medición indirecta del dolor, se dio seguimiento a la morfina total
administrada mediante bombas de analgesia controlada por el paciente. Fue notorio que una
sesión de EMT aplicada en la CPF izquierda redujo mucho la morfina total autoadministrada

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por los pacientes (véase la figura adjunta). Si bien no es práctico para dolor crónico, estudios
adicionales con EMT han mostrado algunos resultados positivos para pacientes con
fibromialgia.

(Adaptado de Borckardt JJ, Weinstein M, Reeves ST, et al. Postoperative left prefrontal
repetitive transcranial magnetic stimulation reduces patient-controlled analgesia use.
Anesthesiology. 2006;105[3]:557-562).

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FIGURA 11-13 A: Las ratas que reciben morfina soportan un umbral de dolor más bajo meses
después del tratamiento. B: La (+)-naloxona revierte los efectos sensibilizantes de la morfina.
(Adaptado de Grace PM, et al. Morphine paradoxically prolongs neuropathic pain in rats by
amplifying spinal NLRP3 inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci U S A.
2016;113[24]:E3411-E3450).

DEPRESIÓN Y ANTIDEPRESIVOS
Hay una correlación prolongada y bien documentada entre depresión y
dolor. Los pacientes con dolor crónico tienen una incidencia alta de
depresión y aquellos con depresión tienen una expresión aumentada de
síntomas físicos dolorosos. A últimas fechas, se ha mostrado en estudios
que los pacientes con depresión y dolor tienen menos probabilidades de
alcanzar remisión de su depresión.
Se ha mostrado que los antidepresivos son eficaces para disminuir el
dolor para lumbalgia, neuropatía diabética, neuralgia posherpética,
fibromialgia y migrañas. Tradicionalmente se usaban tricíclicos, pero con
el desarrollo de medicamentos más limpios, se probaron otros fármacos.
Cabe señalar que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) no han resultado tan eficaces como se hubiera esperado, pues a
menudo no son más eficaces que el placebo en estudios controlados.
Parece que sólo los fármacos que inhiben la recaptación de norepinefrina o
de serotonina son eficaces para la reducción del dolor. Se ha mostrado que
los fármacos más nuevos que ofrecen un mecanismo de acción dual
(venlafaxina y duloxetina) reducen el dolor neuropático. La duloxetina
incluso tiene una indicación para neuropatía diabética periférica aprobada

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por la FDA.
¿De qué modo disminuyen el dolor los antidepresivos? Una posibilidad
podría ser el efecto beneficioso de corregir el estado de ánimo; no obstante,
los ISRS dieron resultados desalentadores y los pacientes sin depresión
experimentan cierta reducción del dolor. Otra posibilidad es la mejoría de
las vías descendentes; algunas de las fibras que se proyectan desde el
tronco del encéfalo en dirección descendente hacia el asta dorsal de la
médula espinal son serotoninérgicas y noradrenérgicas. Un incremento en
la acción proveniente de estas neuronas disminuiría más las señales que
provienen de la periferia.
Una última posibilidad para entender la eficacia de los antidepresivos
para el dolor es un mecanismo cortical. Estudios de TEP tanto de pacientes
deprimidos como de pacientes con dolor muestran actividad disminuida en
la corteza prefrontal, así como actividad aumentada en la ínsula y la CCA.
Es posible que los antidepresivos moderen la percepción del dolor al
corregir el desequilibrio cortical asociado con depresión y dolor.

Epidemia de dolor inexplicable

No se olvide que el dolor está altamente influido por las expectativas
psicosociales de una persona. Un buen ejemplo es la epidemia de dolor
vago en la extremidad superior de individuos en Australia, llamada lesión
por esfuerzo repetitivo (LER); esta afección se atribuyó a movimientos
repetitivos en el teclado por telegrafistas, pero no siguió el modelo médico
habitual. Reportes en la literatura médica y cobertura en los medios de
comunicación sensacionalistas, así como defensa sindical y legal
produjeron un incremento notorio de los reportes de LER (figura 11-14).
Las quejas alcanzaron un máximo en 1984 y después declinaron, a medida
que la afección llegó a percibirse como psicosomática y los tribunales
fallaron contra los litigantes. Han ocurrido epidemias similares en el Reino
Unido y Japón.
En otro estudio clásico se analizó la aparición del síndrome de latigazo
tardío en Lituania, un país donde pocos conductores cuentan con seguro de
automóvil o buscan indemnización legal después de un accidente. Tras 1 a
3 años de que ocurrieron cierto número de choques automovilísticos por
alcance, es decir, impacto en la parte trasera del automóvil, los autores

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interrogaron a los sujetos involucrados con respecto a dolor en el cuello y
cefaleas, y compararon sus síntomas con los de sujetos control similares.
No hubo diferencia significativa entre ambos grupos. Los autores
concluyeron que: “la expectativa de discapacidad, un antecedente familiar
y la atribución de síntomas preexistentes al traumatismo quizá sean
determinantes de mayor importancia para la evolución del síndrome de
latigazo tardío”.

FIGURA 11-14 Registro de una epidemia de dolor psicosomático. El gráfico muestra reportes de
lesión por esfuerzo repetitivo en Telecom en Australia, por trimestre. (Adaptado de Hocking B.
Epidemiological aspects of “repetition strain injury” in Telecom Australia. Med J Aust.
1987;147[5]:218-222. © Copyright 1987 The Medical Journal of Australia —reproducido con
autorización).

El punto importante aquí es que la percepción de dolor es un producto

de la abstracción y procesamiento de aferencias sensoriales del cerebro.
Muchos factores afectan ese proceso y no sólo señales nociceptivas
provenientes de la periferia.

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 PREGUNTAS
1. Señales dolorosas lentas o tardías.
a. Fibras Aδ.
b. Fibras Aβ.
c. Fibras C.
d. Fibras D.

2. Las aferencias simultáneas provenientes de estas fibras nerviosas explican el efecto inhibidor de la
teoría del dolor de la compuerta.
a. Fibras Aδ.
b. Fibras Aβ.
c. Fibras C.
d. Fibras D.

3. No se asocia con las vías afectivas-motivacionales del dolor.

a. Corteza somatosensorial.
b. “¿Qué tanto duele?”
c. Parte medial del tálamo.
d. Cortezas cingulada anterior, e insular.

4. Enfermedad o estado asociado con aumento de la tolerancia al dolor.

a. Depresión.
b. Ansiedad.
c. Fibromialgia.
d. Esquizofrenia.

5. No forma parte de las vías descendentes del dolor.

a. Sustancia gris periacueductal.
b. Asta dorsal.
c. Tracto espinotalámico.
d. Parte rostral ventral del bulbo raquídeo.

6. El receptor de opioide primario...

a. Receptor β.
b. Receptor δ.
c. Receptor κ.
d. Receptor μ.

7. Explicación poco probable del dolor crónico persistente.

a. Predisposición genética.
b. Respuesta placebo extinguida.
c. Cambios en la sustancia gris.
d. Nervios dañados.

8. Carecen de efectos analgésicos importantes.

a. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

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b. Opioides.
c. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
d. Fármacos antiepilépticos.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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BÚSQUEDA DE PLACER
La conducta voluntaria e inconsciente en animales está motivada por la
evitación del dolor y la búsqueda de placer. Este se centra en los
mecanismos neuronales que guían las elecciones de las personas hacia
estímulos que dan un poco de recompensa al cerebro.
La existencia del ser humano —como individuo y como especie—
depende del uso de los cinco sentidos para reconocer y llevar a cabo las
acciones necesarias para la supervivencia. La motivación de buscar un acto
beneficioso está impulsada en parte por dar al cerebro un breve suministro
de euforia. Este sistema de recompensa ha evolucionado durante millones
de años para permitir a un individuo clasificar diversos estímulos y elegir
los más apropiados.
Se sabe que la cara orbital de la corteza prefrontal (CPF) desempeña un
papel crucial en la conducta dirigida a conseguir un objetivo. La figura 12-
1 muestra que el atractivo relativo de un objeto puede reconocerse en el
cerebro incluso hasta el nivel de una neurona única. En este estudio,
electrodos colocados en una neurona única en la corteza orbitofrontal
registraron diferentes magnitudes de actividad con base en el atractivo de
la comida. Una uva pasa generó la señal más grande y fue el objeto más
deseado; el cereal fue el menos activo y el menos deseado, aunque

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francamente pensamos que el #1 debió ser la manzana.
Muchos de los pacientes, familiares y amigos de todos nosotros luchan
con problemas que han creado al buscar las recompensas erróneas. Está
claro que el individuo adicto tiene pérdida del control sobre sus elecciones,
pero ¿qué hay acerca del estudiante universitario promiscuo, el adulto
joven que acumula deuda excesiva en nuevas tarjetas de crédito o el autor
que navega por Internet en lugar de escribir? Estas personas eligen
actividades placenteras que no redundan en su beneficio y que incluso son
perjudiciales. Cabe señalar que todos los placeres que la gente anhela, los
buenos y los equivocados, se encauzan hacia los mismos mecanismos
neurales.
Los problemas se relacionan con la sensibilidad del sistema de
recompensa del individuo; las personas están diseñadas para adquirir
recompensas que históricamente escaseaban. Ahora, con el extraordinario
éxito de la raza humana y de la civilización industrializada, el individuo
está expuesto a una abundancia más allá de lo que los circuitos del cerebro
han evolucionado para manejar. La comida chatarra, la pornografía y los
centros comerciales, así como el alcohol, los estimulantes y los opioides,
usurpan los mecanismos desarrollados para mejorar la supervivencia del
cazador-recolector en los seres humanos.

TRASTORNO
CONFLICTO MARITAL
La disparidad en la búsqueda de placer es una fuente importante de conflicto en casi todas las
relaciones. Las parejas casadas a menudo discuten acerca del sexo, el dinero y cómo pasar el
tiempo de ocio. Con cada conflicto, un miembro de la pareja desea pasar más tiempo y gastar
más dinero involucrado en alguna actividad. Por ejemplo, él quiere jugar golf y comprar un gran
bote para pescar; ella quiere irse de vacaciones con su familia y reparar la casa. Él quiere más
sexo; ella, más romance. Diferentes placeres desencadenan discordia.

Felicidad
Hay evidencia clínica para sugerir que la magnitud de felicidad de una
persona permanece notoriamente fija. Por ejemplo, una persona que gana
la lotería u otra que sufre la pérdida de una extremidad, tienden a retornar a

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su nivel de felicidad preexistente luego de un periodo de júbilo o de
depresión. Parece ser que la felicidad es innata y fluctúa estrechamente
alrededor de un “valor establecido” genético para cada persona. Por
desgracia y de manera sorprendente, hay poco conocimiento
neurocientífico sobre este tema.

FIGURA 12-1 Se enseña a un mono a ver una señal, hacer una elección y ser recompensado con un
bocado de comida designado. A: La actividad en una neurona individual en la corteza orbitofrontal
cuando se ofrece al mono una recompensa de una uva pasa o una manzana. B: Recompensado con
una manzana o con cereal. Se cree que el tamaño de la señal representa el valor motivacional, esto
es, uva pasa > manzana; manzana > cereal. (Adaptado de Macmillan Publishers Ltd. Tremblay L,
Schultz W. Relative reward preference in primate orbitofrontal cortex. Nature. 1999;398[6729]:704-
708. Copyright 1999).

ANATOMÍA DE LA RECOMPENSA
La búsqueda de una recompensa puede concebirse como una pelota
rodando cuesta abajo. Los animales gravitarán hacia la actividad más
agradable de la misma manera que una pelota rueda hacia el punto más
bajo. Eso al parecer sucede sin esfuerzo. Si bien es imposible visualizar la
fuerza de gravedad que tira de una pelota en movimiento, los
investigadores continúan desentrañando la neuroanatomía del sistema de
recompensa de los mamíferos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Los estudios iniciales se realizaron a mediados de la década de 1950,
cuando Olds y Milner descubrieron accidentalmente que una rata buscaría
estimulación continua a partir de un electrodo delgado implantado en
ciertas partes de su cerebro. En la figura 12-2 se muestra la colocación
relativa de un electrodo en el cráneo de una rata y el aparato que Olds y
Milner usaron para estudiar la tendencia de los animales a la
autoestimulación. Notoriamente, las ratas excedieron todas las expectativas
con respecto a lo que estuvieron dispuestas a sacrificar para recibir
estimulación. Dependiendo de dónde se colocaba el electrodo, presionarían
la palanca hasta 5 000 veces en una hora, elegirían estimulación en lugar
de alimento incluso en un estado de inanición y cruzarían una rejilla
electrificada para tener una oportunidad de presionar la palanca.

FIGURA 12-2 Radiografía que muestra la colocación de un electrodo a través del cráneo en el
cerebro de una rata. A la derecha, cuando la rata presiona la palanca, recibe un estímulo leve, el cual
puede ser altamente motivador. (Tomado de Olds J. Pleasure centers in the brain. Sci Am.
1956;195:105-112).

Tras unos 50 años de investigación se ha establecido que el sistema de

dopamina (DA) mesolímbico, incluso el área tegmental ventral (ATV) y el
núcleo accumbens (NAc) (también llamado cuerpo estriado ventral), es la
estructura fundamental de la recompensa. Estos núcleos antiguos pero
eficaces yacen en la base del cerebro (figura 12-3) y son las estructuras que

ERRNVPHGLFRVRUJ
fueron estimuladas de manera indirecta en los experimentos de Olds y
Milner. El NAc y el ATV reciben señales de múltiples fuentes, de las
cuales las más prominentes son la CPF, la amígdala y el hipocampo. Es
importante señalar que las aferencias hacia el NAc y el ATV se originan a
partir de áreas involucradas en la atención, las decisiones ejecutivas y los
recuerdos emocionales, áreas que ayudan al cerebro a avanzar por el
camino hacia las recompensas.

ERRNVPHGLFRVRUJ
FIGURA 12-3 La anatomía del placer y la recompensa está mediada por el núcleo accumbens
(NAc) con aferencias que provienen de diversas estructuras, sólo algunas de las cuales se muestran
aquí. ATV, área tegmental ventral; CPF, corteza prefrontal; CPV, cuerpo pálido ventral.

FIGURA 12-4 Uso de microdiálisis en ratas (A). Pettit y Justice encontraron que las dosis
autoadministradas crecientes de cocaína dieron por resultado más dopamina extracelular en el
núcleo accumbens (NAc) (B). ATV, área tegmental ventral. (Adaptado de Pettit HO, Justice Jr JB.
Effect of dose on cocaine self-administration behavior and dopamine levels in the nucleus
accumbens. Brain Res. 1991;539[1]:94-102. Copyright 1991 con autorización de Elsevier).

Líneas de evidencia convergentes han mostrado que la DA es el

neurotransmisor primario que modula el sistema de recompensa. Al usar
un aparato de microdiálisis implantado, Pettit y Justice fueron capaces de
muestrear con regularidad la concentración de DA en el NAc; encontraron
una correlación entre las cantidades de cocaína que una rata se
autoadministraría y la DA extracelular en el NAc (figura 12-4). De manera
alternativa, el bloqueo del efecto de la cocaína, sea con un antagonista de
la DA (p. ej., haloperidol) o al lesionar las células dopaminérgicas en el
NAc, eliminó la conducta de autoadministración y de búsqueda de la
sustancia.

Estudios de imágenes del cerebro

En estudios de imágenes del cerebro con voluntarios humanos se ha
establecido más el enlace entre DA y recompensa. Volkow administró
metilfenidato (MFE) (Ritalin®) y estableció una correlación entre la dosis

ERRNVPHGLFRVRUJ
del medicamento y la ocupación del transportador de DA (los estimulantes
funcionan en parte al bloquear la bomba de recaptación de DA). Además,
al preguntar al participante cómo se sentía, se estableció una correlación
entre sentirse “dopado” y la ocupación del transportador de DA (figura 12-
5).

FIGURA 12-5 El metilfenidato (MFE) y la ocupación del transportador de recaptación de

dopamina (DA). Las dosis más altas de MFE dan por resultado ocupación aumentada del
transportador de DA (A), que da lugar a incremento de la DA disponible para el núcleo accumbens y
—a concentración suficientemente alta— sensación de “estar dopado” (B). Adaptado de Volkow
ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of
methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol.
2002;12[6]:557-566. Copyright 2002 con autorización de Elsevier).

Estudios creativos con escáneres de imágenes funcionales han

mostrado que no son sólo las drogas de abuso (como las anfetaminas, el
alcohol, la nicotina, etc.) las que dan por resultado DA aumentada en el
NAc, sino muchas actividades placenteras. La figura 12-6 muestra
ejemplos de sentimientos (como ver rostros bellos, comer chocolate,
venganza, etc.), así como las drogas, que han demostrado DA aumentada
en el NAc o el ATV en escaneos funcionales en seres humanos.
La figura 12-6 muestra sólo los estudios con seres humanos. Hay
experiencias hedónicas adicionales que muestran datos similares en
animales; por ejemplo, la conducta sexual, la violencia, los opioides y la
marihuana aumentan la DA en el NAc en animales. Además, cabe
especular que otras conductas placenteras —las que sería difícil de

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investigar en un escáner, como ir de compras, jugar juegos de azar,
deportes extremos y vencer a un archienemigo— también son capaces de
suministrar un bolo de DA al NAc. El punto clave es: las conductas que las
personas disfrutan parecen precipitar un incremento de la DA producida en
el NAc.

TRASTORNO
DUELO COMPLICADO
Con cierta frecuencia se atiende a pacientes que están experimentando duelo prolongado y no
disminuido después de la pérdida de un ser querido. Escaneos funcionales del cerebro han
mostrado activación persistente del NAc en pacientes con ese duelo complicado: más actividad
en el NAc se correlacionó con mayor melancolía al ver una fotografía de la persona fallecida.
Este reporte sugiere que la adaptación no exitosa a la pérdida se complica por la recompensa del
recuerdo —incluso cuando el recuerdo también es doloroso.

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FIGURA 12-6 Drogas de abuso y sensaciones placenteras iluminan la vía de dopamina
mesolímbica (sea el NAc y/o el ATV) en estudios de imágenes funcionales en humanos. Los
estudios que documentan estos datos se listan en la parte inferior de la figura.

En un estudio en particular interesante llevado a cabo en el laboratorio

de primates en la Wake Forest University se analizó el efecto del rango
social sobre la DA en monos. Al principio, se alojó a los monos
individualmente, y se les escaneó en cuanto a receptores de dopamina D2,
que se encontró que son similares para todos los monos. A continuación se
les alojó juntos en grupos de cuatro. Después de tres meses, los
investigadores determinaron cuáles eran los monos dominantes y cuáles los
subordinados, y después repitieron el escaneo en ellos. Los resultados se

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muestran en la figura 12-7. Note que el mono dominante ahora tiene
significativamente más receptores de dopamina D2 en el cuerpo estriado —
un área que incluye el NAc.
Los investigadores también permitieron a los monos autoadministrarse
diferentes dosis de cocaína. En el gráfico al lado derecho de la figura 12-7
se muestra que los monos dominantes se autoadministraron menos cocaína
que los subordinados a diferentes potencias de la droga. Esto sugiere que
los “buenos sentimientos” que acompañan a ser el mono alfa amortiguan la
búsqueda de fuentes externas de recompensa. Esto proporciona cierta
información acerca de la correlación entre abuso de sustancias aumentado
y estatus socioeconómico más bajo en humanos.

Amígdala
La amígdala, junto con la corteza frontal, también influye sobre el sistema
de DA mesolímbico. Si bien es mejor conocida por su papel en el temor y
la evitación, la amígdala está implicada en la evaluación de placeres. El
punto es que la amígdala está involucrada de manera crítica en el proceso
de adquirir y retener recuerdos duraderos de experiencias emocionales,
independientemente de si son placenteros o traumáticos. En algunos
estudios se han mostrado correlaciones entre la activación de la amígdala
durante eventos que despiertan emociones y el recuerdo subsiguiente. Se
desconoce si los recuerdos en realidad se almacenan en la amígdala o esta
última los recupera desde la corteza.
El proceso de asociar recuerdos emocionales con eventos particulares
—una canción especial, helicópteros volando por encima de la cabeza o el
aroma de un cigarrillo— es condicionamiento clásico. Una demostración
del papel de la amígdala en la búsqueda de placer se aprecia cuando una
rata es condicionada para asociar un sonido o luz con presionar una
palanca y recibir cocaína. Cuando la cocaína deja de suministrarse, la rata
dejará casi por completo de presionar la palanca, lo cual extingue la
conducta. Más tarde, si la rata oye el sonido condicionado o ve la luz,
volverá a presionar la palanca en tanto su amígdala esté intacta. Una rata
sin una amígdala no reanudará la presión de la palanca cuando se le
estimula con el tono o la luz. Está claro que la amígdala es esencial para
recordar las asociaciones.

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FIGURA 12-7 A: Dibujos de estudios de tomografía por emisión de positrones que muestran la
prevalencia de receptores de dopamina D2 para monos después de establecimiento de jerarquía
social. B: El gráfico muestra que el mono dominante siempre se autoadministró menos cocaína a
potencias diferentes de la droga, en comparación con el mono subordinado. (Adaptado, con
autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominance
in monkeys: dopamine D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci. 2002;5[2]:169-
174. Copyright 2002).

Búsqueda de placer
Las personas pasan tiempo haciendo lo que disfrutan. El viejo adagio dice
“el tiempo vuela cuando te estás divirtiendo”. La propensión a
ensimismarse en una actividad y perder la noción del tiempo es una
característica de las actividades gratificantes —y algo que puede ser una
fuente de frustración para amigos y familiares que no disfrutan la misma
actividad.
El cerebro tiene varios relojes internos. El núcleo supraquiasmático y el
ritmo circadiano son los relojes internos más renombrados y se les

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considera en el capítulo 15, Sueño; sin embargo, hay circuitos menos
conocidos para manejar milisegundos, que son esenciales para practicar los
deportes, el baile, la música y el habla. Cabe señalar que en estos circuitos
se usa DA y hasta cierto grado activan el ATV. En estudios en roedores se
ha encontrado que los agonistas D2 (como la metanfetamina) aceleran el
reloj interno, mientras que los bloqueadores D2 (como el haloperidol)
ralentizan el reloj. Esto quizá explique por qué las personas estiman de
manera inexacta la duración de una actividad placentera.
Las personas propensas a deleitarse con el trabajo tienen una ventaja
adaptativa sobre las que no lo disfrutan. Es posible imaginar que la
naturaleza selecciona a individuos que poseen los rasgos para disfrutar de
actividades que son beneficiosas, por ejemplo, caza y recolección, así
como comunicación y planificación. De manera alternativa, algunas
personas se abstraen a sí mismas en actividades que no son saludables y
siguen buscándolas pese a resultados negativos. La sección que sigue se
centra en esta conducta y los efectos sobre el cerebro.

PUNTO DE INTERÉS
Se cuenta que Albert Einstein describió su teoría de la relatividad como: “Pon tu mano sobre
una estufa caliente durante un minuto y te parecerá una hora. Siéntate junto a una chica bonita
durante una hora y te parecerá un minuto”. Einstein describió de manera elocuente cómo la
percepción de una persona sobre el paso del tiempo está influida por sus sentimientos de dolor y
placer.

RECOMPENSA = DESEO Y GUSTO

Ha habido un cambio en la conceptualización del placer desde la primera
edición de este libro: previamente se suponía que la activación de las
neuronas DA en el NAc era una experiencia placentera. Ahora la creencia
predominante es que la vía de DA mesolímbica tiene que ver más con
ansiedad por obtener algo (o deseo) y es la activación de receptores
opioides en algunas regiones del cerebro la que facilita el placer (o gusto)
real. Varias líneas de evidencia apoyan esta nueva evaluación.

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La dopamina es deseo
Antes que nada, la DA es activadora, y la energía es lo que los animales
necesitan para perseguir un objetivo. El mejor ejemplo son los
medicamentos que alteran al receptor de DA —los estimulantes:
anfetamina, MFE, etc.— elocuentemente llamados Speed en el lenguaje
callejero. Asimismo, desear no es disfrutar. Por ejemplo, casi todas las
personas desean más dinero y trabajarán duro para obtenerlo, pero
acumular dinero per se no se siente bien, aunque puede usarse para
adquirir artículos que redundan en bienestar o placer. Además, las ratas
con deficiencia de DA (o con agotamiento de las neuronas DA) no
comerán incluso en presencia de comida apetitosa; sin embargo, si se
ponen deliciosos bocados en su boca, despliegan los signos habituales de
respuesta placentera: sacan la lengua y se lamen las patas. En otras
palabras, disfrutan la comida, pero carecen de la motivación para incluso
hacer un pedido para llevar. Por último, los pacientes con enfermedad de
Parkinson (EP) que tienen destrucción extensa de las neuronas DA, aún
experimentan placer. Y, por otro lado, algunos pacientes con EP
desarrollarán conductas adictivas (como participar en juegos de azar, ir de
compras, consumir drogas, etc.) cuando se tratan con agonistas de DA,
aunque por lo general no reportan placer intenso.

Los opioides traen el placer

El placer es una experiencia tranquilizadora (considere la cualidad serena y
relajante de un orgasmo). Las sustancias que una persona asocia con efecto
calmante son el ácido γ-aminobutírico (GABA), los endocannabinoides y
los opioides. Todos parecen estar involucrados con la sensación eufórica,
pero varias líneas de evidencia señalan a los opioides como la principal
moneda de placer. En experimentos en seres humanos, la naloxona (el
bloqueador del receptor μ) reducirá el placer subjetivo en el orgasmo. De
igual modo, la naltrexona (un bloqueador μ de acción más prolongada)
disminuirá el placer del consumo de alcohol y morfina, pero no afectará la
ansiedad de consumirlos. Los adictos a la cocaína reportan que cuando
están profundamente inmersos en su adicción, ya no disfrutan de la
cocaína, aunque tampoco pueden abandonar su consumo. Se cree que los
adictos son impulsados por la vía de DA mesolímbica, pero ya no reciben

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un pequeño bolo de opioides endógenos. ¿Es esto lo que sucede cuando
una persona experimenta “remordimiento del comprador”? Las personas
no pueden resistirse al deseo imperioso de hacer la compra, pero después
no experimentan euforia alguna cuando se completa la transacción.
Los puntos calientes hedónicos en el cerebro también sugieren un
mecanismo opioide para el placer. “Punto caliente” es el término que se
usa para describir áreas en el cerebro que aumentan el gusto; lo que podría
llamarse centros de placer. Kent Berridge y su equipo en la University of
Michigan probablemente son los líderes en la identificación y la
comprensión de los puntos calientes. Para hacer esto, experimentalmente
estimulan el cerebro de una rata conjuntamente con un sabor agradable y
observan la reacción; por ejemplo, una rata que recibe sacarosa responderá
con expresiones que se cree que transmiten “gusto”, como relamerse (se
observan reacciones faciales similares en crías de orangutanes y bebés
humanos). Las microinyecciones de opioides en la vaina medial del NAc,
en combinación con sacarosa oral, inducirán reacciones de gusto
amplificadas en una rata (p. ej., más extensiones de lengua). Al usar este
sistema de estudio, se ha identificado un pequeño número de puntos
calientes hedónicos en el cerebro, incluso partes de la corteza orbitofrontal,
amígdala, NAc y cuerpo pálido ventral.
No todos los puntos calientes son esenciales para experimentar placer.
La corteza orbitofrontal y el NAc se pueden extirpar sin pérdida de placer
hedónico; por ejemplo, los pacientes con lobotomía o aquellos con lesiones
grandes en la CPF, aún retendrán la capacidad para experimentar placer,
aunque experimentan alteración cognitiva. Sólo el cuerpo pálido ventral
parece ser esencial para el placer; su destrucción produce la pérdida del
placer hedónico —parece que no hay duda de quién es el responsable.
Con esta nueva concepción de recompensa (que deseo y gusto son
mecanismos diferentes), Berridge y Kringelbach reexaminaron los
experimentos originales llevados a cabo por Olds y Milner. Encontraron
estudios que mostraban que la autoestimulación eléctrica incrementa la
dopamina en el NAc, lo que establece un mecanismo similar al de la
administración de cocaína (figura 12-4). De igual modo, demostraron que
las ratas que se autoestimulan comerían cuatro veces más de lo normal,
pero no mostrarían “gusto” amplificado y de hecho mostraban signos de
disgusto. En una revisión de los estudios de Robert Heath con estimulación
eléctrica en personas (capítulo 10, El cerebro eléctrico), señalan que los

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pacientes nunca mostraron signos de placer ni hicieron alguna expresión de
dicha.
La estimulación cerebral profunda (ECP) es la aplicación moderna de
la estimulación eléctrica y está aprobada para el tratamiento de EP. En
algunos estudios experimentales con ECP se ha colocado el electrodo en el
NAc para enfermedades o estados como depresión resistente a tratamiento
y dolor crónico. Algunos pacientes han desarrollado conductas adictivas,
pero no reportan sensaciones placenteras. En resumen, Berridge y
Kringelbach proponen que la estimulación eléctrica que se observa en ratas
y humanos aumentará la conducta de búsqueda de recompensa, que puede
dar el aspecto de placer, pero sin realmente amplificar el gusto.
En realidad, parece ser que hay considerable superposición entre deseo
y gusto. Nunca es tan simple como la correlación de un neurotransmisor
con un sentimiento. Más probablemente, la estimulación de la vía de DA
mesolímbica da por resultado cierta semblanza de placer.

Habituación
Las personas experimentan sus respuestas más fuertes a recompensas
positivas y novedosas; lamentablemente, con el tiempo se adaptan a casi
todas las experiencias placenteras. En la literatura médica esto se conoce
como habituación. Clark y su grupo en Alemania interrogaron acerca de la
satisfacción con la vida durante 20 años (más de 120 000 contactos) y
buscaron cambios alrededor de eventos importantes, como el nacimiento
de un hijo o un divorcio. En la figura 12-8A se muestran los cambios
alrededor del matrimonio, para mujeres. El ser humano cree que después
vivirá feliz por siempre, pero en realidad hay una atenuación del placer.
Clark concluye que “la vida hasta cierto punto está tipificada por una cinta
ergométrica hedónica”. ¡Caramba!
Los neurocientíficos han mostrado cómo se ve esto en el cerebro. Ratas
equipadas con cánulas en el NAc que miden la concentración de DA se
evaluaron cuando se les dio un trozo de chocolate. En la figura 12-8B se
mostró el aumento súbito de la DA el primer día. Los gráficos para el
segundo día dicen dos cosas importantes: en primer lugar, hacia el segundo
día, el chocolate no fue ni de cerca tan estimulante; en segundo lugar, las
ratas que tuvieron lesiones de las neuronas DA en la CPF no mostraron

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habituación. Los autores llamaron a esto “motivación excesiva para
acciones inapropiadas”, lo cual puede ser una manera elegante de decir que
las personas con daño del lóbulo frontal tienen dificultades con el control
de impulsos.

FIGURA 12-8 Habituación. A: Satisfacción con la vida antes del matrimonio y después. B: Las
ratas a las que se da chocolate tendrán un gran aumento de la dopamina (DA) en el núcleo
accumbens y se habituarán hacia el segundo día, a menos que tengan lesiones de las neuronas DA
en la corteza prefrontal (CPF). (A: adaptado de Clark AE, et al. [2008.] Lags and leads in life
satisfaction: a test of the baseline hypothesis. Econ J. 118:F222-F243. B: De Bimpisidis Z, et al.
[2013.] Lesion of medial prefrontal dopamine terminals abolishes habituation of accumbens shell

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dopamine responsiveness to taste stimuli. Eur J Neurosci. 37:613-622).

En otros estudios, Di Chiara ha demostrado que la habituación no

ocurre con la cocaína. No sólo el incremento es de mayor magnitud (hasta
400% sobre la basal en comparación con 150% para el chocolate) sino que
tampoco se atenúa como los reforzadores naturales. Día tras día, las ratas
tendrán una espiga de DA en el NAc cuando reciban cocaína, lo cual
explica por qué la sustancia es tan adictiva.

TRASTORNO
ANHEDONIA
Es tentador conceptualizar la anhedonia de la depresión como deterioro de la capacidad de
saborear el placer, como si la depresión fuera en parte un déficit del mecanismo de recompensa.
El análisis más cercano no apoya esta hipótesis. Las personas deprimidas retienen la capacidad
para disfrutar placeres, por ejemplo, un sabor dulce. La anhedonia de la depresión
probablemente se entiende mejor como un deterioro de la motivación y de la energía.

LAS ADICCIONES CAMBIAN EL CEREBRO

Casi todas las actividades placenteras que las personas están programadas
para buscar se producen en la naturaleza en cantidades limitadas, lo cual
hace difícil excederse; sin embargo, la vida moderna está llena de muchas
tentaciones que activan la vía mesolímbica. Las drogas de abuso, en
particular, abruman y fundamentalmente alteran las neuronas que nunca
estuvieron destinadas a experimentar esas cifras suprafisiológicas de
neurotransmisores. Las adicciones conllevan las conductas persistentes,
destructivas e incontrolables que comprenden la obtención del objeto de
deseo.
Una definición simple de una adicción es la búsqueda continua de una
sustancia o actividad pese a que acarrea consecuencias negativas. Esto
podría aplicarse a juegos de azar, sexo, alcohol, tabaquismo, alimentos e
incluso trabajo. Todas estas actividades dan por resultado incremento de la
DA en el NAc. En esta sección la consideración se centra en drogas de
abuso y los cambios que causan en el cerebro adicto; la figura 12-9

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 muestra la localización de varias drogas de las que se abusa comúnmente.
Algunas drogas tienen efectos directos sobre la vía mesolímbica,
mientras que otras funcionan de manera indirecta. Los estimulantes y la
nicotina dan por resultado DA aumentada en el NAc. Los opioides, el
alcohol y la fenciclidina (PCP) (y hasta cierto grado la nicotina) suprimen
las neuronas inhibidoras que modulan el NAc y el ATV. Con menos
inhibición, se libera más DA hacia el NAc.
El consumo de drogas ocurre a lo largo de un continuo: desde consumo
casual hasta uno que domina la vida de la persona. Las adicciones se
producen por una combinación de genes y ambiente, y se desarrollan con
el tiempo; sin embargo, una vez que el cerebro se hace adicto, las drogas
alteran la arquitectura de este órgano. La tolerancia y el síndrome de
supresión son dos manifestaciones clínicas de los cambios que ocurren en
el cerebro adicto. Otros ejemplos clínicos que muestran los efectos del
abuso persistente son:

1. Depresión y anhedonia cuando el individuo no está consumiendo

2. Menor capacidad de respuesta a recompensas naturales
3. La proclividad a presentar recaída incluso después de muchos años de
abstinencia

Deterioros globales
Uno de los datos más consistentemente reproducibles en el campo de las
adicciones es la reducción del volumen del cerebro en alcohólicos
crónicos. Se ha mostrado en estudios volumen total y sustancia gris
disminuidos, particularmente en los lóbulos frontales; estos datos coexisten
con declinaciones de la cognición y la memoria. Los alcohólicos evaluados
tras un periodo de sobriedad muestran alguna recuperación del volumen de
tejido, mientras que quienes siguen bebiendo alcohol muestran reducciones
adicionales.
En investigación reciente se ha establecido al tabaquismo de cigarrillos
como una variable desorientadora en las reducciones del volumen del
cerebro y la declinación cognitiva. En un estudio se comparó la
inteligencia según fue medida por el coeficiente intelectual (CI) en 172
varones (figura 12-10). El alcoholismo y el tabaquismo fueron factores de

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riesgo independientes para reducciones del CI. En estudios de seguimiento,
este mismo grupo encontró que el alcoholismo se correlacionó con un
amplio rango de deterioro de la función ejecutiva, mientras que el
tabaquismo afectó las medidas que recalcan la rapidez de la respuesta. Se
desconoce si el tabaquismo tiene un efecto neurotóxico directo sobre la
cognición o un efecto indirecto por daño cardiovascular o pulmonar. Llama
la atención que los fumadores reportan que un cigarrillo mejora su atención
y, en estudios, la nicotina mejora de manera aguda el rendimiento
cognitivo; sin embargo, el efecto a largo plazo sobre la cognición es
perjudicial.

Receptores de dopamina
Los estimulantes funcionan al bloquear la bomba de recaptación de DA, así
como al aumentar la liberación de DA, lo que da por resultado que haya
más DA disponible para estimular el NAc. Al utilizar estudios de
tomografía por emisión de positrones (TEP), Volkow ha mostrado
receptores D2 disminuidos en adictos a la cocaína durante abstinencia
(figura 12-11), lo cual persistió incluso cuando la prueba se realizó 3 a 4
meses después de desintoxicación. Se han demostrado datos similares en
sujetos en quienes se suprime la heroína, la metanfetamina y el alcohol.
Tales resultados sugieren que el consumo excesivo de sustancias hedónicas
da por resultado regulación descendente del receptor D2 (aunque es
imposible estar seguro de que no estaban en esa condición antes de las
adicciones); esto tal vez explique la aparición de tolerancia y la necesidad
para el adicto de consumir “más”. También ayuda a entender por qué el
usuario en abstinencia tiene dificultad para disfrutar de los placeres
naturales de la vida.

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FIGURA 12-9 Posibles sitios de acción de drogas de abuso sobre la vía mesolímbica. GABA,
ácido γ-aminobutírico; NAc, núcleo accumbens; PCP, fenciclidina; CPF, corteza prefrontal; ATV,
área tegmental ventral.

Ansiedad de consumir y la corteza frontal

El adicto es alguien que ha pasado de drogarse a engancharse; está acosado
por pensamientos persistentes e intrusivos acerca de su droga y desea
intensamente obtener más. Ha perdido el control. En la literatura y en las
calles esto se conoce como ansiedad por consumir (craving).

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FIGURA 12-10 El coeficiente intelectual (CI) está independientemente reducido en sujetos con
consumo inveterado de alcohol o cigarrillos. (Adaptado de Glass JM, Adams KM, Nigg JT, et al.
Smoking is associated with neurocognitive deficits in alcoholism. Drug Alcohol Depend.
2005;82[2]:119-126. Copyright 2005 con autorización de Elsevier).

FIGURA 12-11 Tomografías por emisión de positrones horizontales al nivel del cuerpo estriado.

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 Quien abusa de la cocaína tiene menos unión a receptor D2 en comparación con el testigo.
(Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Volkow ND, Li TK. Drug addiction: the
neurobiology of behaviour gone awry. Nat Rev Neurosci. 2004;5[12]:963-970. Copyright 2004).

Al igual que con las obsesiones, la CPF se ha identificado como la

fuente de la ansiedad por consumir. En estudios de imágenes funcionales
se ha mostrado actividad aumentada en la CPF, particularmente en la
corteza orbitofrontal y la CPF dorsolateral, cuando se presentan a los
adictos indicios relacionados con la droga. Por ejemplo, cuando se muestra
a adictos a la cocaína imágenes de polvo blanco sus lóbulos frontales se
iluminan y ellos reportan “ansiedad por consumir la droga”. Cabe hacer
notar que la actividad en la CPF se correlaciona con la intensidad
autorreportada de la ansiedad por consumir.
La primera sección de este capítulo expuso el importante papel que
desempeña la CPF en la toma de decisiones (figura 12-1). Una
característica esencial de las adicciones es la incapacidad para hacer
buenas elecciones; este problema puede demostrarse en la actividad
relativa de la CPF cuando se muestran a los adictos diversos videoclips.
En un estudio importante, se mostraron a usuarios de cocaína
videoclips de varones fumando cocaína en piedra (crack), escenas
sexualmente explícitas y escenas de la naturaleza, mientras tenían
conectado un escáner funcional del cerebro. En comparación con los
sujetos controles, los usuarios de cocaína mostraron activación aumentada
en la corteza frontal mientras observaron vídeos de personas fumando
cocaína en piedra, pero no cuando se les mostró contenido sexualmente
explícito. Los autores concluyeron que quienes abusaban de la droga
habían desarrollado una respuesta aumentada a estímulos asociados con el
consumo de droga, pero respuesta disminuida a otros estímulos
gratificantes (tabla 12-1).
La persistencia de ansiedad por consumir y la susceptibilidad a perder
el control, incluso después de años de abstinencia, sugieren cambios a
largo plazo en las neuronas de la CPF. Varios datos con ratas sugieren que
esto quizá dependa de las proyecciones glutamatérgicas desde la CPF hacia
el NAc (figura 12-3). Los datos importantes son:

1. La inactivación de la CPF previene recaída.

2. El bloqueo del receptor de glutamato en el NAc previene la recaída.

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3. Durante una recaída se libera glutamato aumentado en el NAc.

TABLA 12-1
Reacción de usuarios de cocaína a diferentes estímulos

Indicios
Estímulos de reforzamiento
relacionados
naturales
con droga
Respuesta excesiva Respuesta insuficiente
Ansiedad de Falta de interés
consumir
Actividad aumentada Hipometabolismo en la corteza prefrontal
en la corteza
prefrontal

Estos resultados no sólo apuntan hacia las proyecciones

glutamatérgicas como una fuente de ansiedad por consumir, sino también
sugieren un posible sitio para intervenir a fin de prevenir recaídas.

Remodelado sináptico
El hecho de que las adaptaciones inducidas por sustancias adictivas sean
tan permanentes sugiere que las drogas fundamentalmente alteran la
organización de los circuitos neuronales y la conectividad sináptica. En
una serie de experimentos, Robinson y colaboradores en la University of
Michigan, han estudiado los efectos de las anfetaminas, la cocaína y la
morfina sobre la estructura de las células piramidales en varias partes del
cerebro. La figura 12-12 es una excelente imagen de una neurona piramidal
de la corteza parietal.
Las espinas dendríticas en la neurona son los receptores postsinápticos
para aferencias provenientes de otras neuronas. Probablemente, los
cambios en el número de espinas reflejan cambios en el número de sinapsis

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en la neurona. En diferentes experimentos, Robinson y colaboradores han
mostrado que la anfetamina y la cocaína aumentan el número de espinas,
mientras que la morfina da por resultado un decremento. La figura 12-13
muestra dibujos de neuronas del NAc en ratas expuestas a morfina,
solución salina y anfetamina. Es factible observar que estos fármacos o
drogas (y probablemente otras sustancias de abuso) inducen cambios
duraderos en el cerebro al alterar la morfología de las células neurales.

FIGURA 12-12 Microfotografía de una célula piramidal teñida con tinción de Golgi, de la corteza
parietal. Múltiples fotografías a diferentes planos focales se combinaron para crear esta fotografía
compuesta. Los insertos a la derecha son de las regiones apical (A) y basilar (B). (Tomado de Kolb

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B, Gorny G, Li Y, et al. Amphetamine or cocaine limits the ability of later experience to promote
structural plasticity in the neocortex and nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA.
2003;100[18]:10523-10528. Copyright [2003] National Academy of Sciences, U.S.A.).

FIGURA 12-13 Cambios de las espinas dendríticas en el núcleo accumbens de ratas expuestas a
morfina, solución salina y anfetamina. La morfina disminuye el número de espinas, mientras que la
anfetamina induce un incremento. (Datos tomados de Robinson and Kolb, 1997, y Robinson et al.,
2002).

Cambios moleculares
Nestler y colaboradores, en el University of Texas Southwestern Medical
Center, examinaron los cambios moleculares que subyacen la plasticidad a
largo plazo de la adicción. Como se comenta en el capítulo 5, Receptores y
señalización del núcleo, los cambios en la estructura neuronal están

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 impulsados por la expresión de gen. Nestler y su equipo identificaron dos
factores de transcripción en el NAc que contribuyen a la expresión de gen
y la síntesis de proteína resultante en el estado adicto.
La proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de
adenosina cíclico (CREB, cyclic adenosine monophosphate responsive
element-binding protein) es un factor de transcripción que es activado por
concentración aumentada de DA durante periodos de consumo alto de
droga. A su vez, la CREB promueve la producción de proteínas que
disminuyen los circuitos de recompensa e inducen tolerancia. Se cree que
los efectos de disminución estimulados por la CREB son una de las
razones por las cuales los usuarios de drogas necesitan tomar una mayor
cantidad de la sustancia que consumen para obtener el mismo efecto. La
CREB también media la depresión y la anhedonia que los adictos sienten
cuando son incapaces de obtener droga.
No obstante, la CREB sólo es parte de la historia. Se desactiva en el
transcurso de días luego de suspender el consumo de droga, pero el adicto
permanece vulnerable a una recaída durante un tiempo prolongado. El δ-
FosB es otro factor de transcripción que puede explicar los efectos
duraderos del abuso de drogas; a diferencia de la CREB, el δ-FosB se
acumula en las células del NAc y es notoriamente estable. Permanece
activo en las células durante semanas y meses después de que se ha
suspendido el consumo de drogas. Esta clase de cambio molecular
duradero muestra por qué los adictos son susceptibles a recaídas incluso
después de años de abstinencia.

Recaída
Hay tres causas bien conocidas de recaída:

1. Incluso un consumo mínimo de la droga o una droga similar

2. Exposición a indicios asociados con el consumo de droga
3. Estrés

Las tres causas dan lugar a liberación aumentada de DA en el NAc, lo

que parece alterar la voluntad del adicto de mantener su abstinencia.
Los efectos del estrés sobre el sistema de DA mesolímbico están

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mediados en parte por medio del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
(HHS). Parece ser que el factor liberador de corticotropina (FLC) y el
cortisol estimulan la liberación de DA. Estudios en ratas han mostrado que
un factor estresante, como una descarga eléctrica en un pie, estimula el eje
HHS, y vuelve a establecer la conducta de búsqueda de droga. En
diferentes estudios se ha mostrado que el restablecimiento de búsqueda de
heroína, cocaína y alcohol puede bloquearse mediante la administración de
un antagonista del FLC.

¿Trastorno del desarrollo?

Es evidente que las alegrías y los placeres de una persona cambian con la
edad. Un niño en edad de latencia no está interesado en lo más mínimo en
el sexo, pero algunos años más tarde, como un adolescente, está rebosante
de excitación sexual. El viejo adagio: “la diferencia entre los hombres y los
niños es el precio de sus juguetes”, describe el desarrollo de nuevas fuentes
de placer con la edad de los varones. Los cambios en el cerebro muy
probablemente acompañan a la maduración de lo que uno disfruta.
La adolescencia es un periodo que se caracteriza por conducta
arriesgada e impulsividad altas; esto puede observarse como conducta de
acercamiento aumentada y conducta de evitación de daño reducida —o
demasiado acelerador y freno insuficiente—. En términos simples, el papel
del NAc es aumentar la conducta de acercamiento, mientras que la función
de la amígdala es avisar a los animales que eviten situaciones negativas.
Un estudio en el que se analiza la actividad de estas áreas del cerebro
durante recompensa y pérdida, con adolescentes y adultos, arroja algo de
luz sobre este tema.

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FIGURA 12-14 La activación en el núcleo accumbens y la amígdala es diferente para adultos y
adolescentes cuando ganan o no ganan durante un juego con recompensa financiera. (Adaptado de
Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, et al. Amygdala and nucleus accumbens in responses to receipt and
omission of gains in adults and adolescents. NeuroImage. 2005;25[4]:1279-1291. Copyright 2005
con autorización de Elsevier. https://doi.org/10.1016/j. neuroimage.2004.12.038).

Ernst y colaboradores examinaron la actividad del NAc y la amígdala

en adolescentes y adultos mientras participaban en un juego con una
recompensa monetaria. Los sujetos ganarían $4 dólares si hacían una
elección correcta. Los autores analizaron la actividad relativa del NAc y la
amígdala cuando los participantes ganaron en contraste con cuando
perdieron. Finalmente, compararon la actividad regional para los adultos y
adolescentes. Los resultados (figura 12-14) muestran que todos los sujetos
tuvieron actividad aumentada cuando ganaron y menos actividad cuando
no lo hicieron. Sin embargo, los adolescentes mostraron mayor actividad
en el NAc cuando ganaron y menos disminución de la actividad en la
amígdala al perder. Específicamente, los resultados corroboran que el
cerebro del adolescente es distinto: más inclinado al acercamiento y menos
inclinado a la restricción.
El gobierno restringe a adultos el uso de sustancias y actividades
formadoras de hábito legalmente disponibles, por ejemplo, nicotina,
alcohol y juegos de azar. Hay muchas razones para esta política, pero en
parte está impulsada por la creencia de que la exposición temprana a estos
placeres aumenta el riesgo de adicción. Con la nicotina, hay cierta
evidencia de que la exposición temprana aumenta la probabilidad de la
aparición de una adicción durante la adultez.
Estudios epidemiológicos de adolescentes sugieren que el tabaquismo a
una edad más joven lleva a incremento de la adicción a cigarrillos. En un

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estudio con ratas se ha mostrado que la exposición temprana tiene efectos
duraderos en comparación con la más tardía. La exposición a nicotina
durante el periodo que corresponde a la preadolescencia, pero no después
de la adolescencia, aumentó la autoadministración de nicotina durante la
adultez. Además, las ratas adultas expuestas a nicotina a la edad más joven
tuvieron mayor expresión del receptor de nicotina.
La adolescencia es un periodo de conducta arriesgada y búsqueda de
novedad acentuadas; por desgracia, muchas adicciones comienzan durante
esta etapa. Parece ser que el consumo temprano está predeterminado
genéticamente y desencadenado socialmente (“andar con malas
compañías”). Sea como sea, los estudios sugieren que mantener a los
adolescentes involucrados en actividades saludables —como deportes, arte,
campismo y otras por el estilo— ayuda a mantenerlos lejos de las drogas y
el alcohol, en tanto sus cerebros en desarrollo son más inmunes a los
efectos perjudiciales de las sustancias hedónicas.

Tratamiento
Sin duda, la abstinencia exitosa es más eficaz cuando el sujeto está
motivado para permanecer libre de consumo, casi independientemente del
método de tratamiento. Un análisis de tres tratamientos psicológicos para
abuso de sustancias demostró que todos fueron igual de eficaces. El factor
más importante fue el deseo del individuo de abstenerse.
Los medicamentos para tratar adicciones son útiles, pero no son muy
eficaces. Aún es imposible restituir el cerebro adicto a su estado previo.
Los tratamientos farmacológicos en general caen dentro de dos categorías.
La primera categoría consta de las intervenciones que interfieren con la
acción de reforzamiento de las drogas de abuso, por ejemplo, naltrexona.
La segunda categoría consiste en los fármacos que imitan la acción de la
sustancia de la cual se abusa, por ejemplo, metadona. Ninguno de estos
tratamientos cura las alteraciones subyacentes del sistema nervioso central,
pero pueden ayudar a mantener libre de consumo a quien abusa de
sustancias.
Más problemática para el adicto en recuperación es la intensa ansiedad
por consumir que lleva a recaídas. Algunos adictos incluso reportan sueños
de ansiedad por consumir durante la abstinencia. Se están haciendo

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esfuerzos por encontrar medicamentos que disminuyan los pensamientos y
deseos estimulados por recuerdos del consumo de drogas. Gran parte de la
atención se ha centrado en fármacos que afectan el glutamato y GABA,
pero hasta ahora no se han descubierto intervenciones sustanciales. El
desafío es eliminar de manera selectiva la ansiedad por consumir drogas,
sin afectar el interés por los estímulos de reforzamiento naturales.

¿Los medicamentos estimulantes son

neurotóxicos?
El diagnóstico y tratamiento del trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH) aumentó de manera notoria durante la década
pasada —lo que se denomina la otra epidemia—. Los psicoestimulantes,
como el MFE y la anfetamina, persisten como las intervenciones
farmacológicas más eficaces y difundidas para TDAH; estos medicamentos
son potentes inhibidores del transportador de recaptación de DA y dan por
resultado estimulación aumentada de neuronas postsinápticas por DA.
Los psicoestimulantes son eficaces para mejorar la atención y reducir la
impulsividad, pero no se han estudiado bien sus efectos a largo plazo. Un
metaanálisis de terapia estimulante y abuso de sustancias muestra que los
medicamentos no promovieron el abuso de sustancias más tarde, e incluso
pueden disminuir el potencial. Sin embargo, en esta revisión se ha
observado que otras sustancias que aumentan la DA en el NAc dan por
resultado cambios de las características moleculares y estructurales de
neuronas. Se desconoce si esos cambios ocurren con el uso sostenido de
psicoestimulantes; esto se ha convertido en una preocupación particular
porque el TDAH probablemente es sobrediagnosticado en Estados Unidos;
otro factor es que más pacientes permanecen recibiendo más
medicamentos durante más años que nunca.
En varios estudios con MFE en roedores se han mostrado efectos
neurales persistentes después de que se termina el tratamiento. En un
estudio convincente realizado por Kolb y colaboradores se encontró que la
exposición a la anfetamina genera deterioros duraderos sobre el desarrollo
de ramificación dendrítica y formación de espinas tres meses después de
suspender la medicación. En un estudio reciente con MFE en ratones se
mostró pérdida de neuronas DA en la sustancia negra; esto despierta

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preocupación, porque en un análisis retrospectivo fuera de Utah se
encontró triplicación del riesgo de EP en personas que abusaban de la
metanfetamina.
Otra preocupación es el efecto que los psicoestimulantes podrían tener
sobre el cerebro en desarrollo de niños y adolescentes. Un grupo de Israel,
de nuevo con el uso de ratas, demostró alteraciones de proteínas de
crecimiento de nervios, como factores neurotróficos derivados del cerebro
en la corteza frontal después de tratamiento temprano crónico con MFE.
Un grupo en la Drexel University evaluó el efecto de tres semanas de
administración de MFE sobre la actividad eléctrica en neuronas
piramidales individuales de la CPF. Encontraron que la actividad eléctrica
reducida por MFE en las neuronas fue dependiente de la dosis y persistió
durante 10 semanas después de suspender el medicamento (figura 12-15).
Por último, en un estudio conductual, ratas adultas mostraron signos de
capacidad de respuesta reducida a estímulos normales, y reacciones
aumentadas a situaciones aversivas después de tratamiento temprano con
MFE. Todos estos estudios hacen surgir preocupaciones, pero se han
realizado en roedores, administrando inyecciones de altas dosis de los
medicamentos. Es difícil estimar la importancia clínica de esto para los
humanos.
Un estudio reciente del National Center for Toxicological Research es
el tipo de trabajo que se necesita ver más a menudo. Este grupo administró
a monos rhesus dosis orales de MFE dos veces al día en dosis equivalentes
a la concentración plasmática en humanos, durante siete años. A
continuación llevaron a cabo micro-TEP cuando los animales no recibieron
el medicamento durante tres días. Encontraron menos actividad metabólica
en el cerebelo y la CPF de los monos tratados en comparación con la de los
testigos.
Mientras que es necesario ser cauto al extrapolar estudios en animales a
personas, también es precioso estar atento a evitar tratamientos
perjudiciales. La historia de la Medicina está repleta de intervenciones que
inicialmente parecieron seguras, sólo para mostrar problemas más tarde. El
entendimiento del antagonismo del receptor de DA muestra que las dosis
suprafisiológicas, como las que se reciben con la cocaína, pueden dar lugar
a cambios perjudiciales en las neuronas. Aún se desconocen los efectos a
largo plazo de dosis controladas más pequeñas con medicamentos
estimulantes, en especial después de años de exposición prolongada. (En el

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capítulo 20, Atención, se aborda este tema con mayor profundidad).

FIGURA 12-15 A: Supresión de la capa 5 de neuronas piramidales en la corteza prefrontal de rata

joven que está recibiendo metilfenidato (MFE). B: Excitabilidad de neurona disminuida con dosis
crecientes de MFE. C: La excitabilidad neuronal permanece deprimida 10 semanas después de
suspender el tratamiento con MFE. (Adaptado de Urban KR et al. Distinct age-dependent effects of
methylphenidate on developing and adult prefrontal neurons. Biol Psychiatry. 2012;72:880-888.
Copyright 2012 con autorización de Elsevier. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.04.018).

CONCLUSIÓN
La buena noticia: el ser humano está diseñado para experimentar placer. La
mala noticia: se supone que el placer se desvanecerá. Estamos destinados a
sólo sentirnos satisfechos durante un periodo corto. Tenemos circuitos para
“llevar vidas de desesperación silenciosa”. Las personas satisfechas con
sus logros se quedan atrás. Algunos de los pacientes que acuden a nuestro
cuidado, en particular aquellos con esquizofrenia crónica y seriamente
deprimidos, están maldecidos con una falta de motivación y placer; son
incapaces de trabajar para lograr un objetivo que les resulte gratificante y
les otorgue placer.
De igual modo, a menudo hay pacientes que crean caos en su vida por
su búsqueda excesiva de sustancias y actividades placenteras. Un
entendimiento de la neurociencia del placer ayuda a conceptualizar que
estas personas no encuentran placer en reforzadores naturales alternativos.
La tarea del médico es ayudarlos a desarrollar actividades saludables que
estimulen la vía cortical mesolímbica pero que no alteren el sustrato
químico o celular.

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 PREGUNTAS
1. La cocaína induce ansiedad por consumir al…
a. Inhibir el GABA.
b. Estimular el GABA.
c. Inhibir la recaptación de DA.
d. Estimular la recaptación de DA.

2. La heroína induce ansiedad por consumir al…

a. Inhibir el GABA.
b. Estimular el GABA.
c. Inhibir la recaptación de DA.
d. Estimular la recaptación de DA.

3. La microdiálisis permite…
a. Estimulación farmacológica en sitios precisos.
b. El desarrollo de conductas condicionadas.
c. Biopsia de tejido celular.
d. Muestreo continuo de líquido extracelular.

4. Los sentimientos placenteros incluyen todos los que se mencionan a continuación, excepto…
a. DA aumentada en el NAc.
b. Antagonismo del receptor de DA.
c. Actividad aumentada del ATV.
d. Estimulación del receptor μ.

5. Todas las siguientes están involucradas con el desarrollo de tolerancia, excepto…

a. Activación de la CPF.
b. Habituación.
c. Regulación descendente de receptores de DA.
d. Acumulación de factores de transcripción inhibidores.

6. Todas las siguientes están involucradas con la ansiedad por consumir, excepto…
a. Hipometabolismo de la CPF a estímulos naturales.
b. Hipermetabolismo de la CPF con indicios de droga.
c. Activación aumentada de GABA.
d. Activación glutamatérgica del NAc.

7. El mono alfa tiene…

a. Activación glutamatérgica aumentada del NAc.
b. Metabolismo aumentado en el lóbulo frontal.
c. Mayor propensión a autoadministrarse estimulantes.
d. Receptores de DA aumentados.

8. La transmisión aumentada de todos los siguentes puede dar por resultado recaída, excepto…
a. Ácido γ-aminobutírico.
b. Glutamato.

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 c. Dopamina.
d. Hormona liberadora de corticotropina.

9. Todas las siguentes dan por resultado formación aumentada de espinas en ratas, excepto…
a. D-anfetamina.
b. Heroína.
c. Metilfenidato.
d. Cocaína.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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VALOR ESTABLECIDO
Pese a la gran fluctuación de la cantidad y la frecuencia del consumo de
alimento, el cerebro del ser humano es notoriamente adepto a equilibrar el
gasto de energía y el ingreso de energía. Los factores sociales, las
emociones y la hora del día, así como el gusto, la saciedad y los hábitos
personales, influyen sobre los patrones de alimentación, pero mes tras mes
se mantiene un peso corporal razonablemente estable; esto se denomina
homeostasis de energía o simplemente un “valor establecido” metabólico.
Se cree que el cerebro tiene un “termostato” para el tamaño corporal.
La evidencia de un valor establecido proviene de diversas fuentes. Si se
priva de alimento a una rata, cuando después se le ofrece una dieta normal
comerá en exceso durante un periodo corto y restituirá su peso corporal a
su cifra preexistente. De igual modo, después de recibir alimentación
forzada para aumentar el peso corporal, limitará su ingestión de alimento
para volver al peso normal (figura 13-1). El cerebro y el cuerpo trabajan en
armonía para mantener el peso corporal en un punto específico.
El corolario humano para esto son las tasas de éxito perturbadoramente
bajas que las personas tienen con casi todas las dietas. En una revisión de
la eficacia a largo plazo de las intervenciones terapéuticas con dieta para
obesidad, Ayyad y Anderson encontraron que sólo 15% de los pacientes

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satisfizo al menos uno de los criterios para éxito cinco años después del
estudio. Por desgracia, la mayoría de las personas que se somete a una
dieta lentamente volverá a su peso preexistente en el transcurso de un año.
Varias líneas de investigación sugieren que el valor establecido está
controlado por mecanismos genéticos. Estudios de adopción proporcionan
una manera singular de distinguir entre los efectos de la genética y los del
ambiente sobre el peso corporal al comparar a niños con sus padres
biológicos y con los padres del hogar en el cual fueron criados. En un
análisis de personas adoptadas danesas, Stunkard y colaboradores
encontraron una fuerte relación entre la clase de peso de las personas
adoptadas y la masa corporal de los padres biológicos, y ninguna
correlación entre la clase de peso de las personas adoptadas y sus padres
adoptivos, lo que sugiere que la constitución genética, no el ambiente, es
un importante factor determinante del peso corporal de una persona.
Aun así, la obesidad era una afección rara hace 50 años; está claro que
los genes del ser humano no han evolucionado en medio siglo. Debe haber
otras explicaciones para el cambio importante del peso corporal que está
sucediendo en las naciones del primer mundo. Los indios pima de México
y Arizona proporcionan algo de información sobre este tema.
Los indios pima se separaron hacia dos tribus hace aproximadamente
700 a 1 000 años, una tribu permaneció en México y la otra se estableció
en lo que ahora es Arizona; pese a su conformación genética similar, tienen
pesos corporales promedio significativamente distintos. Los indios de
Arizona tienen una prevalencia alta de obesidad y diabetes mellitus tipo 2,
mientras que sus parientes mexicanos no tienen sobrepeso y padecen
menos diabetes. La diferencia se explica mejor al entender los estilos de
vida divergentes que estas dos poblaciones desarrollaron.
Los indios pima mexicanos han permanecido en las montañas y han
continuado con un estilo de vida rural tradicional; gastan considerable
energía física trabajando en las granjas y consumen una dieta alta en
almidón y fibra. Por otro lado, los indios de Arizona fueron forzados a
trasladarse a reservaciones, donde ahora llevan vidas más pausadas y
consumen una dieta alta en grasa y en azúcar.
El problema de obesidad de los indios pima se ha atribuido a un “gen
ahorrativo”, uno que promueve ahorrar calorías y almacenarlas. Hace 2
000 años esa predisposición genética habría mejorado la supervivencia de
quienes luchan con las fluctuaciones de prosperidad y hambruna; sin

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embargo, con abundante alimento muy apetitoso y altamente calórico, el
“gen ahorrativo” promueve la acumulación y el almacenamiento más allá
de lo que es saludable. Por consiguiente, el problema de peso es genético,
pero está influido por lo que se encuentra disponible en el ambiente.

FIGURA 13-1 Una rata restituirá su peso corporal a su peso previo a la intervención cuando se le
permite comer una dieta regular. (Adaptado de Keesey RE, Boyle PC. Effects of quinine
adulteration upon body weight of LH-lesioned and intact male rats. J Comp Physiol Psychol.
1973;84[1]:38-46).

Uno de los mecanismos que el cerebro usa para restituir el peso

corporal a su valor establecido basal quedó de manifiesto en el Minnesota
Starvation Experiment. Este fue un experimento llevado a cabo con
objetores de conciencia en Minnesota hacia el final de la Segunda Guerra
Mundial para preparar al ejército para los civiles en inanición en Europa.
Los participantes quedaron sujetos a una dieta de semi-inanición
durante seis meses con el objetivo de que perdieran alrededor de 25% de su
peso. Desde la perspectiva de los autores, uno de los síntomas más
interesantes que estos hombres experimentaron rápidamente fue una
obsesión por la comida. Parecido a la ansiedad por consumir drogas que se
comentó en el capítulo previo, el alimento se convirtió en el principal tema
de sus pensamientos, conversación y ensoñaciones. La lectura de libros de
cocina y la colección de recetas súbitamente fueron de gran interés. El
consumo de alimento, sea mencionado en un libro o desplegado en una

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película, era el indicio que colocaba a los varones en un mayor riesgo de
romper su dieta. La necesidad imperiosa de comer era tan poderosa que los
investigadores establecieron un sistema de ayuda mutua (buddy system), de
modo que los participantes no estarían tentados a hacer trampa cuando
estaban fuera de la residencia. Está claro que sus cerebros se estaban
enfocando en lo que el cuerpo necesitaba.
Además de experimentar cada vez más hambre, el cerebro tiene otra
manera de mantener un peso corporal estable. En primer lugar, es claro que
el ingreso de energía (p. ej., alimento) debe ser igual al gasto de energía (p.
ej., calor, trabajo, etc.); de otro modo, se ganará o se perderá peso. Esto no
es difícil de comprender. La pérdida de energía, o lo que se llama gasto
total de energía, está constituido por el gasto energético basal (GEB)
(calorías quemadas en reposo, a veces llamadas el índice metabólico basal)
y la actividad física. El cuerpo y el cerebro conspiran para ajustar el GEB
en función del ingreso calórico; es decir, si se come más, el GEB aumenta,
en tanto que si se adopta un régimen dietético, el GEB disminuye.
Así que cuando se hace dieta, el gasto total de energía disminuye, es
decir, el cuerpo quema menos calorías, lo que en parte se debe a que las
células adiposas más pequeñas tienen menores requerimientos metabólicos.
Lamentablemente, el cerebro disminuye más el gasto de energía. La
diferencia entre el GEB esperado y lo que en realidad se encuentra se
conoce como adaptación metabólica. Por ejemplo, en el Minnesota
Starvation Experiment, la adaptación metabólica explicó alrededor de 35%
más reducción del gasto de energía que lo que se esperaba a partir de la
pérdida de células adiposas.
En ningún sitio esto se muestra con mayor claridad que con un estudio
de seguimiento de los concursantes de la octava temporada de The Biggest
Loser (sí, hemos llegado a este punto y ¡estamos citando programas de
televisión!) Kevin Hall y su equipo en el NIH evaluaron a 14 de los 16
participantes en la basal, al finalizar la competencia (30 semanas) y 6 años
después: 13 recuperaron peso durante el seguimiento y 4 pesaban más que
antes del reality. Finalmente, he aquí la realidad: la mayoría de los
concursantes está quemando menos energía en reposo (GEB) seis años
después de terminado el programa (figura 13-2) y, lo que es peor, aún
luchan con un hambre frecuente. Así, pese a comer menos y hacer más
ejercicio —y a tener un cuerpo más sano— su cerebro ha disminuido su
metabolismo en reposo y aumentado su ansiedad por consumir alimento.

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¡Eso no es justo!
Un último punto antes de comentar los mecanismos del cerebro que
mantienen el “valor establecido”: el gasto de energía cambia durante el
transcurso de la vida, otra gran frustración para muchas personas. La figura
13-3 muestra un análisis transversal del gasto total de energía, GEB y peso;
como es evidente, los problemas empiezan en la cuarta década de la vida.
La pregunta entonces es: ¿de qué modo el cerebro maneja todo esto?

MECANISMOS HOMEOSTÁTICOS
El punto clave es que a pesar de grandes fluctuaciones cotidianas de la
ingestión de alimento y el gasto de energía, el peso de una persona
permanece dentro de un rango relativamente estrecho; esto se logra por
medio de bucles de retroalimentación entre el cerebro y el cuerpo. En
estudios de lesión y estimulación del cerebro realizados durante la década
de 1940 se identificó al hipotálamo como un centro importante que
controla la ingestión de alimento. Si bien los estudios iniciales resultaron
ser demasiado simplificados, el hipotálamo se mantiene como un
importante centro de comando para el mantenimiento de peso.

FIGURA 13-2 A: Danny Cahill perdió 108.5 kg y ganó la octava temporada de The Biggest Loser,
pero Erinn Egbert fue el único concursante que pesó menos seis años más tarde. B: Cahill recuperó

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45.4 kg en seis años, pero tuvo un metabolismo más lento y permaneció con hambre. (Adaptado de
Fothergill E, et al. [2016.] Persistent metabolic adaptation 6 years after “The Biggest Loser”
competition. Obesity. 24:1612-1619).

FIGURA 13-3 Una sección transversal del gasto de energía y peso promedio de los 2 a los 95 años.
(Adaptado de Manini TM. Energy expenditure and aging. Aging Res Rev. 2010;9[1]:1-11. Copyright
2010 con autorización de Elsevier. https://doi.org/10.1016/j. Arr.2009.08.002).

Pero ¿cuáles son las señales que el cerebro recibe y envía? Sería ideal
entenderlas, porque pueden proporcionar oportunidades para
intervenciones para detener la epidemia de obesidad. En pocas palabras,
son hormonas y el sistema nervioso autónomo (SNA). La mejor manera de
entender la conceptualización actual de los mecanismos homeostáticos del
sistema nervioso central (SNC) es separar las señales a corto plazo de las
señales a largo plazo.

Señales a corto plazo

Las señales a corto plazo tienden a incidir sobre la cantidad de comida
consumida más que en el almacenamiento general de energía. Las señales
comprenden nutrientes y hormonas intestinales en la circulación, así como
señales aferentes enviadas en dirección ascendente por el nervio vago.

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Estas señales enviadas al cerebro dan por resultado la sensación de
saciedad, pero no producen alteración sostenida de la adiposidad del
cuerpo.

Nutrientes
La glucosa es el nutriente primario que media la saciedad. La hipoglucemia
aumenta la sensación de hambre y estimula el consumo de alimento; las
infusiones de glucosa disminuyen la ingestión de alimento. Otros
nutrientes en la circulación sistémica, como las grasas y los aminoácidos,
desempeñan un papel real pero limitado en la señalización al cerebro de los
efectos de una comida reciente. Las concentraciones altas de estos
nutrientes dicen al cerebro que suspenda el consumo de alimento, pero los
frenos son insuficientes cuando el individuo ha estado en inanición.

Mecanorreceptores
La presencia física de alimento en el estómago y la parte alta del intestino
delgado activa los mecanorreceptores. La pared del estómago está inervada
con receptores de distensión cuya actividad aumenta en proporción al
volumen en el estómago. Por lo general se piensa en el nervio vago como
un conducto desde el cerebro hasta el intestino, pero hasta 80% del tráfico
neural fluye en la dirección opuesta (figura 2-10). El nervio vago transmite
señales acerca de distensión gástrica hacia el rombencéfalo.

Hormonas intestinales
Muchas hormonas intestinales están involucradas en la regulación de la
ingestión de alimento. La hormona más ampliamente estudiada es la
colecistocinina (CCC). La CCC se libera a partir de las células endocrinas
en la capa mucosa del intestino delgado en respuesta a grasas y proteínas.
La CCC inhibe la ingestión adicional de alimento por medio de varios
mecanismos, como estimulación del nervio vago e inhibición del
vaciamiento gástrico. Además, hay receptores de CCC en el cerebro. La
inyección de CCC directamente hacia los ventrículos inhibirá el consumo
de alimento. La CCC parece tener mecanismos centrales y periféricos para
poner freno a una comida.
Si bien la CCC limita la ingestión de alimento, su administración a

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largo plazo no induce pérdida importante de peso. En estudios con ratas, la
administración repetida de CCC dio por resultado comidas más pequeñas
pero más frecuentes. Así, el balance general de energía no se alteró. La
figura 13-4 resume las señales a corto plazo que regulan la ingestión de
alimento.
Hay muchas otras hormonas intestinales que también inhiben el
consumo de alimento, por ejemplo, el péptido similar al glucagón-1 (PSG-
1) y el péptido tirosina-tirosina. La grelina despierta más interés porque es
la única hormona intestinal que estimula el hambre, se produce en el
estómago y el ayuno aumenta su concentración, que posteriormente
disminuye después de una comida. La administración periférica y central
de grelina incrementa la ingestión de alimento. En contraste con la CCC,
hay cierta evidencia de que la grelina tiene efectos a largo plazo sobre el
peso y es una causa potencial de obesidad. Algunos estudios sugieren que
la producción reducida de grelina es una de las razones por las cuales la
cirugía de derivación gástrica es tan eficaz.

El placer de comer
Comer es más que sólo sustento; es uno de los grandes placeres de la vida.
La percepción de placer que se obtiene a partir de algunos alimentos muy
probablemente es una adaptación que mejoró la supervivencia de los
ancestros del ser humano durante tiempos de escasez. Sin embargo, con la
abundancia de alimentos refinados baratos y muy apetitosos, los genes que
favorecieron los alimentos dulces hacen que se consuman alimentos en
exceso.
Ciertos alimentos aumentan la dopamina en el núcleo accumbens
(figura 12-6). Además, los opioides endógenos parecen ser más activos
durante una buena comida. Otra evidencia sugiere que el consumo de
alimento es un placer altamente valuado, que se asemeja a una adicción.
Por ejemplo, los individuos obesos tienen receptores de D2 reducidos en el
cuerpo estriado y muestran activación de la corteza orbitofrontal cuando
tienen antojo de comida. Está claro que la dopamina y los opioides
endógenos son señales que influyen sobre el consumo de energía.

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FIGURA 13-4 Señales a corto plazo provenientes de los intestinos (hormonas en la circulación y
estimulación del nervio vago) señalan al cerebro que el cuerpo está lleno. (Por ahora, haga caso
omiso de la flecha que apunta hacia el nervio vago en el estómago). CCC, colecistocinina.
(Adaptado de Havel PJ. Peripheral signals conveying metabolic information to the brain: short-term
and long-term regulation of food intake and energy homeostasis. Exp Biol Med. 2001;226[11]:963-
977).

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 TRASTORNOS
LA DIETA DEL ABUELO
Un estudio notorio de una comunidad aislada en Suecia ha mostrado que el riesgo de muerte por
enfermedad cardiovascular y diabetes en un hombre está afectado por la dieta de su abuelo
durante el periodo de crecimiento lento de este último: de los 9 a los 12 años de edad para niños
varones. Al usar registros del éxito o el fracaso de las cosechas durante el siglo XIX, los
investigadores encontraron riesgo aumentado de cardiopatía y diabetes en nietos si el abuelo
vivió en épocas de cosechas abundantes durante esta etapa de crecimiento lento. En contraste, si
los abuelos crecieron durante épocas de hambruna, los nietos vivieron más tiempo. El
mecanismo, derivado en parte a partir de estudios en roedores, se cree que es herencia
epigenética transgeneracional.

Señales a largo plazo

Las señales a largo plazo dan información al cerebro acerca del
almacenamiento general de energía, no sólo el contenido calórico de la
comida reciente. Durante la década de 1950 se sugirió que el tejido adiposo
libera una hormona que envía señales al hipotálamo acerca del estado
actual de almacenamiento e energía. Llamada una señal de adiposidad, la
hormona esquiva debe tener tres rasgos:
– Circular en la sangre en proporción a la cantidad de grasa almacenada.
– Cruzar la barrera hematoencefálica y estimular receptores específicos en el cerebro.
– Producir cambios de la ingestión calórica y del gasto de energía cuando la concentración de la
hormona fluctúa.

Leptina
No fue sino hasta el descubrimiento de la leptina en 1994, que se identificó
la primera señal de adiposidad. Los ratones mutantes ob/ob (ob = obeso)
tienen una alternación en un gen, que da por resultado hiperfagia y
aumento de peso de 3 a 5 veces el normal. La identificación del locus del
defecto genético permitió la clonación de la proteína faltante en los ratones
ob/ob: la leptina.
La leptina se produce principalmente en las células adiposas blancas y
circula en proporción directa con la carga total de grasa. La concentración
más grande de receptores de leptina se encuentra en el núcleo arqueado del

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hipotálamo. Los ratones que carecen de leptina son obesos. Cuando se les
suministra leptina exógena, comen menos y pierden peso (figura 13-5). La
leptina parece ser una hormona que dice al cerebro: “estoy satisfecho”. En
el estudio de The Biggest Loser, la leptina promedió 41 ng/mL al principio
de la competencia, 2.5 ng/mL después de 30 semanas de dieta/ejercicio
rigurosos y se mantuvo baja seis años después, en 28 ng/mL. En otras
palabras, la leptina aún le decía al cerebro: “¡todavía no estoy satisfecho!”.
Otras hormonas se han propuesto como señales de adiposidad, de las
cuales la más prominente es la insulina. El papel de la insulina es
complicado porque su función primaria es aumentar el ingreso de glucosa
hacia los tejidos muscular y adiposo. Aun así, la secreción de insulina está
influida por el peso corporal total y, a su vez, puede desencadenar una
reducción del peso corporal. La insulina parece funcionar en paralelo con
la leptina. La figura 13-6 muestra una representación esquemática de estas
señales de adiposidad.

FIGURA 13-5 Dos ratones ob/ob, ambos de los cuales carecen del gen para producir leptina. El
ratón a la derecha ha recibido inyecciones de leptina diarias durante 4.5 semanas y pesa alrededor de
la mitad que el ratón de la izquierda. (Tomado de Amgen Inc., Thousand Oaks, California.
Fotografía por John Sholtis).

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FIGURA 13-6 El tejido adiposo secreta hormonas en proporción a la grasa total almacenada. A su
vez, las hormonas afectan el gasto de energía y la ingestión de alimento en relación con sus
concentraciones en circulación.

Núcleo arqueado
El hipotálamo es fundamental en la regulación del metabolismo de energía

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del cuerpo. No es de extrañar que la concentración más grande de
receptores de leptina se encuentre en el núcleo arqueado del hipotálamo. El
núcleo arqueado está situado en la base del hipotálamo, junto al tercer
ventrículo (figura 13-7). Se han identificado dos grupos de neuronas dentro
del núcleo arqueado que median la señal de leptina: proopiomelanocortina
(POMC) y neuropéptido Y (NPY).

Proopiomelanocortina
Las neuronas POMC frenan la alimentación. El neuropéptido POMC es
dividido para producir hormona estimulante de los melanocitos α (MSH-
α), que es un supresor potente de la ingestión de alimentos. Los efectos de
la MSH-α están mediados por los receptores de melanocortina (MC), en
particular MC3R y MC4R, que están fuertemente expresados en el
hipotálamo.

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FIGURA 13-7 Dos cortes del cerebro que muestran la ubicación del núcleo arqueado dentro del
hipotálamo, junto con otros dos núcleos importantes para el control del equilibrio de energía.

Las concentraciones altas de leptina, así como de otras hormonas

circulantes, estimularán las neuronas POMC; por el contrario, la

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 concentración baja de leptina inhibe estas neuronas. De este modo, las
neuronas POMC y la MSH-α muestran capacidad de respuesta directa a
hormonas circulantes que señalan un exceso de tejido adiposo.

Neuropéptido Y
Las neuronas NPY funcionan para aumentar la ingestión de alimento y
disminuir el gasto de energía. Las neuronas NPY expresan un péptido
llamado péptido relacionado con agouti (PRAG), que es un antagonista en
el receptor MC4. En consecuencia, la activación de las neuronas NPY
bloquea los efectos de la MSH-α y de las neuronas POMC. El papel de las
neuronas NPY y del PRAG en la acumulación de calorías se ha
demostrado en muchas condiciones experimentales:

1. La estimulación de las neuronas NPY aumenta la ingestión de alimento.

2. La expresión aumentada de PRAG da lugar a incremento de la ingestión
de alimento (figura 6-10).
3. Durante la inanición, hay aumento de la activación de las neuronas NPY
y de la expresión de PRAG.
4. La leptina inhibe las neuronas NPY y la expresión de PRAG.

De este modo, hay una relación de acelerador y freno entre las

neuronas NPY y las neuronas POMC que muestran respuesta a señales
provenientes del cuerpo acerca del estado a largo plazo del
almacenamiento de energía (figura 13-8). La relación desigual entre cada
conjunto de neuronas tiene particular importancia para la epidemia actual
de obesidad. Si bien proporcionan igual estimulación de las neuronas
efectoras postsinápticas, sólo las neuronas NPY inhiben de manera directa
las neuronas POMC, las cuales no inhiben a las neuronas NPY. En
consecuencia, parece haber un hincapié un poco mayor en la acumulación
de calorías. En otras palabras, el acelerador es más fuerte que el freno lo
cual, desde una perspectiva evolutiva, parecería mejorar la supervivencia
en tiempos de escasez de alimento o de hambruna.

TRASTORNO
ESTRÉS

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 Muchos pacientes reportan que el alimento es una fuente de alivio cuando están “estresados”.
Varias líneas de evidencia sugieren que hay una correlación entre el eje hipotálamo-
hipófisissuprarrenal y la capacidad para resistirse a los placeres de la comida:

1. El estrés durante la niñez se asocia con problemas de peso aumentados durante la adolescencia y
la adultez.
2. La hormona liberadora de corticotropina y el cortisol estimulan la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens, lo que hace más difícil resistirse a las tentaciones.
3. Los glucocorticoides aumentan los depósitos de grasa.
4. Las ratas estresadas a las cuales se da acceso a agua con azúcar tienen concentración más baja de
glucocorticoide.

Blancos corriente abajo

Los efectos corriente abajo de las neuronas del núcleo arqueado son
muchos y en su mayor parte aún son un misterio. Dos sitios importantes
son el núcleo paraventricular (NPV) y el área hipotalámica lateral (HL),
que también se muestran en la figura 13-7. Las neuronas POMC y NPY se
proyectan en paralelo a estos sitios, con activación y desactivación
correspondientes, dependiendo de las señales a plazos corto y largo
provenientes de la periferia.
Tres sistemas llevan a cabo los efectos de las señales de hambre y de
saciedad: la corteza cerebral (conducta), el sistema endocrino y el SNA.
El NPV afecta las señales de salida del sistema endocrino y del SNA —
ambas afectan el gasto de energía—. El HL se comunica con la corteza
cerebral que, a su vez, modula la conducta de búsqueda de alimento. La
figura 13-9 muestra este análisis simplificado de los efectos corriente abajo
de las señales provenientes del cuerpo.

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FIGURA 13-8 La presencia o ausencia de señales de adiposidad, como leptina e insulina, tiene
efectos opuestos sobre las neuronas NPY y POMC. A su vez, la activación de las neuronas NPY y
POMC tiene diferentes efectos sobre el balance de energía y el peso corporal. NPY, neuropéptido Y;
POMC, proopiomelanocortina.

PUNTO DE INTERÉS
El tabaquismo tiene una virtud legítima: supresión del apetito. Los fumadores en general son
más delgados y es común que aumenten alrededor de 4.5 kg cuando dejan de fumar. La nicotina
se une a una subunidad de los receptores de acetilcolina nicotínicos en las neuronas POMC, lo
que activa dichas neuronas y lleva a ingestión reducida de alimento y pérdida de peso. Esta
subunidad de receptor puede ser accesible a manipulación farmacológica que activa el beneficio
de fumar sin los efectos tóxicos.

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Endocannabinoides
Durante mucho tiempo se ha sabido que la marihuana estimula el apetito; a
esto se le conoce como the munchies (el hambre después de fumar
marihuana). Se cree que esta conducta es inducida por estimulación del
receptor de cannabinoide por el principal componente activo de la
marihuana, el Δ9-THC (tetrahidrocannabinol). Los médicos han usado de
manera exitosa este efecto cuando tratan afecciones anoréxicas, como el
síndrome de emaciación relacionado con el sida. Se ha encontrado en
animales que el sistema endocannabinoide es activado con el ayuno a corto
plazo o la presentación de alimento apetitoso, lo que incrementa el apetito.
El receptor de cannabinoide (CB1) está involucrado en la regulación de
la ingestión de alimento en varios niveles. En primer lugar, aumenta la
motivación para buscar y consumir alimento apetitoso, posiblemente por
medio de interacciones con las vías mesolímbicas. Estudios en roedores
muestran que los endocannabinoides aumentan la liberación de dopamina
en el núcleo accumbens y pueden sinergizar los efectos de los opioides.

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FIGURA 13-9 El NPV y el hipotálamo lateral (junto con otros) influyen sobre las tres vías de
esfuerzo importantes de modo que el cuerpo puede mantener un balance de energía estable. SNC,
sistema nervioso central; HL, hipotalámica lateral; NPY, neuropéptido Y; POMC,
proopiomelanocortina; NPV, núcleo paraventricular.

El sistema endocannabinoide también hace que el hipotálamo estimule

el consumo de alimento. Se ha mostrado en estudios que la concentración
de endocannabinoide es más alta en el hipotálamo con el ayuno y más baja
con el consumo de alimento. Además, los endocannabinoides parecen
funcionar de manera conjunta con las neurohormonas como la leptina y la
grelina para controlar el apetito; el efecto final quizá sea por medio de los
receptores CB1 en el NPV y el hipotálamo lateral. Uno de los desarrollos
más interesantes pero desalentadores en el tratamiento de la obesidad fue el
bloqueador del receptor CB1, rimonabant (“la píldora anti-munchie”). El
rimonabant indujo pérdida de alrededor de 4.5 kg de peso, pero también

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condujo al surgimiento de ansiedad, depresión y pensamiento suicida. La
FDA rechazó el medicamento y se retiró de Europa.

TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN
Obesidad
Se estima que una tercera parte de los adultos estadounidenses tiene
obesidad; aún más perturbador es el aumento rápido de la obesidad durante
la niñez. Está claro que la dieta y el ejercicio son intervenciones de primera
línea para esta afección, pero tales esfuerzos son una constante batalla
cuesta arriba contra un valor establecido genético que favorece los
alimentos dulces y ricos que históricamente escaseaban.
Después del descubrimiento de la leptina, hubo gran entusiasmo sobre
la posibilidad de un tratamiento para la obesidad. Se mostró que la leptina
reduce la obesidad en humanos y roedores con deficiencia genética de
leptina (figura 13-5). Lamentablemente, la magnitud de la pérdida de peso
en la mayoría de las personas obesas que recibieron leptina exógena en
estudios ha sido modesta. En la realidad, la mayoría de las personas obesas
tiene una concentración alta de leptina circulante, pero por alguna razón no
responde a la señal. Esto ha generado especulación con respecto a que la
obesidad puede asociarse o incluso ser causada por resistencia a la leptina,
tal como se observa con la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2.
En un estudio reciente publicado en el New England Journal of
Medicine se dio seguimiento a 50 sujetos con sobrepeso inscritos en una
dieta muy baja en calorías, durante 10 semanas, y se vigilaron las
hormonas del apetito. Los participantes perdieron peso y mantuvieron gran
parte de la pérdida en el seguimiento un año más tarde, sin embargo, las
concentraciones de leptina, péptido YY, CCC e insulina permanecieron por
debajo de las cifras basales. Además, la grelina, el polipéptido inhibidor
gástrico y el polipéptido pancreático estuvieron aumentados en
comparación con la basal… y los sujetos siguieron teniendo hambre. En
otras palabras, el cerebro recibe una gama de señales, algunas que empujan
al cerebro y el cuerpo, y algunas que tiran de ellos, para volver al valor
metabólico establecido. Finalmente, lo que es peor, las señales no se
reajustan a un nuevo tamaño del cuerpo, incluso después de un año.

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 ¿Por qué no se puede encontrar una píldora que diga al cerebro: “estoy
satisfecho”? No es por falta de intentos. La debacle de fen-phen
(fenfluramina/fentermina) —con su pérdida de peso modesta, y potencial
de hipertensión pulmonar o enfermedad valvular— ha liberado las alarmas
en el campo. El tabla 13-1 presenta una lista parcial compilada por George
Bray de medicamentos usados para tratar la obesidad que generaron
efectos secundarios significativos. La FDA ha aprobado algunos
medicamentos para pérdida de peso, pero sus beneficios sólo varían de una
reducción de 3 a 9% de pérdida de peso promedio y no bloquean de
manera directa las hormonas del apetito. Los intentos por engañar al
cerebro al manipular estas hormonas del apetito (como leptina, grelina,
CCC, etc.) para facilitar la pérdida de peso han fracasado.

TABLA 13-1
Tratamientos farmacológicos para obesidad, con efectos adversos
serios

Año Fármaco Efecto tóxico

1892 Tiroides Hipertiroidismo
1932 Dinitrofenol Cataratas/neuropatía
1937 Anfetamina Adicción/psicosis
1968 Píldoras arco iris Muerte —arritmias
1971 Aminorex HTN pulmonar
1997 Fen/Phen Valvulopatía
1998 Fenilpropanolamina Evento vascular cerebral/muerte
2009 Rimonabant Depresión/tendencia al suicidio
2011 Sibutramina Riesgo cardiovascular

Cirugía de derivación gástrica

Un éxito durante la década pasada fue la cirugía de derivación gástrica;

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también llamada cirugía bariátrica. Está claro que es el tratamiento más
eficaz para obesidad mórbida. Muchos pacientes no sólo pierden peso
considerable, sino que también logran curarse de problemas secundarios
como la diabetes y la apnea del sueño. Lamentablemente, muchos
pacientes también experimentan indigestión, dolor en el abdomen,
síndrome de vaciamiento rápido e intolerancia a los alimentos como
resultado de la operación. Hay dos métodos primarios: banda gástrica
ajustable y derivación gástrica en Y de Roux (figura 13-10). Ambos
procedimientos limitan mecánicamente la cantidad de alimento en el
estómago, lo cual reduce el ingreso calórico.
Hay investigación reciente que sugiere que una de las razones por las
cuales el procedimiento en Y de Roux quizá sea más eficaz tiene más que
ver con cambios en las hormonas intestinales que con efectos mecánicos.
En un estudio no aleatorizado pequeño en el que se compararon los dos
procedimientos, los pacientes que tuvieron la Y de Roux mostraron mayor
pérdida de peso, junto con mayores cambios en las hormonas intestinales.
En la figura 13-10 no se muestran las otras hormonas, como el PSG-1 y el
péptido YY, que también exhibieron diferencias significativas a un año
entre los dos procedimientos.
En un estudio separado realizado por un grupo diferente, se investigó la
activación del cerebro antes y después de derivación en Y de Roux. Se
expuso a los sujetos a representaciones auditivas y visuales de alimento
mientras se vigilaba su respuesta cerebral con un estudio de imágenes de
resonancia magnética (IRM) funcional. Como se esperaba, los indicios de
alimento activaron las vías de recompensa ya comentadas en el capítulo
12; de manera notable, después de la operación la activación de la vía de
recompensa estuvo significativamente reducida en respuesta a indicios de
alimentos. En otras palabras, los sujetos tuvieron menos antojos de
alimento después de la cirugía de derivación.
Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que el procedimiento en
Y de Roux disminuye muchas hormonas y neurotransmisores que median
la respuesta neural a los alimentos. Quizá una razón por la cual es tan
difícil encontrar una píldora que reduzca el apetito es porque una molécula
no puede replicar la panoplia de hormonas liberadas por el tracto
gastrointestinal que regulan el balance de energía del cuerpo.
Un último punto acerca de la cirugía bariátrica: los problemas de salud
mental son comunes en las personas con obesidad mórbida y, debido a

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esto, en casi todos los centros se incluyen evaluaciones de salud mental
como parte del estudio antes de la cirugía. Se creería que la salud mental
mejoraría después de la intervención quirúrgica y la pérdida de peso
exitosas, pero un estudio reciente realizado en Canadá sugiere otra cosa: se
vigiló a más de 8 000 pacientes y se analizaron las visitas a la sala de
urgencias por intentos de suicidio tres años antes y después de la
operación. De forma notoria, se encontró un incremento de 50% de los
intentos de suicidio (desde 2.3 por 1 000 pacientes-año hasta 3.6) después
del procedimiento. Los autores especularon que los cambios de las
hormonas del apetito pueden afectar la salud mental, así como el tamaño
del cuerpo —“sentirse vacío mientras se siente satisfecho”, por así decirlo.

FIGURA 13-10 La superioridad de la cirugía de derivación gástrica en Y de Roux para producir

pérdida de peso considerable que puede deberse a cambios en hormonas que regulan el apetito.
(Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Korner J, Inabnet W, Febres G, et al.
Prospective study of gut hormone and metabolic changes after adjustable gastric banding and Roux-
en-Y gastric bypass. Int J Obesity. 2009;33:786-795. Copyright 2009).

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Estimulación del nervio vago
El nervio vago transmite información al cerebro acerca del hambre y la
saciedad. La estimulación del nervio vago (ENV), el pequeño marcapasos
para el nervio vago, ahora está aprobada por la FDA como una manera de
tratar la obesidad mórbida. Fijado por vía laparoscópica a las fibras del
nervio vago en su salida del estómago (alrededor de donde la flecha grande
está apuntando al estómago en la figura 13-4), el dispositivo para ENV
envía impulsos intermitentes al cerebro, que parecen imitar algunos de los
mensajes enviados por un estómago saciado. En estudios recientes se ha
demostrado pérdida significativa de peso, que no volvió en tanto el
estimulador estuvo emitiendo impulsos. Aún mejor, las complicaciones por
ENV parecen ser significativamente menores que con la cirugía de
derivación gástrica. Se necesitan estudios controlados para comparar los
dos procedimientos.

Conductas purgativas
Es tentador especular que los pacientes con anorexia y bulimia tienen
puntos de ajuste que favorecen una masa corporal magra, en otras palabras,
alguna patología en el hipotálamo; sin embargo, casi todos los estudios
orientan a afección de otras áreas del cerebro. De manera específica, los
síntomas de ansiedad, perfeccionismo y obsesiones acerca de la imagen
corporal son más congruentes con trastornos en la corteza prefrontal y la
amígdala. De igual modo, los pacientes con trastorno de la alimentación
que han perdido una cantidad importante de peso sienten antojos de
alimentos similares a los que experimentaron los varones en el Minnesota
Starvation Experiment. Por último, las alteraciones de neuropéptido y
neuroendocrinas presentes cuando los pacientes tienen restricción vuelven
a lo normal cuando éstos se recuperan. Los pacientes con trastorno de la
alimentación luchan con un impulso por ser delgados, pero es poco
probable que esto se origine por señales de apetito patológicas.

TRATAMIENTO
LONGEVIDAD

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 La restricción calórica (RC) es la intervención más reproducible para extender la vida. Los
monos rhesus cuya ingestión calórica se restringe 30% viven más tiempo. En las figuras (A) se
muestran las curvas de supervivencia para mortalidad relacionada con la edad y mortalidad
general para los monos con RC en comparación con controles. Los monos con RC tienen menos
diabetes, cáncer y enfermedad cardiovascular. Además, IRM muestran que los monos con RC
tienen más volumen del cerebro y menos líquido en el SNC (B). La RC parece prevenir la
pérdida de células y la atrofia cerebral asociadas con el envejecimiento. Si bien es beneficiosa,
es poco probable que las personas logren armarse del autocontrol para usar RC para prevenir la
declinación del SNC relacionada con la edad.

(Adaptado de Colman RJ, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus
monkeys. Science. 2009;325:201-204. Reimpreso con autorización de AAAS).

MEDICAMENTOS PSIQUIÁTRICOS
El aumento de peso es uno de los efectos secundarios más difíciles
asociados con el tratamiento psiquiátrico y a menudo es una razón por la
cual los pacientes suspenden tratamientos eficaces. Se sabe
sorprendentemente poco acerca del mecanismo de este problema. Los
nuevos fármacos antipsicóticos han despertado particular preocupación. La
FDA ha exigido a todos los fabricantes que incluyan advertencias de
recuadro negro en las que se documenten las preocupaciones acerca del
aumento de peso, así como de la aparición de diabetes e
hipercolesterolemia.
Si bien los mecanismos del aumento de peso aún son un misterio, en un
estudio convincente se examinó la afinidad de diversos receptores (como
serotoninérgicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos y
muscarínicos) en comparación con reportes de aumento de peso a corto
plazo. Determinaron que la correlación más fuerte para subir de peso es

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con la actividad del receptor de histamina H1 (r = -0.72). En la tabla 13-2
se muestra el riesgo relativo de aumento de peso por los fármacos
antipsicóticos de segunda generación, según lo determinó un grupo de
consenso que incluyó la American Diabetes Association y la American
Psychiatric Association (así como otras), en comparación con la afinidad
por H1.
Se sabe que las neuronas histamina están involucradas en la
homeostasis de energía, un efecto mejorado por el modafinil. Además, la
histamina administrada centralmente incrementa la actividad de leptina en
roedores. Por el contrario, el efecto bloqueador de los antihistamínicos
puede dar por resultado aumento de peso por medio de metabolismo de
energía disminuido, así como apetito aumentado; sin embargo, la
difenhidramina (Benadryl®) se considera neutral en cuanto al peso, de
modo que debe haber algo más que sólo la afinidad H1 que causa los
problemas de peso asociados con medicamentos antipsicóticos.

TABLA 13-2
Relación entre el riesgo de aumento de peso con fármacos
antipsicóticos de segunda generación y afinidad por el receptor de la
histamina H1

Aumento de Cantidad de
peso fármaco necesaria
para bloquear la
histamina H1
Clozapina +++ 1.2
Olanzapina +++ 2
Quetiapina ++ 11
Risperidona ++ 15
Aripiprazol +/– 29.7

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 Ziprasidona +/– 43

Los pacientes que están recibiendo antidepresivos o estabilizadores del

estado de ánimo a menudo también están atrapados entre el esfuerzo por
mantener un tamaño corporal ideal y las consecuencias negativas del
tratamiento eficaz. En estudios a largo plazo se encuentran aumento de
peso e incremento del riesgo de diabetes mellitus en pacientes tratados con
estos medicamentos. ¿Qué podría estar causando esto? Una teoría es que
los pacientes están recuperando el peso que perdieron antes del inicio del
tratamiento. Las explicaciones más probables giran en torno a que los
medicamentos psiquiátricos aumentan el antojo de alimento o reducen el
GEB. Lamentablemente, hay poca evidencia para identificar un mecanismo
específico.
Pocos medicamentos psiquiátricos inducen pérdida de peso. El
bupropión y el topiramato han mostrado efectos beneficiosos sobre el peso
y se incluyen en dos de las nuevas píldoras para adelgazar aprobadas por la
FDA (Contrave®: bupropión y naltrexona, Qsymia®: topiramato y
fentermina). Las anfetaminas fueron las “píldoras para adelgazar”
originales y se prescribían libremente durante las décadas de 1950 y 1960.
A principios de la década de 1970, debido a problemas de adicción y
psicosis ocasional, el gobierno estadounidense consideró que esta clase de
medicamentos pertenecía al Schedule II y exigió nuevos estudios para
establecer la eficacia. Estos pasos, para todos los efectos, suprimieron el
uso de estimulantes como píldoras para adelgazar. En fecha más reciente,
la eliminación rápida de la dexfenfluramina (Redux®) durante la década de
1990 y los litigios masivos que le siguieron, auguran más investigación con
estimulantes para el control de peso.
El mecanismo por el cual los estimulantes inducen pérdida de peso no
es tan sencillo como se esperaría. Estos medicamentos —conocidos en las
calles de forma elocuente como “speed” y “uppers”— en realidad
disminuyen la actividad motora: el efecto paradójico. En la figura 13-11 se
documenta este efecto en un grupo de niños sin dificultades conductuales o
del aprendizaje, y con un CI promedio de 130. La actividad motora se
midió mediante un pequeño sensor que los niños usaron alrededor del
tobillo durante un periodo de prueba de dos horas. El gráfico muestra que,
con pocas excepciones, los niños tuvieron actividad motora reducida

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mientras estaban recibiendo anfetaminas. (Algunos médicos interpretan de
manera incorrecta esta respuesta normal a los estimulantes como una
indicación de que el sujeto tiene trastorno de déficit de atención e
hiperactividad).
En un estudio más reciente se analizó el gasto de energía en reposo
(figura 13-3) en 14 varones y mujeres normales que recibieron
metilfenidato. Los sujetos recibieron 0.5 mg/kg de metilfenidato o placebo
en un estudio a ciegas, con grupos cruzados. Mientras estuvieron
recibiendo el metilfenidato, la energía en reposo de los sujetos aumentó
7%. En otros estudios en humanos se ha demostrado de manera consistente
ingestión calórica disminuida mientras se reciben estimulantes. Los sujetos
parecen consumir una cantidad normal cuando comen, pero comen con
menor frecuencia.
Los estimulantes parecen aumentar el gasto de energía y reducir el
ingreso de energía, lo cual a primera vista es justo lo que se desea.
Lamentablemente, los estimulantes también tienen muchísimos efectos
adversos sobre el SNC, pero el problema real quizá tenga más que ver con
falta de eficacia a largo plazo. Nicolas Rasmussen, autor de On Speed: The
Many Lives of Amphetamine (Acerca del speed: las muchas vidas de la
anfetamina) escribió que las anfetaminas sólo suprimen el apetito a corto
plazo y después, debido a tolerancia, es necesario aumentar la dosis para
mantener el control del peso. Continuó diciendo que las compañías
farmacéuticas tuvieron resultados negativos en estudios a largo plazo
realizados después de la Segunda Guerra Mundial, pero ocultaron los
resultados.

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FIGURA 13-11 La actividad física en niños prepúberes varones normales disminuyó cuando
estuvieron recibiendo anfetaminas en comparación con placebo. (Adaptado de Rapoport JL,
Buchsbaum MS, Zahn TP, et al. Dextroamphetamine: cognitive and behavioral effects in normal
prepubertal boys. Science. 1978;199[4328]:560-563. Reimpreso, con autorización, de AAAS).

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 TRATAMIENTO
NUTRICIÓN Y SALUD MENTAL
Cada vez hay más evidencia que correlaciona la nutrición y la salud mental. Estudios separados
en el Reino Unido, España y Australia han mostrado que el consumo aumentado de una dieta
occidental (como alimento procesado, cereales refinados y productos azucarados) se asocia con
más síntomas depresivos. Si bien no está aprobada como una intervención terapéutica, quizá
una dieta saludable rica en frutas y verduras deba ser una prescripción que se extienda a todo
paciente.

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 PREGUNTAS
1. Todas las afirmaciones siguientes apoyan el concepto de un “valor establecido” metabólico,
excepto…
a. Casi todas las dietas fracasan.
b. La alimentación forzada lleva a incremento del gasto de energía.
c. El “gen ahorrativo” promueve el aumento de peso cuando se encuentra fácilmente disponible
alimento alto en calorías.
d. La ingestión calórica no cambia la termogénesis adaptativa.

2. ¿Cuáles síntomas comparten los pacientes con anorexia nerviosa y los participantes en el Minnesota
Starvation Experiment?
a. Rasgos de personalidad perfeccionistas.
b. Pensamientos obsesivos acerca del alimento.
c. “Valor establecido” metabólico alterado.
d. Gasto aumentado de energía.

3. Las señales a corto plazo acerca del hambre y la saciedad incluyen todos los factores siguientes,
excepto...
a. Leptina.
b. CCC.
c. Glucosa.
d. Grelina.

4. Las señales de adiposidad deben ser capaces de hacer todo lo siguiente, excepto…
a. Cruzar la barrera hematoencefálica.
b. Cambiar en relación con la cantidad de grasa almacenada.
c. Alterar las señales aferentes que provienen del nervio vago.
d. Inhibir o aumentar el ingreso calórico.

5. La concentración más grande de receptores de leptina está en…

a. La amígdala.
b. El núcleo arqueado.
c. La corteza suprarrenal.
d. El tracto corticoespinal anterior.

6. ¿Cuál de las siguientes opciones realiza el PRAG?

a. Es un antagonista en el receptor MC4 y estimula el consumo de alimento.
b. Es un antagonista del receptor MC4 e inhibe la ingestión.
c. Es un agonista en el receptor MC4 y estimula el consumo de alimento.
d. Es un agonista en el receptor MC4 e inhibe la ingestión.

7. El sistema de MC…
a. Ha quedado implicado como una causa de anorexia nerviosa.
b. Estimula la búsqueda de alimento.
c. Potencia el receptor de endocannabinoide.
d. Suprime la ingestión de alimento.

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8. Los efectos de la evaluación del cerebro de las necesidades calóricas son llevados a cabo por todas
las opciones que se mencionan a continuación, excepto...
a. Hormonas endocrinas.
b. Cambios de conducta.
c. Modulación del “valor establecido”.
d. Alteraciones en el SNA.

Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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DIAGNÓSTICO
La ira y la agresión son reacciones fundamentales en todo el reino animal.
Defenderse contra intrusos y cazar para la siguiente comida son rasgos que
fueron esenciales para la supervivencia de los ancestros del ser humano;
sin embargo, algunos individuos son demasiado agresivos. Todas las
personas conocen algunos perros (y, lo que es más, a algunos parientes)
que se tornan agresivos con facilidad y muerden con rapidez. Los animales
y las personas con esta tendencia constituyen un importante problema
social.
Los términos como furia en el camino, abuso de cónyuge y tiroteos
masivos son demasiado comunes en los periódicos. Aun así, el Manual
Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) no incluye
una categoría para ira inapropiada; se ha sugerido esto porque el DSM fue
creado por varones y ellos no ven la ira como un problema (¡por otro lado,
el síndrome premenstrual ahora es un trastorno!).
La falta de una categoría diagnóstica es importante en clínica; por
ejemplo, durante la década de 1970, una pequeña compañía farmacéutica
danesa estaba en la búsqueda de un tratamiento para la agresión, llamado
serenics. A pesar de resultados promisorios, la compañía archivó la
investigación cuando quedó claro que la US Food and Drug Administration

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(FDA) no lo aprobaría porque la agresión no es un trastorno específico. En
consecuencia, si bien los psicólogos y otros consejeros brindan tratamiento
para “manejo de la ira”, no existe una intervención farmacológica
autorizada para ira e irritabilidad excesivas.
La agresión está claramente influida por la cultura y crianza de un
individuo. La violencia en la televisión y el abuso físico temprano
aumentan la probabilidad de que una persona sea agresiva. De manera
alternativa, el contexto en el cual ocurre una agresión determina qué tan
apropiada es, por ejemplo, en juegos de hockey (jockey) sobre hielo se
aceptan las peleas en la cancha, no así en las gradas. Esos son temas más
allá del alcance de este libro; aquí cabe indagar sobre los procesos en el
cerebro que generan —o no impiden— la violencia hacia los demás.

Dos clases de agresión

Al trabajar con gatos, Flynn en Yale y Siegel en la University of Medicine
and Dentistry of New Jersey, identificaron dos tipos de conducta agresiva.
Una es más depredadora —similar a la caza—: el gato acecha silenciosa y
tranquilamente a su presa. El otro tipo de agresión es defensivo: el gato se
agita y hace un gran despliegue de sus emociones, en parte para evitar una
pelea, pero también alistándose para responder si se le provoca. En el gato,
estas respuestas diferentes se pueden provocar por medio de estímulos
eléctricos de diferentes regiones del hipotálamo.

MECANISMOS EN EL CEREBRO

Hipotálamo
En una serie de experimentos realizados durante muchos años, Flynn y
Siegel colocaron electrodos en el hipotálamo de gatos y buscaron las
regiones que, con estimulación, desencadenarían agresión. Cabe señalar
que encontraron regiones separadas que desencadenaron las diferentes
conductas agresivas. La figura 14-1 muestra la ubicación del hipotálamo y

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las dos áreas generales (lateral y medial) a ambos lados del tercer
ventrículo que corresponden con agresión depredadora y defensiva.
En la figura 14-2 se muestra un ejemplo de agresión depredadora
desencadenada en un gato mediante estimulación del hipotálamo lateral.
Un acecho silencioso y sigiloso precede a la mordida en la nuca. Vale la
pena notar que en estos experimentos los investigadores usaron gatos que
no morderían a la rata antes de la estimulación del hipotálamo.
La figura 14-3 muestra el tipo defensivo de conducta agresiva inducida
al estimular el hipotálamo medial. En este caso, el gato se excita (como
tono simpático alto, frecuencia cardiaca aumentada, pupilas dilatadas, etc.)
y exhibe conducta hostil (como siseo, gruñidos, arqueamiento de la
espalda, piloerección, etc.). La tabla 14-1 resume las diferentes
características de cada tipo de agresión.

FIGURA 14-1 Las regiones medial y lateral del hipotálamo.

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FIGURA 14-2 Ataque depredador (mordida silenciosa) de una rata, inducido al estimular el
hipotálamo lateral. (Tomado de Flynn JP. The neural basis of aggression in cats. En: Glass DC, ed.
Neurophysiology and Emotion. New York: Rockefeller University Press; 1967).

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FIGURA 14-3 Ataque defensivo desencadenado por estimulación del hipotálamo medial. (Tomado
de Flynn JP. The neural basis of aggression in cats. En: Glass DC, ed. Neurophysiology and
Emotion. New York: Rockefeller University Press; 1967).

TABLA 14-1
Las diferentes características de la agresión depredadora y defensiva

Agresión Agresión defensiva

depredadora
Ubicación en el SNC Hipotálamo lateral Hipotálamo medial
Tono simpático Tranquilo Activación del sistema
nervioso autónomo
Conducta Movimiento sigiloso, Siseo, arqueamiento de la
mordedura en la nuca espalda, golpe con la garra,
de la rata piloerección
Función evolutiva Caza Protección
Calidad Oculta, premeditada Manifiesta, reactiva
SNC, sistema nervioso central.
Las dos vías y la conducta subsiguiente desencadenada en el gato
también describen las dos clases básicas de agresión que se observan en las
personas. El análisis de la conducta en el patio de recreo, el abuso de
cónyuge y los asesinos seriales apoya la dicotomía de un tipo de agresión
reactivo/impulsivo/defensivo y un tipo de agresión sigilosa/premeditada/de
caza, aunque en cualquier acto agresivo específico comúnmente se
encuentra una combinación de los dos tipos.
Los Research Domain Criteria incluyen una tercera clasificación de
agresión llamada falta de recompensa por frustración: retiro o prevención
de una recompensa. Un ejemplo de esto apareció recientemente en un
periódico local en Estados Unidos, al parecer uno de los momentos en que
es más probable que un oficial penitenciario o custodio sea agredido por un
recluso es cuando el oficial ha confiscado un teléfono celular. En este
capítulo no se aborda ese tipo de agresión, debido en parte a que hay poca
neurociencia implicada en este tema y en parte porque cabría mejor
ubicarlo en el capítulo 12, Placer.

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Corteza frontal
Los actos de agresión al azar constituyen un problema para cualquier
especie. El cerebro tiene mecanismos para modificar la conducta agresiva,
ya sea al activar los frenos o al aplicar un acelerador. La corteza frontal es
bien conocida por controlar la conducta impulsiva. El deterioro de la
corteza frontal es el equivalente de quitar los frenos a los impulsos. El
ejemplo más famoso de esto es Phineas Gage, quien era un capataz en una
compañía de construcción de ferrocarriles en Vermont en 1848. Una barra
de hierro salió volando y atravesó la parte frontal izquierda de su cráneo
cuando una chispa inadvertidamente hizo explotar pólvora.
El cráneo de Gage se ha preservado y en la figura 14-4 se muestra la
reconstrucción de la trayectoria que tomó la barra de hierro. De forma
increíble, Gage se recuperó, dejó la cama del hospital en el transcurso de
un mes y vivió otros 12 años. Sin embargo, su personalidad había
cambiado drásticamente: antes del accidente había sido eficiente,
equilibrado y responsable, pero después se tornó iracundo, impulsivo, tenía
dificultades para concentrarse y se salía de sus casillas fácilmente.
Si uno imagina que la corteza frontal aplica los frenos a la gama de
impulsos primitivos que surgen a partir de la región subcortical del
cerebro, es claro cómo quitar los frenos (debido al mal funcionamiento de
la corteza frontal) permite la expresión de sentimientos que en
circunstancias normales se reprimirían. De manera específica, una corteza
frontal que funciona mal permite que impulsos más agresivos se expresen,
en tanto que una corteza frontal activa y saludable en general dice:
“¡detente!”.
Los experimentos en el laboratorio de Siegel proporcionan más
evidencia de la importante función que la corteza frontal desempeña en la
restricción de la agresión. En este estudio, un gato tiene un electrodo en el
hipotálamo lateral y uno en la cara lateral de la corteza frontal. Lo que se
mide es el tiempo que transcurre hasta que el gato ataca a la rata después
de estimulación con los electrodos. Con estimulación sólo del hipotálamo,
el gato espera unos 12 segundos antes de atacar; sin embargo, con
estimulación tanto del hipotálamo como de la corteza frontal, el tiempo
hasta el ataque se duplica (figura 14-5). Este estudio se repitió con muchos
gatos con electrodos en diversos sitios en la corteza frontal, con resultados
similares. Está claro que la corteza frontal tiene un efecto inhibidor sobre

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expresiones agresivas, pero no hay una ubicación específica en la corteza
prefrontal (CPF) que controle los impulsos.

FIGURA 14-4 A: El cráneo de Phineas Gage yla barra de hierro que salió disparada duranteuna
explosión y atravesó su cabeza en 1848. B: Dibujo de una reconstrucción computarizada de la
trayectoria que tomó la barra a través del cráneo yel cerebro. El daño afectó las cortezas prefrontales
tanto izquierda como derecha. (Adaptado de Damasio H, Grabowski T, Frank R, et al. The return of
Phineas Gage: clues about the brain from the skull of a famous patient. Science. 1994;264:1102-
1105. Reimpreso con autorización de AAAS).

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 TRASTORNO
TRAUMATISMO ENCEFÁLICO
Garfman y colaboradores interrogaron acerca de conducta agresiva a las familias de 279
veteranos de Vietnam que habían sufrido lesiones penetrantes en la cabeza durante la guerra. En
comparación con testigos, los veteranos con lesiones en el lóbulo frontal tuvieron conducta más
agresiva: tanto verbal como física, pero en su mayor parte verbal, más acentuada en aquellos
con lesiones en la parte ventral medial de la CPF (a menudo llamada CPF orbital).

TRATAMIENTO
PSICOCIRUGÍA
Hay pocos estudios en la literatura médica que comprendan el hipotálamo y agresión en seres
humanos, con la excepción de algunos informes de psicocirugía. Por ejemplo, durante la década
de 1960, Sano y Mayanagi realizaron en Japón 60 hipotalamotomías posteromediales para tratar
conducta agresiva. La mayoría de los pacientes también tenía un antecedente de convulsiones y
discapacidad intelectual. En un reporte de seguimiento emitido en 1987, informaron la ausencia
de violencia y agresión en 78%, con función endocrina aparentemente normal. Si bien es un
procedimiento drástico, esto respalda el papel fundamental del hipotálamo en la conducta
agresiva.

La disfunción del lóbulo frontal es uno de los datos más consistentes

con personas y violencia. Con el advenimiento de capacidades para obtener
neuroimágenes, muchos investigadores han analizado la actividad en la
CPF en varones con historiales violentos. En una revisión de la literatura
sobre el tema, Brower y Price concluyeron que la disfunción importante
del lóbulo frontal se asocia con descontrol agresivo —en particular
conducta agresiva impulsiva.
Un estudio de asesinos convictos realizado por Adrian Raine y
colaboradores brinda más información sobre este tema. Raine separó un
grupo de asesinos que cometieron violencia planeada, depredadora, de
aquellos que perpetraron violencia vinculada con sus emociones,
impulsiva. Se obtuvieron tomografías por emisión de positrones en estos
sujetos, junto con testigos normales, y se examinó la actividad en la corteza
frontal. Los resultados se muestran en la figura 14-6. Ambos grupos de
asesinos tuvieron menos actividad en la CPF en comparación con los
testigos, pero el grupo que incurrió en violencia impulsiva, emocional,

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tuvo la menor actividad. Ojalá que hubiera una manera de que quienes
están en prisión ejercitaran y fortalecieran su corteza frontal tanto como
fortalecen sus bíceps.

FIGURA 14-5 El tiempo que transcurre antes de que un gato ataque a una rata después de
estimulación del hipotálamo aumenta mucho cuando la corteza frontal se estimula de manera
simultánea. (Adaptado de Siegel A, Edinger H, Dotto M. Effects of electrical stimulation of the
lateral aspect of the prefrontal cortex upon attack behavior in cats. Brain Res. 1975;93:473-484.
Copyright 1975 con autorización de Elsevier).

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FIGURA 14-6 La actividad relativa en las caras lateral y medial de la corteza prefrontal de
asesinos depredadores y afectivos, en comparación con testigos normales. (Adaptado de Raine A,
MeloyJR, Bihrle S, et al. [1998.] Reduced prefrontal and increased subcortical brain functioning
assessed using positron emission tomography in predatory and affective murderers. Behav Sci Law.
16[3]:319-332).

TRASTORNO
VIOLENCIA Y EDAD
La incidencia de delitos violentos aumenta con rapidez hasta los 18 a 22 años de edad y después
declina de manera gradual en el transcurso de las tres décadas siguientes. Los individuos muy
jóvenes y los de edad muy avanzada son los menos violentos (aunque a menudo los más
gruñones). Hay muchas variables socioculturales que contribuyen a la tendencia violenta, pero
el retraso en la maduración de la CPF, aunada a un cuerpo físico por completo desarrollado,
proporciona la mejor explicación.

Amígdala
Hay información contradictoria acerca de la función de la amígdala en la
conducta agresiva. Si bien se conoce mejor por ser activada durante
situaciones atemorizantes, la amígdala quizá tenga un papel más amplio en
el procesamiento de estímulos emocionales. En estudios tempranos en
monos se mostró que la extirpación bilateral de la amígdala producía un

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animal que era plácido, ni temeroso ni agresivo. Esto se conoce como el
síndrome de Klüver-Bucy, en honor a los dos investigadores que realizaron
los experimentos. Este estudio de investigación y otros sugieren que la
amígdala es fundamental en el reconocimiento de si un estímulo es
amenazante y que la hiperactividad en una amígdala puede llevar a
agresión defensiva excesiva.
Hay reportes en la literatura médica de amigdalotomías bilaterales para
agresión intratable en humanos; algunos de los cuales son
perturbadoramente optimistas. Un grupo de India emitió un informe sobre
481 casos y afirmó que 70% mostró mejoría excelente o moderada después
de cinco años (recuerde la lobotomía prefrontal como otro ejemplo de la
hipérbole de la psicocirugía). Un reporte acerca de dos casos de Georgia en
1998 proporciona una evaluación más equilibrada. Después de años de
terapias médicas fallidas, se practicaron amigdalotomías en dos individuos
que estaban en esencia institucionalizados debido a conducta agresiva; los
procedimientos dieron lugar a reducciones, pero no eliminación, de tal
comportamiento. Los autores concluyeron que el procedimiento produjo un
“efecto de contención”, que atribuyeron a percepciones reducidas de
amenazas. La extirpación de la amígdala disminuyó percepciones falsas y
redujo la agresión reactiva. Otra investigación sugiere que la amígdala
tiene actividad insuficiente en quienes adolecen de problemas de
agresividad.
La investigación realizada por Siegel con sus gatos puede aclarar los
datos contradictorios acerca de la función de la amígdala en la conducta
agresiva. Cabe recordar que la amígdala no es sólo un órgano, sino que
está compuesta de múltiples núcleos. Siegel encontró con gatos que la
estimulación de los grupos laterales y centrales facilitó los ataques
depredadores y suprimió la ira defensiva; por el contrario, la estimulación
de la cara medial del complejo basal tuvo exactamente el efecto opuesto.
Esa diferencia sutil dentro de la amígdala sería difícil de identificar en
personas con la tecnología de imágenes actual. La amígdala puede ser
hiperactiva con diferentes subtipos de agresión e hipoactiva con otros. De
manera alternativa, quizá diferentes núcleos son activados para los
distintos tipos de agresión.
Un antiguo caso que ejemplifica los puntos considerados en esta
sección viene al caso aquí: Charles Whitman fue descrito como un joven
inteligente y leal que estaba llevando una vida sin contratiempos, hasta que

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empezó al principio de su tercera década de la vida a luchar con episodios
de ira. En marzo de 1966, buscó ayuda psiquiátrica en el centro médico de
la University of Texas, pero no volvió después de la evaluación
psicoanalítica inicial. En agosto, después de asesinar a su madre y a su
esposa —a quienes profesó amar—, ascendió a la torre en la University of
Texas y disparó a 48 personas, 16 de las cuales murieron. La autopsia
reveló un glioblastoma del tamaño de una nuez por debajo del tálamo, que
ejercía presión sobre el hipotálamo. El tumor también se extendía hacia el
lóbulo temporal y comprimía la amígdala.
Es imposible identificar qué causó el surgimiento de la inimaginable
violencia de Whitman. Se encontraba abusando de anfetaminas
(Dexedrine®) en el momento del tiroteo y fue criado en una familia
disfuncional con un padre abusivo; sin embargo, es probable que parte de
la ira asesina haya sido el resultado de la compresión del hipotálamo y la
amígdala por el tumor.

TRATAMIENTO
TRASTORNO EXPLOSIVO
INTERMITENTE
No hay un tratamiento aprobado por la FDA para la ira, pero ciertos medicamentos y la terapia
cognitiva conductual pueden reducir la violencia. Emil Coccaro sugiere un método por pasos
para tratar el trastorno explosivo intermitente. Se inicia con un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (ISRS); para pacientes resistentes, se prueba la fenitoína o la
oxcarbazepina/ carbamazepina. Si esto fracasa, se prueba con lamotrigina, topiramato, valproato
o litio. Los antipsicóticos son de ayuda en algunos, pero no en otros.

HORMONAS Y NEUROPÉPTIDOS

Testosterona
Todas las personas “saben” que la testosterona estimula la agresión; los
varones pelean más que las mujeres. Parece que ni siquiera hay lugar para
la duda. Por fortuna, el papel de la testosterona en la agresión no es tan

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simple como parece a primera vista.
En 1849, Arnold Adolph Berthold, un médico alemán, llevó a cabo un
experimento que se considera el primer estudio formal de endocrinología
(figura 14-7). Con este pequeño e ingenioso estudio, demostró la
importancia de una sustancia proveniente de los testículos (que más tarde
se descubrió que era la testosterona) en relación con la conducta agresiva.
Berthold sabía que los pollos macho crecían hasta convertirse en gallos
con características sexuales secundarias típicas, que desplegaban conducta
sexual y agresiva. En el experimento, Berthold extirpó los testículos de los
pollos, lo que restringió su desarrollo normal, y eliminó la conducta sexual
y agresiva. En un segundo grupo, reimplantó los testículos en la cavidad
abdominal. Si lograba establecerse un aporte de sangre a los testículos, el
pollo se desarrollaría hacia un gallo normal, con las tendencias sexuales y
agresivas habituales. Berthold concluyó que los testículos liberaban una
sustancia que afectaba las estructuras y las conductas del cuerpo del
macho.

FIGURA 14-7 Berthold estableció en 1849 que una sustancia en los testículos era necesaria para el

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desarrollo de la conducta y la estructura corporal masculinas. (Adaptado de Rosenzweig MR,
Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 4th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2004, con
autorización de la Oxford University Press, USA).

La investigación en animales de laboratorio durante los años

transcurridos desde los experimentos de Berthold ha demostrado
correlaciones similares entre la testosterona y la conducta agresiva. Un
buen ejemplo presentado por Wagner y colaboradores muestra el efecto de
la castración sobre los ataques con mordedura contra un blanco inanimado
para ratones machos adultos (figura 14-8). Antes de la castración, y con
reemplazo de testosterona, los ratones frecuentemente morderán el blanco;
sin embargo, en ausencia de la hormona, los ataques con mordedura se
reducen hasta una cifra cercana a la frecuencia que se observa en las
hembras.

FIGURA 14-8 Los ataques con mordedura basales para ratones macho disminuyen de manera
notoria con la castración. Este efecto puede revertirse temporalmente con reemplazo de testosterona.
(Adaptado de Wagner GC, Beuving LJ, Hutchinson RR. [1980.] The effects of gonadal hormone
manipulations on aggressive target-biting in mice. Aggr Behav. 6:1-7).

En las personas no es tan fácil establecer un enlace directo entre la

testosterona plasmática y la magnitud de hostilidad. En toda la literatura
hay resultados contradictorios; es difícil establecer causa y efecto. Por
ejemplo, un estudio popular es hacer una comparación entre las cifras de
testosterona en reclusos varones y sus crímenes. Como es de esperarse, los
prisioneros más agresivos tienen una concentración más alta de

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testosterona, pero también se encuentra en reclusos socialmente
dominantes, no agresivos. Un estudio en babuinos aclara este tema. Los
investigadores vigilaron durante nueve años el rango social cambiante de
125 machos adultos de cinco grupos sociales. De manera simultánea,
recolectaron muestras de heces para medir la testosterona, así como el
glucocorticoide (la hormona de estrés); sus resultados se muestran en la
figura 14-9. Parece ser que la testosterona plasmática aumenta conforme se
asciende en la escala social. Sucede lo contrario para los glucocorticoides,
excepto para el macho que ocupa el más alto rango. (Sapolsky, en un
editorial sobre este artículo, expresó simpatía por el pobre director
ejecutivo [el macho alfa] que, aunque se encuentra en la parte superior de
la pirámide, está más estresado que su subordinado inmediato).
Otra creencia popular es que los esteroides exógenos que algunos
atletas toman para mejorar el rendimiento aumentan la agresión en la
mayoría de los varones: la “ira por esteroides”; esto tampoco está muy
claro. En el mejor estudio de los efectos de dosis suprafisiológicas de
testosterona sobre varones normales, Tricker y colaboradores no
encontraron diferencia de la ira entre quienes estuvieron recibiendo
testosterona o placebo, según lo notaron las esposas o mediante
autoinforme después de 10 semanas. De igual modo, estudios de
depredadores sexuales tratados con antiandrógenos han demostrado
decrementos notorios de la libido, pero con poco cambio de la agresión.

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FIGURA 14-9 La concentración de testosterona aumenta a medida que los babuinos asciendenen el
rango social. Los glucocorticoides, con la excepción del macho alfa, descienden con el rango.
(Adaptado de Gesquiere LR, Learn NH, Simao CM, et al. Life at the top: rank and stress in wild
male baboons. Science. 2011;333:357-360. Reimpreso con autorización de AAAS).

Parece ser que la testosterona, además de sus efectos físicos sobre las
características sexuales, tiene efectos conductuales que podrían describirse
mejor bajo el término general de conducta de dominio; es decir, un
despliegue de conductas para alcanzar un estatus social más alto y
mantenerlo. Hay muchísimas conductas, como mirar fijamente, el tono de
voz, manipular a otros, proyectar confianza y monopolizar la conversación,
que propician que alguien avance en su posición social. La testosterona

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quizá incremente estas conductas, lo que está en marcado contraste con la
opinión tradicional de la testosterona como una hormona que incita
conductas antisociales, egoístas e incluso agresivas.

Vasopresina
Cada vez se reconoce más que la vasopresina, mejor conocida como una
hormona antidiurética por su efecto fisiológico sobre la retención de agua
y la enuresis, desempeña una función importante en el apego social.
Muchos neuropéptidos tienen funciones múltiples en el cerebro: tanto
físicas como conductuales; sólo se está empezando a entender el papel de
la vasopresina en las conductas agresivas. Por ejemplo, cuando se
administra a hámsters, ratas y ratones de campo, la vasopresina aumentará
la conducta agresiva. De manera alternativa, los bloqueadores del receptor
de vasopresina disminuirán la agresión.
En un estudio realizado por Coccaro y colaboradores se analizaron la
vasopresina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la agresión en 26 sujetos
con trastornos de la personalidad. Encontraron una correlación positiva
entre la vasopresina en el LCR y una historia de vida de agresión contra
otras personas, es decir, la concentración más alta de vasopresina en el
LCR se correlacionó con actos agresivos más frecuentes. La vasopresina
tiene efectos más amplios sobre la conexión social que sólo la agresión; y
este péptido se aborda de nuevo en el capítulo 17, Apego social. Quizá sea
un neuropéptido con un brillante futuro en el tratamiento de enfermedades
mentales.

SEROTONINA
En realidad hay una asociación más fuerte entre serotonina baja y agresión
que entre serotonina baja y depresión. Dado que no hay una manera
factible de medir directamente la serotonina en personas o animales, en
casi todos los estudios se examina la correlación entre violencia y ácido 5-
hidroxiindolacético (A5-HIAA), un metabolito de la serotonina, en el LCR.

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 TRATAMIENTO
TRASTORNO POR DÉFICIT DE
ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) se correlaciona con conducta
delictiva. En estudios pequeños se ha mostrado reducción de los problemas de conducta para
pacientes tratados con medicación para TDAH. En un estudio grande que sólo podía llevarse a
cabo en un país escandinavo, investigadores suecos identificaron más de 25 000 pacientes con
TDAH y los compararon con el Registro de drogas prescritas y el registro nacional de crímenes,
en Suecia, durante cuatro años. Como se muestra en el gráfico, los investigadores encontraron
una relación inversa entre el uso de medicación para TDAH y la actividad delictiva. Despierta
interés que los medicamentos no estimulantes fueron tan eficaces como los estimulantes. Es
probable que los medicamentos reduzcan la impulsividad y sus complicaciones. Raine ha
notado que todos los medicamentos aumentan la frecuencia cardiaca y se pregunta si este efecto
secundario reduce el estado de alertamiento disminuido y el deseo de estimulación, que se
encuentra en personas violentas.

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 (Tomado de Lichtenstein P, et al. Medication for attention deficit-hyperactivity disorder and
criminality. New Engl J Med. 2012;367[21]:2006-2014. Copyright © 2012 Massachusetts Medical
Society. Reimpreso con autorización de la Massachusetts Medical Society).

En estudios en monos se han encontrado tasas altas de provocación de

heridas, violencia y agresión inapropiada en sujetos con A5-HIAA bajo en
el LCR. El análisis de estos monos ha mostrado que no necesariamente son
más agresivos, sin embargo, es más probable que queden inmersos en
interacciones rudas que aumentan de intensidad hacia agresión no
restringida con una probabilidad alta de lesión. Este rasgo conductual
puede considerarse como control inadecuado de impulsos, que podría
subyacer a la tendencia agresiva.
Un grupo ha estudiado la relación entre A5-HIAA y violencia en un
estudio longitudinal de monos rhesus que vivían en libertad aislados en una
isla pequeña en la costa de Carolina del Sur. Los investigadores capturaron
a 49 machos de dos años de edad y midieron su A5-HIAA en el LCR. En
monos, la edad de dos años corresponde a entre mediados y finales de la
niñez en humanos, una edad en particular peligrosa para monos machos,
pues es una etapa en la cual los machos se mueven de su grupo de origen
hacia un nuevo grupo social. Se vigiló a los monos durante cuatro años.
Para el momento en que la mayoría de los sujetos había alcanzado la
etapa de adulto joven, 11 habían muerto. La figura 14-10 muestra el
porcentaje de sujetos que murieron y el porcentaje que había sobrevivido,
separados por sus concentraciones de A5-HIAA en el LCR al principio.
Note que todos los monos en el grupo con concentración alta aún estaban
vivos. Los investigadores observaron que fue mucho más probable que
monos con la concentración más baja de A5-HIAA emprendieran
conductas arriesgadas, incluso actos agresivos dirigidos a machos más
grandes y de mayor edad —elegían peleas que no podían ganar.
Los estudios en humanos son igual de impresionantes; varios
investigadores de muchos sitios diferentes han mostrado los resultados que
siguen:

1. El A5-HIAA más bajo se correlaciona con un mayor número de intentos

de suicidio y letalidad más alta en quienes los han cometido.
2. La concentración de A5-HIAA muestra una correlación inversa con las

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 historias de agresión durante toda la vida.
3. La concentración baja de A5-HIAA predice reincidencia para
delincuentes violentos.
4. La disminución aguda de triptófano, que causa una declinación transitoria
de la serotonina en el cerebro, dará por resultado irritabilidad y agresión
aumentadas.

FIGURA 14-10 El porcentaje de monos de dos años de edad que aún está vivo después de cuatro
años, separados por el metabolito de la serotonina (A5-HIAA) en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
Datos tomados de Higley JD, Mehlman PT, Higley SB, et al. Excessive mortality in young free-
ranging male nonhuman primates with low CSF 5-hydroxyindoleacetic acid concentrations. Arch
Gen Psychiatry. 1996;53[6]:537-543).

Más relevantes para el médico en ejercicio son los estudios con ISRS y
agresión. En varios estudios doble ciego, controlados con placebo, se ha
encontrado agresión reducida con ISRS en pacientes con trastornos de la
personalidad, autismo, esquizofrenia y demencia. Si bien no hay
medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de agresión, un
inhibidor de la recaptación de serotonina podría no estar mal para empezar.

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EL PSICÓPATA
Ser violento no es lo mismo que ser cruel o malvado. La violencia en
defensa de sí mismo o de la familia propia no se considera un delito; por
otro lado, hay muchos ejemplos de violencia que parecen carecer de
propósito, salvo infligir daño emocional o físico. Además, las personas
pueden ser malvadas y rencorosas sin ser violentas.
La psicopatía es la definición más cercana que se tiene en psiquiatría
para entender conducta malvada. No está incluida en el DSM. La
Psychopathy Checklist-Revised creada por Robert Hare proporciona la
mejor definición de psicopatía y está constituida por dos factores. El
primer factor incluye agresión impulsiva y una amplia variedad de delitos,
que se correlaciona de manera estrecha con el trastorno de la personalidad
antisocial en el DSM.
El otro factor define la superficialidad emocional del psicópata: egoísta,
falto de remordimiento, carente de empatía y manipulador. Este factor
tiene una correlación menor con el trastorno de la personalidad antisocial y
semeja de manera más estrecha lo que en la cultura popular se considera
como malvado y sádico. Los asesinos seriales son un ejemplo extremo. Los
síntomas fundamentales tienden a persistir a través del tiempo, aunque el
factor impulsivo, agresivo, disminuye con la madurez. El psicópata de
edad más avanzada no es más empático ni más contrito, pero es menos
probable que sea violento.

TRATAMIENTO
LITIO
Uno de los estudios sobre tratamiento más singulares para conducta agresiva se llevó a cabo en
una prisión en Connecticut durante la década de 1970. Asignaron al azar a voluntarios que
tenían un antecedente de violencia, a recibir litio o placebo. La exclusión de reclutas con
psicosis fue el único criterio psiquiátrico aplicado a este estudio. El número de infracciones
reportadas por el personal institucional, que no estaba informado con respecto al tratamiento
administrado, sirvió como la medida de la respuesta. En la figura adjunta se muestran los
resultados.
Si bien el estudio tiene problemas metodológicos (n pequeño, tasa de abandono alta para
quienes estaban recibiendo litio), demuestra el potente efecto que tiene el litio sobre la conducta
violenta. Esto es congruente con la capacidad bien documentada del litio de disminuir el
suicidio, que cabe considerar como violencia contra uno mismo. En estudios más recientes se
han mostrado correlaciones pequeñas entre el suicidio, otros tipos de violencia y las

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 concentraciones de litio en el agua subterránea.

Los psicópatas son un torbellino de caos y angustia para quienes los

rodean, sin embargo, permanecen indiferentes acerca de la agitación que
crean y carecen de conciencia de su responsabilidad en el desastre.
Representan un poco menos de 1% de la población, pero constituyen una
enorme sangría financiera sobre la sociedad. En 2011, Kiehl estimó que los

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psicópatas cuestan a la sociedad $460 mil millones (USD) por año por
actos criminales; Hare ha sugerido que carecen de control interno alguno y
Raine los ha descrito como cerebros descompuestos. ¿Qué ocurre en sus
cerebros?

Corteza prefrontal y amígdala

Los deterioros del lóbulo frontal son un dato consistente en los psicópatas,
en particular la CPF frontal orbital; sin embargo, como se mencionó, los
psicópatas tienen menos actividad en la CPF en comparación con testigos,
aunque este hallazgo es más común en los delincuentes con agresión
reactiva (figura 14-6). La amígdala es otra área de interés en los psicópatas:
parece ser pequeña y tener poca actividad. En un estudio con imágenes por
resonancia magnética funcionales (IRMf) realizado por Kiehl y Hare en
psicópatas que eran expuestos a palabras cargadas de negatividad,
encontraron actividad reducida en la amígdala y el giro cingulado en
comparación con testigos (figura 14-11). En un estudio reciente realizado
por Raine en un grupo de 56 varones a 26 años, un volumen de la amígdala
más pequeño se correlacionó con un historial de agresión y psicopatía
desde la niñez hasta la adultez. Vigilados de manera prospectiva durante
otros tres años, una amígdala pequeña predijo violencia, agresión y
conducta psicopática. Por último, en otros estudios se han encontrado
déficits de tractos de la sustancia blanca con conexión disminuida entre la
amígdala y la CPF en psicópatas. Tomados en conjunto, estos estudios
sugieren que los psicópatas son desinhibidos por la falta de restricción
proveniente de la CPF, e incentivados por la falta de temor proveniente de
la amígdala.

Frecuencia cardiaca en reposo

Uno de los hallazgos fisiológicos más consistentes en psiquiatría es la
correlación entre la frecuencia cardiaca en reposo baja y la conducta
agresiva en niños. Además, una frecuencia cardiaca baja en un niño es
predictiva de conducta delictiva futura, independientemente de todas las
otras variables psicológicas. Algunas personas especulan que la frecuencia

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cardiaca baja refleja un temperamento intrépido, con bajo nivel de
conciencia y con búsqueda de estímulos. Un estudio fascinante realizado
en Europa apoya esta conclusión.
El estudio se basa en el condicionamiento pavloviano (clásico). Cuando
se presenta de manera repetida un estímulo neutro seguido por un estímulo
aversivo, la mayoría de las personas mostrará cierta ansiedad cuando ve el
estímulo neutro, en anticipación de lo que le seguirá. Birbaumer y
colaboradores escanearon a 10 psicópatas criminales en libertad bajo
fianza y a 10 testigos saludables, a quienes se presentaron repetidas veces
imágenes neutras seguidas por un estímulo doloroso. Los testigos
mostraron una actividad aumentada en áreas que subyacen la respuesta de
temor: amígdala, corteza orbitofrontal, ínsula y corteza cingulada anterior
(figura 14-12); de manera significativa, los psicópatas casi no mostraron
actividad en estas áreas. Esta desconexión entre la emoción y la cognición
quizá sea la base neural para la actitud fría y desapegada de los psicópatas.

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FIGURA 14-11 Los psicópatas criminales mostraron menos actividad en la amígdala junto con
partes del giro cingulado cuando recordaron palabras emocionalmente negativas, en comparación
con los testigos. (Adaptado de Kiehl KA, Smith AM, Hare RD, et al. Limbic abnormalities in
affective processing by criminal psychopaths as revealed by functional magnetic resonance imaging.
Biol Psychiatry. 2001;50[9]:677-684. Copyright 2001 con autorización de Elsevier).

El placer de la violencia
Tan solo la ausencia de temor no parece ser suficiente para explicar

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algunas de las acciones crueles perpetradas por los psicópatas. Muchas
personas pueden usar su temperamento intrépido para ayudar a otras, por
ejemplo, se ha mostrado que los operadores de desactivación de bombas
condecorados tienen frecuencias cardiacas extraordinariamente bajas
durante simulaciones. Es posible imaginar que otras profesiones con alto
estrés están sobrerrepresentadas con individuos que son innatamente
tranquilos: bomberos, controladores de tráfico aéreo, cirujanos de
traumatología, etc. Se necesita algo más para entender la conducta del
psicópata. Un estudio en ratas sugiere otra anormalidad neurológica que
quizá ayude a entender la conducta de los psicópatas.

TRASTORNO
EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL
Hay un subgrupo de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal que tienen arrebatos agresivos
entre las convulsiones. Algunos han atribuido esto a un síndrome interictal a menudo llamado
descontrol episódico; sin embargo, en muchos de estos pacientes hay explicaciones alternativas
para su agresividad, por ejemplo, CI bajo, trastorno de la personalidad antisocial, etc. El
concepto aún es controvertido, pero puede aplicarse a algunos pacientes con trastorno
convulsivo.
Es más atractiva la posibilidad de que los pacientes con arrebatos agresivos quizá estén
teniendo convulsiones del lóbulo temporal subclínicas no reconocidas: lamentablemente, esto
ha sido difícil de corroborar. Sin embargo, los anticonvulsivos muestran ciertos efectos
positivos como tratamiento para la agresión, aunque los beneficios se limitan sobre todo a
personas con actos agresivos impulsivos, más que actos premeditados.

En primer lugar, es necesario reconocer que muchas personas disfrutan

de la violencia. Basta con reconocer lo que es popular en películas,
videojuegos y noticias para reconocer que la sangre vende. En segundo
lugar, como se describe en el capítulo 12, Placer, el núcleo accumbens se
ilumina con dopamina durante actividades placenteras: inhalar cocaína,
tener sexo, jugar juegos de azar, la lectura de este libro, etc. Parece lógico
que la violencia induce un bolo de dopamina en el núcleo accumbens.

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FIGURA 14-12 Los testigos saludables muestran una respuesta de temor fuerte en anticipación de
un estímulo adverso. Los psicópatas no desarrollan un temor similar. (Datos tomados de Birbaumer
N, Veit R, Lotze M, et al. Deficient fear conditioning in psychopathy: a functional magnetic
resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62[7]:799-805).

El estudio faltante se muestra en la figura 14-13. En este experimento,

se implantaron en ratas macho micropipetas que reflejaron la
concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens cada 10
minutos. El muestreo se realizó durante un encuentro agresivo con un
intruso macho ingenuo; la rata en estudio le infligió de 2 a 6 mordidas y
mostró conducta agresiva durante por lo menos 140 segundos. El gráfico
muestra que la dopamina aumentó de manera significativa por arriba de la
basal durante hasta 60 minutos después del encuentro. ¿La excitación de la
victoria?

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FIGURA 14-13 Incremento de la dopamina enel núcleo accumbens después de un encuentro
agresivo con otra rata. (Adaptado con autorización de la Society for Neuroscience de van Erp AM,
Miczek KA. Aggressive behavior, increased accumbal dopamine, and decreased cortical serotonin
in rats. J Neurosci. 2000;20:9320-9325).

En su libro The Anatomy of Violence, Adrian Raine revisó algo de la

evidencia en personas que muestra diferencias en la conducta de búsqueda
de recompensa y la neuroanatomía para psicópatas. En primer lugar, los
psicópatas son impulsados por conducta de búsqueda de recompensa: sexo,
drogas, dinero, etc. Raine lo pone de esta manera: “cuando hay una
oportunidad de obtener los bienes, parecen ir por todo, incluso a riesgo de
consecuencias negativas”. Los psicópatas no son buenos para retrasar la
gratificación o para saber cuándo detenerse.
En estudios de imágenes de psicópatas se encuentran de manera
consistente, aunque no siempre, anormalidades en los centros de
recompensa. Imágenes estructurales han mostrado que el cuerpo estriado
(que contiene el núcleo accumbens) es 10% más grande en psicópatas en
comparación con testigos. Estudios de imágenes funcionales muestran un
incremento perturbador de la actividad en el cuerpo estriado cuando los
psicópatas contemplan el dolor en otras personas, por ejemplo, durante un
juego y se toman represalias contra un contrincante después de ser

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humillados, o al ver imágenes de otras personas en situaciones dolorosas.
Los alemanes tienen una palabra para esto: schadenfreude: “placer
derivado de la mala fortuna de otros”. Hasta cierto grado toda persona
tiene algo de esto, pero el psicópata lo exhibe en mayor grado.
Lamentablemente, muy poco puede hacerse por los psicópatas. Los
medicamentos no ayudan y la psicoterapia quizá propicie que la afección
empeore porque parece ser que durante esa terapia los pequeños demonios
aprenden a mejorar su capacidad para fingir ser empáticos y, por ende, se
tornan más taimados. Un posible método es la intervención temprana:
Calwell y Van Rybroek revisaron la literatura al respecto y encontraron un
“puñado de programas de tratamiento” para adolescentes violentos que
fueron eficaces para reducir la reincidencia. Casi ninguno lo fue. Los
programas eficaces tuvieron resultados como reincidencia de 50% en el
grupo de tratamiento y de 75% en el grupo testigo en el transcurso de dos
años. Las características comunes fueron programas integrales en los que
la violencia se consideró un problema social y se fundamentaron en
intervenciones de la teoría de sistemas. Por desgracia, esa no es la clase de
tratamiento intensivo que a los gobiernos estatales les gusta asignar fondos.

Genética
En su libro, Adrian Raine inicia el capítulo sobre genética con una historia
acerca de Jeffrey Landrigan, quien nunca conoció a su padre y a quien su
madre puso en adopción a los ocho meses. Por fortuna, fue adoptado por
una familia honesta y se le crió en un ambiente acogedor; sin embargo, en
el transcurso de poco tiempo se tornó agresivo, destructivo y deshonesto.
Su primer arresto fue a los 11 años de edad; su primer homicidio ocurrió
cuando tenía 20 años de edad y su segundo a los 27 años. Mientras se
hallaba en espera de que se cumpliera su sentencia de muerte en Arizona,
otro recluso reconoció una similitud física entre Jeffrey y Darrel Hill, un
recluso también condenado a muerte en Arkansas. Resultó ser que Darrel
era el padre biológico de Jeffrey y él también tuvo una carrera delictiva y
había asesinado dos veces. Además, el padre de Darrel (el abuelo de
Jeffrey) tuvo una larga historia delictiva y fue abatido a tiros por la policía
en una persecución automovilística después de un robo. Este caso es un
impresionante ejemplo del poder de los genes.

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 Durante mucho tiempo se ha reconocido que la violencia afecta a
varios miembros de familias, pero quizá resulte difícil distinguir entre los
efectos del ambiente y los de los genes. En un estudio en gemelos, Laura
Baker, del laboratorio de Raine, vigiló a un grupo de gemelos de 9 a 10
años de edad con el uso de múltiples informantes para evaluar la conducta.
Calcularon que la conducta antisocial tiene una heredabilidad de 96%, lo
que se ubica a la altura de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Todavía
ha resultado imposible efectuar estudios de todo el genoma de muestras
grandes, pero se han identificado genes individuales —e incluso se les han
asignado nombres; por ejemplo, al genotipo de baja actividad MAOA se le
denominó el gen guerrero (¡por favor!)—. El consenso es que genes
individuales por sí mismos tienen valor predictivo bajo; sin embargo, el
riesgo de violencia aumenta cuando la privación social (como pobreza,
hostilidad materna, escolaridad baja, etc.) y factores ambientales (como
traumatismo encefálico, abuso de sustancias, etc.) se agregan a los genes
“agresivos”. El caso de Jeffrey Landrigan muestra que a veces los genes
malos se sobreponen a un buen entorno.

RESUMEN
Considere entonces el punto inicial de este capítulo, hay dos clases de
agresión: depredadora y defensiva. Esta dicotomía se definió durante la
década de 1960 con la estimulación cerebral del hipotálamo en gatos.
Después de 50 años y decenas de miles de estudios de imágenes del
cerebro, es posible actualizar este modelo en las personas; sin embargo,
recuerde primero que la agresión es heterogénea y ningún par de estudios
es igual. Más desalentador es el hecho de que en pocos estudios se
comparan los tres grupos principales: psicópatas agresivos, agresión no
psicopática y testigos normales. Por consiguiente, se realizan
generalizaciones radicales con base en sólo un consenso moderado.
La agresión defensiva/reactiva/impulsiva se caracteriza como una
intensa (caliente) activación subcortical con restricción cortical
insuficiente. Los estudios de imágenes muestran de manera consistente
sustancia gris prefrontal reducida —en particular la CPF orbital (a veces
denominada la CPF medial ventral)— en sujetos que muestran agresión

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defensiva. El acaloramiento proviene de respuestas aumentadas de la
amígdala. Demasiada pasión y frenos insuficientes.
La agresión depredadora/psicopática también se produce con CPF
orbitaria alterada, pero no al extremo que se observa en el grupo reactivo
(una suerte de un punto medio). Por otro lado, la amígdala es más pequeña
y muestra una respuesta disminuida, fría más que caliente. De igual modo,
la frecuencia cardiaca en reposo está reducida, lo que sugiere activación
disminuida del sistema nervioso autónomo. Por último, la agresión
depredadora parece generar un pequeño bolo de dopamina en el núcleo
accumbens, lo que proporciona una clase diferente de pasión, el placer en
el sufrimiento de otros. ¡Diablos!

PUNTO DE INTERÉS
Con todos los artículos en las noticias acerca de tiroteos masivos, da la impresión de que
Estados Unidos está al borde del Armagedón; sin embargo, de acuerdo con el reporte del FBI
Crime in the United States, la violencia en realidad ha disminuido en el transcurso de los
últimos 25 años. La figura adjunta muestra la tendencia nacional, así como la declinación en dos
estados muestra. Algunos han sugerido que esto se debe a la disminución de las cifras de plomo
en el ambiente —el plomo es uno de los metales pesados asociados con conducta agresiva—.
Otros piensan que la disminución de la violencia se debe a incremento del encarcelamiento de
los delincuentes y hay quienes creen que este es otro ejemplo de que el mundo se está haciendo
más civilizado. Cualquiera que sea la causa, es un motivo para ser optimista; Estados Unidos
parece estar moviéndose en la dirección correcta. ¿Quién sabe?

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 PREGUNTAS
1. Cuando se lidia con un paciente con un problema de ira y se busca hacer el diagnóstico correcto,
¿cuál de las cosas mencionadas a continuación debe evitarse?
a. Negarse a tratarlo porque en el DSM no hay un diagnóstico para ira.
b. Etiquetarlo como una variación del trastorno bipolar.
c. Asignarle al problema una denominación genérica, como depresión no especificada (NE) o
ansiedad NE.
d. Llamarlo trastorno explosivo intermitente porque suena bien, aun cuando usted sabe que eso en
realidad no es aplicable.

2. ¿Cuál de las siguientes no se asocia con agresión depredadora?

a. Activación del hipotálamo lateral.
b. Movimiento sigiloso.
c. Activación del sistema nervioso autónomo.
d. Premeditada.

3. En términos simples, ¿qué papel desempeña la corteza frontal en la ira?

a. Activa el sistema de neuronas del sistema nervioso autónomo.
b. Pone frenos a los impulsos.
c. Modula el núcleo accumbens.
d. Activa el hipotálamo lateral.

4. ¿Cuál de las siguientes no se aplican a la amígdala y la agresión?

a. Síndrome de Klüver-Bucy.
b. Muestra menos actividad con psicópatas criminales.
c. Diferentes núcleos podrían ser activados con diferentes subtipos de agresión.
d. Facilitar la expresión del receptor de serotonina.

5. La testosterona…
a. Es la causa primaria de las peleas.
b. Aumenta su concentración plasmática en el perdedor.
c. Puede mostrar una mejor correlación con dominancia social.
d. Estimula la hostilidad manifiesta en levantadores de pesas.

6. ¿Cuál de las afirmaciones siguientes acerca de la concentración baja del metabolito de la serotonina
A5-HIAA en el LCR no es verdadera?
a. Es común con la depresión mayor.
b. Se correlaciona con mayor historia de agresión durante toda la vida.
c. Predice recaída para delincuentes.
d. Se asocia con más intentos de suicidio.

7. ¿Con cuál de los siguientes factores no es posible conceptualizar a una persona psicópata?
a. Frecuencia cardiaca en reposo baja.
b. Corteza frontal activada.
c. Amígdala hipofuncionante.
d. Actividad aumentada en el núcleo accumbens.

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Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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SUEÑO NORMAL
El sueño persiste como un misterio. Una persona pasa aproximadamente
una tercera parte de su vida en este estado suspendido. Todos los
mamíferos duermen, al igual que la mayor parte del reino animal; incluso
la mosca de la fruta duerme —quizá no lo suficiente—. La mayoría de las
personas anhela la llegada del momento de ir a dormir, en especial si ha
tenido privación del sueño; sin sueño suficiente, las personas funcionan tan
mal como si estuvieran ebrias. La privación importante de sueño causa
psicosis y problemas físicos. ¿De qué se trata todo esto?
La duración promedio del sueño es de alrededor de 7.5 horas por noche
(figura 15-1). Llama la atención que algunas personas, llamadas
nosomniacos, requieren mucho menos. Meddis estudió a una enfermera
retirada que estaba funcionando felizmente con una hora de sueño por
noche; ella reportaba que toda su vida había necesitado dormir poco.
Cuando se le estudió en el laboratorio de sueño de Meddis, no durmió la
primera noche y después durmió, en promedio, sólo 67 minutos por cada
una de las cuatro noches restantes. No se quejó de estar cansada ni de
desear dormir más. (Como un comentario al margen, algunos miembros de
la comunidad psiquiátrica podrían diagnosticar un trastorno del espectro
bipolar en esta mujer, aunque su estado parece ser una variante de la

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necesidad de dormir).
La mayoría de las personas muestra deterioro del rendimiento cuando
se les priva de sueño. La figura 15-2 muestra los resultados de tareas
neuroconductuales para personas privadas de diferentes cantidades de
sueño. Un grupo quedó totalmente privado de sueño durante tres días; otros
dos grupos se restringieron a 6 o 4 horas de sueño por noche durante 14
días, y el grupo testigo obtuvo 8 horas de sueño por noche. La figura 15-
2A muestra los efectos de la restricción de sueño sobre una tarea de
atención sostenida y la figura 15-2B ilustra los efectos sobre una prueba de
memoria. La privación de sueño tiene importantes repercusiones sobre el
rendimiento. Despierta interés que los sujetos en su mayor parte no se
percataron de sus deterioros —un dato hasta cierto punto común cuando la
cognición declina, por ejemplo, en presencia de intoxicación y demencia.
Cabe cuestionar qué precio se paga por los hábitos de sueño modernos.
Por ejemplo, el trabajo por turnos a largo plazo tiene repercusiones
perjudiciales sobre problemas de salud físicos, así como sobre el cerebro.
En un examen reciente de empleados que habían trabajado por turnos
durante más de 10 años, se encontró que tuvieron puntuaciones cognitivas
y de memoria más bajas en comparación con los trabajadores diurnos. Ese
fue el equivalente de 6.5 años de declinación cognitiva relacionada con la
edad.
Sin embargo, parece ser que los patrones de sueño modernos del ser
humano, para la mayoría de las personas, son más similares de lo que
podría imaginarse a lo que sus ancestros cazadores-recolectores
experimentaron. Yietich y colaboradores estudiaron los patrones de sueño
en tres sociedades preindustriales en África y Sudamérica, las cuales
carecen de electricidad o cafeína. Pese a esto, los adultos sólo durmieron
un promedio de 5.7 a 7.1 horas por noche; se iban a dormir alrededor de
tres horas después de la puesta del sol y estaban levantados antes del alba.
En general, durmieron una hora más durante el invierno que en el verano y
tomaban muy pocas siestas. Suena como el patrón de un corredor de bolsa
en Wall Street, ¡pero sin la cocaína!

Etapas del sueño

Durante siglos el sueño fue considerado como un proceso pasivo y

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uniforme que simplemente restauraba el organismo. Eso cambió en 1953,
cuando Nathaniel Kleitman y Eugene Aserinsky examinaron registros
electroencefalográficos (EEG) de sujetos saludables durmiendo y
descubrieron que el sueño comprende diferentes etapas que se repiten en
patrones característicos durante toda la noche. Identificaron los tres estados
de conciencia como vigilia, sueño sin movimientos oculares rápidos (no-
MOR) y sueño de movimientos oculares rápidos (MOR). El sueño no-
MOR se ha subdividido en cuatro etapas.

FIGURA 15-1 Duración promedio autorreportada del sueño a partir de 8 070 adultos presentada
por medio de una aplicación de teléfono inteligente. (Datos tomados de Walch OJ, et al. A global
quantification of “normal” sleep schedules using smartphone data. Sci Adv. 2016;2:e1501705).

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FIGURA 15-2 Los efectos de la privación total de sueño durante tres días y la restricción crónica
de sueño durante 14 días se midieron con tareas neuroconductuales. La tarea de vigilancia
psicomotora (A) mide el estado de alerta y la atención. La tarea de sustitución de símbolos de
dígitos (B) mide la memoria de trabajo. (Adaptadode Van Dongen HP, Maislin G, Mullington JM,
et al. The cumulative cost of additional wakefulness: doseresponse effects on neurobehavioral
functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep.
2003;26[2]:117-126, con autorización de Oxford University Press).

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FIGURA 15-3 Ritmos electroencefalográficos característicos durante las etapas de conciencia.
MOR, movimiento ocular rápido. (Adaptado de Horne JA. Why We Sleep: The Functions of Sleep
in Humans and Other Mammals. Oxford: Oxford University Press; 1988, con autorización de

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Oxford University Press).

Patrones electroencefalográficos
La figura 15-3 muestra los patrones EEG característicos durante las
diferentes etapas del sueño. Desde un estado de vigilia hasta el sueño más
profundo en la etapa 4, hay una progresión de frecuencia decreciente y
amplitud creciente de la actividad en el EEG. El sueño en etapa 1, también
llamado el periodo de somnolencia, es tan ligero que cuando se despierta a
la mayoría de las personas desde esta etapa dirá que no estaba durmiendo.
El sueño en etapa 2 muestra la aparición de husos de sueño, que son
incrementos repentinos y periódicos de actividad que se producen por
interacciones entre el tálamo y la corteza. Las etapas 3 y 4 del sueño,
también llamadas sueño de onda lenta (SOL), son las etapas más profundas
del sueño, caracterizadas por la aparición de ondas δ. El sueño MOR es el
dato más poco común que Kleitman y Aserinsky descubrieron. Durante el
sueño MOR, la actividad EEG es notoriamente similar a la del estado de
vigilia, pero hay parálisis del cuerpo o al menos de la mayor parte de los
músculos.
Durante una noche característica, una persona transita por cinco
episodios de actividad no-MOR/MOR (figura 15-4A). El primer episodio
de MOR ocurre después de aproximadamente 90 minutos de sueño. El
tiempo que transcurre hasta el primer episodio de MOR se conoce como
latencia MOR y por lo general está reducido en pacientes que están
agotados, así como en aquellos con depresión, narcolepsia y apnea del
sueño. La etapa más profunda del sueño sólo ocurre durante las primeras
fases de la noche. Los episodios de MOR aumentan de duración conforme
transcurre la noche.

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FIGURA 15-4 Cambios fisiológicos en un voluntario saludable durante 8 horas de sueño. EEG,
electroencefalograma; MOR, movimiento ocular rápido. (A y B: Adaptado de Purves D, et al.

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Neuroscience. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2004, con autorización de Oxford University Press,
USA. C: Adaptado con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Buchsbaum MS, et al. Positron
emission tomography with deoxyglucose-F18 imaging of sleep. Neuropsychopharmacology.
2001;25:S50-S56. Copyright 2001).

La figura 15-4B muestra algunos de los otros cambios fisiológicos que

tienen lugar durante las etapas del sueño. Los datos más notorios son las
diferencias de actividad fisiológica entre el sueño no-MOR y el sueño
MOR. El sueño no-MOR se caracteriza por movimiento limitado de los
ojos y un decremento del tono muscular y de la frecuencia cardiaca.
Durante esta etapa también hay disminución del índice metabólico y la
temperatura corporal, que alcanzan sus cifras más bajas durante el sueño en
etapa 4. El sueño MOR, como su nombre lo indica, se caracteriza por
movimientos rápidos y bruscos de los ojos, junto con parálisis de casi
todos los grupos musculares. La frecuencia cardiaca y las respiraciones
(que no se muestran) aumentan casi a la cifra que se encuentra cuando el
individuo está despierto. Durante el sueño MOR también ocurren
erecciones del pene/el clítoris —un dato que ayuda a excluir impotencia
fisiológica.

Tono muscular
La actividad muscular varía según la fase del sueño. Durante el sueño no-
MOR, los músculos tienen capacidad de movimiento, pero rara vez se
mueven. Por otro lado, el sueño MOR se caracteriza por una pérdida del
tono del músculo esquelético. Los músculos respiratorios, junto con los
músculos de los ojos y los pequeños músculos del oído. permanecen
activos durante el sueño MOR.

Estudios de imágenes del cerebro

Los estudios de imágenes del cerebro durante el sueño revelan un patrón
que es congruente con los datos EEG. Durante sueño no-MOR, los
estudios con tomografía por emisión de positrones (TEP) muestran
disminución del flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo de energía
(figura 15-4C). Los mayores decrementos se correlacionan con mayor
profundidad del sueño. De manera alternativa, el sueño MOR muestra un
metabolismo de energía cerebral, que es igual al que ocurre durante la
vigilia.

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 William Dement, un prominente investigador del sueño, de Stanford,
ha resumido de manera muy elocuente la diferencia entre las fases del
sueño. Ha caracterizado al sueño no-MOR como un cerebro inactivo en un
cuerpo movible; por otro lado, describe al sueño MOR como un cerebro
activo y alucinante en un cuerpo paralizado.

PUNTO DE INTERÉS
Todos los mamíferos duermen. Los mamíferos que viven en el agua pueden dormir, pero aún
deben salir a la superficie con regularidad en busca de aire. Además, desde el día en que nacen
hasta que mueren, los delfines se están moviendo de forma continua y evitando obstáculos. No
tienen un periodo de inmovilidad que en los mamíferos terrestres marca el estado de sueño.
¿Cómo hacen todo esto y aún duermen?
Estudios de trazos EEG del delfín nariz de botella muestran que en ellos un hemisferio
reposa a la vez (véase la figura). Note cómo las ondas de gran amplitud de SOL sólo están
presentes en un hemisferio a la vez. El ojo contralateral al hemisferio del cerebro que muestra
ondas lentas por lo general está cerrado, mientras el otro ojo casi siempre está abierto. Además,
estos delfines no muestran actividad MOR, lo que quizá sea una adaptación para que puedan
mantenerse en movimiento.

Trazos electroencefalográficos de delfines nariz de botella. (Adaptado de Mujhametov LM. Sleep

in marine mammals. En: Borbely AA, ed. 1984 and Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al.
eds. Neuroscience. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2004, con autorización de Oxford University
Press, USA).

TRASTORNOS
SONAMBULISMO Y TERRORES

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 NOCTURNOS
Alrededor de 40% de las personas es sonámbula durante la niñez, aunque pocas lo son en la
edad adulta. Esa conducta por lo general ocurre durante el primer periodo no-MOR en etapa 4
de la noche. En un episodio característico, los ojos del niño estarán abiertos y el menor evitará
obstáculos cuando deambula por la recámara o la casa. La cognición está obnubilada y el niño
por lo general no recordará el evento. La mejor intervención es guiar con gentileza al
sonámbulo de regreso a su cama.
Los terrores nocturnos se caracterizan por terror extremo e incapacidad para ser despertado;
esa afección, que por lo general sucede en niños de 4 a 7 años de edad, sólo afecta a alrededor
de 3% de la población. Al igual que con el sonambulismo, aparece durante las etapas profundas
del sueño no-MOR. Los terrores nocturnos no deben confundirse con las pesadillas, que son
sueños vívidos durante el sueño MOR.
El niño parece estar en un estado de pánico e incluso puede sollozar y gritar. Por fortuna, el
niño suele quedar dormido de nuevo en 10 a 20 minutos y al siguiente día recuerda poco. Las
mayores repercusiones recaen sobre los padres, quienes deben reconfortar al niño atemorizado.
La mejor intervención es el apoyo.

Cambios con el envejecimiento

La duración total del sueño y las proporciones de tiempo que una persona
pasa en las diversas etapas cambian a medida que envejece. En la figura
15-5 se muestra la duración del sueño durante todo el lapso de vida. Los
neonatos (en el lado izquierdo de la figura) pasan durmiendo la mayor
parte de su tiempo; un alto porcentaje de ese tiempo en sueño MOR.
Algunos han sugerido que el MOR tiene un propósito vinculado con el
desarrollo y esa es la razón por la cual los neonatos y los niños de corta
edad requieren tanto tiempo en esta fase.
En el lado derecho de la figura 15-5 se presenta un metaanálisis de la
duración del sueño desde la niñez hasta la edad avanzada. Note la
reducción gradual de las etapas del sueño más profundas y el incremento
del despertar después del inicio del sueño con el envejecimiento. La
insatisfacción con el sueño es una queja común en los ancianos y la razón
de ello se aprecia en esta figura.

Sueños
Históricamente se ha creído que los sueños se limitan al sueño MOR. Un
análisis exhaustivo de qué están experimentando las personas en diferentes
etapas de la conciencia revela que los sueños ocurren en todas las etapas
del sueño, pero el contenido varía. Investigadores dieron a estudiantes

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universitarios un buscapersonas y les dieron instrucciones de que
durmieran con un gorro para dormir especial que registró el movimiento de
los ojos y la cabeza (figura 15-6A). Se consideró que los estudiantes
estuvieron en sueño no-MOR cuando hubo una ausencia de movimiento de
los ojos y el sueño MOR se definió como movimientos rápidos de los ojos
sin movimiento de la cabeza. Los estudiantes dictaron lo que estuvieron
haciendo, pensando y sintiendo cuando se les llamó por el buscapersonas o
se despertaron de manera espontánea.
Los resultados mostraron que los participantes soñaron en todas las
etapas del sueño; sin embargo, la naturaleza de los sueños fue diferente.
Durante el sueño no-MOR los sueños fueron más de pensamientos (como
si la persona estuviera resolviendo un problema). En el sueño MOR los
sueños son ilógicos, extravagantes e incluso alucinatorios. La figura 15-6B
muestra el decremento de los pensamientos a medida que el sujeto pasa de
un estado de vigilia a sueño MOR y el incremento notorio correspondiente
de las alucinaciones.
Robert Sapolsky hizo una pregunta interesante acerca de los sueños:
¿por qué los sueños son de ensueño? Afirma que la actividad en la corteza
prefrontal disminuye de manera notoria durante el sueño MOR, que a su
vez quita los frenos de los centros cerebrales inferiores, por ejemplo, la
amígdala, el hipocampo, etc. En consecuencia, “el sistema límbico es
desinhibido y se desenfrena, y la persona tiene contenido de ensueño en
sus sueños”.

CIRCUITOS NEURONALES
Hasta la década de 1940, el sueño en general se conceptualizó como la
reacción del cuerpo a la falta de estimulación, es decir, que el cerebro se
“apaga” de manera pasiva cuando no hay aferencias. Ahora se sabe que el
sueño es un proceso activo iniciado y terminado por diferentes regiones del
cerebro.

Núcleo supraquiasmático
El reloj maestro del cerebro es el núcleo supraquiasmático (NSQ), situado

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en el hipotálamo anterior (figura 15-7). El NSQ orquesta los ritmos
circadianos en todo el cerebro y el cuerpo. El NSQ es sincronizado por
señales que provienen de la retina, que son activadas por estímulos
provenientes del sol. Cuando se evita que una persona reciba indicios
acerca de la luz solar (como vivir en una cueva durante semanas), el ciclo
de sueño-vigilia de 24 horas gradualmente aumentará a alrededor de 26
horas —un estado que se llama funcionamiento libre.

FIGURA 15-5 Duración del sueño durante el lapso de vida. Los neonatos se muestran a la
izquierda, y a la derecha se presenta un metaanálisis de parámetros del sueño en individuos
saludables, durante todo el lapso de vida. MOR, movimiento ocular rápido. (Adaptado de Ohayon
MM, Carskadon MA, Guilleminault C, et al. Meta-analysis of quantitative sleep parameters from
childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human life
span. Sleep. 2004;27[7]:1255-1273).

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FIGURA 15-6 Un sistema de vigilancia del sueño, basado en el hogar (A) permite a los
investigadores correlacionar el contenido de los sueños con la etapa de conciencia (B). no-MOR, sin
movimientos oculares rápidos; MOR, movimiento ocular rápido. (Adaptado de Fosse R, Stickgold
R, Hobson JA. Brain-mind states: reciprocal variation in thoughts and hallucinations. Psychol Sci.
2001;12[1]:30-36). Clave de columnas Pensamientos y Alucinaciones Despierto activo; Despierto
tranquilo; Inicio del sueño no-MOR; MOR.

El NSQ está constituido de algunas de las neuronas más pequeñas del

cerebro y tiene un volumen de aproximadamente 0.3 mm3. Las eferencias
desde el NSQ sincronizan otros osciladores celulares en todo el cerebro y
el cuerpo. En estudios con hámsteres se ha establecido el papel crucial que
este pequeño conjunto de neuronas desempeña en la regulación de los
ciclos de sueño-vigilia. La figura 15-8A muestra cómo los registros del
tiempo que un hámster pasa haciendo ejercicio en la rueda para correr
pueden usarse para establecer su ritmo circadiano. Cuando se realiza
ablación del NSQ, el ritmo de 24 horas se pierde y es imposible identificar
un patrón regular. Si el hámster recibe un trasplante proveniente de una

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cepa de hámsteres mutantes con un ritmo circadiano de 22 horas, el ritmo
extraño queda establecido.

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FIGURA 15-7 Una vista sagital (A) y frontal (B) del núcleo supraquiasmático (NSQ) del ser
humano. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the
Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

TRATAMIENTO
MELATONINA
En circunstancias normales, el NSQ se restablece cada día por señales de luz que provienen de
la retina; sin embargo, la melatonina secretada durante el ciclo oscuro a partir de la glándula
pineal también puede sincronizar el NSQ. Esto justifica el uso de melatonina para promover el
sueño en personas con retraso del inicio del sueño, o para restablecer el reloj interno que está
alterado por el síndrome de los husos horarios. Los estudios con agentes melatonina han sido
eficaces, aunque menos robustos de lo que podría esperarse. El éxito con la melatonina requiere
cronología apropiada de la administración. Tomar una dosis a la hora errónea no sólo será
ineficaz, ¡sino que puede hacer que las cosas empeoren!

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FIGURA 15-8 Un ritmo circadiano de 24 horas habitual (A). Falta de ritmo después de la
destrucción del núcleo supraquiasmático (NSQ). (B). Nuevo ritmo de 22 horas después del
trasplante de NSQ desde un hámster con ritmos genéticamente distintos (C). (Adaptado de Ralph
MR, Lehman MN. Transplantation: a new tool in the analysis of the mammalian hypothalamic
circadian pacemaker. Trends Neurosci. 1991;14[8]:362-366. Copyright 1991 con autorización de
Elsevier).

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Mecanismos moleculares
La investigación con moscas de la fruta y ratones ha empezado a
desentrañar los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano.
Si bien quedan por descifrar todos los detalles, el mecanismo básico cada
vez es más claro. La célula produce dos proteínas: CLOCK y BMAL1.
Estas proteínas se unen una a la otra para formar un dímero, que a
continuación activa la transcripción de otras proteínas, llamadas PER
(periodo) y CRY (criptocromo). PER y CRY forman un dímero que inhibe
la transcripción de CLOCK y BMAL1, lo cual proporciona un bucle de
retroalimentación negativa.
La acumulación y desintegración de estas proteínas toman 24 horas. La
figura 15-9 muestra la fluctuación diaria de las proteínas PER y CRY a
partir del NSQ de un ratón. Advierta el retraso de seis horas entre la
acumulación del RNA mensajero (expresión de gen) y la producción de las
proteínas. Si bien quedan por elucidar las funciones de PER y CRY, se
cree que este mecanismo molecular impulsa los ciclos de 24 horas del
NSQ.
Un área de gran interés comprende los genes que controlan estas
proteínas en humanos y su papel en trastornos del sueño. Por ejemplo, se
han encontrado mutaciones de CLOCK y PER en algunos individuos con
síndromes de fase de sueño retrasada o adelantada. Además, despierta gran
interés la pregunta sobre genes CLOCK dañados y trastornos psiquiátricos.
No hay duda de que los deterioros del sueño tienen una fuerte correlación
con trastornos psiquiátricos, pero hasta ahora sólo hay evidencia limitada
que implique a los genes CLOCK como los culpables.

Sistemas activadores ascendentes

En 1949, los neurofisiólogos italianos Horace Magoun y Giuseppe
Moruzzi descubrieron los primeros circuitos que rigen el sueño y la vigilia.
Encontraron que la estimulación de un grupo de neuronas en la línea media
del tronco del encéfalo despertó a un animal que dormía; de igual modo,
las lesiones de esta región dieron por resultado sueño persistente. Llamaron
a esta región el sistema reticular activador ascendente.

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FIGURA 15-9 Fluctuaciones de la expresión de gen y de las concentraciones de proteína en el
núcleo supraquiasmático (NSQ) de ratón. Se cree que estas proteínas son la señal molecular del
ritmo circadiano. (Adaptado, con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Pace-Schott EF,
Hobson JA. The neurobiologyof sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat
Rev Neurosci. 2002;3[8]:591-605. Copyright 2002).

Es probable que durante sus experimentos, Magoun y Moruzzi hayan

estado estimulando muchos conjuntos diferentes de neuronas activadoras
ascendentes. En un estudio adicional durante los años transcurridos se han
identificado varios de los núcleos y neurotransmisores importantes. Un
grupo son las neuronas colinérgicas con cuerpos celulares situados cerca de
la unión entre la protuberancia anular (puente de Varolio) y el
mesencéfalo. Estas neuronas se proyectan hacia el tálamo y activan las
neuronas de retransmisión del tálamo que son cruciales para la transmisión
de información hacia la corteza cerebral. La estimulación de estos núcleos
causa actividad EEG de frecuencia alta y amplitud baja.
El segundo grupo comprende cuatro sistemas neuronales: las neuronas
noradrenérgicas del locus cerúleo, las neuronas serotoninérgicas de los

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núcleos del rafe, las neuronas dopaminérgicas provenientes de la sustancia
gris periacueductal, y las neuronas histaminérgicas en el núcleo
tuberomamilar. Dichas neuronas se proyectan hacia el hipotálamo y en
toda la corteza cerebral.
Los cinco sistemas neuronales son activos durante la vigilia y están
latentes durante el sueño no-MOR; sin embargo, las neuronas colinérgicas
reanudan su actividad durante el sueño MOR, mientras las neuronas
monoaminérgicas se ralentizan aún más. Este es otro ejemplo de cómo la
vigilia y el sueño MOR (estados que parecen tan similares) son diferentes.
La tabla 15-1 presenta un resumen de estas redes del despertar.

El interruptor del sueño

En general, la mayoría de las personas experimenta una transición
relativamente rápida desde el estado de alerta hacia el sueño o viceversa.
Esta transición puede conceptualizarse como accionar un interruptor. Lo
que más se aproxima a un “interruptor del sueño” en el cerebro es el núcleo
preóptico ventrolateral (POVL). El POVL tiene proyecciones hacia los
principales componentes del sistema activador ascendente (tabla 15-1). El
POVL es inhibidor y está activo principalmente durante el sueño. En otras
palabras, un POVL activo induce sueño al poner los frenos sobre los
núcleos de activación. Las personas con daño del POVL experimentan
insomnio crónico.

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 Por el contrario, el POVL debe inhibirse para que las personas se
puedan despertar. De hecho, el POVL recibe aferencias que provienen de
las neuronas monoaminérgicas —las neuronas mismas que inhibe—. Por
consiguiente, el “interruptor del sueño” tiene elementos mutuamente
inhibidores en los cuales la actividad de un lado inactiva el otro lado y
desinhibe sus propias acciones. Esto ayuda a explicar el cambio
relativamente súbito desde la vigilia hacia el sueño que ocurre en la
mayoría de los mamíferos (figura 15-10).

Narcolepsia
Un problema con un interruptor de ese tipo es que, cuando es inestable,
pueden ocurrir transiciones rápidas, no deseadas, de un estado a otro.
Probablemente este sea el mecanismo de la narcolepsia. Los ataques de
somnolencia irresistible, así como los episodios de colapso físico y pérdida
del tono muscular durante situaciones emocionales (cataplejía)
caracterizan a la narcolepsia. En 2000 se descubrió que los pacientes con
narcolepsia tienen pocas neuronas orexina en el hipotálamo (figura 15-11).
Las neuronas orexina (también llamadas hipocretina) son activas
principalmente durante la vigilia y refuerzan el sistema activador.

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FIGURA 15-10 Diagrama esquemático del “interruptor de sueño”. A: El locus cerúleo (LC), el
núcleo tuberomamilar (NTM) y los núcleos del rafe en el estado de vigilia son estabilizados por las
neuronas orexina. También inhiben el POVL. B: en el estado de sueño, el POVL inhibe las neuronas
orexina, así como el LC, el NTM y los núcleosdel rafe. POVL, núcleo preóptico ventrolateral.
(Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Saper CB, Scammell TE, Lu J.
Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature. 2005;437[7063]:1257-1263).
Copyright 2005).

Parece ser que los pacientes con narcolepsia han perdido la influencia
estabilizadora de las neuronas orexina y pueden pasar de manera súbita de
un estado de conciencia a otro. En otras palabras, tienen un “interruptor de
sueño” que se cambia con facilidad. Los pacientes con narcolepsia no

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duermen más que los individuos normales; simplemente toman más siestas
durante el día, y se despiertan con mayor frecuencia durante la noche.

TRATAMIENTO
NARCOLEPSIA
Las anfetaminas se usaron por vez primera en 1937 como un tratamiento para la narcolepsia y
siguen siendo populares. En fecha más reciente, el modafinil, un fármaco con potencial de
abuso mínimo y mecanismo de acción diferente, se ha convertido en el tratamiento de primera
línea para pacientes que tienen el trastorno. El modafinil funciona al activar de manera indirecta
la red de histamina —el efecto opuesto de un antihistamínico—. Si bien es eficaz para
somnolencia diurna excesiva, el modafinil genera beneficios limitados para la cataplejía.
Algunos médicos añaden un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo más nuevo con acción
doble a fin de disminuir los ataques catapléjicos. Esa combinación afectará la histamina, la
serotonina y la norepinefrina —todos los cuales son componentes del “interruptor del sueño”.

TRASTORNO
OBESIDAD
En un análisis reciente de más de 1 000 voluntarios, se encontró una asociación curvilínea en
forma de U entre la duración del sueño y la masa corporal. Los sujetos que dormían, en
promedio, 7.7 horas por noche tuvieron el peso más bajo, mientras que los que dormían más o
menos tiempo eran más pesados. Los autores sugieren que esto quizá se deba a cambios de las
hormonas que regulan el apetito, como la leptina y la grelina.

FIGURA 15-11 Degeneración neuronal de neuronas orexina en el hipotálamo lateral de un

pacientecon narcolepsia, en comparación con un testigo. (Cortesía de Jerome Siegel).

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 El vínculo entre NSQ y el “interruptor de sueño” es más desorientador
de lo que podría esperarse. El NSQ en realidad tiene pocas proyecciones
directas hacia el POVL y las neuronas orexina. Parece haber un tercer
sistema: el núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH). ¿Por qué podría el
cerebro haber desarrollado una vía de tres etapas para el control del sueño?
Bien, el NSQ siempre está activo durante el ciclo de luz y el POVL
siempre está activo durante el sueño; sin un paso intermedio, los animales
nocturnos no podrían dormir de día.
El DMH recibe proyecciones provenientes del NSQ y envía
proyecciones hacia el POVL; sin embargo, el DMH parece hacer más que
simplemente retransmitir señales de un núcleo a otro. Hay muchos factores
que influyen sobre el ciclo de sueño-vigilia: hambre, estrés y deuda de
sueño, no sólo el ciclo del sol. A su vez, muchas funciones fisiológicas son
afectadas por el DMH: el consumo de alimentos, la temperatura y los
ciclos de corticosteroide, así como el sueño y el estado de alerta. La vía de
tres etapas permite mayor integración de múltiples factores y mayor
flexibilidad en la respuesta conductual.

¿POR QUÉ DUERME EL SER HUMANO?

La vida es competitiva; sin embargo, cuando el ser humano duerme, no
puede tomar ventaja sobre otros ni protegerse a sí mismo o a su familia.
Desde esta perspectiva, el sueño es un proceso costoso. Así que debe ser
importante para el individuo pagar ese precio tan alto. Allan Rechtschaffen
lo expresó bien cuando dijo: “si el sueño no desempeña una función
absolutamente vital, es el mayor error que alguna vez ha cometido la
evolución”.
Una rata privada de sueño morirá más rápido que si se le priva de
alimento. Las personas con insomnio familiar mortal, una enfermedad
hereditaria que aparece a mediana edad y da por resultado degeneración
del tálamo, por lo general mueren en el transcurso de 24 meses (aunque
quizá haya otras causas de la muerte). Las personas forzadas a permanecer
despiertas buscarán dormir con un vigor que rivaliza con el sexo y el
alimento; cuando se les permite dormir, se pondrán al corriente de la
pérdida al dormir más profundamente y más tiempo, lo que se conoce

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como rebote de sueño. Está claro que algo esencial sucede al dormir y la
mayoría de las personas sufre cuando no duerme lo suficiente. ¿Qué es lo
que está implicado aquí?
Los propósitos primarios para la función del sueño caen dentro de dos
grupos: el reparador y el procesador de información. Ambas teorías son
importantes y no resultan mutuamente excluyentes.

REPARADOR
Se ha propuesto que los animales tienen un impulso del sueño
homeostático, que sería un segundo mecanismo que funciona en sincronía
con el ritmo circadiano. Se postula que hay alguna “energía vital” que es
necesario restituir cada día —o de una manera inversa, alguna “toxina” que
es necesario eliminar durante el sueño para funcionar con eficacia al estar
despierto—; sin embargo, nadie ha identificado un mecanismo neural para
explicar el impulso para dormir, no hay una disminución de un
neuropéptido que sea necesario restituir ni la acumulación de una enzima
molesta que sea necesario eliminar. Hasta ahora, sólo es posible hacer un
postulado sobre por qué los animales no sólo necesitan dormir, sino que
también quedan inconscientes y vulnerables cuando se encuentran en ese
estado.

Conservación de energía
El sueño quizá sea una forma de conservación de energía durante las 24
horas del día, de la manera en que la hibernación conserva la energía
durante todo el invierno. Un animal que está protegido en un sitio tibio
minimiza el gasto de energía que más tarde será necesario reemplazar. Sin
embargo, la conservación de energía no explica el impulso para dormir ni
el rebote del sueño.

Función inmunitaria
Poner a un paciente en cama quizá sea el tratamiento eficaz más antiguo

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ofrecido por las madres y los médicos. Si bien probablemente no es el
propósito primario del sueño, hay evidencia considerable de que dormir
afecta el sistema inmunitario. Todos saben que cualquier individuo debe
dormir cuando está luchando contra una infección: de alguna manera el
sueño ayuda al sistema inmunitario a combatir a los invasores; asimismo,
está claro que las defensas del ser humano no son tan robustas si hay falta
de sueño.

Reparador
La comparación de la duración del sueño entre las especies aclara un poco
la función del sueño. Una relación establecida en biología es la correlación
inversa entre la masa corporal y el índice metabólico; es decir, los animales
más pequeños tienen índices metabólicos más altos, de modo que un índice
metabólico más alto significa mayor actividad metabólica en el cerebro y
mayor actividad en el cerebro conlleva una cantidad mayor de
subproductos metabólicos. Los animales más pequeños, con índices
metabólicos más altos, tienden a dormir más tiempo. Por ejemplo, los
murciélagos y los didélfidos (zarigüeyas) duermen alrededor de 18 a 20
horas al día, mientras que los elefantes duermen tan poco como dos horas
por noche en periodos cortos, de hecho, en un estudio naturalista no
durmieron durante 46 horas seguidas aproximadamente una vez a la
semana.
Un índice metabólico alto da lugar a estrés oxidativo aumentado
producido por las mitocondrias. Las tasas más altas de estrés oxidativo se
han enlazado con envejecimiento, artritis y demencia en el ratón. El sueño
puede ser el momento en que el cerebro “limpia” y repara el daño que se
acumuló durante el día.
Siegel y colaboradores han mostrado que la privación del sueño en
ratas da lugar a incremento del estrés oxidativo, que puede revertirse al
dormir. Además, han mostrado daño de tejido en el tronco del encéfalo, el
hipocampo y el hipotálamo con la privación de sueño. Siegel cree que la
vigilia produce un estado tóxico gradual que se corrige con sueño
suficiente. Los animales con índice metabólico más alto requieren dormir
más tiempo para reparar el desgaste más extenso sobre sus neuronas
durante el estado de alerta.

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Sistema glinfático
El sistema linfático es una red de vasos que elimina restos moleculares y
combate infecciones. A últimas fechas, se ha descubierto un sistema
similar en el cerebro y recibe el nombre de glinfático debido a los canales
gliales que regulan el flujo de líquido, además de su función de limpieza
que es parecida a la del sistema linfático. El sistema funciona cuando el
líquido cefalorraquídeo (LCR) se mueve desde las arterias, pasa por los
canales gliales en la barrera hematoencefálica, después recorre el tejido
cerebral, sale por las venas, y se lleva productos de desecho moleculares en
el flujo. Nedergaard llamó a esto el “camión de la basura del cerebro”.
Nedergaard especuló que el cerebro no podía procesar información
durante el día al mismo tiempo que estaba recolectando basura, por así
decirlo, y que esos procesos probablemente ocurren en momentos
diferentes. En su laboratorio ha logrado mostrar, al examinar un ratón vivo
despierto y uno dormido, que durante el sueño fluyó más LCR hacia el
cerebro. Junto con su equipo midieron un incremento de 60% en los
canales gliales durante el sueño. Además, inyectaron proteínas beta-
amiloide (que tienen una asociación notoria con la enfermedad de
Alzheimer) en el cerebro de los ratones y hallaron que se eliminaron con
una rapidez dos veces mayor durante el sueño. Algunos autores han
denominado a esta función un “lavado cerebral nocturno” y se preguntan si
está alterada en personas con demencia.

PROCESADOR DE INFORMACIÓN

Desarrollo
Algunos autores han especulado que el sueño sirve para establecer
conexiones en el cerebro durante los periodos críticos del desarrollo. Por
ejemplo, todas las contracciones espasmódicas que los lactantes muestran
durante el sueño tal vez sirvan para ayudar a los lactantes a adquirir control
de sus músculos. Si esta teoría es cierta, explicaría por qué las personas
duermen más cuando son jóvenes y menos conforme envejecen. Además,

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las especies que son más maduras al nacer (p. ej., las que pueden regular su
temperatura y ambular) tienen periodos de sueño cercanos a los que se
observan en adultos.

TRASTORNO
REPRESENTACIÓN DE SUEÑOS
En el estado MOR la mente es activa, pero el cuerpo está virtualmente paralizado. El individuo
sueña, pero sólo mueve los ojos. Lamentablemente, algunas personas pierden la capacidad para
inducir parálisis muscular, una enfermedad llamada trastorno de la conducta del sueño MOR,
que a menudo precede por muchos años a la aparición de un trastorno neurodegenerativo, como
la enfermedad de Parkinson.
Los pacientes que no logran suprimir el tono muscular durante el sueño MOR están
condenados a representar sus sueños. Esos pacientes se revuelven en la cama y a menudo se
lastiman a sí mismos o a sus parejas; en algunos casos incluso se tornan violentos. En gatos se
ha desencadenado una enfermedad similar con lesiones pequeñas en la protuberancia anular
(puente de Varolio) justo por arriba del locus cerúleo. En humanos ha sido más difícil encontrar
una lesión específica. Se cree que alguna alteración sutil del equilibrio entre la generación
atónica y motora quizá esté ocurriendo en la médula espinal, el tronco del encéfalo o incluso
áreas corticales superiores.

Frank y colaboradores han llevado a cabo estudios que sugieren que el

sueño aumenta la plasticidad de la corteza en desarrollo. En el capítulo 8,
Plasticidad y desarrollo en el adulto, se comentaron los efectos
devastadores que tiene sobre el desarrollo normal la oclusión de un ojo
durante periodos cruciales. Frank y su grupo llevaron esta investigación un
paso más allá: ocluyeron un ojo de gatos de un mes de edad durante 6
horas, después se permitió a un grupo dormir durante 6 horas, en tanto que
el otro grupo se mantuvo despierto en la oscuridad durante un periodo
idéntico. Se anestesió a ambos grupos y se sondeó su corteza visual.
Electrodos insertados casi paralelos a la corteza visual registraron la
actividad en diferentes ubicaciones mientras se exponían los ojos del gato a
una luz.
Los resultados se muestran en la figura 15-12. Compare estos
resultados con los estudios que se muestran en la figura 8-13; note que los
gatos a los que se les permitió dormir desarrollaron el patrón típico de
dominancia ocular unilateral, es decir, el ojo abierto domina las neuronas
en la corteza visual. Los gatos que no durmieron mantuvieron una

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distribución más uniforme de la dominancia ocular. Esta investigación
sugiere que los efectos de la oclusión de un ojo no se procesan plenamente
sino hasta que el animal está dormido; dicho de otra manera, los cambios
en el cerebro que aparecen con la experiencia se graban durante el sueño.
Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que el sueño es un
ingrediente crucial para el cerebro en desarrollo; sin embargo, Siegel ha
notado una falta casi completa de sueño en madres delfines y sus recién
nacidos después del nacimiento. En el transcurso de meses, la cría
aumentará gradualmente su periodo de sueño hasta igualar lo que se
observa en adultos. Esto es lo opuesto de lo que se observa con los
mamíferos terrestres, lo que sugiere que el sueño no es esencial para el
desarrollo normal o que los delfines han adaptado mecanismos
alternativos.

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FIGURA 15-12 Los efectos del sueño y de la privación de sueño sobre la plasticidad de la
dominancia ocular durante el periodo crítico de desarrollo visual en gatos de un mes de edad.
(Adaptado de Frank MG, Issa NP, Stryker MP. Sleep enhances plasticity in the developing visual
cortex. Neuron. 2001;30[1]:275-287. Copyright 2001 con autorización de Elsevier).

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Neurogénesis
Un grupo en la University of California, Los Angeles (UCLA), examinó
los efectos de la privación de sueño sobre la neurogénesis: se privó a ratas
adultas de sueño durante cuatro días y después se les examinó en busca de
nuevas células en el giro dentado del hipocampo. Hubo una reducción de
68% de células nuevas en el grupo privado de sueño en comparación con
los controles. Las hormonas de estrés no mediaron el cambio, porque la
concentración sérica de cortisona no fue significativamente distinta en los
dos grupos.

Consolidación de recuerdos
La idea de que el sueño mejora la consolidación de recuerdos se ha
debatido y estudiado durante más de 80 años y aún no hay consenso. La
hipótesis subyacente propone que la información que se adquiere durante
el día se revisa y fortalece durante el sueño. En muchos diseños
experimentales diferentes se ha mostrado que el recuerdo de
procedimientos o la capacidad para reconocer patrones mejora después de
dormir, o incluso después de sólo una siesta durante el día. Sin embargo,
los recuerdos de hechos (memoria declarativa) no parecen mejorar con el
sueño. Así que la relación entre sueño y recuerdo quizá dependa del
material aprendido.
Durante la década de 1970 se descubrió que algunas neuronas en el
hipocampo de la rata se activan cuando el animal se encuentra en un sitio
específico o se encuentra en traslado hacia ese sitio. Estas células se
llamaron células de lugar. Después se mostró que patrones específicos de
actividad por las células de lugar durante el día fueron reactivados durante
sueño no-MOR esa noche, es decir, la sincronía establecida entre células
del hipocampo y neuronas corticales cuando la rata está corriendo de un
lugar a otro se repite cuando el animal duerme. Esto sugiere que el
hipocampo repasa los eventos del día “fuera de línea” y posiblemente
orquesta la consolidación de recuerdos a almacenes corticales a largo
plazo.
Pierre Maquet y colaboradores, en Bélgica, han llevado esto un paso
más allá y usaron estudios de imágenes funcionales para analizar la

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actividad en el hipocampo humano la noche después de aprender una
nueva tarea. Se dieron instrucciones a los participantes para memorizar la
ruta por una ciudad virtual compleja y se observó que las regiones del
hipocampo que estuvieron activas durante la tarea se reactivaron durante el
sueño no-MOR subsiguiente. Cabe señalar que todos mejoraron en la tarea
al día siguiente; sin embargo, quienes tuvieron la mayor actividad
expresada durante SOL también mostraron la mayor mejoría para
desplazarse por la ciudad virtual al día siguiente (figura 15-13).

Disminución del volumen de espinas

Se sabe que el cerebro está continuamente en remodelado y cambio, mucho
más de lo que alguna vez se imaginó. Es razonable que estos cambios
continúen durante el sueño, lo que tal vez sirva para un propósito diferente.
Investigación realizada en la University of Wisconsin por Tononi y Cirelli
ha producido estudios con ratones que sugieren que las personas duermen
para olvidar… más o menos.
En primer lugar, recuerde que la capacidad para adaptarse a un entorno
cambiante (o peor, a un nuevo sistema operativo) requiere un mecanismo
para que el cerebro cambie, el cual se cree que está incorporado en la
formación y eliminación de espinas. En 2011, en el laboratorio de Tononi y
Cirelli, literalmente se hizo una ventana en el cerebro de ratones y se
observó la sinaptogénesis y la disminución del volumen de espinas en la
misma neurona cuando estuvieron despiertos y dormidos. Con análisis
meticuloso, encontraron que el volumen de las espinas aumenta y
disminuye todo el tiempo, sin embargo, hay una ganancia neta de espinas
corticales durante las horas de vigilia, y una pérdida neta durante el sueño.
La figura 15-14A muestra la pérdida de una espina después de 6 a 8 horas
de sueño. Parece ser que el número de espinas (que se correlaciona con el
número de sinapsis) aumenta al estar despierto y aprendiendo, pero
disminuye durante el sueño. Los investigadores hacen una observación
importante: la densidad general de espinas permanece igual, esto es, no se
pueden construir nuevas conexiones sin eliminar algunas. Es necesario
hacer espacio en el clóset para nuevos artículos, por así decirlo.

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 FIGURA 15-13 Reactivación del hipocampo durante sueño sin movimientos oculares rápidos y
consolidación de recuerdos. Los cortes sagital (A) y horizontal (B) muestran las áreas del
hipocampo derecho que fueron reactivadas durante el sueño y se correlacionaron con puntuaciones
mejoradas en la tarea (C). (Adaptado de Peigneux P, Laureys S, Fuchs S, et al. Are spatial memories
strengthened in the human hippocampus during slow wave sleep? Neuron. 2004;44[3]:535-545.
Copyright 2004 con autorización de Elsevier).

En un estudio de seguimiento, este grupo de investigación observó casi

7 000 sinapsis en neuronas motoras y sensoriales durante el sueño y la
vigilia. Midieron las conexiones sinápticas y descubrieron una disminución
de casi 20% de la conexión en la sinapsis entre espinas y la sinapsis del
axón terminal después del sueño (figura 15-14B). Sin embargo, esto sólo
se observó en las espinas más pequeñas y más delgadas, además de que
preservó las más grandes. Tononi y Cirelli llaman a esto “olvido
inteligente”. La figura 15-14C presenta una micrografía electrónica 3D de
una dendrita que muestra espinas pequeñas y grandes. Los autores creen
que el ser humano fortalece conexiones sinápticas durante el día por medio
de la experiencia, pero debilita e incluso elimina conexiones irrelevantes
como una manera de mantener la homeostasis en el cerebro.
En conclusión, el sueño parece desempeñar varias funciones, ninguna
de las cuales explica la necesidad imperiosa e irresistible de acostarse en
un sofá después de una noche atroz de guardia. Además, ¿por qué las
personas tienen que estar inconscientes cuando duermen?

TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO

Desde hace mucho tiempo se sospecha que los trastornos del estado de
ánimo inician o al menos se mantienen por disfunción circadiana. Varias
líneas de evidencia sugieren que esto es cierto para la depresión, por
ejemplo:

1. La depresión tiene una variación diurna —es peor por la mañana.

2. El insomnio es una de las quejas más comunes.
3. El insomnio se resuelve con tratamiento eficaz.
4. La privación de sueño es un antidepresivo eficaz, aunque de corta
duración.

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Trastorno afectivo estacional
El trastorno afectivo estacional (TAE), también llamado depresión
invernal, es más sugestivo de cambios circadianos que afectan el estado de
ánimo. Muchos mamíferos muestran fluctuaciones estacionales de la
conducta que están reguladas por el cambio de la duración del día; la
hibernación puede ser la forma extrema de este cambio estacional. Las
personas con TAE presentan síntomas de depresión durante el invierno,
junto con aumento de peso, aumento del sueño y actividad disminuida; este
conjunto de síntomas semeja los cambios que se observan en animales que
se están preparando para hibernar.
Los cambios en las horas de luz de día se transmiten desde la retina
hacia el NSQ, el cual activa el núcleo paraventricular del hipotálamo, que
inhibe de manera indirecta (por medio del sistema nervioso simpático) a la
glándula pineal. Cuando el NSQ está inactivo durante la oscuridad, la
inhibición se reduce y la glándula pineal secreta melatonina. En otras
palabras, la melatonina se secreta durante la noche cuando los “frenos”
están inactivos. La duración de la melatonina nocturna alta proporciona a
todos los tejidos información acerca de la hora del día y la época del año.
Algunos han llamado a la glándula pineal tanto un reloj como un
calendario; por ejemplo, los animales que hibernan, como el hámster sirio,
producen más melatonina en invierno y menos en verano.

FIGURA 15-14 A: La pérdida de una espina después de un periodo de sueño. B: Dibujo de

contacto sináptico reducido en espinas pequeñas después de sueño. C: Micrografía electrónica 3D
que muestra espinas grandes y pequeñas. (A: Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers

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Ltd. Maret S, et al. Sleep and waking modulate spine turnover in the adolescent mouse cortex. Nat
Neurosci. 2011;11:1418-1420. Copyright 2011. C: Cortesía de Chiara Cirelli, Wisconsin Center for
Sleep and Consciousness, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI).

El análisis de la secreción de melatonina durante verano e invierno en

55 pacientes con TAE reveló que tuvieron secreción nocturna de
melatonina durante más tiempo en invierno que en verano; los voluntarios
saludables no mostraron cambio estacional. Otros investigadores han
encontrado que la fototerapia temprano por la mañana en pacientes con
TAE mejoró su estado de ánimo y produjo avances de fase del ritmo de
melatonina. En conjunto, estos resultados sugieren que los circuitos
neurales que median el cambio de estación en mamíferos quizá estén
alterados en pacientes con TAE.

Trastorno bipolar
El trastorno bipolar es otra enfermedad asociada con disfunción circadiana.
El retraso del inicio del sueño y la reducción de la duración del sueño que
acompañan a un episodio maníaco son claros ejemplos de ritmo circadiano
alterado. Además, se sabe que el estabilizador del estado de ánimo, litio,
prolonga el periodo circadiano, lo que tal vez sea uno de sus mecanismos
de acción.
Es de particular interés el valor predictivo de la alteración del sueño y
la manía. Se sabe bien que una necesidad disminuida de sueño suele
preceder a un episodio maníaco. Wehr y colaboradores creen que los
individuos con trastorno bipolar están predispuestos a exacerbaciones de la
enfermedad cuando no duermen lo suficiente. Dado que la conducta
maniaca inter-fiere con el sueño y la privación de sueño empeora la manía,
puede establecerse un círculo vicioso que empeora cada vez. Describen a
un individuo de alto nivel académico, exitoso, que presentó trastorno
bipolar a mediados de su quinta década de la vida. Pese a que recibió un
intenso manejo farmacológico, alternó entre depresión y manía cada 6 a 8
semanas; también mostró grandes fluctuaciones de sus fases de sueño-
vigilia durante estos ciclos.

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 TRASTORNO
HIPERACTIVACIÓN
El problema para dormir es una queja común; algunos pacientes no pueden apagar las redes de
activación a la hora de acostarse. Los pacientes con trastornos de ansiedad, trastorno de déficit
de atención e hiperactividad y temperamento hipertímico, a menudo se quejan de que no pueden
dejar de pensar cuando están tratando de dormir. Los pacientes que abusan del alcohol, los
opioides y la marihuana a menudo usan la sustancia como un hipnótico, y con frecuencia
muestran insomnio de rebote cuando están libres de ella. Además, el insomnio es un factor de
riesgo para recaída en alcohólicos recuperados.
Un estudio de neuroimágenes de pacientes con insomnio mostró mayor metabolismo
cerebral global al estar despiertos y dormidos en comparación con testigos. Además, los
pacientes mostraron una declinación más baja del metabolismo relativo desde estados de vigilia
hasta estados de sueño en algunas de las estructuras ya comentadas, por ejemplo, el sistema
reticular activador ascendente y el hipotálamo.

Los médicos interrumpieron el paso por ciclos al animar al paciente a

permanecer en reposo en cama en un cuarto oscuro durante 14 horas cada
noche; esto más tarde se disminuyó de manera lenta y progresiva a 10
horas por noche. De manera significativa, su estado de ánimo y sueño se
estabilizaron. Los periodos de hiperactividad e hipoactividad se redujeron
mucho y esos efectos permanecieron después de un año; cabe indicar que
el paciente siguió tomando divalproex sódico y sertralina. Los autores
creen que la “terapia de oscuridad” sincronizó los ritmos circa-dianos y los
estabilizó. Después, en un estudio controlado aleatorizado se mostraron
resultados positivos, pero no es un tratamiento fácil de coordinar.
En fecha más reciente, un grupo en Noruega ha estado estudiando
anteojos bloqueadores de luz azul (también llamados anteojos
anaranjados). Este tratamiento se basa en el hallazgo de que los
fotorreceptores sensibles a la luz azul en los ojos se encargan de
comunicarse con el reloj maestro: el NSQ. El bloqueo de la luz azul inhibe
señales que van al NSQ, lo cual crea oscuridad virtual en el cerebro,
sincroniza ritmos circadianos y restituye la concentración normal de
melatonina. En un estudio controlado con placebo, aleatorizado, pequeño,
se encontró que la adición de anteojos bloqueadores de luz azul a la
atención habitual fue significativamente más eficaz para reducir los
síntomas maníacos que la atención habitual y el placebo.

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Tratamiento del insomnio
El insomnio por lo general es un problema a largo plazo. Los
medicamentos hipnóticos conllevan cierto riesgo. Las intervenciones no
farmacológicas, como la terapia cognitiva conductual (TCC) y el control
de estímulos, son tan eficaces como los medicamentos, muestran
beneficios duraderos y carecen de efectos secundarios. El American
College of Physicians ahora recomienda que la TCC sea la intervención de
primera línea, en particular para pacientes jóvenes y de mediana edad.
La evolución de los medicamentos para dormir es una historia de
búsqueda de fármacos con duración más corta, mecanismos de acción más
específicos y menos potencial de abuso. El alcohol quizá es la medicina
para dormir más antigua. El hidrato de cloral, sintetizado por vez primera
en 1832, fue el primer medicamento indicado de manera específica para el
insomnio. El desarrollo de los barbitúricos a principios de la década de
1900 trajo una nueva clase de fármacos que se usaron ampliamente durante
50 años. La introducción de las benzodiazepinas en la década de 1960
proporcionó un tratamiento que fue eficaz y más seguro.
Como se muestra en la figura 5-3, las benzodiazepinas funcionan al
sensibilizar el receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) que, a su
vez, aumenta el movimiento de iones de cloruro con carga negativa hacia
la célula y finalmente mejora la actividad de las neuronas GABA. Más
actividad de GABA significa más inhibición del sistema nervioso central.
Hay dos subtipos de receptor de benzodiazepina en el receptor de
GABA. Las benzodiazepinas tradicionales se unen a ambos, pero los
fármacos más nuevos (zolpidem, zaleplón y eszopiclona) se unen a sólo
una subunidad; esta subunidad media los efectos sedantes y amnésicos,
pero no los ansiolíticos o la miorrelajación. Queda por determinar si esta
unión selectiva se traduce en menos efectos secundarios. El auxiliar para
dormir más nuevo es el suvorexant, que funciona al inhibir las neuronas
orexina que promueven la vigilia. Este es un mecanismo de acción por
completo nuevo para el tratamiento de insomnio y queda por ver cómo
encuadra en los otros tratamientos.
Persiste la controversia con respecto al uso crónico de auxiliares para
dormir en casos de insomnio. Algunos datos epidemiológicos han
documentado incremento de la mortalidad con el uso crónico de
hipnóticos, probablemente debido al deterioro cognitivo residual al día

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siguiente. Por fortuna, en un estudio controlado con placebo, de seis meses
de duración, sobre eszopiclona, de principio a fin del estudio se
demostraron beneficios duraderos para el sueño y estado funcional
mejorado durante el día. Sin embargo, muchos pacientes, una vez que se
les prescribe una píldora para dormir, tomarán algo durante años. Aún se
desconoce si ese tipo de tratamiento es beneficioso a largo plazo.

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 PREGUNTAS
1. ¿Qué se ve típicamente en la etapa 2 del sueño?
a. Husos de sueño.
b. Ondas alfa.
c. Actividad delta.
d. Sueño de onda lenta.

2. La latencia MOR está disminuida en todas las siguientes, excepto…

a. Depresión.
b. Ansiedad generalizada.
c. Narcolepsia.
d. Apnea del sueño.

3. ¿Cuál de las opciones que se mencionan a continuación es verdadera?

a. La duración promedio del sueño es de 8 horas/noche.
b. El sueño más profundo ocurre durante el último tercio de la noche.
c. El tono muscular aumenta durante el sueño MOR.
d. La TEP muestra flujo sanguíneo cerebral disminuido durante SOL.

4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera acerca del sueño de los delfines?
a. Nunca muestran sueño MOR.
b. Las crías recién nacidas duermen más durante el periodo neonatal.
c. Cierran los ojos y navegan mediante ecolocalización.
d. Duermen en la superficie, de modo que pueden respirar.

5. Todas las aseveraciones a continuación son ciertas con respecto al sueño y el envejecimiento,
excepto…
a. El ser humano duerme menos conforme envejece.
b. El alertamiento después del inicio del sueño aumenta con la edad.
c. El sueño MOR aumenta durante la última parte de la vida.
d. El SOL disminuye con el envejecimiento.

6. ¿Cuál de los siguientes es activo durante la noche en humanos?

a. NSQ.
b. Neuronas orexina.
c. POVL.
d. Núcleo tuberomamilar.

7. ¿Cuál de los sistemas mencionados a continuación es activo durante el estado de alerta y el sueño
MOR?
a. Noradrenérgico.
b. Dopaminérgico.
c. Histaminérgico.
d. Colinérgico.

8. Todas las siguientes son las posibles funciones del sueño, excepto…

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a. Consolidación de recuerdos.
b. Conversión de energía.
c. Reacumulación de neurotransmisor.
d. Restauración metabólica.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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DIMORFISMO SEXUAL
Los humanos son sexualmente dimórficos (di, “dos”; morf, “tipo”), es
decir, hay dos estilos de personas. La manera en que se conceptualizan
estas diferencias depende de la perspectiva individual. La tabla 16-1
resume las principales categorías del dimorfismo sexual. Este capítulo se
centra en la manera en que las hormonas inciden sobre la morfología del
cerebro y cómo esto afecta la conducta y la sexualidad.

Rosado y azul
En general, los varones y las mujeres tienen una conducta diferente y
disfrutan de actividades distintas. La causa de esto aún es un tema de
acalorado debate. ¿Es naturaleza o crianza (genético o ambiental)? Es casi
imposible desentrañar estas causas que se oponen entre sí. Las señales que
un bebé recibe acerca de su identidad sexual empiezan en etapas
tempranas, en la guardería. Típicamente, los niños favorecen los juguetes
de construcción y transporte, en tanto que las niñas muestran juego físico
menos brusco y prefieren juguetes como las muñecas. ¿Este es un producto
de roles sociales de género aprendidos, o algo conectado de manera innata

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en el cerebro?
Un estudio con monos cercopitecos verdes sugiere que las elecciones
de juguetes con los que los niños juegan están más arraigadas de lo que
algunos podrían creer. En el Primate Laboratory, University of California,
de Los Angeles (UCLA) se permitieron a monos que estaban en jaulas
grandes cinco minutos de exposición a juguetes individuales clasificados
como “masculinos” (patrulla de policía y pelota) o “femeninos” (muñeca y
cacerola); se registró el tiempo que estuvieron en contacto directo con cada
uno de los juguetes. La figura 16-1 muestra a un mono hembra y uno
macho jugando con los juguetes y el porcentaje de tiempo que cada género
pasó en contacto con ellos. Tales resultados muestran que incluso los
primates no humanos, que no están expuestos a presión social con respecto
a alguna preferencia determinada, elegirán juguetes específicos para su
género. (Aunque quizá haya un punto a dilucidar si se piensa en por qué
una cacerola sería “femenina” para una hembra de mono que nunca ha
visto una cocina).
Según lo que ya se consideró sobre el importante papel del placer en la
determinación de las preferencias conductuales, cabe especular que los
monos pasan más tiempo con los juguetes que disfrutan. De igual modo, es
pertinente pensar que la asociación entre un objeto y placer está
programada en el cerebro. Además, parte de esta “programación” debe
haber surgido al principio de la evolución de los humanos antes del
surgimiento de sus ancestros homínidos.

El niño que fue criado como niña

Una de las historias más notorias de la conducta sexualmente dimórfica
comprende una trágica historia de un niño criado como una niña. David
tenía ocho meses de edad en 1966, cuando todo su pene fue
accidentalmente quemado más allá de toda posibilidad de reparación
durante una circuncisión. El Dr. John Money, psicólogo del Johns Hopkins
Hospital, con experiencia en reasignación sexual, convenció a la familia de
proceder con un cambio de sexo quirúrgico y criar al niño como una niña.
El Dr. Money creía que la identidad/orientación sexual se desarrollaba
después de los 18 meses de edad y que los niños podían adaptarse a una
nueva identidad sexual si el procedimiento iniciaba en etapas lo bastante

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tempranas. David proporcionó un estudio de caso ideal porque tenía un
hermano gemelo idéntico con un pene normal.
De manera sorprendente, el Dr. Money reportó en la literatura médica
que la reasignación había sido un éxito, cuando en realidad fue un desastre.
David, cuyo nombre se cambió a Brenda, no quería usar vestidos ni jugar
con muñecas y prefería jugar con pistolas y coches; podía golpear a su
hermano y lanzar una pelota como lo haría un varón. Lo peor de todo, su
conducta poco común no fue bien recibida en la escuela, se burlaban de
ella implacablemente por sus rasgos masculinos. Las niñas rehuían a
Brenda y los niños no la aceptaban.
Para cuando Brenda cumplió 14 años de edad aún desconocía la
reasignación sexual y se mostraba angustiada. Un psiquiatra local que
estaba tratando a Brenda convenció a los padres de revelarle la verdad;
Brenda recuerda su reacción: “Repentinamente todo tuvo sentido sobre la
razón por la cual me sentía como me sentía. No era una especie de bicho
raro”.

TABLA 16-1
Diferentes maneras de conceptualizar el dimorfismo sexual

Perspectiva Ejemplo
Cromosómica XX, XY
Gonadal Ovarios, testículos
Hormonal Estrógeno, andrógenos
Morfológica Genitales, tamaño corporal, forma
corporal
Conductual Crianza, agresivo, cazador, recolector,
etc.
Sexual Identidad, orientación, preferencia

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FIGURA 16-1 Los monos cercopitecos verdes hembra pasaron más tiempo en contacto con
juguetes “femeninos” (A), mientras que los machos pasaron más tiempo con juguetes “masculinos”
(B). (Tomado de Alexander GM, Hines M. Sex differences in response to children’s toys in
nonhuman primates [Cercopithecus aethiops sabaeus]. Evol Hum Behav. 2002;23[6]:467-479.
Copyright 2002 con autorización de Elsevier).

David decidió inmediatamente revertirse a su sexo genético. En el

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transcurso de varios meses empezó a salir en público como un niño; se le
suspendieron los estrógenos y comenzó a recibir testosterona. Se procedió
a mastectomía bilateral y a varias operaciones para reconstruir los genitales
masculinos. Durante la tercera década de su vida contrajo matrimonio,
aunque fue incapaz de tener hijos; peor aún, batalló con la depresión y los
demonios de su experiencia durante su niñez. En mayo de 2005, a los 38
años de edad, se quitó la vida.
En este contexto cabe indicar entonces que, a pesar de ser criado como
una niña, con hormonas estrógeno y en ausencia de testosterona, David
siguió teniendo desarrollo psicosocial y psicosexual con patrón masculino.
Estudios de casos más grandes son congruentes con la experiencia de
David. En un análisis de individuos XY a los cuales se asignaron roles
femeninos en el momento del nacimiento debido a un defecto pélvico
grave (extrofia cloacal), se encontró que todos mostraron tendencias
masculinas. Un poco más de la mitad eligió declararse a sí mismo como
del sexo masculino al cumplir la mayoría de edad. Estos estudios sugieren
que algo duradero sucede in utero que determina la identidad/orientación
sexual.

Ambiente
Sería demasiado inocente desestimar la importancia del ambiente sobre las
conductas sexualmente estereotípicas. La historia está repleta de ejemplos
de varones y mujeres que mostraron grados variables de conducta
masculina y femenina, que claramente estuvieron moldeados por cambios
de las normas sociales. Kim Wallen revisó 30 años de investigación con
monos rhesus e intentó separar las influencias hormonales y sociales. Por
ejemplo, el juego brusco es una de las conductas sexualmente dimórficas
más robustas; los machos jóvenes luchan con mayor frecuencia que las
hembras en casi cualquier condición de crianza, sin embargo, si son
criados en un grupo con sólo hembras, en realidad practican menos juego
brusco (lo que sugiere que la presencia de hembras estimula esta conducta
en los machos). De igual modo, la conducta de cubrimiento se observa más
con machos que con hembras; sin embargo, cuando son criados en
ambientes aislados, con compañeros del mismo sexo, los machos exhiben
menos este comportamiento y las hembras la despliegan más.

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 Rust y colaboradores analizaron el desarrollo de género en niños
preescolares y el efecto de un hermano mayor. Descubrieron que tener un
hermano mayor se asoció con más conducta masculina y menos conducta
femenina en niños y niñas; sin embargo, los niños con hermanas mayores
fueron más femeninos pero no menos masculinos, mientras que las niñas
con hermanas mayores fueron menos masculinas pero no más femeninas.
En conjunto, estos estudios sugieren interacción entre las hormonas y el
ambiente; es decir, los factores biológicos predisponen a los individuos a
emprender conductas específicas, que pueden ser modificadas por la
experiencia social.

HORMONAS
En la figura 14-7 se mostró el experimento clásico realizado por Berthold,
quien fue el primero en establecer que los testículos contienen una
sustancia que controla el desarrollo de caracteres sexuales secundarios
masculinos. En el capítulo 7, Hormonas y el cerebro, se comentó la
relación entre la corteza, el hipotálamo, la hipófisis y el órgano terminal.
En resumen, con aferencias provenientes de la corteza, el hipotálamo
produce hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, gonadotropin-
releasing hormone) que, a su vez, estimula a la hipófisis anterior para que
produzca hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y hormona
estimulante del folículo (FSH, follicle-stimulating hormone). La LH y la
FSH estimulan las gónadas para que produzcan las hormonas sexuales.

GÓNADAS
Las gónadas (ovarios y testículos) desempeñan dos funciones importantes: en primer lugar,
producen óvulos o espermatozoides para pasar el ADN a la generación siguiente; en segundo
lugar, producen hormonas sexuales que no sólo promueven el desarrollo de caracteres sexuales
secundarios, sino que también impulsan la conducta que aumenta las probabilidades de que un
óvulo y un espermatozoide se reúnan.

El colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas; en la

figura 7-7 se muestran los tres principales esteroides que se sintetizan a

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partir del colesterol: glucocorticoides, mineralocorticoides y los esteroides
sexuales. Estos últimos se sintetizan en las suprarrenales o las gónadas.
Dado que las hormonas esteroideas son liposolubles y pueden cruzar
fácilmente las paredes celulares, se liberan conforme se sintetizan.
La testosterona (figura 16-2) es convertida en 17β-estradiol (E2) y un
andrógeno, la 5α-dihidrotestosterona. (Un andrógeno es un término
genérico para una hormona que estimula caracteres masculinos o los
mantiene). De manera sorprendente, gran parte de los efectos andrógenos
en el cerebro en realidad son implementados por el E2; por ejemplo, una
inyección de estrógeno a una rata recién nacida es más masculinizante que
una de testosterona.
¿Por qué los estrógenos maternos no masculinizan a todos los fetos?
Una de las funciones de la α-fetoproteína durante el embarazo es unirse
con los estrógenos maternos, que a continuación se eliminan por medio de
la placenta; esta proteína, que no se une con eficacia a la testosterona, evita
que los estrógenos lleguen al cerebro.
En otros capítulos se comentó cómo los esteroides sexuales pueden
funcionar directamente sobre receptores sinápticos o indirectamente por
medio de la transcripción de gen (figuras 5-3, 7-1 y 7-3); estos efectos
diferentes se resumen en la figura 16-3. Los efectos directos son rápidos,
mientras que los indirectos tardan más tiempo en suceder. Debido a que las
hormonas sexuales pueden influir sobre la función neural, a veces se les
llama neuroesteroides en la literatura de neurociencias.

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FIGURA 16-2 Las hormonas sexuales se sintetizan a partir de colesterol. La testosterona sirve
como una prohormona para el 17β-estradiol.

Diferenciación y activación
El desarrollo de dimorfismo sexual depende de las hormonas sexuales. La
presencia de testosterona en periodos cruciales masculiniza el cerebro a la
vez que lo desfeminiza. De igual modo, la ausencia de testosterona
feminiza y desmasculiniza el cerebro. En 1959, William C. Young y
colaboradores publicaron un artículo clásico que rivaliza con la
investigación de Berthold con gallos en cuanto a que ayuda a entender los
principios fundamentales de las hormonas y la conducta.
Para entender el estudio de Young es preciso comprender las distintas
posturas sexuales que los machos y las hembras despliegan en momentos
apropiados. Los roedores hembra permanecerán inmóviles y arquearán la
espalda (lordosis), en tanto que los machos cubrirán a esa hembra
receptiva. Las hembras y los machos rara vez (aunque sí ocurre) muestran
la conducta opuesta. Los investigadores usan la presencia o ausencia de
lordosis y de cubrimiento como expresiones de conducta sexual; así, por
ejemplo, la castración de un macho suspende su conducta de cubrimiento,
aunque se le puede restablecer con inyecciones de testosterona.

FIGURA 16-3 Los esteroides pueden afectar directamente la síntesis/liberación de transmisor, o los
receptores del transmisor postsinápticos. También pueden influir de manera indirecta sobre la

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transcripción de gen. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience:
Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015).

El grupo de Young buscó entender los efectos de la exposición

temprana y tardía a hormonas sexuales sobre la conducta sexual; su
experimento (figura 16-4) comenzó con inyección de testosterona en una
hembra de cobayo preñada. Su primera observación (que no se muestra en
la figura) fue que las crías hembra expuestas a dosis altas de andrógenos in
utero nacieron con genitales externos masculinizados.
El resto del estudio se centró en las crías del sexo femenino, que se
permitió que maduraran y después se les esterilizó. Más tarde, se
administraron a todas estrógeno y progesterona para estimular la conducta
sexual femenina y a cada una se le colocó con un cobayo macho normal.
Algún tiempo más tarde se revirtió el procedimiento, en todas se inyectó
testosterona y se les colocó con una hembra receptiva. Los resultados
fueron significativos: las hembras expuestas a testosterona in utero no
mostraron lordosis cuando se les administraron estrógeno y progesterona;
sin embargo, cubrieron a otras hembras tras recibir testosterona. El grupo
testigo mostró la conducta opuesta.
Este espléndido experimento estableció una clara distinción entre los
efectos de diferenciación de las hormonas sexuales durante el desarrollo y
los efectos de activación durante la adultez. Las hembras expuestas a
testosterona in utero tuvieron alteraciones de la organización de su cerebro
que evitaron la activación normal por hormonas sexuales femeninas
durante la adultez.

Anomalías congénitas en humanos

Algunas personas nacen con alteraciones genéticas que proporcionan
información acerca de la diferenciación y activación del dimorfismo sexual
humano.
Una de esas alteraciones es la hiperplasia suprarrenal congénita. Los
niños con esta afección están expuestos a un exceso de andrógenos debido
a glándulas suprarrenales fetales sobreactivas; paradójicamente, la afección
se origina por alteración de la capacidad de la glándula suprarrenal del feto
para producir cortisol. Dado que la hipófisis no recibe la retroacción

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negativa apropiada, continúa secretando hormona adrenocorticotrópica
(ACTH, adrenocorticotropic hormone) que, a su vez, induce hiperplasia de
las células productoras de andrógeno de la corteza suprarrenal.
Como cabe predecir a partir de los estudios de Young con cobayos, los
varones humanos no son afectados por la exposición a andrógenos
suprarrenales excesivos in utero; por otro lado, las mujeres nacen con
genitales externos masculinizados. Además, las mujeres tienden a mostrar
juego más brusco durante la niñez y durante la adultez muestran una mayor
tendencia a preferir a otras mujeres como parejas.
Una afección extraordinaria en varones proporciona un ejemplo
diferente de desarrollo sexual anómalo. El síndrome de insensibilidad a
andrógeno (SIA) es una alteración en que individuos XY (varones) nacen
como mujeres de aspecto normal. El problema se origina por una mutación
en el receptor de andrógeno. Estos individuos producen testosterona, pero
las células son incapaces de reconocerla, de modo que no hay activación de
los genes necesarios para que haya caracteres masculinos.
El aspecto de estos individuos al nacer es de niñas pequeñas normales y
son criados como tales (figura 16-5). El problema por lo general sólo se
reconoce cuando no presentan menstruación durante la adolescencia;
lamentablemente, son incapaces de concebir porque no han desarrollado
útero, trompas de Falopio ni ovarios, sin embargo, su conducta es
inequívocamente femenina. Hines y colaboradores examinaron el
desarrollo psicológico de 22 individuos XY con SIA completo, en
comparación con 22 testigos XX normales, y no encontraron diferencias en
medida alguna del resultado psicológico. Concluyeron que estos resultados
arguyen en contra de la necesidad de ovarios y de dos cromosomas X en el
desarrollo de la conducta femenina tradicional. De igual modo, refuerzan la
importancia del receptor de andrógeno en el desarrollo masculino. Es una
idea interesante que todas las personas (tanto varones como mujeres) se
desarrollarían hacia mujeres a menos que otras hormonas intervengan. ¡El
modelo tipo para el género humano es una mujer!

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FIGURA 16-4 Los cobayos expuestos a testosterona in utero (A) no muestran conducta sexual
femenina (B) cuando se les administran hormonas sexuales femeninas, y en lugar de eso actúan
como machos (C) cuando se les administra testosterona.

CIRCUITOS NEURONALES

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Crecimiento de nervios
Los esteroides gonadales hacen crecer más que sólo testículos y mamas,
también causan crecimiento neuronal selectivo. Los esteroides gonadales
estimulan la expresión de gen por medio de los receptores de andrógeno y
estrógeno (figura 16-3); cuando estos receptores se unen a la hormona
también funcionan como factores de transcripción que, a su vez, estimulan
la transcripción de gen y la síntesis de proteína. Finalmente, los esteroides
gonadales pueden afectar el volumen de nervios, la longitud de las
dendritas, la densidad de espinas y la conectividad sináptica.

TRATAMIENTO
REVELACIÓN DEL DIAGNÓSTICO
Durante la década de 1950 la práctica estándar era ocultar el diagnóstico real de individuos con
SIA; se les decía que eran incapaces de tener hijos, pero no que eran genéticamente varones. Se
creía que esa información produciría trastornos psiquiátricos y posiblemente incluso
pensamientos suicidas. En la década de 1990, la actitud prevaleciente cambió hacia revelación
completa y ahora es una práctica estándar revelar todos los detalles a quienes tienen este
trastorno. Sin embargo, queda una pequeña cohorte de mujeres cuyo manejo se inició en la era
de menos autonomía y que aún desconocen su diagnóstico.
Muchos pacientes se percatan cuando se les oculta la verdad. En la era de Internet algunos
pacientes curiosos descubrirán su propio diagnóstico. Algunos pacientes han evitado la atención
médica adicional o incluso han cometido suicidio cuando finalmente descubren su afección
verdadera. Cuando atienden a uno de esos pacientes, los médicos se enfrentan a decidir la
manera y el momento apropiados de compartir el diagnóstico, en particular con un paciente a
quien se ha mantenido en la oscuridad durante largo tiempo.

Woolley y colaboradores demostraron este efecto al administrar

estradiol o placebo a ratas ovariectomizadas y entonces examinar la
estructura y la función de las células del hipocampo. En la figura 16-6 se
muestran dos células piramidales CA1, y un examen más estrecho de sus
espinas dendríticas. Las neuronas expuestas a estradiol tuvieron 22% más
espinas y 30% más receptores de N-metil-D-aspartato glutamato que los
testigos. Además, las neuronas tratadas mostraron menos resistencia
eléctrica a las aferencias celulares; por consiguiente, el estrógeno no sólo
cambió la estructura de la neurona, sino también su función.

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Proteínas factor de crecimiento
Quizá el lector cuestione el papel de las proteínas factor de crecimiento con
las hormonas sexuales y la plasticidad de nervios. De hecho, hay
considerable evidencia que enlaza los esteroides gonadales con factores de
crecimiento como los factores neurotróficos derivados del cerebro
(FNDC); sin embargo, no está claro si las hormonas sexuales estimulan la
producción de la proteína factor de crecimiento, o trabajan de manera
sinérgica con ellas, o ambas. Un estudio en el que se analizó la neurona
motora de rata arroja algo de luz sobre esta pregunta.

FIGURA 16-5 Esta persona con síndrome de insensibilidad completa a andrógenos tiene un
genotipo XY, pero ha desarrollado caracteres femeninos inequívocos. (Cortesía de John Money).

Las neuronas motoras que se proyectan desde la médula espinal hacia

los músculos esqueléticos en roedores por lo general son similares para
varones y mujeres; sin embargo, el varón requiere la inervación adicional
de los músculos bulbocavernosos alrededor del pene, que son necesarios
para las erecciones y la copulación (figura 16-7). En consecuencia, las

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neuronas motoras en la región lumbar de la médula espinal de la rata
macho (llamadas en conjunto el núcleo espinal del bulbocavernoso [NEB])
son aproximadamente cuatro veces más grandes que las que se encuentran
en la hembra; estas neuronas motoras sufren regresión en la hembra poco
después del nacimiento. Ocurre regresión similar con machos castrados,
aunque el tratamiento con andrógeno preservará las neuronas motoras.

FIGURA 16-6 Las ratas ovariectomizadas tratadas con estradiol muestran mayor formación de
espinas en células piramidales CA1 del hipocampo. (Datos tomados de Woolley CS, Weiland NG,
McEwenBS, et al. Estradiol increases the sensitivity of hippocampal CA1 pyramidal cells to NMDA
receptor-mediated synaptic input: correlation with dendritic spine density. J Neurosci.
1997;17[5]:1848-1859).

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FIGURA 16-7 A: La rata macho tiene músculos bulbocavernosos que se necesitan para controlarel
pene para la copulación. B: Cortes transversales de la médula espinal lumbar de la hembra y el
macho muestran la presencia del núcleo espinal del bulbocavernoso (NEB) en el macho pero no en

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la hembra. (A: Datos tomados de Breedlove SM, Arnold AP. Hormonal control of a developing
neuromuscular system. II. Sensitive periods for the androgen-induced masculinization of the rat
SNB. J Neurosci. 1983;3[2]:424-432).

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FIGURA 16-8 Cortes transversales lumbares compuestos que muestran la extensión de neuronas
motoras del núcleo espinal del bulbocavernoso que persisten un mes después de escisión quirúrgica.

La testosterona más factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC)

preservaron una mayor cantidad de las neuronas motoras que una u otro
solo. (Adaptado de Yang LY, Verhovshek T, Sengelaub DR. BDNF and
androgen interact in the maintenance of dendritic morphology in a sexually
dimorphic rat spinal nucleus. Endocrinology. 2004;145[1]:161-168, con
autorización de Oxford University Press).
Las dendritas de las neuronas motoras tienen ramificaciones extensas
que hacen conexiones que abarcan varios segmentos espinales. El corte de
las neuronas motoras del NEB da lugar a regresión de las dendritas.
Investigación previa ha mostrado que la testosterona o el FNDC puede
limitar la regresión dendrítica.
Yang y colaboradores llevaron esto un paso más allá: cortaron las
neuronas motoras del NEB en machos castrados, a continuación, colocaron
FNDC sobre los axones cortados o administraron testosterona, o realizaron
ambas acciones, en grupos diferentes de ratas. Un mes más tarde se inyectó
en las neuronas motoras un marcador que permite la visualización de las
dendritas y los axones después de que el animal es sacrificado. En la figura
16-8 se muestran cortes compuestos generados por computadora que
marcan la presencia de las neuronas motoras del NEB para los tres grupos
de ratas. El grupo que recibió FNDC más testosterona preservó
considerablemente más ramificaciones dendríticas que lo que se observó
con uno u otra solo (similar a lo que se habría observado en un control
normal). Esto sugiere que el FNDC y la testosterona actúan de manera
sinérgica para mantener la morfología de la neurona motora del NEB.

Pájaros cantores
El estudio de las estructuras cerebrales sexualmente dimórficas de los
pájaros cantores es uno de los grandes descubrimientos de la neurociencia,
de hecho, transformó el reconocimiento de la calidad dinámica del cerebro.
El líder en esta investigación es Fernando Nottebohm en la Rockefeller
University en Nueva York. Él y otros querían entender por qué los pájaros
macho cantan, en tanto que las hembras rara vez lo hacen.

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 Inicialmente analizaron la siringe (cuerdas vocales) en un intento por
encontrar diferencias, sin éxito. Más tarde se centraron en los mecanismos
neuronales que controlan el canto: el centro vocal superior (CVS), el
núcleo robusto (NR) y el área X. Estos núcleos envían proyecciones hacia
el par craneal XII, que controla la siringe. Las lesiones bilaterales del CVS
silenciarán a un pájaro.
El avance importante surgió cuando se percataron de que los núcleos
del canto son aproximadamente tres veces más grandes en machos (figura
16-9); ese fue el primer descubrimiento de dimorfismo sexual en el
cerebro. Además, mostraron que el tamaño del CVS se correlaciona con el
número de sílabas de canto que un canario macho canta.
Su siguiente hallazgo ha incidido fundamental-mente sobre la manera
en que se piensa acerca del cerebro. Los canarios adultos cambian sus
canciones cada año, lo cual se logra al añadir nuevos tipos de sílabas y
desechar otros. Es significativo que esto ocurre por medio del nacimiento y
la muerte de neuronas en los núcleos del canto. Nottebohm y colaboradores
fueron los primeros en mostrar que en vertebrados de sangre caliente
adultos se desarrollan neuronas activas —una idea recibida fríamente
cuando se presentó en 1984.
La razón para comentar este tema en el capítulo actual es el hecho de
que la testosterona controla muchas de las diferencias en los núcleos de
canarios macho y la producción de canto. La evidencia para apoyar esto
incluye:

1. Los núcleos del sistema del canto de adultos tienen concentraciones altas
de testosterona.
2. Los machos adultos con testosterona más alta cantan más que los adultos
con menos testosterona.
3. Hembras que reciben testosterona cantarán más y mostrarán incremento
del volumen de su CVS y NR.
4. La disminución de la concentración de testosterona al final de la época de
reproducción corresponde con la muerte de neuronas del CVS.

Embarazo
“Durante el embarazo, hay aumentos repentinos sin paralelo de hormonas

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esteroideas sexuales, incluso, por ejemplo, un incremento de 10 a 15 veces
de la progesterona en comparación con las cifras que se observan durante
la fase lútea y una gran cantidad de estrógenos que por lo general excede la
exposición a estrógeno durante toda la vida sin embarazo de una mujer.”
Este aluvión hormonal lleva a cambios físicos bien conocidos, ¿pero qué
efecto tiene sobre el cerebro? En estudios en animales se han mostrado
varios cambios neurales, que parecen persistir más allá del embarazo. En el
capítulo 8, Plasticidad y desarrollo en el adulto, se comentaron los notorios
cambios que ocurren en el cerebro adolescente como resultado del inicio
de la producción de hormonas sexuales. Lo más probable es que el cerebro
adolescente es limpiado y refinado para hacerlo más eficiente, lo cual
conduce a la disminución del volumen de la ahora más especializada
sustancia gris.

FIGURA 16-9 La diferencia en los núcleos del canto en canarios explica por qué los machos
cantan pero las hembras rara vez lo hacen. CVS, centro vocal superior; NR, núcleo robusto.
(Adaptado de Nottebohm F. The road we travelled: discovery, choreography, and significance of
brain replaceable neurons. Ann N Y Acad Sci. 2004;1016:628–658).

Un equipo de investigación en la Universidad de Barcelona realizó

gammagrafías del cerebro en madres primerizas antes del embarazo y
después, y las compararon con un grupo testigo de nulíparas (sin
descendencia nacida) y padres. Encontraron que el embarazo dio lugar a
reducciones significativas de la sustancia gris en partes de los lóbulos
frontal, temporal y parietal. Notoriamente, los cambios fueron tan

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singulares y considerables que los investigadores lograron separar a las
nuevas madres de las nulíparas con base en sus imágenes por resonancia
magnética (IRM). Además, los cambios en la sustancia gris se
correlacionaron con medidas psicológicas del apego madre-lactante.
(Parece desconcertante que la reducción de la sustancia gris mejore
cualquier cosa, pero esto probablemente es un ejemplo de eficiencia
mejorada —algo así como hacer ejercicio y perder peso). En estudios de
seguimiento también mostraron que las mismas regiones de pérdida de la
sustancia gris se iluminaron en estudios de IRM funcional (IRMf) cuando
las madres vieron fotografías de su hijo. Finalmente, estudios repetidos dos
años después del parto mostraron que los cambios en la sustancia gris
permanecieron.
Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que durante el
embarazo el cerebro pasa por remodelado y refinamiento para manejar
mejor el nuevo rol de ser la madre de un lactante, un dato que es
consistente con una perspectiva evolutiva de lo que es mejor para la
supervivencia de lactantes. Por cierto, el cerebro del padre no cambió en
absoluto, aunque eso no asombró a nadie.

INTERÉS SEXUAL
Si bien la mayoría de las personas tiene interés sexual dirigido hacia
miembros de edad apropiada del sexo opuesto de la misma especie, no
ocurre siempre así. En general se cree que el enfoque sexual de una
persona es algo con lo que se nace (“programado”), no algo que se
desarrolle por medio de experiencias de la vida. Identificar las variantes del
cerebro que explican las diferencias de la orientación y la identidad
sexuales es aún un campo en desarrollo. Un buen lugar para empezar es el
hipotálamo.
El hipotálamo es fundamental en la regulación de la liberación de
hormonas sexuales. De manera específica, se sabe que la cara anterior del
hipotálamo controla una amplia variedad de conductas de apareamiento:
deseo, conducta sexual y crianza de los hijos. Las lesiones en esta área
propician alteraciones de la conducta sexual. En el área preóptica (APO)
de la rata se encuentran diferencias importantes entre los sexos (figura 2-

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9). En la rata macho, el APO es 5 a 10 veces más grande que en la hembra;
la diferencia es tan notoria que puede identificarse con exactitud a simple
vista. Esta región del APO se conoce como el núcleo sexualmente
dimórfico del área preóptica (NSD-APO). Las ratas hembra a las que se
administran andrógenos desarrollarán un NSD-APO aproximado del
tamaño de un varón. Al igual que con las neuronas motoras del NEB,
parece ser que los andrógenos preservan las células nerviosas, que de otro
modo se consumen.

Humanos
Allen y colaboradores examinaron la cara anterior del hipotálamo en un
análisis post mortem de 22 cerebros humanos; la mitad de cada sexo.
Enfocaron su atención en un área el equivalente humano del NSDAPO en
la rata e identificaron cuatro agrupaciones de células dentro del hipotálamo
anterior, que llamaron los núcleos intersticiales del hipotálamo anterior
(NIHA). Numeraron los NIHA de 1 a 4, e informaron que el NIHA-2 y el
NIHA-3 son aproximadamente dos veces más grandes en varones en
comparación con mujeres. La figura 16-10 muestra micrografías
comparativas reales a través del NIHA de varones y mujeres —las
diferencias son sutiles.

Varones homosexuales
Simon LeVay llevó esto un paso más allá y comparó los NIHA para
mujeres, varones heterosexuales y varones homosexuales. Confirmó la
investigación realizada por Allen y su grupo, es decir, 2 de los 4 núcleos
intersticiales son sexualmente dimórficos; sin embargo, es aún más
interesante que encontró que el NIHA-3 fue dos veces más grande en
varones heterosexuales que en varones homosexuales. Si bien esto
proporciona evidencia convincente de que la orientación sexual está
“programada”, es necesario ser cautos porque podría haber otras
explicaciones. Por ejemplo, la mayoría de los varones homosexuales murió
de sida, mientras que eso le ocurrió sólo a alrededor de un tercio de los
heterosexuales. De igual modo, hubo considerable superposición del

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tamaño de los núcleos entre los grupos, lo que implica que es imposible
predecir la orientación sexual de cualquier individuo con base en la
medición de su NIHA-3.
Otros investigadores han abordado este tema en diferentes especies.
Alrededor de 8% de las ovejas macho domésticas despliega preferencia
sexual por otros machos. Un grupo en Oregon identificó una agrupación de
células dentro del APO del hipotálamo anterior (análogos del NIHA) que
es significativamente más grande en carneros que en ovejas hembra.
Compararon estos núcleos para carneros con preferencias sexuales
diferentes y encontraron que fueron dos veces más grandes en carneros
heterosexuales que en carneros homosexuales. Así que este modelo en
animales es congruente con la investigación realizada por LeVay.

Transgénero
Un grupo en Amsterdam (la capital de la industria del comercio sexual)
examinó el NIHA-3 de cerebros de individuos con y sin hormonas
gonadotropina en comparación con los de individuos transexuales
masculino a femenino que completaron intervención quirúrgica de
reasignación de sexo. El volumen del NIHA-3 fue más grande en varones
en comparación con mujeres y sujetos transexuales. Sería sencillo concluir
que los transexuales tienen un cerebro que cae entre masculino y femenino,
pero en realidad es un hecho que las hormonas afectan el cerebro, de modo
que la castración y las hormonas suplementarias probablemente alteraron
la estructura del cerebro en los participantes de este estudio (figura 16-11).

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FIGURA 16-10 Micrografías representativas que muestran los núcleos intersticiales del hipotálamo
anterior (NIHA) en mujeres (arriba) y en varones (abajo). Note que los NIHA números 2 y 3 son
menos claros en las micrografías de mujeres. (Datos tomados de Allen LS, Hines M, Shryne JE, et
al. Two sexually dimorphic cell groups in the human brain. J Neurosci. 1989;9[2]:497-506).

En fecha más reciente ha habido interés por estudios de imágenes del

cerebro de personas transgé-nero antes de recibir hormonoterapia, para
buscar diferencias antes del tratamiento. Los estudios son pequeños, no se
han replicado y no proporcionan resultados intuitivamente significativos,
por ejemplo, pequeñas diferencias de la sustancia gris. Quizá sea difícil
encontrar diferencias debido en parte al número de posibles afinidades
sexuales, por ejemplo, homosexual de varón a mujer en comparación con
heterosexual de varón a mujer en comparación con varón heterosexual y
varón homosexual… y eso es sólo para XY.

Pedofilia

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James Cantor, psicólogo de la University of Toronto, ha dicho que: “la
pedofilia es algo con lo que en esencia se nace, no parece cambiar con el
tiempo y es tan fundamental para el ser como cualquier otra orientación
sexual”. Cantor y otros están buscando identificar las correlaciones
neurales de preferencia sexual inmadura. IRM muestran déficits sutiles en
el lóbulo frontal, lo que sugiere problemas con el control de impulsos, sin
embargo, esto es inespecífico y no arroja luz sobre el problema subyacente.
En fecha más reciente, en IRMf se ha identificado una red visual que
procesa la preferencia sexual, dicha red incluye el giro occipital inferior, el
giro fusiforme y la corteza prefrontal ventrolateral, y se ilumina cuando se
ven rostros de interés sexual de la persona; por ejemplo, los varones
heterosexuales muestran mayor actividad en la red cuando ven mujeres
adultas, mientras que los varones homosexuales pedófilos muestran más
actividad cuando ven niños. Si bien es interesante, esto no es mejor que
preguntar a los sujetos a quién prefieren antes de colocar su cabeza en un
escáner. Aún se desconoce cuáles “cables están cruzados” en la pedofilia.

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FIGURA 16-11 Análisis post mortem del númerode neuronas en el núcleo NIHA-3 en sujetos del
sexo masculino (M), sujetos del sexo femenino (F), transexuales de varón a mujer y varones
castrados debido a cáncer de próstata (CAS). Todas las mujeres están separadas por estado en
cuanto a la menopausia en las últimas dos barras. Un transexual de mujer a varón está incluido con
los varones. (Adaptado de Garcia-Falgueras A, Swaab DF. A sex difference in the hypothalamic
uncinate nucleus: relationship to gender identity. Brai. 2008;131:3132-3146, con autorización de
Oxford University Press).

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FIGURA 16-12 Una predicción de la incidencia de enfermedad de Alzheimer calculada a partir de
datos recolectados acerca de varones y mujeres durante tres años muestra los efectos beneficiosos de
las hormonas sexuales. TRH, terapia de reemplazo de hormona. (Datos tomados de Zandi PP,
CarlsonMC, Plassman BL, et al. HRT and incidence of Alzheimer’s disease in older women: the
Cache County Study. JAMA. 2002;288[17]:2123-2129).

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

Declinación cognitiva
Hay evidencia de que los estrógenos (y probablemente la testosterona) son
neuroprotectores. En la figura 16-6 se muestra el incremento robusto de la
formación de espinas que puede inducirse mediante estrógenos en las
neuronas del hipocampo. Probablemente esa arborización de las neuronas
mejora las conexiones neurales. Investigación en roedores y primates no
humanos demuestra efectos benéficos de los estrógenos sobre la cognición.
Estudios de observación en personas sugieren que el reemplazo de
hormona protege contra la aparición de enfermedad de Alzheimer, aunque
el reemplazo continuo de hormona plantea otros riesgos.
La figura 16-12 presenta un ejemplo de un estudio de observación de

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ese tipo en personas; este fue un estudio de más de 3 000 ancianos de un
condado en Utah. El objetivo fue hacer pruebas para la aparición de
enfermedad de Alzheimer y ver si un antecedente de terapia de reemplazo
hormonal (TRH) era protector. Note que a los varones (que supuestamente
mantienen concentraciones adecuadas de hormonas sexuales) les va mucho
mejor que a las mujeres en lo que se refiere a la aparición de enfermedad
de Alzheimer. De igual modo, las mujeres que tomaron TRH mostraron un
efecto de dosis-respuesta, es decir, cuanto más tiempo una mujer recibió
TRH, menos probabilidades tuvo de presentar enfermedad de Alzheimer.
Lamentablemente, los estudios clínicos de TRH y cognición han sido
desalentadores. En 2014, Victor Henderson de la Stanford University,
revisó la literatura sobre enfermedad de Alzheimer y terapia hormonal.
Concluyó que el estrógeno iniciado en mujeres con demencia debida a
enfermedad de Alzheimer “no muestra beneficios cognitivos importantes”.
Además, el inicio de estrógeno y progesterona a mujeres de 65 años de
edad o más aumentó el riesgo de demencia. Los únicos beneficios posibles
se han encontrado cuando la TRH se inició en mujeres posmenopáusicas
más jóvenes. “Los estudios de observación […] implican que la
hormonoterapia a la mitad de la vida de hecho podría disminuir el riesgo
de enfermedad de Alzheimer”; por consiguiente, si el estrógeno es
neuroprotector, probablemente es necesario iniciar su uso alrededor del
momento de la menopausia.

Disfunción sexual
Una encuesta de adultos de 18 a 59 años de edad en Estados Unidos reveló
una prevalencia alta de disfunción sexual: 31% para varones y 43% para
mujeres. La queja más común por parte de los varones fue la eyaculación
precoz, mientras que por parte de las mujeres fue la falta de interés. Hay
intervenciones farmacológicas disponibles para eyaculación precoz. Por
ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina hacen
más difícil tener un orgasmo, aunque no están aprobados por la U. S. Food
and Drug Administration (FDA) para esta indicación.
Por otro lado, la falta de interés en el sexo es un hueso duro de roer, por
así decirlo. Ciertamente, la calidad de la relación, las enfermedades
médicas secundarias y la presencia de otros trastornos psiquiátricos tienen

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fuertes influencias sobre el placer del sexo, sin embargo, algunas mujeres
consideran al sexo aburrido o, lo que es peor, molesto. Hasta 1 de cada 3
mujeres nunca alcanza un orgasmo o lo hace con poca frecuencia durante
el coito (1 de cada 5 con masturbación). Estudios en gemelos muestran que
la capacidad orgásmica tiene un componente genético; la heredabilidad
estimada para la dificultad para alcanzar un orgasmo durante el coito es de
34% —a la par con los trastornos de ansiedad y depresivos (tabla 6-1).
Los mecanismos dopaminérgicos pueden desempeñar un papel grande
en la modulación del impulso sexual y de la calidad del orgasmo. Como se
comentó en el capítulo 12, Placer, las vías de dopamina hacia el núcleo
accumbens son activas en la conducta motivada. De forma anecdótica se
reporta que los agonistas de la dopamina, como los medicamentos
estimulantes y la cocaína, mejoran la conducta sexual humana. En fecha
más reciente, en estudios genéticos se ha mostrado que diferentes
genotipos del receptor D4 de dopamina se correlacionan de manera más o
menos estrecha con el deseo y la excitación sexuales; esto sugiere que la
biología, así como las señales ambientales (en estrecha proximidad con
encontrar al Príncipe azul o a la Chica perfecta) interactúan para
determinar la experiencia sexual.
La posibilidad de dar a una mujer una medicación para mejorar el
deseo sexual, aunque es de interés para la industria farmacéutica y temida
por los padres dominantes en todas partes, tiene una historia prolongada y
desalentadora. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (p. ej., Viagra®) se
han probado en estudios grandes para disfunción sexual femenina y no han
logrado mejorar el interés más que el placebo. El parche de testosterona,
aunque eficaz para algunas pacientes, no consiguió la aprobación de la
FDA debido a preocupaciones sobre seguridad.
Hay investigación reciente que sugiere que la hormona estimulante de
los melanocitos α (α-MSH, α-melanocytestim ulating hormone) puede ser
lo que algunos llaman un afrodisiaco genuino. En el capítulo 11, Dolor, se
mencionó que un neuropéptido precursor grande en la hipófisis, la
proopiomelanocortina (POMC), se divide para formar neuropéptidos
activos, lo cual incluye la ACTH, la β-endorfina y la HEM-α (figura 16-
13). La HEM-α es el péptido que también hace que la piel se oscurezca en
pacientes con enfermedad de Addison; asimismo, suprime el apetito. Se
cuenta la historia de que una compañía había estado probando un producto
de melanocortina como un posible agente bronceador que no requería la

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exposición a la luz solar. Durante las pruebas tempranas el medicamento
desencadenó erecciones en la mayoría de los varones. ¡Eureka! Después,
un péptido análogo de la HEM-α llamado bremelanotida (un agonista del
receptor de melanocortina) se desarrolló para estudio adicional.
Investigación en animales ha mostrado que la bremelanotida aumenta
la solicitud sexual femenina en ratas. Las ratas hembra se tornaron
abiertamente dispuestas, a la manera de un roedor —incluso treparon a
través de pequeños agujeros en las paredes para llegar a los machos—. En
un estudio con mujeres casadas en Irán (¡de entre todos los lugares
posibles!) con el uso de un aerosol intranasal para administrar el
medicamento, se reportó mayor satisfacción con el coito en aquellas que
recibieron la medicación activa. Lamentablemente, las pruebas se han
suspendido debido a presión arterial aumentada en algunos sujetos. La
compañía está considerando la administración subcutánea como un medio
para eliminar el efecto adverso hipertensivo.

FIGURA 16-13 El propéptido proopiomelanocortina se produce en la hipófisis, donde es dividido

hacia péptidos activos más pequeños, como la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la hormona
estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH) y la β-endorfina.

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 No está claro por qué el neuropéptido hipofisario α-MSH aumenta el
interés sexual. Estudios en los cuales el medicamento se inyectó de manera
directa en los ventrículos laterales de una rata hembra aumentaron las
solicitudes sexuales, lo cual establece que sus efectos están mediados
centralmente. Además, la α-MSH activó las proteínas Fos (marcadores de
la expresión de gen) en el APO del hipotálamo, así como en el núcleo
accumbens —áreas que serían consistentes con el placer sexual.
El medicamento más nuevo y el único que ha recibido aprobación por
la FDA para trastorno de deseo sexual hipoactivo, es la flibanserina
(Addyi®), que se cree aumenta la dopamina y la norepinefrina en la corteza
pre-frontal. Inicialmente desarrollada como un antidepresivo, fue ineficaz
para mejorar el estado de ánimo, pero pareció aumentar la libido en
mujeres. Desde entonces, en estudios clínicos en mujeres con deseo sexual
hipoactivo se ha establecido mejoría estadísticamente significativa de la
satisfacción sexual. Queda por definir si esto se traduce en utilidad clínica.
Se requieren varias semanas antes de que sea eficaz e incluso entonces sólo
aumenta encuentros sexuales satisfactorios a razón de 1 cada 2 meses. Las
ventas no han sido impresionantes y los escépticos creen que es porque
está contraindicada con el alcohol… un Viagra rosado sin restricciones
permanece elusivo.

Trastornos del estado de ánimo

La prevalencia de trastornos del estado de ánimo durante toda la vida en
mujeres es de alrededor de dos veces más alta que la de varones. Si bien
queda por determinar la causa de estas disimilitudes, una posible
explicación son las hormonas sexuales o, de manera más específica, la
fluctuación de esas hormonas. La figura 16-14 muestra la alteración de la
concentración de estrógeno en una mujer hipotética durante su lapso de
vida. Las etapas de mayor riesgo de trastornos del estado de ánimo son
durante épocas de concentración fluctuante de estrógeno por: menarquia,
síndrome premenstrual, después del parto y alrededor de la menopausia.

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FIGURA 16-14 La concentración de estrógeno fluctúa en mujeres desde la pubertad hasta la
menopausia. Los periodos de mayor vulnerabilidad para depresión ocurren cuando la concentración
de estrógeno está cambiando. (Adaptado de Stahl SM. Essential Psychopharmacology:
Neuroscientific Basis of Practical Applications. 2nd ed. New York: Cambridge University Press;
2000).

La correlación entre la disminución de las hormonas sexuales y los

síntomas depresivos no se limita a mujeres; la diferencia son las
fluctuaciones. Los varones por lo general tienen una concentración estable
de testosterona, sin embargo, cuando la testosterona disminuye, los
síntomas psiquiátricos se hacen más prevalentes. En un estudio realizado
por la Veterans Administration (VA), los investigadores vigilaron la
concentración de testosterona y la aparición de enfermedad depresiva en
varones de más de 45 años de edad durante dos años. Encontraron que 22%
de los varones hipogonadales (testosterona total <200 ng/ dL)
experimentaron depresión, mientras que sólo 7% de los varones
eugonadales lo hizo. Otro grupo analizó la aparición de síntomas
psiquiátricos en varones tratados para cáncer de próstata con agonistas de
GnRH (véase recuadro), que hacen que la testosterona tenga una caída en
picada. Reportaron incrementos significativos de la ansiedad y la depresión
mientras la testosterona estuvo baja.

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 TRATAMIENTO
AGONISTA DE HORMONA
LIBERADORA DE GONADOTROPINA
Los médicos pueden anular la naturaleza pulsátil de la secreción de una hormona liberadora,
para desactivar con eficacia la producción de las hormonas sexuales y tratar problemas como
endometriosis, cáncer de próstata y pubertad de inicio temprano.
Este tratamiento también se ha usado en delincuentes sexuales como una forma de
“castración química”. En este proceso, un agonista de la GnRH de acción prolongada, la
leuprolida (Lupron Depot®) inhibe la liberación de LH y FSH, aunque estimula el receptor. Este
efecto se logra porque la estimulación continua —en contraste con la estimulación intermitente
habitual— causa la desensibilización de receptores en la hipófisis. Como resultado, no se
producen LH ni FSH, lo cual reduce después la producción de hormonas sexuales.

Algunos de los datos más convincentes acerca de los efectos de las

hormonas sexuales sobre el estado de ánimo provienen de estudios de
tratamiento. Tanto en varones como en mujeres, se han mostrado
resultados positivos para mejorar el estado de ánimo cuando se
administraron hormonas sexuales. La figura 16-15 muestra dos estudios
representativos; estos estudios tienen muchas diferencias, pero ambos
revelan menos depresión con hormonas sexuales.
El estudio a la izquierda fue sobre mujeres perimenopáusicas que
tuvieron síntomas depresivos leves o moderados. Un grupo recibió placebo
y el otro estradiol; no se usaron antidepresivos. El gráfico de la derecha es
el de un estudio en varones; en todos los varones había fracasado la terapia
antidepresiva y tenían concentración de testosterona baja o limítrofe.
Todos permanecieron recibiendo este antidepresivo mientras la mitad del
grupo también recibió testosterona suplementaria en gel.

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FIGURA 16-15 Dos estudios que ponen de relieve los efectos de alteración del estado de ánimo, de
las hormonas sexuales, en mujeres y varones con gónadas que no funcionan plenamente. MADRS,
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale. (Izquierda: Datos tomados de Soares CN, Almeida
OP, Joffe H, et al. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal
women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2001;58[6]:529-
534. Derecha: adaptado de Pope Jr HG, Cohane GH, Kanayama G, et al. Testosterone gel
supplementation for men with refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial. Am J
Psychiatry. 2003;160[1]:105-111. Reimpreso con autorización del American Journal of Psychiatry
[Copyright © 2003]. American Psychiatric Association. Todos los derechos reservados).

Estos dos estudios son pequeños y es necesario repetirlos con números

más grandes. De igual modo, es importante recordar que el reemplazo de
hormona conlleva ciertos riesgos importantes; sin embargo, los estudios
demuestran los efectos potentes que las hormonas sexuales pueden tener
sobre el estado de ánimo.

Traumatismo craneoencefálico
El traumatismo craneoencefálico (TCE) se reconoce crecientemente como
más que sólo confusión a corto plazo. Los soldados y los jugadores de
fútbol americano han reportado problemas duraderos por la contusión
cortical y los desgarros microscópicos que el cerebro sufre cuando es
agitado en el interior del cráneo. En muchos casos, la memoria, la
cognición y el control de impulsos nunca vuelven al nivel basal. Aunque
en la actualidad no hay tratamiento médico para el TCE, la progesterona,
que a menudo se considera la “hormona del embarazo”, ha despertado
considerable interés. Estudios en animales y estudios pequeños en
humanos sugirieron que la progesterona, administrada poco tiempo
después de la lesión encefálica, podría tener propiedades que crean un
ambiente propicio para permitir al cerebro repararse con mayor eficacia.
Lamentablemente, en un estudio multicéntrico grande (PROTECT III) no
se logró mostrar beneficio alguno para la progesterona sobre el placebo.
Los autores concluyeron que: “El estudio PROTECT III se une a una lista
creciente de estudios con resultados negativos o no concluyentes en la
ardua búsqueda de un tratamiento para TCE”. En este punto, si esto fuera
un mensaje de correo electrónico, cabría insertar un emoticón de carita
triste.

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 BOCHORNOS Y ANTIDEPRESIVOS
Algunas mujeres desean tratamiento para los bochornos asociados con la menopausia, pero no
desean TRH. Se ha mostrado que los antidepresivos más nuevos generan cierto beneficio. En el
mejor estudio, los investigadores consideraron que la venlafaxina fue claramente superior al
placebo, pero no tan eficaz como el estrógeno. Su estudio es una prueba más de que el estado de
ánimo y los esteroides gonadales están enlazados de maneras que apenas están empezando a
comprenderse.

Embarazo y depresión
Quizá pareciera que las hormonas sexuales mantienen felices a las
personas, pero no es tan simple; por ejemplo, el embarazo, un periodo de
concentraciones muy altas de estrógeno y progesterona, se ha
conceptualizado como una etapa de bienestar emocional —que incluso
protege contra trastornos psiquiátricos—. Sin embargo, recientemente se
realizó un estudio en mujeres con un antecedente de depresión que
quedaron embarazadas. Algunas mujeres siguieron tomando sus
antidepresivos, mientras que otras los suspendieron durante el embarazo.
Las tasas de recaída de depresión durante el embarazo fueron de 26% para
quienes aún estuvieron recibiendo su medicación y de 68% para aquellas
que la suspendieron.
Está claro que el embarazo no protege contra depresión a mujeres que
tienen un antecedente de dicha enfermedad. Algunos autores creen que la
concentración alta de progesterona durante el embarazo puede tener efectos
negativos sobre el estado de ánimo; otros especularon acerca de los efectos
negativos del FNDC bajo durante el embarazo. Se requiere más
investigación para entender este hallazgo paradójico.

RESUMEN
Las hormonas sexuales no sólo sirven para fomentar la procreación de las
especies. Un enfoque de este capítulo ha sido la capacidad para crear un
ambiente propicio que los neuroesteroides tienen sobre las células del

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cerebro, y después sobre la conducta y las emociones. Los médicos
europeos están más familiarizados con este conjunto de investigaciones y
se sienten más cómodos al usar reemplazo hormonal en dosis pequeñas
para optimizar el tratamiento de problemas mentales —una perspectiva que
es posible que se abrace a medida que las gónadas de los baby boomers
languidezcan.

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 PREGUNTAS
1. ¿Cuál de los siguientes no está incluido en los esteroides gonadales femeninos?
a. Testosterona.
b. Estradiol.
c. Progesterona.
d. Hormona liberadora de gonadotropina.

2. Muchos de los efectos andrógenos en el cerebro son desencadenados por…

a. 17β-estradiol.
b. 5α-dihidrotestosterona.
c. Aromatasa.
d. α-fetoproteína.

3. ¿Cuál rata mostrará lordosis cuando se le prepara con estrógenos y progesteronas, y se le ubica con
un macho sexualmente activo?
a. Machos de embarazos normales.
b. Machos expuestos a andrógenos in utero.
c. Hembras de embarazos normales.
d. Hembras expuestas a andrógenos in utero.

4. ¿Cuál de los siguientes no es un efecto conocido de las hormonas sexuales femeninas?

a. Formación aumentada de espinas.
b. Riesgo disminuido de evento vascular cerebral.
c. Incremento de la inhibición del GABA.
d. Transcripción de gen.

5. ¿Cuál de los siguientes no es una evidencia de dimorfismo sexual en el SNC de vertebrados?

a. Núcleo espinal del bulbocavernoso.
b. El núcleo robusto.
c. Núcleo sexualmente dimórfico del área preóptica.
d. Núcleo paraventricular.

6. Según cierta investigación, ¿cuál área podría ser más pequeña en varones homosexuales en
comparación con varones heterosexuales?
a. Núcleo intersticial del hipotálamo anterior-1
b. Núcleo intersticial del hipotálamo anterior-2.
c. Núcleo intersticial del hipotálamo anterior-3.
d. Núcleo intersticial del hipotálamo anterior-4.

7. El propéptido POMC es dividido hacia todos los péptidos activos que siguen, excepto…
a. Δ-fos.
b. Hormona adrenocorticotrópica.
c. Hormona estimulante de los melanocitos α.
d. β-endorfina.

8. ¿Cuál de los siguientes no está incluido en la evidencia de la importancia de las hormonas sexuales y

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el estado de ánimo?
a. Síndrome premenstrual.
b. Atletas que reciben esteroides anabólicos.
c. Castración química por cáncer de próstata.
d. Estudios controlados aleatorizados.

Véase sección de Respuestas al final de este libro.

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CONDUCTA PARENTAL
El objetivo de la reproducción es la descendencia exitosa. Los padres
desean descendencia que pueda sobrevivir a los rigores del mundo y
producir sus propios descendientes. Muchos animales producen
descendencia que requiere ayuda sostenida para llegar a la madurez con
éxito. Las acciones particulares que los padres emprenden para asegurar el
crecimiento y la supervivencia de su descendencia constituyen la conducta
parental.
La extensión de la conducta parental en el reino animal sucede a lo
largo de un espectro que varía desde ninguna hasta padres helicóptero. Las
hembras de salmón depositan cientos de huevos para que sean fecundados
y después se alejan nadando; las personas están en el otro extremo del
espectro: invierten muchos años y enormes recursos, con la esperanza de
estar rodeados por sus amorosos hijos hasta el final.
En el reino animal las hembras realizan la mayor parte de la crianza de
los hijos, aunque hay algunas excepciones. En general se cree que los
machos buscan fecundar tantos huevos como sea posible, mientras que las
hembras buscan criar exitosamente los pocos que engendran. La conducta
parental constituye cualquier conducta que el progenitor adopta en función
de su descendencia. Por ejemplo, una perra preñada construirá un nido 1 o

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2 días antes de dar a luz; luego del parto, lamerá a las crías para limpiarlas,
se comerá las placentas y alimentará a las crías y las mantendrá calientes (y
aún así se le tildará de “fácil”); además, defenderá agresivamente a las
crías contra cualesquier intrusos sospechosos.
La demanda de comportarse como una madre aparece de manera más
bien súbita. Una madre inexperta debe desempeñar de inmediato toda una
gama de conductas nuevas sin mucho espacio para error. ¿Cómo sucede
esto? Bien, como se mencionó en el capítulo anterior, el embarazo
modifica el cerebro. Terkel y Rosenblatt establecieron que debe haber algo
en la sangre que induce la conducta maternal. Transfundieron a una rata
virgen sangre de una rata que acababa de dar a luz (figura 17-1); en el
transcurso de 24 horas, la rata virgen estaba desplegando conducta
maternal.

Hormonas
Los endocrinólogos/biólogos han invertido considerable tiempo y energía
tratando de desentrañar las moléculas maternas. Si bien se han acercado,
aún no hay una mezcla definitiva de las hormonas que desencadenarán
inmediatamente conducta maternal en una rata nulípara (virgen). Los
principales causantes son el estrógeno, la progesterona y la prolactina. Un
ingrediente importante parece ser las concentraciones cambiantes de las
hormonas. Note que en la figura 17-2 la progesterona disminuye mientras
que el estrógeno y la prolactina aumentan en una rata inmediatamente
después del parto.
La oxitocina también desempeña una función importante.
Tradicionalmente, se concibe a la oxitocina como el neuropéptido que se
libera a partir de la parte posterior de la hipófisis hacia la circulación
general, lo cual lleva a contracciones uterinas y “descenso” de leche (figura
7-4). En una investigación reciente se han encontrado receptores para
oxitocina dentro del cerebro, lo cual establece acciones centrales para este
neuropéptido. De hecho, la inyección de oxitocina directamente en los
ventrículos laterales de una rata virgen preparada con hormona inducirá
conducta maternal. En fecha más reciente, se ha mostrado que la
concentración de oxitocina en el núcleo paraventricular (NPV) aumenta
con la agresión materna. De igual modo, la infusión de oxitocina sintética

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hacia el NPV también incrementa la agresión materna hacia un intruso.
Este cuadro se complica más por el hecho de que las hormonas facilitan
la conducta maternal, pero no se requieren para ella. Las ratas nulíparas
inicialmente evitarán que se coloquen nuevas crías en su jaula; sin
embargo, si quedan expuestas durante una serie de días (una hora cada
día), responderán maternalmente a las crías en el transcurso de 5 a 6 días.
Las ratas preñadas mostrarán evitación similar hasta después de dar a luz.
Entonces desplegarán rápidamente conducta maternal hacia cualquier cría
durante el resto de su vida, lo que prueba que “una vez madre, siempre
madre” (figura 17-3).

FIGURA 17-1 Cuando se transfunde a ratas nulíparas sangre proveniente de una nueva madre,
desplegarán conducta maternal en el transcurso de 24 horas. (Adaptado de Nelson RJ. An
Introduction to Behavioral Endocrinology. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2005, con
autorización de Oxford University Press, USA).

El cerebro
Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que las fluctuaciones
hormonales al final del embarazo actúan sobre el cerebro para disminuir el
temor o la aversión hacia lactantes y aumentar la atracción hacia ellos.
Dado que la conducta maternal persiste una vez que se establece, es
probable que la experiencia cambie de forma permanente algunas regiones

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del cerebro. Un área que se ha estudiado intensamente es la que se comentó
en el capítulo previo: el área preóptica (APO), situada en la parte anterior
del hipotálamo.

FIGURA 17-2 Concentraciones sanguíneas de progesterona, estradiol y prolactina en la rata

preñada. Los cambios que ocurren antes del parto quizá influyen sobre la conducta maternal.
(Adaptado de Rosenblatt JS, Siegel HI, Mayer AD. Progress in the study of maternal behavior in the
rat: hormonal, nonhormonal, sensory, and developmental aspects. Adv Study Behavior.
1979;10:225-311. Copyright 1979 con autorización de Elsevier).

El APO es rica en receptores de estrógeno, progesterona, prolactina y

oxitocina, todos los cuales aumentan durante la gestación. Las lesiones del
APO alteran la conducta maternal. El APO parece ser una región que
recibe aferencias olfatorias y somatosensoriales y tiene proyecciones hacia
el mesencéfalo y los núcleos del tronco del encéfalo. Numan y Sheehan
describen un espléndido experimento que demuestra el papel fundamental
del APO en la conducta maternal: se expuso a ratas posparto a crías o
caramelo durante dos horas; a continuación se analizaron sus cerebros para
buscar la presencia del factor de transcripción Fos (el Fos se utiliza como
un marcador general de la expresión de gen).

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FIGURA 17-3 Las ratas hembra inicialmente evitarán a las crías. Se requieren varios días de
exposición para que una rata nulípara muestre conducta maternal. Las ratas preñadas actúan de
manera similar hasta después de que dan a luz. (Adaptado de Bridges RS. Endocrine regulation of
parental behavior in rodents. En: Krasnegor NA, Bridges RS, eds. Mammalian Parenting:
Biochemical, Neurobiological and Behavioral Determinants. New York: Oxford University Press;
1990, con autorización de Oxford University Press, USA).

La figura 17-4 muestra los resultados del estudio, en una especio de

“rebanada” a través del prosencéfalo, que incluye la parte anterior del
hipotálamo a ambos lados del ventrículo. (En la figura 16-10 se presenta
una comparación con el ser humano). Note la activación aumentada del
APO, así como otras regiones en la rata expuesta a crías.

Dopamina
Hasta este punto se ha recalcado la importancia de los esteroides gonadales
y los neuropéptidos en el desarrollo de la conducta maternal, pero el
neurotransmisor dopamina también parece estar implicado de manera
importante. En el capítulo 12, Placer, se comentó sobre la neuroanatomía
del deseo y gusto: la activación de la corteza orbitofrontal (COF) y el área
tegmental ventral/del núcleo accumbens (véase la figura 12-3). Como
podría esperarse, estas áreas son activas en madres.
En un estudio se escaneó a nuevas madres mientras estaban viendo
fotografías de su propio hijo y fotografías de niños con los que no estaban
familiarizadas. Las madres mostraron mayor activación de la COF cuando
vieron a su propio hijo. En ratas, los investigadores han encontrado que las
ratas madre presionarán una barra para tener acceso a sus crías de la

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manera en que presionarían una barra para tener acceso a anfetaminas o
estimulación eléctrica. Además, la exposición a crías aumenta la liberación
de dopamina en el núcleo accumbens. De manera alternativa, los
bloqueadores de la dopamina alterarán la conducta maternal (véase el
recuadro en esta página). Estos estudios dan algunas explicaciones
neurobiológicas para los “placeres de la maternidad”.

Lamedura y acicalamiento
Esto lleva a una serie de estudios de neurociencia realizados en el
laboratorio de Michael Meaney cuando trabajaba en la McGill University,
que son importantes para profesionales de la salud mental. Dichos estudios
enlazan la conducta maternal con efectos duraderos sobre la conducta de la
descendencia, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), e incluso su
ADN.
La historia comienza durante la década de 1960, cuando investigadores
notaron que las crías “manipuladas con las manos” una vez al día durante
las primeras semanas de vida mostraron una respuesta reducida de
hormona adrenocorticotrópica y corticosterona al estrés. Más tarde se
estableció que no fue “manipularlas con las manos” en sí lo que produjo
este efecto, sino la lamedura de las crías aumentada por parte de la madre
cuando se devolvían al nido. Las madres simplemente estuvieron tratando
de eliminar el olor a humano de sus crías y esa atención extra a las crías
dio lugar a su respuesta mejorada al estrés cuando crecieron hasta ser
adultas.

ESQUIZOFRENIA Y BLOQUEADORES
DE LA DOPAMINA
Se sabe que las madres que sufren esquizofrenia están menos involucradas con sus hijos. En
general se muestran más distantes y tienen menor capacidad de respuesta durante el juego entre
madre y lactante, lo que podría ser un ejemplo de los síntomas negativos del trastorno. Peor aún,
los medicamentos que se usan para tratar a las pacientes podrían exacerbar el problema.
Li y colaboradores analizaron el efecto de inyecciones de haloperidol, risperidona y
quetiapina sobre la conducta maternal en ratas. Los medicamentos antipsicóticos inhibieron las
conductas maternales, como la construcción de un nido, la lamedura de las crías y la
recuperación de crías. En la figura adjunta se muestran los resultados para la recuperación de

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 crías. Poco después de las inyecciones, las madres no recuperaron sus propias crías. Esos
estudios sugieren que debe ejercerse cautela cuando se trata a madres humanas con fármacos
antipsicóticos.

Los medicamentos antipsicóticos alteran la tendencia de una rata madre a recuperar sus crías.
(Izquierda: Adaptado de Nelson RJ. An Introduction to Behavioral Endocrinology. 3rd ed.
Sunderland, MA: Sinauer; 2005, con autorización de Oxford University Press, USA).

Meaney descubrió cepas de ratas naturales que lamieron y acicalaron a

sus crías a diferentes tasas. Esta conducta particular ocurre cuando la rata
madre entra al nido y reúne a sus crías junto a ella para alimentarlas.
Inmediatamente lamerá y acicalará a las crías conforme se alimentan.
Meaney nombró a un grupo “madres con lamedura y acicalamiento altos”
(L y A altos) y al otro “madres con lamedura y acicalamiento bajos” (L y
A bajos).
Tras una serie grande de experimentos en el laboratorio de Meaney, se
estableció que las madres L y A altos produjeron descendencia con
cerebros sutil, pero significativamente diferentes. Después de 20 minutos
de restricción (muy estresante para un roedor), las ratas de madres L y A
altos secretaron menos corticosterona (figura 17-5A) y produjeron menos
ARN mensajero de hormona liberadora de corticotropina (CRH-ARNm) en
el hipotálamo (figura 17-5B). Además, la cantidad de lamedura y
acicalamiento maternos se correlaciona con el número de receptores de
glucocorticoides (RG) en el hipotálamo (figura 17-5C). Literalmente
producen más RG como resultado de expresión de gen aumentada.
En resumen, la atención aumentada por parte de una madre mejora la

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sensibilidad del eje HHS, más probablemente al activar el ADN apropiado.
La descendencia de madres solícitas que lamen mucho a sus crías
demuestra mayor retroalimentación hacia el hipotálamo por medio de los
RG aumentados, lo cual inhibe la producción de CRH y la liberación de
corticosterona. Quizá es más importante que las crías de una madre L y A
altos muestran mayor disposición a explorar nuevos ambientes como
adultas, y resistencia mejorada ante circunstancias adversas.

Lugares de intercambio
En un estudio de seguimiento, Meaney y colaboradores intercambiaron
algunas de las madres y crías, es decir, crías de madres L y A altos fueron
criadas por madres L y A bajos, y viceversa. Los resultados fueron
sorprendentes y muestran cómo las conductas y los patrones surgen por
combinaciones de predisposición genética y ambiente. En la figura 17-6 se
muestra la conducta de las ratas hembra adoptadas por madres L y A altos,
una vez que maduraron; estuvieron más inclinadas a explorar un área
abierta y brindaron más lamedura y acicalamiento a sus propias crías. Note
cómo el factor determinante no sólo es la conformación genética, sino
también la conducta maternal de la madre que las crió. En otras palabras,
una hembra L y A bajos se convertirá en una madre L y A altos si es criada
por una madre L y A altos. Por consiguiente, los rasgos conductuales se
pueden transmitir de una generación a otra, aunque eso no siempre es
genético —puede ser epigenético.

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FIGURA 17-4 Región hipotalámica de ratas posparto expuestas a caramelo (A) o crías recién
nacidas (B). Cada punto representa cinco células marcadas con actividad Fos —una medida de la

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expresión de gen. APO, área preóptica; LVET, núcleo del lecho ventral de la estría terminal.
(Adaptado de Numan M, Sheehan TP. [1997.] Neuroanatomical circuitry for mammalian maternal
behavior. Ann N Y Acad Sci. 807:101-125).

Efecto sobre el ADN

Meaney y su grupo han llevado esta línea de investigación al siguiente
nivel al buscar mecanismos epigenéticos que expliquen los efectos
duraderos que la conducta de la madre tiene sobre las crías. En resumen,
los vínculos moleculares epigenéticos sobre el ADN (véanse las figuras 6-7
y 6-8) afectan la expresión de gen, lo cual a su vez altera las proteínas que
se producen —en este caso el RG.

FIGURA 17-5 Las ratas criadas por una madre con una frecuencia alta de conducta de lamedura y
acicalamiento muestran una liberación más modesta de corticosterona en respuesta al estrés (A),
menos ARN mensajero que codifica para hormona liberadora de corticotropina (ARNm-CRH) (B) y
más receptores de glucocorticoides (RG) en el hipocampo. C: La correlación entre RG y lamedura y
acicalamiento por la madre. (Adaptado de Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, et al. Maternal care,
hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress.
Science. 1997;277[5332]:1659-1662. Reimpreso con autorización de AAAS).

El grupo de Meaney identificó la sección del ADN de la rata que

codifica para RG en el hipocampo. Al buscar de manera específica la
región promotora de este ADN —la región donde comienza la
transcripción—, analizaron la metilación de los sitios de citosina-guanina
(CG). Encontraron una frecuencia mucho más alta de metilación para el
grupo L y A bajos en comparación con las crías L y A altos a lo largo del
gen promotor de RG (figura 17-7). En otras palabras, la conducta solícita
de la madre redujo la metilación del gen y permitió mayor producción del

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RG, lo que a su vez hizo a las ratas más resistentes. Ese es un excelente
ejemplo del modelo de neurociencia (véase la figura 6-12) que muestra
cómo el ambiente, la expresión de gen y el desarrollo del cerebro afectan la
conducta.
Los investigadores realizaron un estudio de seguimiento casi increíble
con sus ratas: administraron directamente en los ventrículos cerebrales un
inhibidor (tricostatina A) que da por resultado desmetilación del ADN
(figura 17-8A). Estas ratas desplegaron menos metilación de su ADN y, en
consecuencia, mayores números de RG. Además, cuando quedaron sujetos
a estrés, estos animales mostraron una respuesta modesta del HHS (figura
17-8B); es decir, su concentración de corticosterona se hizo indistinguible
de la de ratas criadas por una madre L y A altos.
Estos estudios tienen implicaciones profundas. Ahora es posible
rastrear los efectos de la conducta de una madre hasta el ADN de la
descendencia. Además, si es posible encontrar maneras de limpiar el ADN,
la comunidad médica podría ser capaz de corregir problemas psiquiátricos,
no sólo tratar los síntomas. Sin embargo, es importante notar que si bien la
desmetilación quizá sea el tratamiento del futuro, no está exenta de riesgos.
Se cree que algunos cánceres son producidos por desmetilación de genes
promotores del crecimiento —genes que no se desea activar de manera
inadvertida.
¿Qué hay acerca de los humanos? Meaney y su equipo recientemente
analizaron el equivalente humano de la región promotora del gen que
codifica para glucocorticoide en células del hipocampo en un estudio post
mortem de cerebros humanos. Compararon víctimas de suicidio que tenían
un antecedente de abuso infantil, con dos grupos testigos, ambos sin un
antecedente de abuso —un grupo suicida testigo y un grupo con muerte
súbita, no suicida, testigo—. Las víctimas suicidas con un antecedente de
abuso tuvieron mayor metilación del gen que codifica para RG en
comparación con los testigos que no sufrieron abuso. Además, como se
predeciría, el ARN mensajero transcrito a partir del gen que codifica para
RG estuvo reducido en sujetos con un antecedente de abuso. Los datos en
personas son congruentes con los estudios en ratas.

LAZOS DE PAREJA

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La atracción entre varones y mujeres es una forma especial de apego
social. A corto plazo, se requiere para la reproducción sexual; a largo
plazo, los progenitores unidos coordinan la crianza y protección de la
descendencia. De manera sorprendente, las parejas monógamas son raras
entre mamíferos, sólo alrededor de 5%, en tanto que la monogamia es
mucho más común entre aves. La vinculación y revinculación, tan
comunes en las personas, podrían ser mejor descritas como monogamia
seriada. La pregunta para la comunidad neuropsiquiátrica es: ¿qué partes
del cerebro impulsan la vinculación de varones y mujeres, o de parejas
homosexuales?

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FIGURA 17-6 Las ratas hembra criadas por madres que fueron lamedoras (L) y acicaladoras (A)
altas son menos ansiosas en un área abierta (A) y tienen más probabilidad de ser lamedoras y
acicaladoras altas cuando crían a sus propia descendencia (B), independientemente de su línea
genética. (Adaptado de Francis D, Diorio J, Liu D, et al. Nongenomic transmission across

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generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science. 1999;286[5442]:1155-
1158. Reimpreso con autorización de AAAS).

Amor romántico y dopamina

El amor romántico es una experiencia humana universal. La sensación de
atracción que una persona llega a sentir por otra puede ser intensa,
arrebatadora y difícil de controlar. Una persona enamorada se siente
eufórica, en tanto que un amante desdeñado está abatido e incluso es
violento. El pensamiento obsesivo y la disposición a “cruzar montañas”
para estar con la persona amada sugiere la activación del sistema de
recompensa del cerebro (figura 12-6) al estar enamorado.
La antropóloga Helen Fisher en la Rutgers University ha pasado su
carrera estudiando la ciencia del amor; ella y su equipo escanearon el
cerebro de personas que estuvieron “intensamente enamoradas”. Durante el
examen con imágenes de resonancia magnética (IRM), se mostraron de
manera alternativa a los participantes fotografías de su ser querido o de un
individuo neutro, y se midieron las diferencias. Como se esperaba, las
imágenes del objeto del afecto iluminaron el área tegmental ventral (ATV)
(figura 17-9A), la cual es un área rica en dopamina con proyecciones hacia
el núcleo accumbens; se trata de regiones subcor- ticales que median la
motivación y la recompensa.
Otra área activada en el estudio fue el núcleo caudado (NC) (figura 17-
9B), la cual también es activa en el trastorno obsesivo-compulsivo. En el
estudio de Fisher, la actividad en el NC se correlacionó con el puntaje total
en una prueba de los sentimientos del sujeto: la Passionate Love Scale;
expresado en términos sencillos, cabe concebir al amor como una adicción
a la vez que como una obsesión.

Factores de crecimiento
Un grupo en Italia —un país que sabe un par de cosas acerca del romance
— estudió factores de crecimiento en sujetos que recientemente se habían
enamorado. Especularon que factores de crecimiento neural (FCN) podrían
estar activados cuando las personas experimentan sentimientos románticos.
Extrajeron sangre de sujetos que recientemente se habían enamorado y de

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parejas en relaciones de larga duración y midieron los valores de cuatro
factores de crecimiento. Sólo uno —el FCN— estuvo significativamente
más alto en quienes recientemente se habían enamorado. Más aún, hubo
una correlación positiva entre la concentración de FCN y el puntaje
obtenido en la Passionate Love Scale.
Cabe apuntar que los investigadores midieron de nuevo la
concentración de FCN un año o dos más tarde en los sujetos enamorados.
Encontraron que la concentración de FCN había disminuido y regresado a
la concentración que se observó en el grupo testigo (figura 17-10), ese es el
equivalente neuroendocrino de lo que todo el mundo sabe: la luna de miel
no es eterna (véase la figura 12-8A). Es otro ejemplo de que el cerebro no
tolera la euforia durante demasiado tiempo, sin embargo, si el placer
disminuye, ¿por qué las personas permanecen en una relación? Además de
respuestas psicológicas y prácticas, quizá otros neuropéptidos entran en
escena. La investigación en topillos quizá arroja algo de luz sobre esto.

Vasopresina
El topillo es un roedor que tiene el aspecto de un ratón regordete, pero se
relaciona con el lemming (lemino); es común en los pastizales de
Norteamérica. Los topillos son importantes para la presente exposición
debido a su diversidad en la formación de parejas, por ejemplo, el topillo
de la pradera (Microtus ochrogaster) formará parejas duraderas y ambos
miembros cuidarán mutuamente de la descendencia; en la Naturaleza, la
mayoría de los topillos de la pradera que pierden a una pareja nunca toma a
otra. Por otro lado, el estrechamente relacionado Microtus montanus es
socialmente promiscuo y no despliega cuidado biparental.

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FIGURA 17-7 La presencia de grupos metilo fijos a sitios citosina-guanina (CG) se evaluó a lo
largo del ADN del receptor de glucocorticoide de rata (A). Las crías de madres que fueron
lamedoras y acicaladoras altas tuvieron significativamente menos metilación de esta sección del
ADN (B). (Adaptado, con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Weaver IC, Cervoni N,
Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004;7[8]:847-
854. Copyright 2004).

En el laboratorio, los investigadores han observado que el topillo de las

praderas prefiere pasar tiempo junto a su pareja, lo que se conoce como
acompañamiento (huddling) (figura 17-11A). Por otro lado, Microtus
montanus es más independiente; con los arreglos apropiados, esta conducta
se puede medir y cuantificar (figura 17-11B).
La vasopresina ha surgido como un neuropéptido crucial que media la
formación de parejas en topillos machos. La infusión de vasopresina en los
ventrículos cerebrales del macho aceleró la formación de pareja; de igual
modo, la infusión de un antagonista de la vasopresina, inhibe la formación
de la pareja. Además, en las dos especies de topillos pueden demostrarse
diferencias de las expresiones del receptor de vasopresina (figura 17-11C).
El topillo de la pradera tiene significativamente más receptores en el globo
pálido ventral (PV).

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FIGURA 17-8 La tricostatina A puede eliminar los grupos metilo del ADN (A). Ratas de madres
con lamedura y acicalamiento bajos que se han tratado con tricostatina A despliegan una respuesta
hipotálamo-hipófisissuprarrenal normal al estrés (B). (B: Adaptado con autorización de Macmillan
Publishers Ltd. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal
behavior. Nat Neurosci. 2004;7[8]:847-854. Copyright 2004).

FIGURA 17-9 Los sujetos intensamente enamorados muestran actividad en el área tegmental
ventral (ATV) y el núcleo caudado (NC) cuando ven fotografías de su amante (A y B). La actividad
en el NC se correlacionó con los puntajes en la Passionate Love Scale (C). (Adaptado de Aron A,
Fisher H, Mashek DJ, et al. Reward, motivation, and emotion systems associated with early-stage
intense romantic love. J Neurophysiol. 2005;94[1]:327-337).

En un estudio que parece extraído de una novela de ciencia ficción,

Young y colaboradores han aumentado la preferencia por la pareja en
Microtus montanus: usaron un vector viral para trasplantar hacia el PV de
Microtus montanus el segmento de ADN que codifica para el receptor de
vasopresina, esto dio por resultado incremento de la expresión de
receptores de vasopresina. Los ejemplares de Microtus montanus
habitualmente solitarios ahora buscaron acompañarse de sus parejas. En

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esencia, cambiaron a un macho promiscuo y no comprometido en un
hombre de familia monógamo (¿acaso no fascinaría esto al segmento social
más conservador?).

FIGURA 17-10 Factor de crecimiento neural (FCN) en personas que se encuentran en relaciones
de larga duración, otras activamente “enamoradas”, y estos mismos participantes uno o dos años
más tarde. Los corazones en la molécula de FCN son una licencia de este texto (XOXO = besos y
abrazos).

En el caso de los varones, se sabe que la duración del vínculo de la

pareja es un rasgo característico familiar: en algunas familias el varón
formará una pareja de por vida, mientras que en otras actuará como
Microtus montanus. El papel del PV en el compromiso marital despierta
gran interés, pero en pocos estudios se ha abordado el tema. En un reporte
publicado en 2008 se analizaron variaciones del gen que codifica para el
receptor de vasopresina 1a en más de 500 pares de gemelos suecos, todos

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los cuales estaban casados y vivían con una pareja. Todos respondieron a
un cuestionario sobre la calidad de su relación, el cual generó un puntaje de
0 a 66 para cada persona (66 era la dicha marital). Los varones, no así las
mujeres, con un alelo particular (llamado 334) tuvieron puntajes más bajos
en la Partner Bonding Scale según se midió por autoinforme, así como por
el puntaje de sus esposas. Los resultados fueron pequeños pero
estadísticamente significativos y sugieren, al igual que con los topillos, que
el neuropéptido vasopresina influye sobre la duración de las parejas en las
personas; sin embargo, en un análisis más grande de gemelos finlandeses y
sus hermanos, se encontró una asociación entre genes que codifican para
vasopresina e infidelidad en mujeres, no así en varones.

Oxitocina
La oxitocina y la vasopresina tienen estructura y tamaño notoriamente
similares (figura 17-12A); por fortuna, el cuerpo y el cerebro reconocen las
diferencias sutiles y producen respuestas distintas a estos mensajeros. Se
sintetizan en el hipotálamo y penetran al cuerpo y el cerebro por medio de
tres mecanismos. El mejor conocido de estos es la liberación de las
moléculas hacia la circulación general desde la parte posterior de la
hipófisis (figura 17-12B); además, las moléculas se liberan desde las
dendritas de las neuronas y se difunden en todo el cerebro (flechas
discontinuas); por último, neuronas pequeñas se proyectan desde el
hipotálamo hacia áreas como el giro cingulado anterior, el núcleo
accumbens y la amígdala, entre otras (figura 17-12C). El punto esencial es
que la oxitocina y la vasopresina son hormonas y a la vez
neurotransmisores con diversos métodos de transmisión y efectos sobre la
fisiología y la conducta.

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FIGURA 17-11 El topillo de las praderas macho pasará más tiempo acompañado y acurrucado con
su pareja que Microtus montanus (A y B). La diferencia de los receptores de vasopresina (áreas
oscuras en C) en el globo pálido ventral (PV) quizá explique la diferencia en esta conducta.
(Reimpreso con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Lim MM, Wang Z, Olazabal DE, et al.
Enhanced partner preference in a promiscuous species by manipulating the expression of a single
gene. Nature. 2004;429:754-757. Copyright 2004).

FIGURA 17-12 La oxitocina y vasopresina (A) son proteínas con sólo algunos aminoácidos
diferentes. Estos neuropéptidos se excretan hacia la circulación hipofisaria (B), se difunden hacia el
cerebro desde las dendritas de las células (B) y son liberados por neuronas pequeñas en varias

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ubicaciones en todo el cerebro (C).

En la prensa no científica se conoce a la oxitocina como la “hormona

del amor” porque su concentración es elevada en el parto, el
amamantamiento y los orgasmos, circunstancias todas en las cuales una
mujer está propensa a formar un enlace con otra persona. En un estudio
frecuentemente citado, que quizá sea la fuente del término “hormona del
amor”, se observó un aumento súbito e importante de la oxitocina en
mujeres tras 10 minutos de “contacto cálido” con su esposo o pareja,
aunque en varones no hubo cambio (figura 17-13). En investigación
subsiguiente con el uso de oxitocina por vía intranasal (pues no se le puede
administrar por vía oral) se ha mostrado que la oxitocina por vía intranasal
puede hacer lo siguiente:
– Mejorar la comunicación positiva entre parejas
– Aumentar la conducta de confianza y producir respuestas más positivas de los padres hacia
los lactantes mayores
– En general, aumentar el reconocimiento emocional y la capacidad de respuesta a otros

Estudios de imágenes cerebrales sugieren que la oxitocina puede, en

parte, mejorar las interacciones sociales al disminuir la actividad del
circuito amígdala/cingulado, un circuito que se sabe que está activado en
situaciones de temor. Podría ser que la confianza y la comodidad social
aumenten si se reduce la ansiedad social.

Enlaces duraderos
Un entendimiento simple de la vinculación varón-mujer propone que todo
empieza con la dopamina y los centros de placer del cerebro. Se especula
que a continuación otros sistemas neuroendocrinos, como la oxitocina y la
vasopresina, quedan a cargo para asegurar la formación de una pareja
duradera una vez que “la euforia ha pasado”. Si bien aún no hay datos para
apoyar esto, estudios en gemelos sugieren que la monogamia tiene raíces
biológicas. Cabe cuestionar si los individuos propensos a permanecer en
una relación están genéticamente más dotados de los neuropéptidos del
apego.

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FIGURA 17-13 La concentración de oxitocina aumenta en mujeres siete minutos después de estar
acurrucadas con su pareja. (Adaptado de Grewen KM, Girdler SS, Amico J, et al. Effects of partner
support on resting oxytocin, cortisol, norepinephrine, and blood pressure before and after warm
partner contact. Psychosom Med. 2005;67:531-538).

CUIDAR Y HACER AMISTAD

La lucha o huida ha sido el modelo prevaleciente para describir la respuesta de los mamíferos al
estrés, es decir, el estrés provoca una cascada hormonal que produce secreción de
catecolaminas, y el organismo o pelea o se retira. Taylor ha propuesto que este modelo está
centrado en el macho y no describe la manera en que las hembras afrontan momentos difíciles.
Taylor cree que las hembras responden al estrés mediante cuidar de otras y mejorar su red
social, lo que ella llama “cuidar y hacer amistad”. Si bien los mecanismos neuroendocrinos son
los mismos, la conducta es diferente; de hecho, la diferencia de género sobre vinculación es uno
de los hallazgos más robustos en la investigación conductual en humanos.
Engh y colaboradores proporcionan un ejemplo de un grupo de babuinos de vida libre en
África a los cuales siguieron. Han observado y registrado conductas de acicalamiento entre las
hembras. Encontraron que las hembras que perdieron un familiar cercano experimentaron un
incremento importante de la concentración de glucocorticoide después de la muerte; sin
embargo, no experimentaron un decremento de su acicalamiento aunque habían perdido a su
pareja cercana. En lugar de eso, se establecieron otras asociaciones, y la tasa de acicalamiento
permaneció estable. Los autores especularon que esta formación de red social podría modular la
respuesta al estrés.

DESCONECTADO
La afiliación y la formación de parejas están en un extremo del espectro

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del apego social; en el otro extremo están los individuos que son aislados y
están desconectados, que son apartados, distantes y no logran obtener
placer a partir de las interacciones sociales. El Unabomber es un ejemplo
extremo de esta clase de personas: graduado de Harvard, con un doctorado
en matemáticas, vivió solo durante 16 años en una cabaña de 3 × 3.6 m en
los bosques de Montana, sin electricidad ni agua corriente. Un psiquiatra
que realizó una evaluación judicial del Unabomber le asignó un
diagnóstico provisional de esquizofrenia.
Los trastornos del espectro esquizofrénico incluyen:

Trastorno de la personalidad esquizotípico

Trastorno de la personalidad esquizoide
Trastorno delirante
Trastorno esquizoafectivo
Esquizofrenia

Comprenden un gran porcentaje de los casos de individuos socialmente

desconectados que se observan en casi todos los consultorios clínicos. El
deterioro de las habilidades sociales que estos individuos tienen, parte de
los signos negativos de la esquizofrenia, probablemente es el aspecto más
preocupante de la enfermedad para miembros de la familia no afectados—
algo falta, y ningún tratamiento lo traerá de regreso—. Se sabe muy poco
acerca de los déficits neuroanatómicos que contribuyen al aspecto social de
las enfermedades, sin embargo, como se verá en el capítulo sobre
esquizofrenia, ha sido difícil definir cualesquier déficits biológicos que
expliquen el déficit social.

Espectro autista
Kanner describió por vez primera el autismo en 1943 en la Johns Hopkins
University; ahora se considera que el autismo fija el extremo más lejano de
un espectro de trastornos que se caracterizan por lo siguiente:

Disfunciones sociales graves

Fracaso de la comunicación temprana
Presencia de conductas repetitivas, rígidas y estereotípicas

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 El trastorno de Asperger y el trastorno desintegrativo de la niñez son
otras afecciones en el espectro autista, que se cree que comparten
fundamentos biológicos comunes. Estas afecciones ahora se consideran
como una forma menos grave del trastorno subyacente.

Aversión a los ojos

Las disfunciones sociales constituyen los déficits fundamentales de los
trastornos. La incapacidad para entender los sentimientos de otras personas
y el fracaso para establecer relaciones recíprocas surgen en etapas
tempranas en individuos con autismo. Robert Schultz y colaboradores en
Yale han desarrollado técnicas para estudiar este aspecto del autismo.
Usaron tecnología de seguimiento ocular para estudiar patrones de
visualización espontáneos mientras se ven videoclips de situaciones
sociales complejas. Mostraron clips de la película de 1967 ¿Quién le teme
a Virginia Woolf? a sujetos con autismo y testigos normales similares en
edad y coeficiente intelectual (CI).
La figura 17-14 muestra un dibujo de una escena de la película. En el
primer plano, dos adultos se inclinan uno hacia el otro en un intercambio
insinuante. El esposo de la mujer está en el fondo, silencioso, pero irritado
por la conducta de su esposa. Los movimientos oculares de un testigo (de
color pardo) y un sujeto autista (de color negro) se delinean sobre esta
escena. Note que el sujeto control se centra en los ojos de los actores y su
enfoque se mueve de un rostro a otro, literalmente delineando el triángulo
social.

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FIGURA 17-14 Dibujo de una escena de ¿Quién le teme a Virginia Woolf? muestra los diferentes
aspectos de la película que los sujetos con autismo (negro) y los testigos normales (pardo) siguen
con sus ojos. (Adaptado de Klin A, Jones W, Schultz R, et al. Defining and quantifying the social
phenotype in autism. Am J Psychiatry. 2002;159[6]:895-908. Reimpreso con autorización del
American Journal of Psychiatry [Copyright © 2002]. American Psychiatric Association. Todos los
derechos reservados).

En contraste, el individuo autista presta atención a aspectos menos

importantes de la escena y despliega los tres datos que se mencionan a
continuación, que a menudo se observan en sujetos con autismo:

Evitación de los ojos

Enfoque en la boca
Atención preferente a objetos más que a personas

Queda claro que este método de observación no logra reunir los

indicios sociales sutiles esenciales para entender los pensamientos y
sentimientos de otras personas. Una evaluación cuantitativa de 15 sujetos

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con autismo y 15 testigos demostró diferencias importantes y considerables
del tiempo que se pasa observando los ojos y la boca a partir de clips de
películas similares. En un estudio realizado en 2017 de lactantes mayores
con autismo se encontró que, cuando se les dieron los indicios apropiados,
veían a los ojos en un vídeo y no miraban hacia otro lado con mayor
rapidez que los grupos testigo. Esto sugiere que la aversión ocular, al
menos en el momento del diagnóstico inicial, no se debe a ansiedad o a
alguna situación desagradable, sino más bien a indiferencia; es decir, el
niño con autismo quizá no aprecia la importancia social de los ojos.

Agrandamiento del cerebro

Aún se desconocen las anormalidades neuroanatómicas que subyacen al
autismo, pero parecen en parte ser alteración difundida de la conectividad
neural que se desarrolló durante los primeros años de vida. Algunos padres
han reportado que sus hijos tuvieron desarrollo normal durante el primer
año y medio de vida, pero después mostraron una regresión de las
habilidades sociales y de comunicación. En un uso inteligente de la
tecnología, Werner y Dawson hicieron que observadores a ciegas revisaran
videocintas domésticas de niños autistas que se reportó que habían
mostrado regresión; de hecho, notaron normalidad en la atención social y
balbuceo de palabras a los 12 meses de edad, pero presentaron deterioro
importante hacia los 24 meses.
El volumen agrandado del cerebro ha sido el hallazgo más consistente
en la neurociencia del autismo. En un metaanálisis, Redcay y Courchesne
recolectaron estudios en los que se midió la circunferencia de la cabeza y
el tamaño del cerebro con IRM. Los autores notaron que para el autismo, el
tamaño del cerebro inicialmente está reducido, muestra un aumento notorio
en el transcurso del primer año de vida, pero después vuelve al rango
normal hacia la adultez. En un estudio prospectivo reciente se realizaron
IRM en 106 lactantes con riesgo alto de autismo (tenían un hermano mayor
con autismo). Descubrieron crecimiento excesivo (o lo que ellos llaman
hiperexpansión) del área de superficie cortical entre 6 y 12 meses, que
precede al sobrecrecimiento del volumen del cerebro observado entre los
12 y 24 meses (figura 17-15). Los autores calcularon que el autismo,
diagnosticado en clínica a los 24 meses, podría predecirse con exactitud de
80% con base en dos escaneos del cerebro (a los 6 y 12 meses). Si es

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posible repetir y verificar esto, quizá constituya una prueba para
diagnosticar autismo meses antes de que aparezcan los síntomas clínicos
—un aspecto primordial en neurociencia.
Los estudios anteriores muestran un periodo crucial de desarrollo
aberrante sutil en quienes padecen autismo. ¿Qué sale mal? Una teoría
señala a poda insuficiente de espinas sinápticas. En otro estudio, un grupo
del Columbia University Medical Center analizó cerebros post mortem de
10 niños con autismo y 10 testigos saludables; en un análisis meticuloso,
literalmente contaron las espinas en neuronas piramidales de los lóbulos
temporales y encontraron una densidad aumentada de espinas en los niños
con autismo (figura 17-16). Además, en un estudio de seguimiento dieron a
ratones rapamicina, un medicamento que “restituye” la poda normal, y la
rapamicina redujo la conducta tipo autista en los animales —un interesante
descubrimiento—; sin embargo, es necesario ser cauto: se trata del modelo
murino de autismo, no autismo real y tampoco en humanos.

Neuronas espejo
Las neuronas espejo se descubrieron en uno de esos hermosos momentos
científicos fortuitos. Investigadores en Italia colocaron un electrodo en una
neurona en la corteza motora de un mono y notaron que estuvo activa
cuando el mono asió un objeto, para su sorpresa, también se hizo activa
cuando el mono vio a alguien más asiendo el mismo objeto. Las llamaron
neuronas espejo y encontraron que se observan con cierta frecuencia en el
cerebro. La figura 17-17 muestra un ejemplo de una neurona espejo; note
que la neurona es activa tanto cuando un ser humano (A) ase el objeto
como cuando el mono (B) ase el mismo objeto. Sin embargo, el efecto de
espejo no se traslada a todas las acciones, si el objeto es asido con pinzas,
la neurona no se activa.

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FIGURA 17-15 A: Los lactantes mayores que presentaron autismo mostraron una expansión
acelerada del área de superficie del cerebro entre los 6 y los 12 meses. B: Los lactantes mayores con
autismo tienen volumen cerebral total mayor a los 24 meses. (Adaptado con autorización de
Macmillan Publishers Ltd. Hazlett HC, et al. Early brain development in infants at high risk for
autism spectrum disorder. Nature. 2017;542:348-351. Copyright 2017).

FIGURA 17-16 A: Las neuronas de personas con autismo tienen más espinas (menos poda) que lo
que se encuentra en neuronas de testigos normales. B: La densidad de espinas es mayor en sujetos
con autismo en comparación con testigos normales. (Adaptado de Tang G, et al. Loss of mTOR-
dependent macroautophagy causes autistic-like synaptic pruning deficits. Neuron. 2014;83:1131-
1143. Copyright 2014 con autorización de Elsevier).

En estudios de imágenes funcionales en humanos también se ha

demostrado el efecto de espejo; por ejemplo, una persona que mueve un
dedo u observa un dedo moverse mostrará actividad similar en la misma
región de la corteza motora. En otro estudio se analizó el efecto de espejo

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con expresiones faciales: se mostró a los participantes fotografías de
personas desplegando expresiones emocionales (como felicidad, tristeza,
ira, etc.) y se les instruyó a que imitaran la expresión o simplemente
observaran la fotografía. Encontraron actividad similar en la región
premotora de la corteza, al margen de si el sujeto estaba imitando la
expresión o sólo observándola.

FIGURA 17-17 Una neurona en la corteza premotora de un mono es activa cuando observa un
trozo de alimento asido por una persona (A). La misma neurona es activa cuando el mono ase el
trozo de alimento (B). (Adaptado con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Rizzolatti G,
Fogassi L, Gallese V. Neurophysiological mechanisms underlying the understanding and imitation
of action. Nat Rev Neurosci. 2001;2[9]: 661-670. Copyright 2001).

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FIGURA 17-18 Estudios de imágenes de resonancia magnética funcionales en preadolescentes con
desarrollo normal en comparación con personas similares en edad/CI con autismo, con
funcionamiento alto, mientras imitan expresiones faciales emocionales. Los sujetos con autismo
muestran menos actividad de la red neuronal espejo, particularmente en la corteza frontal.

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(Adaptado con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Dapretto M, Davies MS, Pfeifer JH, et al.
Understanding emotions in others: mirror neuron dysfunction in children with autism spectrum
disorders. Nat Neurosci. 2006;9[1]:28-30. Copyright 2006).

En investigación adicional realizada por este mismo grupo se identificó

una red de neuronas que conectan los lóbulos frontal, parietal y temporal.
Además, encontraron que la imitación de expresiones faciales emocionales
no sólo activó esta red, sino también los centros emocionales del cerebro,
como la ínsula y la amígdala. La capacidad para reflejar las emociones de
otra persona quizá sea el mecanismo neuronal que facilita la empatía. Tal
vez sea este sistema el que está alterado en individuos desconectados.
La disfunción de la red neuronal espejo quizá subyace a la falta de
empatía en pacientes con autismo. Para probar esta hipótesis,
investigadores realizaron estudios similares de imitación y observación
faciales, con niños autistas de alto funcionamiento y niños con desarrollo
normal similares en edad y CI. Sus resultados mostraron un notorio
decremento de la activación de la red neuronal espejo en los niños con
autismo, particularmente en la corteza frontal (figura 17-18A y B). El
análisis adicional mostró que la actividad en la corteza frontal durante el
estudio se correlacionó con el puntaje en la subescala social de la Autistic
Diagnostic Interview (figura 17-18 C).

Tratamiento
Los tratamientos médicos no han proporcionado beneficio consistente
alguno para las características fundamentales del autismo. Esto quizá se
debe a que las intervenciones médicas no corrigen la disregulación
sináptica que se cree que es el problema subyacente del trastorno, sin
embargo, se ha mostrado que la modificación de conducta intensiva es
parcialmente eficaz. En un estudio con niños de 18 a 30 meses de edad se
encontró que dos años de tratamiento de 20 horas a la semana dirigido por
un terapeuta (más tarea con los padres los fines de semana) dio por
resultado un incremento del CI de casi 18 puntos, en comparación con 7
para el grupo testigo. Además, un 30% en el grupo de tratamiento se
reclasificó a una forma menos grave de autismo después de dos años,
mientras que sólo 5% en el grupo testigo recibió un ascenso similar. Estos
resultados son congruentes con un principio básico de este libro: las
interacciones ambientales (en este caso la modificación de la conducta)

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pueden modificar el cerebro, posiblemente “volver a cablear” algunos de
los errores sinápticos, en especial cuando los cambios se introducen en
etapas tempranas de la vida, cuando el cerebro es más plástico y está en
desarrollo.

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 PREGUNTAS
1. ¿Qué combinación de hormonas se cree que desencadena la conducta maternal en ratas justo antes
del parto?
a. Progesterona en aumento y estradiol en aumento.
b. Progesterona en aumento y estradiol en disminución.
c. Progesterona en disminución y estradiol en aumento.
d. Progesterona en disminución y estradiol en disminución.

2. ¿En cuál de los siguientes no se encuentran los receptores de oxitocina?

a. Útero.
b. Núcleo paraventricular.
c. Área preóptica.
d. Quiasma óptico.

3. Las crías hijas de madres que son lamedoras y acicaladoras altas muestran…
a. Renuencia aumentada a explorar un ambiente nuevo.
b. RG aumentados en el hipocampo.
c. CRH aumentada durante estrés.
d. Corticosterona aumentada cuando se les restringe.

4. El ADN ligeramente metilado…

a. Permite mayor acceso a factores de transcripción.
b. Da por resultado respuesta de glucocorticoide más alta al estrés.
c. Disminuye la expresión de gen.
d. Es inducido por madres con conducta de lamedura y acicalamiento bajos.

5. El amor romántico tiene una fuerte correlación con actividad en…

a. El área tegmental ventral.
b. El núcleo caudado.
c. El núcleo accumbens.
d. La amígdala.

6. Todas las aseveraciones siguientes son falsas, excepto…

a. La vasopresina promueve el emparejamiento en topillos machos.
b. Microtus montanus tiene más vasopresina.
c. El trasplante de receptores de oxitocina induce conducta monógama en topillos machos.
d. La conducta de cuidar y hacer amistad modula caídas de oxitocina.

7. Estudios de seguimiento ocular han mostrado que las personas autistas…

a. Se centran en los ojos.
b. Evitan mirar a objetos.
c. Prestan atención a los indicios sociales sutiles.
d. Prefieren mirar la parte inferior de la cara.

8. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones no es cierta con respecto a las neuronas espejo?
a. Están implicadas en la empatía.

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b. Están deterioradas en pacientes con autismo.
c. La red frontosubcortical es la más activa.
d. La inactividad de las neuronas espejo frontales se correlaciona con deterioro social en el autismo.

Véase la sección respuestas al final de este libro.

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 n el presente capítulo y los dos que siguen se revisan importantes
E aspectos de la cognición. En términos generales, la cognición se define
como la capacidad para hacer lo siguiente:

Prestar atención a estímulos externos o internos.

Identificar la importancia de los estímulos.
Responder de manera apropiada.

Este procesamiento complejo tiene lugar en las cortezas del cerebro;

ocurre entre la llegada de aferencias sensoriales y la reacción conductual.
En los dos capítulos que siguen se comentarán la inteligencia y la atención;
aquí se aborda primero la memoria.
La capacidad para almacenar información y tener acceso a ella en algún
momento en el futuro es uno de los aspectos más fascinantes del cerebro.
De hecho, algunos de los primeros experimentos en psicología se ocuparon
del aprendizaje y la memoria, que continúan bajo intenso estudio en la
neurociencia moderna. El aprendizaje se define como información nueva
adquirida por el sistema nervioso y que se observa por medio de cambios
conductuales. La memoria describe codificación y almacenamiento de
información, así como recuperación de la información aprendida.

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TIPOS DE MEMORIA
Los expertos en memoria han identificado diferentes tipos y subtipos de
memoria; muchas de estas distinciones sutiles no son relevantes para los
propósitos de este texto. Una distinción importante yace en separar entre la
memoria de detalles y los procesos de aprendizaje. Lo que se aprende en la
escuela o a partir de acontecimientos históricos de la vida de una persona
se conoce como memoria declarativa (también llamada memoria
explícita). A esto se alude por lo general cuando alguien se refiere a la
memoria.
La memoria procedimental es memoria no declarativa (también
llamada memoria implícita o somática). Describe el proceso de aprender
una habilidad o hacer asociaciones, por ejemplo, aprender a andar en
bicicleta o a tocar un instrumento musical. Este tipo de memoria está fuera
del pensamiento consciente y en realidad puede deteriorarse si la persona
se concentra demasiado. Otro ejemplo comprende la respuesta de
sobresalto exagerada que se observa en el trastorno de estrés
postraumático, esa reacción es inmediata y tiene lugar antes de que el
sujeto esté consciente del estímulo.
La importancia de separar la memoria declarativa de la no declarativa
yace en que estos dos tipos de memoria son codificados por medio de
mecanismos distintos en el cerebro. De igual modo, son alterados por
diferentes lesiones o trastornos en el sistema nervioso central (véase más
adelante).

Inmediata, a corto plazo y a largo plazo

Los recuerdos comienzan a decaer tan pronto como se forman. Las etapas
temporales de la retención se dividen en inmediata, a corto plazo y a largo
plazo (figura 18-1); esas son las etapas que se ponen a prueban en un
examen integral del estado mental. La memoria inmediata (también
llamada memoria de trabajo) describe la capacidad para mantener en
mente algunos hechos nuevos durante unos segundos. Buscar un nuevo
número de teléfono y marcarlo exitosamente en el transcurso de segundos
es un ejemplo de esto; esta función se pone a prueba cuando se solicita a
una persona que repita tres objetos inmediatamente o que repita una serie

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de números. La memoria inmediata se debe almacenar en algún estado
temporal (como plasticidad sináptica a corto plazo) que permite
transmitirla o disolverla y reutilizarla.
La memoria a corto plazo describe los recuerdos que existen desde
segundos hasta minutos. Un ejemplo de este proceso es buscar un objeto
perdido en el hogar y recordar dónde ya se ha buscado. Esto se pone a
prueba al solicitar a alguien que repita tres objetos en cinco minutos. Los
recuerdos tanto inmediatos como a corto plazo son vulnerables a
desorganización.
Los recuerdos a largo plazo son representaciones duraderas que duran
días, meses y años: son los acontecimientos y hechos históricos en la vida
de una persona. Esto requiere el desarrollo de una forma más permanente
de almacenamiento. El proceso de mover información desde recuerdos
inmediatos y a corto plazo hacia memoria a largo plazo se denomina
consolidación. El presente capítulo se centra en la representación física de
recuerdos y las áreas del cerebro dedicadas a esta función: ¿qué aspecto
tienen los recuerdos en el cerebro, cómo se almacenan y cómo se
desvanecen?

FIGURA 18-1 Las etapas temporales de la memoria superpuestas sobre una curva hipotética de
retención de memoria.

LAGUNAS ALCOHÓLICAS
Las lagunas alcohólicas ocurren cuando alguien ha consumido demasiado alcohol y se despierta
sin recuerdos de lo que sucedió la noche anterior. Se cree que la concentración alta de alcohol
en sangre altera la consolidación de recuerdos a corto plazo e impide que se conviertan en
recuerdos a largo plazo. El bebedor no preservó imágenes duraderas de la fiesta porque nunca
se formaron recuerdos a largo plazo. Esto también puede suceder con los hipnóticos y las

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 benzodiazepinas de acción corta.
Resulta sorprendente que el alcohol en realidad mejora los recuerdos que se forman antes de
beberlo, es decir, beber alcohol después de aprender mejora el recuerdo, en comparación con no
beberlo. Es posible que los recuerdos ya consolidados permanezcan en un estado más prístino
porque hay menos interferencia proveniente de recuerdos nuevos que nunca se forman por
completo durante el consumo de alcohol.

MECANISMOS CELULARES
En 1949, el psicólogo canadiense Donald O. Hebb propuso que para que se
formen recuerdos deben ocurrir algunos cambios entre dos neuronas;
escribió lo siguiente:
Cuando un axón de célula A está lo bastante cerca como para excitar una célula B y
participa repetidas veces o de manera persistente en la activación de la célula A, tiene lugar
algún proceso de crecimiento o cambio metabólico en una o ambas células, de modo que se
incrementa la eficacia de A, como una de las células que activan B.

Esto se conoce como el postulado de Hebb y puede expresarse con mayor

facilidad como se dijo en el capítulo 1, Introducción: las neuronas que se
activan juntas, se conectan entre sí. Casi 60 años de investigación han
afirmado que el cerebro cambia con el aprendizaje y la experiencia.

Potenciación a largo plazo

En el capítulo 5, Receptores y señalización del núcleo, se comentó la
potenciación a largo plazo (PLP), un procedimiento de laboratorio con
“rebanadas” de tejido del cerebro que sirve como un modelo para la
formación de memoria. En resumen:

Una serie de señales rápidas entre dos neuronas da por resultado un

estímulo más grande en la neurona postsináptica cuando se reanuda la
actividad normal (figura 5-6).
La actividad aumentada entre dos neuronas glutamatérgicas abrirá el
receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), lo cual da por resultado señales
moleculares al núcleo que inducen expresión de gen (figura 5-7).
La expresión de gen da por resultado cambios estructurales en la neurona,

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 como la formación de espinas en las dendritas (figura 5-8).

Síntesis de proteína
Los recuerdos reales en mamíferos, como PLP, requieren la expresión de
gen y la síntesis de proteína para su consolidación; por ejemplo, es posible
enseñar a una rata a encontrar rápidamente una plataforma sumergida en
una tina de agua, lo que se denomina un laberinto de agua (figura 18-2A y
B). Sin embargo, si se administran inyecciones intraventriculares del
inhibidor de la síntesis de proteína anisomicina 20 minutos antes de cada
prueba, las ratas no pueden recordar la ubicación de la plataforma
sumergida de una sesión a la siguiente y les toma alrededor de la misma
cantidad de tiempo cada día tratar de encontrar la plataforma sumergida
(figura 18-2C). La anisomicina inhibe la producción de proteínas que se
necesitan para consolidar recuerdos a corto plazo hacia recuerdos a largo
plazo.

FIGURA 18-2 Después de varias sesiones una rata aprenderá la localización de una plataforma
oculta en una tina de agua. Sin embargo, las ratas que reciben un inhibidor de la síntesis de proteína
no aprenden (C). (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring
the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015; Meiri N, Rosenblum K. Lateral
ventricle injection of the protein synthesis inhibitor anisomycin impairs long-term memory in a
spatial memory task. Brain Res. 1998;789[1]:48-55).

Epigenética
Una nueva línea de investigación sugiere que mecanismos epigenéticos
quizá estén implicados en la formación de la memoria. Como se comentó
en el capítulo 6, Genética y epigenética, la acetilación de las histonas

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puede abrir el acceso al ADN y permitir mayor expresión de gen, y se sabe
que la expresión de gen se requiere para la síntesis de proteína. En varios
laboratorios se ha mostrado que la memoria de temor, por ejemplo, se
asocia con acetilación de histona H3 en el hipocampo. De igual modo, la
inhibición de las enzimas desacetilasa aumentó la acetilación de histona y
mejoró la formación de memoria a largo plazo.
En 2009, un grupo en el Massachusetts Institute of Technology (MIT)
estableció un enlace entre la inhibición de la histona acetilasa, la formación
de memoria y la plasticidad sináptica. Lograron mostrar en ratones que la
sobreexpresión del inhibidor (de modo que hubo menos acetilación, ADN
más estrechamente cerrado y menos expresión de gen) dio por resultado
disminución de la densidad de espinas dendríticas, del número de sinapsis,
de la plasticidad sináptica y de la formación de memoria. Por el contrario,
las deficiencias del inhibidor de acetilasa (más acetilación y más expresión
de gen) dieron por resultado un número de sinapsis aumentado y
facilitación de memoria. Estos estudios establecen un mecanismo
epigenético para la formación de recuerdos a largo plazo y sugieren
posibles sitios para intervención en personas con deterioro de la memoria.

Extinción
La extinción es la reducción gradual de la respuesta a un estímulo temido
cuando el estímulo se encuentra repetidas veces sin una experiencia
adversa. Por ejemplo, una persona que teme a los puentes tendrá una
reducción del temor si cruza repetidas veces el puente sin caerse o sin que
el puente colapse. La extinción es el fundamento de la terapia conductual y
es uno de los tratamientos más eficaces para trastornos de ansiedad.
Varias líneas de evidencia sugieren que la extinción se logra por medio
del desarrollo de recuerdos nuevos más que al borrar los recuerdos
antiguos. Esto se ha establecido en estudios al analizar el efecto de la
anisomicina sobre la extinción; las ratas que reciben inyecciones
intraventriculares de anisomicina antes de la exposición repetida a un
estímulo (sin las consecuencias negativas) no muestran extinción al día
siguiente. En otras palabras, el aprendizaje nuevo no borró los recuerdos
antiguos.

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¿Extinción más rápida?
¿No sería ideal que fuera posible dar a los pacientes un medicamento que
mejorara el aprendizaje y acelerara el proceso de extinción? En ediciones
previas de este texto se han comentado el uso de terapia de exposición
conjuntamente con D-cicloserina, un antibiótico que se utiliza para tratar
tuberculosis, que también es un agonista parcial del receptor NMDA. La D-
cicloserina abrirá el receptor NMDA e intensificará la señal que recibe el
núcleo postsináptico. Con esto en mente, investigadores en Emory dieron a
ocho pacientes sensibles a las alturas D-cicloserina o placebo justo antes de
dos sesiones en un elevador virtual y encontraron una reducción de 50%
del temor en los pacientes que estaban recibiendo la medicación activa. Un
hallazgo preliminar interesante.
Lamentablemente, la investigación subsiguiente no ha sido tan
impresionante. En un metaanálisis reciente de D-cicloserina y tratamiento
basado en exposición se reportó “un beneficio pequeño, no significativo,
del aumento con D-cicloserina en comparación con placebo”. Esto es
desalentador con respecto a la D-cicloserina, pero el concepto de un
“mejorador de psicoterapia” permanece viable. En la actualidad los
mejores ejemplos son los agentes psicodélicos, un aspecto que se aborda
más a fondo en otros capítulos.

Plasticidad estructural
Algunos recuerdos duran toda la vida; tales recuerdos a largo plazo
persisten pese a anestesia quirúrgica, convulsiones epilépticas y abuso de
drogas. Las moléculas de proteína no son lo bastante estables como para
sobrevivir a estos fenómenos adversos, por consiguiente, los recuerdos a
largo plazo deben ser el resultado de formaciones más estables, como
cambios estructurales (como se observa con la PLP) o quizá se
reconstruyen continuamente durante toda la vida de una persona. En un
capítulo previo se comentaron varios ejemplos de fortalecimiento cortical
secundario a aprendizaje y práctica, por ejemplo, monos haciendo girar una
rueda y personas tocando un instrumento musical. Estos estudios
establecen que la corteza cambia con el aprendizaje.

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FIGURA 18-3 Las ratas a las que se enseñó a parpadear cuando un sonido precedió a un soplo de
aire en los ojos mostraron mayor densidad de espinas 24 horas más tarde. (Adaptado, con
autorización, de Society for Neuroscience, de Leuner B, Falduto J, Shors TJ. Associative memory
formation increases the observation of dendritic spines in the hippocampus. J Neurosci.
2003;23[2]:659-665).

Sinaptogénesis
Un mecanismo que podría explicar cambios en la estructura cortical
asociados con el aprendizaje es algún tipo de crecimiento sináptico. De
hecho, hay considerable evidencia que muestra que el aprendizaje aumenta
la formación de ramificación y sinapsis. Ya se comentó que ratas que viven
en un ambiente enriquecido muestran más ramificación y formación de
espinas en las neuronas del hipocampo.
Las espinas son los pequeños abultamientos en el eje de la dendrita; se
cree que representan la formación de nuevas sinapsis, con lo cual aumenta
la comunicación entre neuronas vecinas. Desde hace mucho tiempo se ha
sugerido que las espinas nuevas están involucradas en la formación de
memoria. Leuner y colaboradores probaron esta teoría al enseñar a ratas a
parpadear en anticipación de un soplo de aire en el ojo; después de 24
horas, encontraron que las ratas condicionadas mostraron un incremento de
27% de la formación de espinas en las células piramidales del hipocampo.
Note la diferencia estructural en los ejemplos que se muestran en la figura
18-3. Además, estos cambios fueron bloqueados con un antagonista del
NMDA, por consiguiente, los recuerdos nuevos se correlacionan con
nuevas espinas.

Neurogénesis
Otro mecanismo que podría explicar el desarrollo de recuerdos estables
que pueden durar toda la vida de una persona es la formación de neuronas

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nuevas. Ahora se sabe que durante toda la adultez se desarrollan
regularmente nuevas neuronas. Se ha observado que ratas expuestas a un
ambiente enriquecido, por ejemplo, también mostraron mayor
neurogénesis. ¿Las neuronas nuevas se producen para retener recuerdos del
ambiente enriquecido?
Leuner y colaboradores, al enseñar de nuevo a ratas a anticipar un
soplo de aire, analizaron el aprendizaje y la neurogénesis. Encontraron que
los animales que mostraron un mejor rendimiento con la tarea también
tuvieron más neuronas que sobrevivieron varios días después de la
instrucción. En otras palabras, cuanto mayor fue el dominio de la
habilidad, mayor el número de neuronas recién desarrolladas que
sobrevivieron.
Quizá los datos más persuasivos con respecto al aprendizaje y la
neurogénesis provienen de Nottemohm y su investigación en pájaros
cantores. Cabe esperar que el lector haya almacenado en su memoria a
largo plazo el tema del capítulo 16, Sexo y el cerebro, en el que se comentó
cómo Nottemohm estableció que los canarios macho tienen una región del
cerebro sexualmente dimórfica denominada centro vocal superior (CVS),
que está involucrado directamente en la producción de canciones. Además,
el tamaño del CVS fluctúa durante el año, con cambios estacionales de las
hormonas de la reproducción.
La importancia del CVS para este capítulo tiene que ver con aprender
nuevas canciones y los cambios en el CVS. El canario macho cambia su
repertorio de canciones en el transcurso de 12 meses al añadir nuevas notas
y desechar otras. Además, el número de nuevas neuronas añadidas al CVS
fluctúa durante todo el año. Despierta particular interés la correlación entre
la adición de nuevas notas de canciones y nuevas neuronas (figura 18-4); si
bien no es definitivo, parece ser que la memoria de canciones viene y va
con el desarrollo y la pérdida de neuronas en el CVS.
En fecha más reciente, un grupo en Toronto mostró una relación
inversa entre la neurogénesis en el hipocampo y la persistencia de
memoria. En primer lugar, establecieron que los ratones lactantes tienen
más neurogénesis en el giro dentado que los ratones adultos y despliegan
también aumento de los olvidos; lo que denominaron amnesia infantil.
Posteriormente, establecieron que la neurogénesis creciente en ratones
adultos promueve los olvidos y, por último, mostraron que la reducción de
la neurogénesis en ratones lactantes aumenta la persistencia de memoria.

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Concluyen que el hipocampo codifica experiencias, pero puesto que es
imposible recordarlas todas, la neurogénesis debe ser el “proceso que
promueve la degradación de recuerdos dependientes del hipocampo, más
probablemente al reconfigurar el giro dentado-circuitos CA3”. En otras
palabras, más neurogénesis implica más olvidos.

FIGURA 18-4 El desarrollo de nuevas neuronas se correlaciona con el desarrollo de nuevas sílabas
de canciones. (Adaptado de Kirn J, O’Loughlin B, Kasparian S, et al. Cell death and neuronal
recruitment in the high vocal center of adult male canaries are temporally related to changes in song.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91[17]:7844-7848. Copyright [1994] National Academy of
Sciences, U.S.A.).

ESTRÉS Y MEMORIA
Se sabe que las experiencias particularmente traumáticas producen recuerdos duraderos e
intensos (aunque no siempre exactos); por otro lado, el estrés crónico corrompe el proceso de

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 almacenamiento de memoria. Las personas que recibieron concentraciones de cortisol de estrés
demuestran deterioro de la memoria declarativa en el transcurso de días. Como se comentó en el
capítulo 7, Hormonas y el cerebro, el mecanismo probable es que los glucocorticoides excesivos
causan atrofia de dendritas del hipocampo, disminución del volumen del hipocampo, y
decremento de la neurogénesis en el hipocampo.

Reconsolidación
Hasta hace poco tiempo, la creencia prevaleciente acerca de los recuerdos
era que, una vez consolidados, se mantenían resistentes al cambio. Así que
las convulsiones, los inhibidores de la síntesis de proteína o el traumatismo
encefálico no pueden borrar recuerdos a largo plazo. Sin embargo, el
estudio realizado por Nader y colaboradores sugirió que los recuerdos a
largo plazo pueden volver a un estado lábil, vulnerable a desorganización,
antes de ser consolidados de nuevo. Dicho fenómeno se conoce como
reconsolidación. La característica esencial de la reconsolidación es que el
recuerdo debe reactivarse para que ocurra este proceso.
A fin de comprender la reconsolidación es necesario entender los
detalles del estudio: en primer lugar, se enseñó a ratas a asociar un sonido
con una estimulación adversa, como una descarga eléctrica en una pata;
cuando la rata oye el sonido de nuevo, se “congela” (un signo de temor en
roedores) y los investigadores cuantifican el porcentaje de tiempo que los
animales pasan “congelados”. A continuación se expone a las ratas al
sonido sin la descarga eléctrica en la pata, pero esta vez se les inyecta
directamente en la amígdala el inhibidor de la síntesis de proteína
anisomicina. De manera sorprendente, cuando se repiten las pruebas, el
animal no se “congela”; en otras palabras, no muestra temor. Parece haber
olvidado lo que aprendió. Por analogía, es como si la memoria a largo
plazo fuera hielo, que se funde hacia agua cuando se reactiva y después se
congela de nuevo en el proceso de reconsolidación —pero ahora en una
forma diferente.
¿Qué ocurre al respecto con las personas? Un estudio reciente en los
Países Bajos, en pacientes que recibieron terapia electroconvulsiva (TEC),
sugiere que el mecanismo es el mismo: se contaron a los pacientes dos
historias con gran carga emocional, una historia se repasó justo antes de
anestesia y TEC. Un día más tarde se preguntó a los pacientes acerca de
ambas historias. El recuerdo de la historia que se repasó antes de la TEC

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no fue mejor, de hecho, fue significativamente peor que el recuerdo de la
historia que no se repasó antes de TEC. Parece ser que la memoria de la
historia repasada antes de la TEC volvió a un estado “líquido” y no se
“congeló” (reconsolidó) debido a la amnesia relacionada con la TEC.
Si bien aún hay mucho por aprender acerca de la reconsolidación, esto
proporciona una posible explicación para parte del poder curativo de la
psicoterapia: ¿los pacientes reactivan sus recuerdos mientras cuentan sus
historias? Sin embargo, entonces, debido a que el paciente está en un
entorno seguro, el recuerdo se puede reconsolidar sin tanto afecto negativo.
Se espera que esto sea cierto y en el futuro sea útil para mejorar la eficacia
de la psicoterapia. O bien, quizá podría usarse TEC u otras formas de
estimulación cerebral para ayudar con el dolor de recuerdos traumáticos.

IDENTIFICACIÓN DE TESTIGO
OCULAR FALLIDA Y RECONSOLIDACIÓN
La tecnología de ADN ha abierto una ventana sobre algunos errores importantes en el sistema
de justicia penal. Se ha liberado a cientos de presos de cárceles y prisiones cuando la evidencia
de ADN muestra que no podrían haber cometido el delito. Los errores de identificación de
testigo ocular son la causa más grande de encarcelamientos injustos. De forma sorprendente,
algunos testigos oculares se rehúsan a aceptar la evidencia del ADN y persisten en creer su
identificación.
Si bien hay muchas razones por las cuales un recuerdo puede ser erróneo, la reconsolidación
puede explicar la persistencia sobre una identificación inexacta. Es posible que la víctima,
cuando está frente a los posibles sospechosos, reactive el recuerdo del delito; en ese momento el
recuerdo volvió a un estado lábil, que después se reconsolidó, pero ahora con el rostro del
culpable erróneo.

ORGANIZACIÓN DE LA MEMORIA
DECLARATIVA
Uno de los grandes misterios de la neurociencia comprende encontrar la
ubicación de recuerdos declarativos a largo plazo. ¿Dónde se almacenan en
el cerebro? ¿Cómo se forman y por qué se deterioran? Lamentablemente,
sólo hay explicaciones básicas para estas preguntas intrigantes.

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Hipocampo
El hipocampo es crucial para la consolidación de recuerdos a largo plazo.
La importancia del hipocampo se hizo dolorosamente obvia con el famoso
caso de H. M., quien había luchado con convulsiones menores desde los 10
años de edad y con convulsiones mayores desde los 16. Pese a recibir altas
dosis de farmacoterapia anticonvulsiva, la frecuencia de las convulsiones
aumentó y a la postre el paciente fue incapaz de trabajar. En 1953, a los 27
años de edad, H. M. fue objeto de una resección bilateral grande de los
lóbulos temporales mediales en un esfuerzo por eliminar el nido de las
convulsiones; la figura 18-5 muestra las áreas del cerebro extirpadas.
La operación calmó con éxito las convulsiones, pero lamentablemente
dejó a H. M. con amnesia anterógrada profunda. Si bien su personalidad
permaneció igual y su coeficiente intelectual (CI) mejoró un poco desde
104 hasta 112, exhibió deterioros graves y generalizados de la memoria;
específicamente, mostró memoria inmediata normal, pero no podía
consolidar esos recuerdos hacia recuerdos duraderos. Por ejemplo, cuando
una persona salía de su habitación y volvía a entrar después de algunos
minutos, H. M. no estaba consciente de haber visto a esa persona antes. Sin
embargo, sus recuerdos remotos permanecieron intactos, de hecho, con
frecuencia hablaba de acontecimientos sucedidos antes de la operación,
debido en parte a que no desarrollaba nuevos recuerdos. Para usar una
metáfora de computadora, es como si H. M. tuviera un disco duro de “sólo
lectura” para el almacenamiento de memoria: podía recuperar recuerdos
antiguos, pero no conseguía escribir recuerdos nuevos.
Este desafortunado resultado para H. M. puso de relieve el papel
esencial del lóbulo temporal medial en la formación de recuerdos a largo
plazo. En estudios subsiguientes en animales y humanos se ha establecido
que el hipocampo y el giro parahipocámpico son cruciales para codificar y
consolidar recuerdos de acontecimientos y objetos en el tiempo y el
espacio. Por ejemplo, en muchos estudios se ha mostrado que las lesiones
del hipocampo en una rata alteran su capacidad para recordar la ubicación
de la plataforma oculta en un laberinto de agua.
En estudios adicionales de H. M. se estableció que la amnesia no
estuvo difundida como inicialmente parecía, por ejemplo, se solicitó a H.
M. que participara en una tarea de trazo en espejo. Mientras veía su mano
en un espejo, se solicitó a H. M. que trazara una estrella mientras mantenía

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el lápiz entre las líneas y H. M. mejoró en esta tarea en 10 intentos en el
primer día (figura 18-6); tuvo un desempeño aún mejor en el segundo y
tercer días. Cuando se le preguntó acerca de la tarea, afirmó que nunca
antes había visto la prueba. Esto pone de relieve lo que se abordó al
principio del capítulo: hay diferentes tipos de memoria. La memoria
explícita de H. M. estaba alterada, pero su memoria implícita permanecía
intacta. En consecuencia, este tipo de memoria se debe almacenar por
medio de mecanismos diferentes, que son independientes del hipocampo.
H. M. murió en diciembre de 2008. Estudios poco antes de su muerte
mostraron que su déficit de memoria declarativa no era tan absoluto como
se pensaba. Por ejemplo, era capaz de dibujar un plano razonablemente
exacto de su casa, aunque se había mudado ahí cinco años después de su
operación; de igual modo, cuando se veía en un espejo no se sobresaltaba
por su aspecto. Esto sugiere que algunos recuerdos declarativos sí eran
almacenados.

FIGURA 18-5 Dos vistas del cerebro de H. M. que identifican las áreas que se extirparon durante
la intervención quirúrgica, que lo dejaron con amnesia anterógrada. (Adaptado de Bear MF,
Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore: Lippincott
Williams & Wilkins; 2015).

En 2014 se publicó un examen post mortem del cerebro de H. M., que

incluyó su nombre real (Henri Molaison) y proporcionó detalles más
precisos acerca de la extensión de la intervención quirúrgica ablativa del
cerebro (principalmente el hipocampo anterior y la corteza entorrinal). Se

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preservó más de la parte posterior del hipocampo de lo que se había
anticipado, sin embargo, la corteza entorrinal funciona como el conducto
para la información sensorial cortical que se mueve hacia el hipocampo;
por consiguiente, hubo menos daño del hipocampo del que se esperaba,
pero amputación casi completa de los medios para llevar información hacia
el hipocampo. Por último, las amígdalas faltaron casi en su totalidad, lo
cual tal vez explique sus emociones apagadas y falta de iniciativa.

MEMORIA Y PLACER
En el capítulo 12, Placer, se comentó que los recuerdos asociados con drogarse podían inducir
ansiedad por consumir la sustancia en adictos; por el contrario, está bien documentado que el
placer mejora el aprendizaje. De hecho, las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral
inervan directamente el lóbulo temporal medial. En estudios recientes de imágenes del cerebro
se ha mostrado activación simultánea del área tegmental ventral y del lóbulo temporal medial
cuando los sujetos están recordando experiencias gratificantes.

FIGURA 18-6 En la tarea de trazo en espejo se pide a los sujetos que tracen entre dos estrellas
mientras ven su mano en un espejo. El paciente H. M. mostró mejoría en esta tarea, aunque no tuvo
recuerdo de haber hecho la prueba antes. (Adaptado de Blakemore C. Mechanics of the Mind.
Cambridge, UK: Cambridge University Press; 1978).

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FIGURA 18-7 Las experiencias entran al cerebro por medio de los sentidos e inicialmente se
procesan en la corteza. Esta información entonces va al hipocampo antes de ser almacenada en la
corteza.

Neocorteza
La información sensorial llega al cerebro y es procesada en regiones
específicas de la neocorteza. Desde estas áreas corticales se hacen
proyecciones eferentes a la corteza entorrinal que sirve como el principal
centro de organización entre la corteza y el hipocampo. El hipocampo tiene
proyecciones eferentes de regreso a regiones corticales, que parecen servir
como sitios de almacenamiento para recuerdos a largo plazo. La figura 18-
7 es una representación esquemática de este proceso.
El daño del hipocampo altera la formación de recuerdos nuevos, pero
¿qué afecta los recuerdos remotos? Bayley y colaboradores examinaron a
ocho pacientes que tenían lesión de los lóbulos temporales mediales. Todos
los pacientes tuvieron problemas para almacenar nuevos recuerdos, pero en
su mayor parte retuvieron la capacidad para retener recuerdos
autobiográficos remotos; sólo los tres pacientes que también tuvieron daño
adicional importante de la neocorteza mostraron deterioro de recuerdos
remotos. Sin embargo, la ubicación exacta de los recuerdos a largo plazo
persiste como un misterio; parece que los recuerdos remotos se almacenan
en toda la corteza más que en una ubicación específica. Estudios
anatómicos en monos han establecido proyecciones hipocámpicas hacia las
regiones corticales que se muestran en la figura 18-8; tales estudios
sugieren que los recuerdos declarativos se almacenan en la corteza

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prefrontal dorsolateral, el giro cingulado, el lóbulo parietal y el lóbulo
temporal.

Consolidación del sistema

Cuando una computadora guarda un archivo en el disco duro, los datos se
colocan en una localización específica, donde permanecen sin cambio
hasta que se les modifica; cuando se colocan objetos en un armario,
permanecen en el mismo sitio hasta que alguien vuelve por ellos. En
contraste, el almacenamiento en el cerebro es más dinámico: hay evidencia
de que los recuerdos pasan por remodelado continuo incluso semanas y
meses después de que se forman; este proceso recibe el nombre de
consolidación de sistema.

FIGURA 18-8 Proyecciones eferentes desde el hipocampo van a las áreas corticales sombreadas en
gris. Se cree que los recuerdos declarativos a largo plazo están contenidos físicamente dentro de
estas regiones. El mecanismo exacto aún no se ha dilucidado. (Adaptado con autorización de Van
Hoesen GW. The parahippocampal gyrus: new observations regarding its cortical connections in the
monkey. Trends Neurosci. 1982;5:345-350. Copyright 1982 con autorización de Elsevier).

El análisis de cuál parte del cerebro es activada durante la recuperación

de recuerdos recientes y remotos proporciona una buena comprensión de la
consolidación de sistema. Investigadores en Francia enseñaron a ratones a
desplazarse por un laberinto; colocar a los ratones de regreso en el
laberinto a los 5 o 25 días reactivó esos recuerdos. A continuación se midió
la actividad metabólica cerebral en un escáner funcional para ratón (no es

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broma): a los cinco días los ratones tuvieron mayor actividad en el
hipocampo; en tanto que los ratones en los cuales se practicaron pruebas
después de 25 días tuvieron menor actividad en el hipocampo y mayor
actividad en las regiones corticales, como el giro cingulado y la corteza
frontal. Ello muestra que los recuerdos inicialmente dependen del
hipocampo; después, por algún proceso de consolidación que ocurre en el
transcurso de días, los recuerdos se tornan independientes del hipocampo y
se asientan en un patrón distribuido en la corteza.
Los mismos investigadores también analizaron el remodelado de
recuerdos dentro de capas de la corteza. De nuevo enseñaron a los ratones
a avanzar por un laberinto y después volvieron a probar su memoria a 1 día
o 30 días; esta vez sacrificaron a los ratones y midieron Fos (un marcador
de activación de gen) en la corteza parietal. Encontraron que la actividad
total de Fos fue la misma en los días 1 y 30, sin embargo, la localización de
la actividad dentro de las capas de la corteza parietal cambió desde el día 1
hasta el 30. En la figura 18-9 se muestra el cambio de la actividad de Fos
por capa; note que ahora la memoria reciente activa neuronas en las capas
V y VI y, en contraste, la memoria después de 30 días muestra mayor
actividad en las capas II y III.

FIGURA 18-9 A: Micrografías de los lóbulos parietales de ratones probados en el día 1 (reciente)
y el día 30 (remota). B: Porcentaje de recuentos de Fos por capa. (Micrografía tomada de Maviel T,
Durkin TP, Menzaghi F, et al. Sites of neocortical reorganization critical for remote spatial memory.
Science. 2004;305[5680]:96-99. Reimpreso con autorización de AAAS).

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 Tales estudios muestran que los recuerdos en el cerebro no se crean y
almacenan simplemente en un receptáculo fijo y estático en espera de que
se les busque. Parece que los recuerdos pasan por remodelado conforme se
hacen independientes del hipocampo y, posiblemente, conforme se
reubican en las capas de la corteza. Todo esto se realiza “fuera de línea”,
sin registro consciente de la memoria, quizá durante el sueño.
A últimas fechas, un grupo en la University of California, Riverside,
postuló que los recuerdos episódicos adquiridos durante el día se
almacenan temporalmente en el hipocampo y se retransmiten hacia la
corteza durante la noche para almacenamiento a largo plazo. Encontraron
evidencia (cuya comprensión requiere demasiadas matemáticas) de que la
actividad eléctrica alternante entre el hipocampo y las neuronas corticales
durante el sueño profundo fortalece conexiones sinápticas que se cree que
son la manifestación física del almacenamiento de memoria. Esta quizá sea
una explicación de qué hace el cerebro durante el sueño para fortalecer
recuerdos.

OLVIDOS
Desde el punto de vista de un médico especialista en salud mental, los
problemas con olvidos pueden ser más importantes en la práctica clínica
cotidiana que los problemas con la formación de recuerdos nuevos. A
veces los pacientes olvidan demasiado, como en la enfermedad de
Alzheimer o, en el otro extremo, no consiguen olvidar recuerdos
traumáticos horrendos que desearían eliminar. Si bien los mecanismos
celular y molecular del aprendizaje y la memoria cada vez son más claros,
los mecanismos del olvido aún no se han dilucidado.
La importancia de olvidar es evidente si se le considera desde el punto
de vista del almacenamiento: el cerebro simplemente no es lo bastante
grande como para retener todos los detalles de la vida. A fin de minimizar
lo que se retiene, es probable que el cerebro sólo almacene esbozos
amplios de la información. Un ejemplo de esto se muestra en la figura 18-
10: si bien el lector ha visto miles de veces durante años una moneda como
esa, aún es difícil identificar correctamente el dibujo exacto. Ese ejemplo
pone de relieve una razón por la cual no se recuerdan cosas: en primer

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lugar, nunca se almacenaron recuerdos detallados; además, cualquier
interferencia en el momento de la consolidación altera el recuerdo futuro.
Sin embargo, esto es diferente de olvidar lo que alguna vez se aprendió.
En muchos experimentos se ha documentado una declinación continua
para recuerdos remotos con el tiempo. La “curva de olvido” en la figura
18-1 muestra una disminución hipotética de la capacidad para recordar
información improvisada con el tiempo. Los recuerdos simplemente
pueden debilitarse con el envejecimiento y se entiende poco sobre cómo
ocurre esto.

FIGURA 18-10 Puesto que el cerebro retiene tan pocos detalles acerca de los objetos, es difícil
identificar cuál de las monedas presentadas es una representación exacta de la moneda de 1 centavo.
Pocos observadores reconocerán que ninguno de los dibujos coincide bien pues Lincoln está viendo
en la dirección errónea.

Un mecanismo posible supone un declive pasivo con el tiempo. Si las

conexiones que mantienen la memoria no se usan, se debilitan; también la
memoria se podría sobrescribir con información nueva y distorsionarse o
perderse. Es como si un camino en el bosque no usado se pierde conforme

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la vegetación crece y lo cubre.
Olvidar de manera activa es otro posible mecanismo que el cerebro
podría usar. En este caso sería más como abrir un armario y tirar artículos
que no se están usando. Investigación reciente sugiere que ocurre olvido
activo en el cerebro.
En el capítulo 5, Receptores y señalización del núcleo, se comentó
cómo las proteína cinasas fosforilan factores de transcripción, como la
proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina
cíclico (CREB) para promover la expresión de gen. Como es característico
en los mecanismos de Yin y Yang del cuerpo, diferentes proteínas
desfosforilan al CREB y desactivan la expresión de gen. Las proteínas que
desfosforilan se llaman proteína fosfatasas y una de ellas, llamada proteína
fosfatasa 1 (PP1), ha quedado implicada en el olvido; sin embargo, los
primeros investigadores establecieron que la inhibición de PP1 mejoró la
eficacia del aprendizaje.
En un segundo experimento en un laberinto de agua, los investigadores
probaron la memoria para la localización de la plataforma oculta. Ratones
con inhibición de PP1 recordaron igual de bien a las 8 semanas como lo
hicieron en el día 1; sin embargo, los ratones control mostraron un declive
de la memoria de la localización de la plataforma en etapas tan tempranas
como 2 semanas y parecieron haberla olvidado por completo hacia las 8
semanas. Estos resultados sugieren que el olvido es una función activa
efectuada por el cerebro para eliminar recuerdos antiguos —posiblemente
a fin de hacer espacio para la información nueva.

Terapia electroconvulsiva
Una de las grandes controversias en psiquiatría se relaciona con la TEC y
la pérdida de la memoria. No hay duda acerca del fracaso para recordar
experiencias en torno al momento del procedimiento. La convulsión
inducida con electricidad altera la formación de recuerdos nuevos, de
modo que los pacientes nunca recuerdan detalles del tratamiento o de poco
después; sin embargo, algunos grupos de pacientes se han quejado con
vehemencia de que la TEC también borra recuerdos a largo plazo (amnesia
retrógrada). Este fue un tema difícil de desentrañar hasta el desarrollo de
entrevistas autobiográficas, que se podían individualizar a cada paciente, y

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después administrarlas antes y después de la TEC.
Harold Sackeim y su grupo estudiaron de manera prospectiva los
efectos cognitivos de la TEC sobre 347 pacientes en siete hospitales en la
ciudad de Nueva York. En el examen de seguimiento a los seis meses, los
puntajes en el Mini-Mental Status Examination (usado como una
comparación) habían mejorado desde la basal en la mayoría de los
pacientes; sin embargo, algunos pacientes mostraron déficits persistentes
para recuerdos autobiográficos, en comparación con la basal previa al
tratamiento. El análisis adicional mostró que la amnesia retrógrada se
correlacionó con la colocación del electrodo (figura 18-11). Los pacientes
que recibieron TEC bilateral olvidaron parte de su historia, mientras que
quienes recibieron TEC unilateral mejoraron su recuerdo autobiográfico.
Si los recuerdos a largo plazo son una conexión más fuerte entre
neuronas (como se comentó), entonces la TEC bilateral debe alterar de
alguna manera las conexiones en la corteza. La manera como sucede esto
es un misterio. Algunos autores han postulado que la electricidad y la
convulsión inducen una liberación masiva de moléculas bioquímicas, como
glutamato y glucocorticoides, que posiblemente son tóxicas para las
conexiones corticales. Por fortuna, los beneficios que se encuentran con la
TEC unilateral sugieren que el problema no es una característica esencial
del tratamiento exitoso. Además, nuevos desarrollos con anchuras de
impulso más cortas (TEC unilateral derecha ultrabreve) han reducido aún
más los problemas de memoria.

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FIGURA 18-11 Los recuerdos autobiográficos a largo plazo se deterioraron después de terapia
electroconvulsiva (TEC) en pacientes que recibieron TEC bilateral, pero no en los que recibieron
TEC unilateral. (Datos tomados de Sackiem HA, et al. The cognitive effects of electroconvulsive
therapy in community settings. Neuropsychopharmacology. 2007;32:244-254).

LA MENTE DE UN MNEMONISTA
Algunas personas tienen memoria extraordinaria. Una de ellas se estudió extensamente en Rusia
por más de 30 años durante la época de Stalin; este hombre, llamado S. por el psicólogo
Alexander Luria, tenía una increíble capacidad para recordar con exactitud largas listas de
palabras, sílabas o números. Por ejemplo, cuando se le mostró la fórmula sin sentido que se
muestra a continuación, S. la estudió brevemente y en seguida, después de algunos minutos, la
reprodujo sin error. De forma extraordinaria, cuando espontáneamente y sin advertencia 15 años
más tarde se le solicitó que recordara la fórmula, lo hizo de modo impecable.

Fórmula matemática sin sentido creada para poner a prueba la memoria de S. (Adaptada de The

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Mind of a Mnemonist: A Little Book About a Vast Memory por A. R. Luria, traducida del ruso
por Lynn Solotaroff. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, Copyright © 1968 by
Michael Cole).
S. tenía una extraordinaria habilidad para generar imágenes duraderas vívidas en su mente.
Cuando se le pedía que recordara los elementos, simplemente recordaba las imágenes y las leía
como una persona leería símbolos en una página. Si bien la calidad estable de estas imágenes
permitió a S. ganarse la vida al hacer presentaciones como un mnemonista, también le atiborró
la mente: tenía problemas para olvidar. En realidad estaba abrumado por imágenes visuales
pasadas que eran activadas por temas similares en la conversación y la lectura. Las imágenes
asociadas conducían a divagaciones mentales que llevaban su mente lejos de la tarea que tenía
frente a sí. Su don para los detalles interfería con su dominio del “panorama general”.
¿Había algo diferente acerca del cerebro de S.? Lamentablemente, S. vivió antes de la época
de la tecnología de estudios de imágenes del cerebro, de modo que cualesquier diferencias en el
tamaño o las funciones de su cerebro que podrían explicar su extraordinaria memoria
permanecen desconocidas. También vivió antes de la revolución en genética. ¿Pudo haber
tenido una variante poco común de un gen que codifica para la síntesis de proteína que permitió
mejor formación de memoria inmediata?

ERRNVPHGLFRVRUJ
 PREGUNTAS
1. ¿Qué clase de memoria implica aprender a anudarse las agujetas?
a. Declarativa.
b. Implícita.
c. Explícita.
d. Anterógrada.

2. ¿Cuál respuesta no encaja con aprender a anudarse las agujetas?

a. Memoria a corto plazo.
b. ADN → ARN.
c. Expresión de gen.
d. Síntesis de proteína.

3. La anisomicina…
a. Mejora la extinción.
b. Acelera la formación de memoria.
c. Limita la neurogénesis.
d. Inhibe la síntesis de proteína.

4. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones no es verdadera con respecto a la reconsolidación?

a. Fue un hallazgo inesperado.
b. Sugiere que los recuerdos a largo plazo se pueden “enviar por correo”.
c. Se demostró con el uso de D-cicloserina.
d. Ayuda a explicar errores en la identificación por parte de testigo ocular.

5. El paciente H. M. tenía alteración en…

a. Capacidad para construir nuevos recuerdos a largo plazo.
b. Recuperar recuerdos a largo plazo.
c. Desarrollar nuevos recuerdos procedimentales.
d. Entender instrucciones explícitas.

6. La evidencia de la consolidación de sistema incluye…

a. Los recuerdos más maduros son más dependientes del hipocampo.
b. Los recuerdos maduros son más prevalentes en la corteza prefrontal.
c. Las capas II y III tienen recuerdos menos remotos.
d. Los recuerdos más antiguos son más activos en la neocorteza.

7. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones no aplica al olvido de recuerdos a largo plazo?

a. Los recuerdos decaen con el tiempo.
b. Las proteína fosfatasas han quedado implicadas en el olvido.
c. El olvido puede aumentarse con anisomicina.
d. La interferencia durante la consolidación aumenta el olvido.

8. ¿Cuál de los efectos de la TEC unilateral para depresión que se mencionan a continuación no incide
sobre la memoria?
a. Inhibe la consolidación.

ERRNVPHGLFRVRUJ
b. Induce olvido de recuerdos a largo plazo remotos.
c. Mejora la cognición.
d. Algunos recuerdos se pierden por completo.

Véase sección de Respuestas al final de este libro.

ERRNVPHGLFRVRUJ
INTELIGENCIA
El tema de la inteligencia puede generar sentimientos intensos. De manera
específica, la idea de que hay una clase monolítica de inteligencia que se
refleja por un número único graficado en una curva de campana es difícil
de aceptar. ¿Un número puede determinar la vida de una persona? Otras
variables, como la habilidad interpersonal, la resistencia emocional, la
creatividad y la motivación son factores independientes de la inteligencia,
que son cruciales para el éxito en una carrera o en la vida. De igual modo,
una persona puede mostrar gran aptitud en un área, pero grandes
dificultades en otra. Una vez dicho eso, es importante reconocer que hay
evidencia considerable de una habilidad mental general llamada
inteligencia, que tiene un valor predictivo.
Se ha mostrado que todas las pruebas de habilidad mental dignas de
crédito clasifican a los individuos aproximadamente de la misma manera,
es decir, las personas que consiguen buen resultado en un tipo de prueba
tienden a obtenerlo en las otras; se cree que esas pruebas (p. ej., la
Wechsler Intelligence Scale, que proporciona un puntaje del coeficiente
intelectual [CI]) miden algún elemento global de habilidad intelectual; este
elemento global se conoce como “g” o inteligencia fluida. Se concibe a g
como razonamiento y capacidad de resolución de problemas nuevos para la

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persona; otros la han descrito como la capacidad para afrontar
complejidad. No hay una medida pura de g; un puntaje de CI es una
aproximación de g.
Algunos argumentan que g sólo es útil para predecir el éxito académico
o el logro en situaciones similares a las que se presentan en un entorno
escolar. Otros, que argumentan en contra de esto, señalan datos que
muestran las correlaciones predictivas entre CI y empleo, matrimonio,
encarcelamiento e ingresos. Aquí el interés se centra en la asociación entre
g y el sustrato neural del cerebro.

Genética
Antes de escarbar en la neurociencia de la inteligencia, vale la pena
comentar algunos estudios convincentes sobre la heredabilidad de las
habilidades cognitivas. En el Colorado Adoption Project que comenzó en
1975 se dio seguimiento desde la niñez hasta la adolescencia a 200 niños
adoptados. El estudio comparó la habilidad cognitiva de los niños con la de
sus padres adoptivos y sus padres biológicos, y se incluyó un grupo testigo
de niños criados por sus padres biológicos para comparación.
La figura 19-1 muestra las correlaciones para habilidades verbales y
espaciales con el tiempo entre los niños y los padres. Note cómo los niños
adoptados tienen una correlación casi nula entre ellos y sus padres
adoptivos; sus habilidades cognitivas coinciden de manera más estrecha
con las de sus padres biológicos. Otro dato significativo es que las
correlaciones mejoran con la edad: una persona se asemeja más a sus
padres biológicos con la edad —al menos con respecto a la inteligencia.
En el Beijing Genomics Institute (BGI) en Shenzhen, China, se ha
emprendido una búsqueda para encontrar la genética de la inteligencia. El
BGI es la instalación de secuenciación de gen más grande del mundo, han
recopilado ADN y resultados de CI de miles de personas brillantes y
realizan una búsqueda cuidadosa en el código genético en búsqueda de
indicios biológicos para la inteligencia —un plan de enormes proporciones
y un tanto inquietante.

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Tamaño del cerebro
Un dato consistente en la neurociencia es la asociación entre el tamaño del
cerebro y la inteligencia, es decir, si todo lo demás es igual, los cerebros
más grandes en realidad son mejores. Nottebohm, en su investigación con
pájaros cantores, encontró un ejemplo digno de mención: el lector
recordará que los pájaros cantores macho tienen un centro vocal superior
(CVS) agrandado que desempeña un papel esencial en su producción de
canciones. Nottebohm registró meticulosamente la diversidad de sílabas de
canciones que cada pájaro produjo, y después comparó esto con el tamaño
de su CVS. Los resultados se presentan en un gráfico en la figura 19-2 y
muestran una buena correlación.

FIGURA 19-1 La correlación entre niños y sus padres biológicos aumenta con la edad para
habilidades verbales y espaciales. El ambiente compartido entre niños adoptados y sus padres tuvo
poco efecto sobre puntajes de inteligencia verbal o espacial. (Adaptado de Plomin R, DeFries JC.
The genetics of cognitive abilities and disabilities. Sci Am. 1998;278[5]:62-69. Reproducido con
autorización. Copyright © 1998 Scientific American, a division of Nature America, Inc. Todos los
derechos reservados).

Un repertorio de canciones extenso no es lo mismo que razonamiento y

resolución de problemas. Probablemente están más cerca de tener un
acervo de conocimiento grande (a veces llamado inteligencia cristalina),
sin embargo, en el contexto de esta consideración, muestra una asociación
entre el tamaño del cerebro y una tarea aprendida.
Hay una prolongada historia de estudios en humanos que comparan el
tamaño del cerebro y la inteligencia. Durante los primeros días
simplemente se comparaba la circunferencia de la cabeza (la talla de
sombrero) con estimados aproximados de inteligencia. Sin embargo, la
inteligencia depende de más aspectos que de sólo el tamaño del cerebro; de
otro modo, las ballenas y los elefantes ya habrían dominado el mundo. La

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variable importante es el tamaño del cerebro en relación con el tamaño del
cuerpo.

FIGURA 19-2 Los canarios macho adultos con un repertorio grande de sílabas de canciones
también tienden a tener un centro vocal superior (CVS) grande, mientras que aquellos con repertorio
pequeño tienen un CVS pequeño. (Adaptado de Nottebohm F. The road we travelled: discovery,
choreography, and significance of brain replaceable neurons. Ann NY Acad Sci. 2004;1016:628-
658).

El animal más inteligente

¿Por qué los humanos son tan inteligentes? O bien, para expresarlo de otra
manera, ¿qué características del cerebro humano lo distinguen del cerebro
de otros mamíferos? Si las personas son mucho más inteligentes, cabría
esperar que no sería difícil señalar las diferencias entre el cerebro humano
y el de sus familiares animales más cercanos. La realidad es que no ha sido
fácil encontrar correlaciones anatómicas que expliquen el importante salto
en la inteligencia que se observa en las personas.
Hay diversas variables que se han sugerido, como el tamaño del
cerebro, el peso relativo del cerebro o el número de neuronas corticales,
pero para casi cada variable hay alguna especie que excede a los humanos

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o al menos los iguala. Un gato tiene más neuronas corticales en relación
con el peso del cerebro que una persona, en tanto que los delfines tienen
casi el mismo peso relativo del cerebro comparado con el peso corporal
que los humanos. Los gatos y los delfines son animales inteligentes, pero
no pueden diseñar una casa, escribir una obra de teatro o resolver
problemas de álgebra.
No hay una variable única que marque la inteligencia humana superior.
La explicación parece ser una combinación de tamaño relativo y rapidez y
conectividad de la comunicación.

Cerebro relativamente grande en comparación con el peso corporal

Gran número de neuronas corticales
Conexiones sinápticas numerosas
Axones gruesos y rápidos que transmiten señales con rapidez
Distancia corta entre las neuronas

En otras palabras, las personas tienen más neuronas corticales con

velocidades de conducción más rápidas que hacen más conexiones, en
comparación con los elefantes, los delfines o los otros grandes monos.
La inteligencia superior humana a menudo se atribuye a su corteza
prefrontal (CPF) grande: el lugar donde reside la función ejecutiva. Sin
embargo, en estudios comparativos se ha encontrado que la CPF humana
proporcional es similar a la de los grandes monos y en ocasiones es más
pequeña que en elefantes y ballenas. Una mejor explicación quizá sea la
proporción entre sustancias blanca y gris en la corteza frontal. En estudios
recientes de imágenes de resonancia magnética (IRM) en humanos y otros
primates, se compararon los volúmenes relativos de sustancia blanca y gris
en la CPF. La diferencia más grande se encontró con la sustancia blanca de
la CPF (figura 19-3) y los autores sugirieron que esta diferencia podría ser
una medida de la “complejidad de las conexiones”. Postularon que las
habilidades cognitivas superiores en humanos podrían ser un resultado de
más conexiones y conexiones más rápidas, no sólo de más neuronas.

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FIGURA 19-3 Comparaciones de la sustancia gris y la sustancia blanca en la corteza prefrontal
(CPF) para monos rhesus y humanos (A). La proporción de sustancia blanca en la CPF (en
comparación con la sustancia blanca total) es más grande para humanos que para otros primates (B).
(Adaptado con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Schoenemann PT, Sheehan MJ, Glotzer
LD. Prefrontal white matter volume is disproportionately larger in humans than in other primates.
Nat Neurosci. 2005;8[2]:242-252. Copyright 2005).

Los humanos más inteligentes

Poco después de su muerte, el cerebro de Einstein fue extirpado en el
Princeton Hospital por un patólogo, quien supuso que el mundo tenía que
examinar el cerebro de tal genio. Casi sin duda esa no fue la última
voluntad de Einstein. El viaje de su cerebro desde 1955 es una historia
entretenida, pero no gran ciencia; es más destacable el aspecto poco
notorio del cerebro del hombre que fue el primero en expresar la teoría de

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la relatividad. El cerebro de Einstein es sólo un ejemplo de la dificultad de
encontrar correlaciones neuroanatómicas para la inteligencia.

FIGURA 19-4 Mediciones en el punto indicado del giro frontal superior derecho (A). Comparación
del grosor cortical en el punto A durante la adolescencia para aquellos con inteligencia superior en
comparación con aquellos con inteligencia promedio (B). (Adaptado con autorización de Macmillan
Publishers Ltd. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, et al. Intellectual ability and cortical development in
children and adolescents. Nature. 2006;440[7084]:676-679. Copyright 2006).

Estudios de imágenes modernos permiten la medición in vivo del

volumen del cerebro en múltiples sujetos. McDaniel llevó a cabo un
metaanálisis de estudios de imágenes en los que se comparó el volumen del
cerebro y la inteligencia, e identificó 37 estudios de alta calidad con un
total de 1 530 personas; la correlación entre el volumen del cerebro y la
inteligencia entre los estudios fue de 0.33. En otras palabras, las diferencias
del volumen del cerebro pueden explicar algunas de las diferencias del CI,
sin embargo, queda mucho más sin dilucidar.
Las mediciones de la inteligencia permanecen relativamente estables
durante la vida de una persona. Aun así, se sabe que el cerebro es un
órgano dinámico con más capacidad de remodelado de la que podría
haberse imaginado hace sólo una década. De igual modo, a partir de la
adolescencia hay una disminución del volumen de la sustancia gris. No
está claro cómo estas fluctuaciones se relacionan con la inteligencia.

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 Giedd y colaboradores, en el National Institute of Mental Health
(NIMH), completaron un estudio longitudinal del grosor de la corteza y la
habilidad intelectual desde la niñez hasta la adolescencia en más de 300
niños. Su hallazgo más importante: no fue el grosor absoluto de la
sustancia gris lo que se correlacionó mejor con la inteligencia, sino más
bien la tasa de cambio; esto fue más notorio en la CPF. En la figura 19-4 se
muestra el grosor de la corteza para una ubicación en el giro frontal
superior derecho para sujetos con inteligencia superior e inteligencia
promedio. Note cómo quienes poseen inteligencia superior tienen menos
sustancia gris cuando son muy jóvenes, lo cual alcanza un máximo más
tarde, y después muestra un adelgazamiento más rápido en comparación
con los niños promedio.
Esos datos no son lo que se esperaba. Los niños inteligentes no
simplemente tienen más sustancia gris, más bien, son las propiedades
dinámicas (quizá incluso la poda eficiente de conexiones innecesarias) de
la maduración de la corteza las que son de algún modo superiores en niños
inteligentes. Aún no está clara la relevancia de este dato, pero sugiere que
el refinamiento, no el tamaño, es el sello distintivo de la inteligencia.
Los padres y sus hijos adolescentes proporcionan una manera
alternativa de examinar el tema de la inteligencia. Se esperaría que los
padres y sus hijos tuvieran habilidades intelectuales similares. Aun así, si
se deseara asesoramiento y consejo, uno buscaría a los padres (no a los
adolescentes “sabelotodo”); sin embargo, con casi cualquier medida
anatómica del cerebro, el cerebro del adolescente es superior —por
ejemplo: grosor de la sustancia gris, número de neuronas y número de
conexiones sinápticas—. Eso no tiene sentido, los adolescentes tienen más
sustancia cerebral, pero los adultos tienen más sensatez. La única
estructura del cerebro que parece correlacionarse con la sensatez del adulto
es la sustancia blanca del lóbulo frontal, que alcanza un máximo alrededor
de los 39 años de edad (figura 8-8). Así que esto es evidencia adicional de
que la conectividad quizá sea el secreto de la inteligencia.
Algunas personas inteligentes postulan que la inteligencia superior es el
resultado de la eficiencia de redes, es decir, la transferencia más rápida y
exacta de información en todo el cerebro hace a una persona más
inteligente. La investigación apoya esta creencia. En un estudio de
pacientes con daño del cerebro, hubo una correlación entre inteligencia
más baja y daño de los tractos largos de la sustancia blanca (fascículo

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arqueado y fascículo longitudinal superior) que conectan los lóbulos
frontal y parietal. En muchos estudios de imágenes por tensor de difusión
se han mostrado correlaciones entre la inteligencia y la integridad de los
tractos de la sustancia blanca, lo que implica que tractos de sustancia
blanca más eficientes transmiten información más rápido, y esto mejora la
inteligencia. Por último, en estudios de imágenes funcionales (IRM
funcional [IRMf]) se ha examinado lo que se conoce como conectividad
funcional, lo que alude a la capacidad de regiones del cerebro distantes
para trabajar juntas. Por ejemplo, en varios estudios se sugiere que la
conectividad entre los lóbulos parietal y frontal está involucrada de manera
crítica en la inteligencia.
En resumen, la esencia de la inteligencia en el cerebro aún es un
misterio. Los estudios mencionados sugieren que muchas neuronas,
densamente aglomeradas, con conexiones rápidas entre la corteza frontal y
otras regiones del cerebro, facilitan el rendimiento cognitivo. Más
neuronas, que se comunican más rápido unas con otras, probablemente
hacen un cerebro más inteligente.

EFECTO FLYNN
James Flynn ha mostrado que si los puntajes de CI no se renormalizaran cada generación, los
puntajes promedio aumentarían de manera significativa, lo que sugiere que las personas cada
vez son más inteligentes. Por ejemplo, el puntaje medio en 1995 era de 100, y al usar las normas
de 1995 esto pondría el puntaje medio en 1918 en 75 —casi dentro del rango de discapacidad
intelectual—. No parece posible que los abuelos de quienes viven hoy fueran estúpidos. ¿Qué
sucede aquí? El cerebro no puede evolucionar tan rápido.

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Brillantez y enfermedad mental
Hay una creencia popular en una asociación entre “genio” y “locura”, de
hecho se afirma que hay una “línea delgada” entre uno y otra. Se han
escrito muchos libros sobre el tema, pero estos estudios de caso son más
anécdota que ciencia. Es preciso realizar investigación prospectiva. Un
estudio reciente realizado en Suecia arroja algo de muy necesaria luz sobre
el tema.
Las políticas sociales y los registros nacionales de Suecia permiten la
comparación de logro académico con hospitalización psiquiátrica posterior.
En Suecia se exige a todos los estudiantes que asistan a la escuela al menos
hasta el verano en el que cumplen 16 años de edad. Las calificaciones del
año final de educación obligatoria se normalizan con base en una
distribución nacional y se calcula un promedio para cada estudiante. Estos
puntajes se comparan con diagnósticos psiquiátricos para hospitalización
subsiguiente. Los resultados se muestran en la figura 19-5.
Parece ser que el logro académico excepcional es un factor de riesgo
para trastorno bipolar. Para varones con excelentes calificaciones, hubo
una cuadruplicación del riesgo de aparición de trastorno bipolar en
comparación con estudiantes con calificaciones promedio. Los estudiantes
con las calificaciones más bajas tuvieron un aumento modesto (dos veces)
del riesgo en comparación con los estudiantes promedio. Por otro lado, la
esquizofrenia se asocia de forma uniforme con bajo rendimiento escolar y
las calificaciones altas de hecho son protectoras.
Los resultados dan cierta credibilidad al libro titulado Brilliant
Madness (Una locura brillante), del cual Patty Duke fue coautora y que
trata acerca de su lucha con el trastorno bipolar. Ciertamente parece que los
pacientes bipolares activados están pensando demasiado rápido (el término
clínico es pensamiento acelerado). ¿Algunos pensamientos acelerados son
ventajosos? ¿Un poco es útil para el rendimiento académico, pero
demasiado es considerado una enfermedad mental?

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FIGURA 19-5 Los estudiantes cuyas calificaciones promedio a los 16 años de edad estuvieron dos
desviaciones estándar (DE) por arriba de la norma tuvieron más probabilidades de sufrir trastorno
bipolar y menos probabilidades de presentar esquizofrenia. (Adaptado de MacCabe JH, Lambe MP,
Cnattingius S, et al. Excellent school performance at age 16 and risk of adult bipolar disorder:
national cohort study. Br J Psychiatry. 2010;196:109-115).

LA ESQUIZOFRENIA COMO UN
TRASTORNO COGNITIVO
Kahn y Keefe han propuesto que la esquizofrenia se considere como trastorno cognitivo.
Plantean que el rendimiento intelectual bajo es un factor de riesgo para esquizofrenia, el inicio
de psicosis va precedido por declinación cognitiva, el deterioro cognitivo se relaciona con el
resultado y no mejora con tratamiento antipsicótico. “Colocar el enfoque de regreso a la
cognición tal vez facilite encontrar tratamientos para la enfermedad antes de que alguna vez
surja psicosis”.

Mejora del rendimiento

Hay considerable interés por medicamentos o dispositivos de estimulación
del cerebro que podrían mejorar el rendimiento cognitivo. Las
intervenciones para aumentar las habilidades de resolución de problemas
serían herramientas valiosas en el tratamiento de trastornos como

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traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia,
sin embargo, habría una gran demanda por parte de personas sin trastornos
que estarían buscando mejorar su rendimiento cognitivo. La posibilidad de
medicamentos de “estilo de vida” para la inteligencia es preocupante, sobre
todo en una meritocracia como la actual, en la cual la profesión y el
ingreso dependen en gran parte del rendimiento y la inteligencia en la
escuela.
Si bien un tratamiento reforzador de la inteligencia exitoso pertenece
más bien al ámbito de la ciencia ficción, hay varios productos que las
personas usan en la actualidad buscando una ventaja. Los agentes mejor
conocidos son los estimulantes como las anfetaminas y el metilfenidato. En
encuestas de estudiantes universitarios se ha reportado el abuso y uso
incorrecto de los medicamentos estimulantes. Si bien los estimados varían
ampliamente, la práctica parece ser común en las universidades de Estados
Unidos. En general, los estudiantes en universidades más competitivas, los
miembros de fraternidades y aquellos con calificaciones más bajas, tienen
mayor riesgo de mal uso de los estimulantes; sin embargo, el uso erróneo
no se limita a estudiantes universitarios. En una encuesta en línea informal
realizada por lectores de Nature se encontró que 20% de los casi 1 500 que
respondieron, reportaron usar medicamentos para mejorar el rendimiento,
el más común fue metilfenidato (62%).

TRASTORNO
TRASTORNO POR DÉFICIT DE
ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD
Con cierta frecuencia, un padre que prueba el estimulante de su hijo experimenta una respuesta
favorable, y así concluirá que también tiene trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH). A menudo esos padres se presentarán en la práctica clínica con la solicitud de una
prescripción para sí mismos. Sin embargo, la productividad mejorada si se toma metilfenidato o
anfetamina es una respuesta normal y no constituye la presencia de un trastorno.

También se cree que otros fármacos mejoran las habilidades cognitivas.

Se ha mostrado que el modafinilo, comercializado para narcolepsia y fatiga
excesiva, mejora el rendimiento cognitivo en sujetos saludables, como lo
hacen la cafeína y la nicotina. En general, cualquier agente que aumente la

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energía parece mejorar el rendimiento cognitivo —o al menos la
percepción de rendimiento mejorado.
Por fortuna, alguien finalmente ha estudiado los efectos cognitivos de
estimulantes en adultos jóvenes saludables. Un grupo en la University of
Pennsylvania administró una batería de pruebas cognitivas, incluso
memoria episódica, memoria de trabajo, control inhibidor, creatividad e
inteligencia general, y pruebas SAT (admisión universitaria) verbales y de
matemáticas en adultos jóvenes sin TDAH. Se realizaron 13 pruebas
durante varios días, cuando los sujetos estuvieron tomando a ciegas 20 mg
de Adderall® o placebo… y no hubo diferencia significativa en los
puntajes; sin embargo, cuando se les preguntó, los participantes creyeron
que tuvieron mejor rendimiento cuando tomaron anfetamina. Así, quizá las
personas se sientan más inteligentes, pero en realidad no tengan un mejor
desempeño. Cabe señalar que, incluso si las anfetaminas no hacen al
individuo más inteligente en pruebas, aún pueden mejorar la productividad
independientemente del diagnóstico.

DÉFICITS
La revisión de todos los déficits cognitivos conocidos está más allá del
alcance del presente libro. Sin embargo, la discapacidad intelectual (DI) y
la dislexia, en particular, arrojan luz sobre la neurociencia del deterioro
cognitivo. Ambas tienen anormalidades distintas que permiten comprender
mejor el cerebro.

Discapacidad intelectual (DI)

Patología dendrítica
La DI es un trastorno del desarrollo, no progresivo, que afecta la función
cognitiva global; por definición, la DI se caracteriza por un CI de 70 o
menos (2 desviaciones estándar por debajo de la norma de 100). En
Estados Unidos, esto comprende aproximadamente 1 a 2% de la población.
Hay muchas causas de DI, incluso aberraciones genéticas, exposición a
toxina in utero y malnutrición.

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 Las formas graves de DI a menudo dependen de anormalidades
estructurales que quedan evidentemente de manifiesto, por ejemplo,
microcefalia; sin embargo, la mayoría de los sujetos con DI muestra pocos
cambios obvios, si es que muestra alguno, en la anatomía del cerebro.
Estos cerebros parecen normales cuando se examinan con IRM. Durante la
década de 1970, diversos investigadores empezaron el examen post
mortem de cerebros de niños con DI y descubrieron extensas
anormalidades de las espinas dendríticas (figura 19-6). En estudios
subsiguientes se estableció la morfología de espinas aberrante o la
ramificación dendrítica reducida como un dato consistente en DI en
diversos síndromes.
La importancia de la arquitectura de las espinas para el aprendizaje y la
memoria se ha comentado en varios capítulos de este libro (p. ej., véanse
las figuras 8-13, 12-13, 16-6 y 18-3). Es razonable afirmar que los déficits
de la morfología de espinas alteran la conectividad de red esencial para el
procesamiento de información. De igual modo, es fácil imaginar que los
problemas con el procesamiento de información tienen un papel importante
en los déficits cognitivos de la DI.

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FIGURA 19-6 Dendritas de un niño saludable y otro con discapacidad intelectual (DI), que ponen
de relieve la morfología anormal de espinas en el niño con DI. (Adaptado de Purpura DP. Dendritic
spine “dysgenesis” and mental retardation. Science. 1974;186[4169]:1126-1128. Reimpreso con
autorización de AAAS).

Privación ambiental y de cuidado

La privación en etapas tempranas de la lactancia es una causa bien
conocida de deterioro cognitivo. En estudios draconianos en animales se
han establecido las repercusiones duraderas del empobrecimiento
ambiental temprano. La caída del gobierno totalitario encabezado por
Nicolae Ceausescu en Rumania en 1989 dio al mundo un grupo de
desafortunados niños a quienes se les estudió de manera sistemática para
documentar los efectos a largo plazo de la privación temprana.
Durante el régimen de Ceausescu, los niños huérfanos fueron criados
en instituciones en condiciones de privación grave. Cuando el nuevo
gobierno abrió Rumania al mundo, se reveló el estado impactante de estos
menores; la mayoría tenía desnutrición grave, con retrasos significativos

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del desarrollo. Familias europeas y estadounidenses respondieron al
adoptar a muchos de ellos.
Se asume que la mayoría de estos niños fue colocada en las
instituciones cuando eran bebés de muy corta edad. En consecuencia, la
edad a la que fueron adoptados es aproximadamente el tiempo hasta el cual
fueron criados en un ambiente con privaciones. De igual modo, se supone
que estos niños pasaron a un ambiente enriquecido después de la adopción.
Las habilidades cognitivas de 131 de estos niños adoptados se han
estudiado y comparado con 50 niños del Reino Unido que fueron
adoptados antes de los seis meses de edad. Se han aplicado pruebas de CI a
todos estos menores durante toda su niñez y fue evidente que hubo
mejorías significativas en las evaluaciones de niños rumanos de 4 a 6 años
de edad. Muchos niños desplegaron una alentadora “puesta al día” con los
niños adoptados del Reino Unido. Se reportaron los resultados del examen
de los adoptados rumanos de 11 años de edad, lo que se aprecia en la figura
19-7

FIGURA 19-7 Un efecto de dosis-respuesta se muestra para diferentes cantidades de privación

institucional sobre el CI a los 11 años de edad. WISC, Wechsler Intelligence Scale for Children.
(Adaptado de Beckett C, Maughan B, Rutter M, et al. Do the effects of early severe deprivation on
cognition persist into early adolescence? Findings from the English and Romanian adoptees study.
Child Dev. 2006;77[3]:696-711).

La figura 19-7 pone de relieve los profundos y duraderos efectos de la

privación institucional temprana. Despierta particular interés la relación
entre dosis y respuesta entre el CI y el número de años pasados en un

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ambiente empobrecido. Los niños retirados de la privación antes de los seis
meses de edad casi no tuvieron deterioro duradero; sin embargo, quienes
permanecieron en las instituciones durante más de seis meses tuvieron
reducciones de 20 puntos en comparación con los niños adoptados del
Reino Unido. Estos resultados respaldan la investigación realizada por
Hubel y Wiesel (capítulo 8, Plasticidad y desarrollo en el adulto) con
respecto a periodos críticos del desarrollo del cerebro.

Dislexia
A diferencia de la DI, la dislexia es un deterioro localizado. Clasificada
como un trastorno del aprendizaje, se presenta como una dificultad
inesperada para leer en una persona con inteligencia y motivación por lo
demás normales. La dislexia quizá sea el trastorno neuroconductual más
común en niños, con una prevalencia estimada de 5 a 17.5%.
Si bien el habla se desarrolla de manera natural, la lectura es una
habilidad adquirida. Los niños deben aprender que las letras en una página
representan los sonidos de lenguaje hablado. Los niños con dislexia tienen
problemas para descodificar las letras hacia los sonidos de palabras. La
comprensión puede ser normal una vez que se reconoce la palabra, pero la
pronunciación de la palabra es laboriosa. Esos niños tienen dificultades
para leer y lo hacen lentamente; además, el deterioro no remite de manera
espontánea.

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FIGURA 19-8 Niños con dislexia y lectores saludables fueron escaneados mientras leían. Los
lectores normales mostraron mayor actividad de la región frontal, así como de la región
temporal/occipital. (Adaptado con autorización de Shaywitz SE, Shaywitz BA. Dyslexia (specific
reading disability). Biol Psychiatry. 2005;57[11]:1301-1309. Copyright 2005 con autorización de
Elsevier).

Los Shaywitz en Yale han estudiado la dislexia durante más de 30

años; en un estudio grande, examinaron a 144 niños (70 con dislexia) en
una IRMf. Los niños leyeron palabras reales y seudopalabras mientras eran

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escaneados. La figura 19-8 muestra la diferencia de actividad en el cerebro
de lectores normales en comparación con aquellos con dislexia. Note la
actividad aumentada para lectores normales en dos regiones del hemisferio
izquierdo: una región frontal y una región temporal/occipital; se cree que
ambas son cruciales para el análisis de palabras escritas.
En una aplicación notable de sus hallazgos, Shaywitz y colaboradores
realizaron un estudio de tratamiento para ver si era posible despertar las
regiones latentes en los niños disléxicos. Así, 37 niños con dislexia,
estudiantes de segundo o tercer grado, recibieron 50 minutos de tutoría
diaria en sus escuelas durante un año (una intervención afable). Se
centraron en el método phonics: asociación de letras y combinaciones de
letras con los sonidos. Los niños en el grupo que recibió tratamiento
mostraron mejora de la exactitud, la fluidez y la comprensión de lectura
después de un año.

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FIGURA 19-9 Niños disléxicos que recibieron una intervención de lectura basada en el método
phonics durante un año escolar mostraron activación aumentada en las regiones del cerebro
asociadas con lectura fluida. (Adaptado con autorización de Shaywitz SE, Shaywitz BA. Dyslexia
(specific reading disability). Biol Psychiatry. 2005;57[11]:1301-1309. Copyright 2005 con
autorización de Elsevier).

Despertaron particular interés los resultados de las IRMf repetidas un

año después de la finalización del estudio (dos años después del inicio del
estudio). Los exámenes basales sustraídos de los exámenes de seguimiento
revelaron regiones activadas en los años interpuestos. Las regiones recién

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activadas (figura 19-9) correspondieron a las mismas regiones activas en
lectores fluidos: frontal y temporal/occipital. Este estudio es una evidencia
más de que los ejercicios cognitivos pueden cambiar el cerebro.

CREATIVIDAD
La creatividad se conceptualiza como la capacidad para generar enfoques
novedosos para resolver un problema; sin embargo, cualquiera puede hacer
un desastre y llamarlo arte. El talento estriba en producir algo nuevo, que
además sea significativo y útil. Además, ser creativo es diferente de
ocuparse de resolver un problema y probar todas las soluciones
disponibles. Los momentos creativos parecen llegar en un instante —al
parecer salen de la nada—, a menudo cuando la mente parece no enfocada,
por ejemplo, al conducir el automóvil o darse una ducha. Los momentos
creativos se sienten diferentes, pero ha sido difícil identificar qué sucede en
el cerebro cuando “la creatividad fluye”.
Limb y Braun colocaron a pianistas de jazz profesionales en una IRMf
y midieron su actividad cerebral mientras tocaban una secuencia musical
(escalas) sobreaprendida o improvisando. Reportaron que la improvisación
requirió supresión de la CPF dorsolateral, la parte del cerebro que
consideran que se encarga de la autovigilancia y del control volitivo. Limb
cree que el surgimiento del espíritu creativo requiere desactivación de la
autocrítica.
Una creencia popular es que la creatividad está situada en el hemisferio
derecho del cerebro. A Whole New Mind: Why Right-Brainers Will Rule
the Future (Toda una mente nueva: por qué las personas con hemisferio
derecho del cerebro dominante gobernarán el futuro), un libro de Daniel
Pink que figuró en la lista de éxitos en ventas del New York Times durante
101 semanas y que se ha traducido a 24 idiomas, es un buen ejemplo de
esta clase de creencia. Pink defiende que el futuro pertenece a personas que
pueden usar el hemisferio derecho del cerebro —escritores, inventores,
diseñadores—, en general, personas que son más creativas. Pink y otros
apoyan que en el hemisferio derecho del cerebro residen el arte y la
creatividad, mientras que el lado izquierdo del cerebro es más matemático
y lógico. ¿Esto es cierto o sólo una leyenda urbana? ¿Qué muestra la

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ciencia?

Revisión de la literatura
En 2010, Dietrich y Kanso revisaron la literatura sobre estudios diseñados
para identificar la base neural de la conducta creativa y encontraron 72
estudios reportados en 63 artículos. Dividieron los estudios en tres
categorías (pensamiento divergente, creatividad artística y perspicacia) y
buscaron patrones en los hallazgos en estudios de neuroimágenes y
neuroeléctricos. Su conclusión es clara e inequívoca: ¡es un desastre!
Con la posible excepción de la activación prefrontal difusa durante el
momento creativo, la creatividad no está localizada en área alguna del
cerebro. De manera específica, notaron que la creatividad “no está
particularmente asociada con el hemisferio derecho del cerebro o con
cualquier parte de él”. Concluyeron que diversas áreas del cerebro se han
identificado en uno u otro estudio, pero después el hallazgo no se logra
replicar en otros estudios. En resumen, lo mejor que puede decirse en la
actualidad es que el espíritu creativo usa la CPF —una idea que no es en
particular esclarecedora—. El problema quizá sea el fracaso para
subdividir la creatividad en categorías apropiadas, o las limitaciones del
equipo de obtención de imágenes actual, o que la creatividad surge de la
conexión entre muchas áreas y no es posible localizarla en una región
específica del cerebro.

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FIGURA 19-10 Gráfico de las obras de Robert Schumann por número de opus y el año en que las
terminó, que proporciona un despliegue visual del potencial creativo de la hipomanía y los efectos
devastadores de la depresión. Robert Schumann, Wien 1839, litografía por Joseph Kriehuber. (Datos
de Slater E, Meyer A, 1959).

Creatividad y enfermedad mental

Otro aspecto interesante de la creatividad es su asociación con enfermedad
mental. Los individuos como el artista Vincent van Gogh, el escritor Ernest
Hemingway y el laureado con el premio Nobel John Nash, son buenos
ejemplos de casos de personas altamente imaginativas que también
lucharon con alguna enfermedad mental. El compositor Robert Schumann
proporciona uno de los ejemplos más convincentes de enfermedad mental
y la creación de arte (figura 19-10): Schumann intentó suicidarse dos veces
y finalmente murió en un hospital psiquiátrico. Tuvo dos periodos
particularmente productivos de su vida, durante los cuales también tuvo
síntomas de hipomanía. Un gráfico de sus obras musicales y los años en

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que las creó muestra una notoria fluctuación de la productividad con el
estado de ánimo.
Un estudio más grande apoya una correlación entre creatividad y
enfermedad mental. Al combinar los resultados de dos estudios más
antiguos, desde una época en que muchas personas se sometieron al
Minnesota Multiphasic Personality Inventory, los autores encontraron que
los puntajes para escritores y escritores altamente creativos cayeron entre
los de testigos normales y pacientes con psicosis (figura 19-11). Es
importante notar que los escritores muy creativos no necesariamente
tuvieron una enfermedad mental, sino que sólo compartían algunos de los
rasgos de quienes sí tenían enfermedad mental grave.
En un análisis reciente en Suecia, al buscar en bases de datos que los
suecos son tan propensos a recolectar, se examinó la probabilidad de haber
recibido tratamiento psiquiátrico intrahospitalario y empleo en una
ocupación creativa (como autor, artista visual, profesor de universidad,
etc.). Encontraron que los individuos con trastorno bipolar y los hermanos
saludables de personas con trastorno bipolar o esquizofrenia estuvieron
“representados en exceso en profesiones creativas”, sin embargo, los
pacientes con esquizofrenia o depresión unipolar no difirieron de los
testigos en las profesiones creativas.
La similitud entre creatividad y enfermedad mental quizá se relacione
con disminución del filtrado de pensamientos y sensaciones. Un buen
ejemplo de pensamientos no filtrados ocurre al soñar mientras se duerme:
en este estado desinhibido se experimenta una gran variedad de
pensamientos que son —para decirlo de algún modo— singulares y
creativos; algunos creen que soñar es similar a la psicosis. El punto
importante es que cuando las inhibiciones están apagadas (como con el
sueño), la mente está abierta a nuevas asociaciones. Aún así, pocas de las
nuevas ideas son útiles.

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FIGURA 19-11 El Minnesota Multiphasic Personality Inventory permite graficar la gravedad de
los síntomas en un espectro; el gráfico superior son síntomas más graves. Los escritores altamente
creativos y los escritores exitosos coinciden con pacientes psicóticos y testigos saludables.
(Adaptado de Simonton DK. Are genius and madness related? Contemporary answers to an ancient
question. Psychiatric Times. 2005;22[7]:21-23. Copyright Dean K Simonton).

La inhibición latente describe un mecanismo cognitivo que se sabe que

filtra sensaciones extrañas durante el estado de vigilia. La inhibición
latente se define como la capacidad inconsciente de un animal para
descartar y hacer caso omiso de estímulos que son irrelevantes. Hay
pruebas específicas que pueden medir la capacidad de un individuo para
ignorar estímulos irrelevantes. La importancia para la presente exposición
es que se ha mostrado que los individuos con menos capacidad para
descartar estímulos extraños son más creativos. Además, este mismo rasgo
se asocia con incremento de la propensión a la psicosis. En otras palabras,
un poco menos de inhibición puede promover pensamiento más creativo,
pero demasiada quizá resulte problemática.
En un estudio en estudiantes de pregrado de Harvard se encontró una
interesante asociación entre inhibición latente, CI y creatividad. Los

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autores categorizaron a los estudiantes por CI y la capacidad para
inhibición latente; también determinaron el logro creativo de cada
estudiante. Los estudiantes tuvieron puntaje alto en logro creativo si habían
publicado un libro, grabado una composición musical, patentado una
invención o ganado un premio por un descubrimiento científico. Los
resultados de este análisis se muestran en la figura 19-12.

FIGURA 19-12 Estudiantes de pregrado con CI alto e inhibición latente baja (la capacidad de
filtrar estímulos irrelevantes) mostraron mayor logro creativo. (Adaptado de Carson SH, Peterson
JB, Higgins DM. Decreased latent inhibition is associated with increased creative achievement in
high-functioning individuals. J Pers Soc Psychol. 2003;85[3]:499-506.
http://dx.doi.org/10.1037/0022-3514.85.3.499).

La figura 19-12 refleja que las personas inteligentes que tienden a

filtrar menos son más creativamente productivas. Los autores concluyeron
que esos individuos tienen acceso a más información, pero también tienen
la capacidad mental para manejar la información adicional y en
consecuencia tienen más probabilidad de hacer conexiones originales. Sin
embargo, también concordaron con la propuesta de que demasiada
información sensorial no filtrada en individuos con CI más bajo puede ser
una característica de pensamiento psicótico.

Relajación del control de los lóbulos frontales

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La relajación del control del lóbulo frontal puede aumentar la expresión
artística. Tres ejemplos sugieren que esto es cierto. El primero es el de una
artista con demencia frontotemporal en evolución, cuya expresión creativa
floreció a medida que su enfermedad progresó. La paciente fue maestra de
arte en una escuela secundaria y pintaba desde que era niña. En 1986, a los
43 años de edad, empezó a presentar problemas cognitivos; la demanda de
impartir una clase se tornó excesiva y en 1995 optó por la jubilación
anticipada. Una IRM mostró atrofia bifrontal moderada junto con atrofia
temporal izquierda leve; sin embargo, conforme iba perdiendo habilidades
cognitivas, también se hizo cada vez más expresiva en su trabajo artístico.
Sus pinturas, que previamente habían sido tradicionales, pasaron a ser
impresionistas, abstractas y emocionales. Al parecer, las inhibiciones
dentro de la CPF fueron eliminadas conforme progresó la enfermedad y la
paciente perdió restricciones como artista. No obstante, cuando la
demencia progresó demasiado, dejó de pintar por completo.
James C. Harris, quien solía escribir un comentario mensual acerca de
obras de arte en la portada de Archives of General Psychiatry, y es también
el director de la Johns Hopkins Developmental Neuropsychiatry Clinic,
recientemente escribió acerca de los notables dibujos descubiertos en la
cueva Chauvet. Datados de hace alrededor de 31 000 años, los dibujos de
animales tienen una perspectiva realista que parece imposible para el
hombre de Cro-Magnon (figura 19-13). ¿Cómo pudieron estas personas
“primitivas” producir una obra tan expresiva? El Dr. Harris especula que
hay una relación recíproca entre la representación artística y el desarrollo
del lóbulo frontal.
El ejemplo final es un estudio longitudinal de una niña descrita como
una autista prodigio cuyas habilidades gráficas le permitieron dibujar con
asombrosa perspectiva a una edad tan temprana como los cuatro años, aun
cuando virtualmente carecía de habilidades de lenguaje; sin embargo,
conforme maduró y su habilidad intelectual mejoró, perdió su toque
artístico. Estos tres ejemplos ponen de relieve una relación conflictiva en
los lóbulos frontales entre la creatividad artística y las habilidades
cognitivas. Hay alguna conexión funcional dentro de los lóbulos frontales
en la cual “más” mejora las habilidades cognitivas, pero “menos” libera la
expresión artística.

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FIGURA 19-13 Dibujos en la cueva Chauvet hechos hace 31 000 años. ¿La corteza frontal
paleolítica primitiva permitió mayor expresión artística?

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 PREGUNTAS
1. Todas las afirmaciones siguientes se aplican a g, excepto…
a. Acervo de conocimiento.
b. Resolución de problemas novedosa.
c. Inteligencia fluida.
d. Habilidad para manejar la complejidad.

2. Todas las afirmaciones siguientes son verdaderas acerca del CVS del canario macho, excepto…
a. La testosterona influye sobre el tamaño.
b. Volumen mayor es igual a mayor repertorio de canciones.
c. El tamaño es una medida indirecta de g.
d. El tamaño fluctúa con las estaciones del año.

3. Las indicaciones de que la CPF es un sitio importante para la inteligencia comprenden todas las
aseveraciones a continuación, excepto…
a. Activa durante la resolución de problemas.
b. Las lesiones producen déficit de la resolución de problemas.
c. Tamaño relativo más grande en animales más inteligentes.
d. Proporción más grande de sustancia gris en personas en comparación con otros primates.

4. La alteración de la formación de espinas en dendritas se observa con todos los incisos que se
mencionan a continuación, excepto…
a. Abuso de opioide.
b. Formación de memoria.
c. Discapacidad intelectual.
d. Ambiente empobrecido.

5. Todas las afirmaciones siguientes son ciertas acerca de la dislexia, excepto…

a. Habilidad alterada para descodificar palabras.
b. Problema en el hemisferio derecho.
c. Región temporal/occipital inactiva durante la lectura.
d. Actividad frontal aumentada con tratamiento apropiado.

6. Los individuos más creativos en las ciencias poseen todos los factores que se citan a continuación,
excepto…
a. CPF activa.
b. Inhibición latente baja.
c. Enfermedad mental.
d. CI por arriba del promedio.

Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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INTRODUCCIÓN
El último aspecto de la cognición que se considera aquí es la capacidad
para atender a estímulos externos o internos. Al igual que la memoria, la
atención es una de las áreas más antiguas y estudiadas de la ciencia
cognitiva. Hace 100 años los investigadores usaban cronómetros y pruebas
psicológicas para medir la atención. Durante la segunda mitad del siglo
XX, la colocación de microelectrodos en el cerebro de monos abrió la
puerta a la investigación de la capacidad de neuronas individuales para
prestar atención. Ahora, con los estudios de imágenes del cerebro es
posible observar, en tiempo real, el enfoque cambiante de una persona que
resuelve un acertijo, con medicación o sin ella; 100 años de investigación
han proporcionado un mejor entendimiento del poder del cerebro para
centrarse en estímulos importantes, aunque muchos aspectos de la
neurobiología de la atención permanecen esquivos.
La atención, en un sentido amplio, describe el mecanismo que sopesa la
importancia de diversos estímulos y selecciona cuál recibirá el enfoque del
cerebro. El cerebro tiene una capacidad limitada para enfocar su atención.
En muchas pruebas psicológicas se ha demostrado la capacidad finita del
cerebro para centrar la atención a medida que se añaden cada vez más
estímulos. Un ejemplo importante de la vida moderna comprende conducir

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mientras se habla por un teléfono celular: al contrario de lo que el
conductor cree, una conversación por teléfono desvía la atención de la
persona a lo que sucede en el camino. En un estudio reciente se encontró
que en los conductores que usaron un teléfono celular se cuadruplicó la
probabilidad de tener un accidente serio —los teléfonos de manos libres
fueron igual de problemáticos.
La capacidad para concentrarse y mantener la atención guarda relación
inversa con la capacidad para hacer caso omiso de otros estímulos. La
respuesta a otros estímulos —sean internos o externos— cambia el enfoque
del cerebro. El cerebro no puede centrar su atención si divaga de un
pensamiento a otro. El border collie que se presenta en la figura 20-1
muestra un ejemplo de atención altamente selectiva: el perro no sólo está
centrado en el frisbee, sino que también ignora activamente otros objetos
de interés potencial que lo rodean. En ese estado hará caso omiso de
perras, ardillas, niños e incluso alimento; no olfateará el olor de otros
perros ni dejará su propia marca en los arbustos. Se desconecta de
distracciones para centrarse de forma exclusiva en el disco volador.
Los atletas brindan otro ejemplo de la relación íntima entre prestar
atención y hacer caso omiso. El mariscal de campo que está dentro de la
bolsa de protección y es capaz de ignorar todo el ruido y la violencia que lo
rodean mientras busca un receptor abierto es un extraordinario ejemplo de
prestar atención y hacer caso omiso. De igual modo, cuando el artista o el
profesor despistado se abstrae en el trabajo, está haciendo caso omiso de
casi todas las aferencias sensoriales que llegan a su cerebro. La mejoría de
la atención y la concentración se logra tanto al reducir distracciones como
al aumentar el enfoque.

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FIGURA 20-1 Un border collie hace caso omiso de todo lo demás que lo rodea mientras se centra
en el frisbee.

Medición de la atención
Las pruebas de rendimiento continuo (PRC) proporcionan un estimado

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objetivo de la atención y la impulsividad de un individuo. Los sujetos
miran una pantalla de computadora y presionan un botón o dan clic en el
mouse (ratón) siempre que aparece una secuencia especificada de símbolos
o letras (figura 20-2A). Esas pruebas reflejan la capacidad del sujeto para
prestar atención, así como la capacidad para restringir respuestas
impulsivas. Los resultados se comparan con datos normativos para
individuos en el grupo de edad de la persona.
La atención cambia durante la vida. La figura 20-2B muestra los
errores porcentuales en una PRC (prueba de variables de atención) para 1
590 individuos de 4 a más de 80 años de edad; note cómo la atención
mejora con la edad hasta los años de la vejez. Estos hallazgos parecen
correlacionarse a grandes rasgos con la mielinización de la sustancia
blanca en los lóbulos frontales (figura 8-8).

TRASTORNO POR DÉFICIT DE

ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD Y
ADULTEZ
El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) alguna vez se consideró como un
trastorno de la niñez. En fecha más reciente, muchos adultos han buscado tratamiento para esta
afección; sin embargo, en un metaanálisis de estudios de seguimiento se encontró que la
mayoría de los niños con TDAH no satisface los criterios completos para el trastorno como
adultos (sólo 10 a 15% los cumple).

MEMORIA DE TRABAJO
Corteza prefrontal
“Memoria de trabajo” describe lo que se está considerando de manera
activa en cualquier momento. Si el cerebro consciente fuera una persona
diminuta en una sala de control que orquesta las respuestas del cuerpo, la
memoria de trabajo sería lo que esa persona ve en los monitores frente a sí.
Es temporal, tiene capacidad limitada y debe refrescarse de continuo.
Tradicionalmente, la memoria de trabajo se ha asociado con la corteza
prefrontal (CPF); casi sin duda reside ahí, pero probablemente también

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incluye conexiones con los lóbulos parietales.
El traumatismo de la CPF altera la memoria de trabajo. Phineas Gage
es el caso más famoso que muestra los efectos del daño de la parte frontal
del cerebro sobre la memoria de trabajo. Él era el joven trabajador de
ferrocarriles mencionado en el capítulo 14, Ira y agresión, en quien una
barra de hierro que salió disparada tras una explosión atravesó su corteza
frontal. Pasó de ser responsable y organizado a impulsivo y distraído. Su
incapacidad para sostener un pensamiento en su memoria de trabajo podría
considerarse como la causa fundamental de su atención dispersa.
Los investigadores desarrollaron una manera de probar la memoria de
trabajo en monos, llamada la tarea de respuesta retardada; en ella se
muestra a un mono un pedazo de fruta que se coloca en uno de los dos
receptáculos elegido al azar (figura 20-3), lo que se conoce como la pista.
Alguien baja una pantalla que bloquea el campo de visión del mono y se
colocan tapas sobre ambos receptáculos; cuando se retira la pantalla, el
mono tiene una oportunidad de quitar la tapa correcta y recibir su
recompensa. La idea de esta prueba es que el mono debe sostener la
imagen visual de la ubicación de la fruta en su memoria de trabajo durante
el periodo de retraso. Los monos saludables aprenden esta tarea con
rapidez, en tanto que los monos con lesiones del lóbulo frontal muestran
bajo desempeño.
Durante la década de 1970, los investigadores empezaron a colocar
microelectrodos en neuronas individuales en la CPF de monos mientras
participaban en la tarea de respuesta retardada (figura 20-4A). Encontraron
que las neuronas reaccionaron de manera diferente durante la tarea.
Algunas neuronas sólo fueron activas durante los periodos de pista y
respuesta, mientras que otras se hicieron activas durante el periodo de
retraso (figura 20-4B).
Las neuronas de retraso empiezan a activarse con la presentación de la
pista y se detienen con la respuesta. Estas neuronas parecen mantener la
memoria de la tarea, literalmente el equivalente neural de la memoria de
trabajo (aunque lo más probable es que sea una red de neuronas). Cuando
los monos respondieron de manera incorrecta, las neuronas de retraso
fueron inusualmente inactivas. Si se distrajo a los monos durante el periodo
de retraso, las neuronas de retraso por lo general se habían inactivado y los
monos daban respuestas incorrectas o no respondían en absoluto.
Después de los estudios, los investigadores sacrificaron a los monos e

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identificaron la ubicación de los microelectrodos. La figura 20-4C muestra
las ubicaciones en la CPF derecha de varios monos; las neuronas de pista y
las de retraso se presentan en colores diferentes. Note que las neuronas de
retraso son más comunes que las de pista, lo que muestra la importancia de
sostener un pensamiento en la memoria de trabajo. Asimismo, parece ser
que las neuronas de retraso se agrupan en lo que cabe pensar que es parte
de la red de la memoria de trabajo.

FIGURA 20-2 A: Sujeto realizando la prueba Visual T.O.V.A., © 2017 The TOVA Company. B:
El porcentaje de errores según se mide mediante el Test of Variables of Attention (TOVA) depende
de la edad. (Datos tomados de Greenberg LM, Crosby RD. A Summary of Developmental Normative
Data on the T.O.V.A. Ages 4 to 80+. Manuscrito no publicado disponible por medio de la TOVA
Company; 1992).

Catecolaminas
La memoria de trabajo está modulada por las catecolaminas: dopamina
(DA) y norepinefrina (NE). Las intervenciones farmacológicas que
aumentan la DA y la NE en la CPF incrementan la memoria de trabajo y
mejoran la atención. De manera alternativa, se ha mostrado que los
fármacos que bloquean receptores de DA, como el haloperidol, degradan el
rendimiento en tareas de respuesta retardada.
Phillips y colaboradores examinaron la relación entre la exactitud en
una tarea de respuesta retardada y la liberación de DA en la CPF.
Colocaron sondas de microdiálisis en la CPF de ratas (figura 12-4A), que
permitieron el análisis continuo de la concentración extracelular de DA
mientras la rata desempeñó la tarea; las ratas fueron puestas a prueba con
el uso de un laberinto radial de ocho brazos (figura 20-5A). Durante la fase

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de entrenamiento se dio a las ratas cinco minutos para que exploraran un
laberinto de brazos radiales, que tuvieron cuatro brazos elegidos al azar
cebados con alimento. Durante el retraso, las ratas estuvieron confinadas
en el centro del laberinto en la oscuridad durante 30 minutos a 6 horas. En
la fase de prueba se colocó alimento en los brazos opuestos desde la fase
de entrenamiento y se concedió a las ratas cinco minutos para localizar las
recompensas. Los errores fueron puntuados como entradas en brazos no
cebados. La DA extracelular se analizó en la basal y durante la fase de
prueba.

FIGURA 20-3 La tarea de respuesta retardada. A: La pantalla se eleva y el mono observa un

pedazo de fruta colocado en uno de los huecos. B: Se baja la pantalla y se cubren los contenedores.
C: Después de un periodo específico, la pantalla se levanta y el mono tiene la oportunidad de
recordar la ubicación correcta de la fruta. (Adaptado de Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et
al. Neuroscience. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2004, con autorización de Oxford University
Press, USA).

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FIGURA 20-4 A: Microelectrodos colocados en neuronas individuales en la corteza prefrontal
(CPF) y vigilados durante la tarea de respuesta retardada. B: Actividad neuronal en las neuronas de
pista (pardo) y neuronas de retraso (negro) durante la tarea de respuesta retardada. C: La ubicación
de las neuronas de pista y retraso en la CPF derecha. (Adaptado de Fuster JM. Unit activity in
prefrontal cortex during delayed-response performance: neuronal correlates of transient memory. J
Neurophysiol. 1973;36[1]:61-78).

Los resultados muestran una correlación inversa entre DA extracelular

en la CPF durante la fase de prueba y errores (figura 20-5B); menos DA,
más errores. Cuando el retraso fue de sólo 30 minutos, el flujo de salida de
DA hacia la CPF aumentó 75% sobre la basal y la rata sólo hizo algunos
viajes erróneos hacia brazos no cebados. Sin embargo, a medida que el
retraso se incrementó, el flujo de salida de DA disminuyó y los errores
aumentaron.
Hay otro desarrollo interesante con respecto a la atención y la otra
catecolamina: NE. La estimulación del nervio vago causa activación del
locus cerúleo y una liberación inmediata de NE en toda la corteza. Al
emparejar la estimulación del nervio vago (ENV) con una conducta, es
posible ayudar al cerebro a “poner atención” a esa conducta y hacer que el
cerebro cambie. La ENV puede realizarse sea por medio de alambres
implantados en el cuello o, en fecha más reciente y de una manera no
invasiva, por medio de estimulación superficial sobre el cuello o fibras del
nervio vago en el oído. Este método ahora se encuentra en estudios clínicos
para la rehabilitación de tinnitus y después de evento vascular cerebral.

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FIGURA 20-5 A: Laberinto radial de ocho brazos, con cuatro brazos cebados. B: Porcentaje de
incremento de la dopamina extracelular en la fase de pruebas. C: Errores en la fase de pruebas.
(Datos tomados de Phillips AG, Ahn S, Floresco SB. Magnitude of dopamine release in medial
prefrontal cortex predicts accuracy of memory on a delayed response task. J Neurosci.
2004;24[2]:547-553).

FUNCIÓN EJECUTIVA VERSUS

MEMORIA DE TRABAJO
Los términos función ejecutiva y memoria de trabajo a menudo se usan como sinónimos en
la literatura médica. Algunos investigadores prefieren un término, mientras que otros prefieren
el otro, pero no son sinónimos. La función ejecutiva incluye la memoria de trabajo, así como
otras habilidades cognitivas de nivel superior, como estrategias de organización de prioridades y
de planificación de inicio. Si bien la función ejecutiva y la memoria de trabajo describen
diferentes funciones en el cerebro, comparten los mismos mecanismos subyacentes. Ambas
residen en la CPF, resultan alteradas si ocurre daño del lóbulo frontal y fluctúan con la
modulación de catecolamina.

Biorretroalimentación
La neurorretroalimentación (también llamada electro EEG
biorretroalimentación) es una opción de tratamiento que permite a los
pacientes ejercitar su cerebro para mejorar la atención y la concentración.
Como se comentó, las secuencias EEG se dividen en cuatro grupos (figura
15-3). Las ondas beta son el patrón de frecuencia que se produce cuando
una persona está alerta y concentrada, de modo que el objetivo de la
neurorretroalimentación es que el paciente genere más ritmo beta y menos
ritmos alfa y theta.
En la neurorretroalimentación se usa una computadora que interpreta
las frecuencias EEG generadas por el usuario y les proporciona

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retroalimentación por medio de un símbolo en la pantalla de la
computadora. Por ejemplo, el símbolo se moverá hacia arriba con el ritmo
beta y hacia abajo con todas las otras frecuencias EEG. El usuario aprende
a mover la imagen hacia arriba de la pantalla al producir ritmos beta que, a
su vez, fortalece las neuronas que centran la atención. Es el equivalente
mental de levantar pesas.
Si bien no se han realizado estudios controlados, aleatorizados,
grandes, los resultados en la literatura médica son positivos en
aproximadamente 75%. Un grupo en Montreal completó un pequeño
estudio controlado con estudios de imágenes funcionales antes y después
de tratamiento con biorretroalimentación en niños con TDAH. El
tratamiento constó de 40 sesiones de neurorretroalimentación, cada una de
las cuales duró una hora, durante 15 semanas. El grupo que recibió
neurorretroalimentación no sólo mejoró sus puntajes en mediciones de
atención, también aumentó la activación de la corteza cingulada anterior
(figura 20-6). De nuevo es evidente que el cerebro no es un órgano
estático, y responde al ejercicio y el entrenamiento. En fecha más reciente,
un grupo en los Países Bajos asignó a 112 niños que tenían TDAH a
neurorretroalimentación, metilfenidato o ejercicio físico. Todas las
intervenciones mejoraron la memoria de trabajo; la
neurorretroalimentación y el metilfenidato redujeron la actividad theta,
pero el estimulante mostró efectos superiores sobre pruebas de atención y
control inhibitorio.
Lo inverso también es cierto, es decir, no ejercitar el cerebro —o peor,
ver programas de televisión “tontos”— parece que propicia un cerebro
perezoso. En estudios longitudinales se ha vinculado ver televisión durante
la niñez con problemas de atención subsiguientes durante la adolescencia:
más televisión da por resultado un peor enfoque. En un estudio reciente se
examinaron los efectos inmediatos sobre niños de cuatro años de edad de
ver un segmento de Bob Esponja: los niños que vieron nueve minutos de la
caricatura, en comparación con los que pasaron nueve minutos dibujando,
mostraron deterioros de la función ejecutiva (como autorregulación, retraso
de la gratificación y memoria de trabajo) cuando se les practicaron pruebas
inmediatamente después de la intervención. La naturaleza rápida de
algunos programas de televisión no entrena al cerebro para centrarse y
prestar atención. ¿Será esta una razón por la cual ocurre un aumento
repentino del diagnóstico de trastornos de la atención?

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RECOMPENSA Y CONTROL DE IMPULSOS
El control del impulso de tomar una recompensa inmediata más pequeña
en lugar de esperar por la recompensa retrasada más grande es esencial
para completar cualquier proyecto. Las personas incapaces de controlar
estos impulsos siempre estarán rezagadas. Los famosos estudios de
malvavisco en Stanford hace casi 50 años mostraron el profundo efecto
que tiene el buen control de impulsos sobre los logros posteriores.
En ese estudio se introdujo a niños de cuatro años de edad a una
habitación con un asistente que colocó un malvavisco sobre una mesa. Se
dijo a los menores que el asistente tenía que hacer un mandado y saldría
del cuarto; también se les dijo que podían comerse el malvavisco, pero que
si lograban esperar hasta que el asistente volviera, tendrían dos
malvaviscos. El asistente abandonó el cuarto durante unos 15 minutos y la
respuesta de los niños fue monitoreada. Algunos niños se comieron el
malvavisco tan pronto como el asistente salió del cuarto, mientras que el
resto mostró grados variables de autorrestricción.
El rendimiento social y académico de estos niños se evaluó de nuevo
durante su adolescencia. Los que fueron mejores para inhibir el impulso de
comer de inmediato un malvavisco fueron más resistentes, tuvieron más
confianza en sí mismos y resultaron más confiables como adolescentes;
además, fueron estudiantes más exitosos e incluso tuvieron puntajes más
altos en exámenes de admisión universitarios (SAT). Los niños más
impulsivos obtuvieron aproximadamente 100 puntos menos en la SAT que
quienes fueron capaces de esperar.
Está claro que la habilidad para suprimir el deseo de tomar la
recompensa inmediata se asocia con conductas que tienen profundas
repercusiones sobre la vida de una persona. Quienes son capaces de la
gratificación y controlar sus impulsos parece que obtienen más logros a
largo plazo.

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FIGURA 20-6 A: Pruebas neuropsicológicas mejoradas después de 40 sesiones de
neurorretroalimentación. B: La corteza cingulada anterior mostró mayor actividad después del
tratamiento de neurorretroalimentación. (Adaptado con autorización de Levesque J, Beauregard M,
Mensour B. Effect of neurofeedback training on the neural substrates of selective attention in

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children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a functional magnetic resonance imaging
study. Neurosci Lett. 2006;394[3]:216-221. Copyright 2006 con autorización de Elsevier).

Comedores Pacientes
impulsivos
Verbal 524 610
Matemáticas 528 652

Núcleo accumbens y dopamina

La atención y la impulsividad son lados opuestos de la misma moneda.
Ambas son controladas, en parte, por la actividad de DA en el núcleo
accumbens (NAc); las actividades agradables aumentan la liberación de
DA en el NAc (figura 12-6). Las personas tienen menos probabilidades de
responder a otros estímulos si están inmersas en actividades que disfrutan.
Los medicamentos estimulantes también aumentan la DA liberada en el
NAc y mejoran el control de impulsos. Los pacientes reportan que los
estimulantes les permiten bloquear estímulos irrelevantes con mayor
facilidad.
Es claro que otras áreas del cerebro influyen sobre el NAc; por
ejemplo, la corteza orbitofrontal, el hipocampo y la amígdala son tres
regiones con proyecciones importantes hacia el NAc (figura 12-3). Sin
embargo, el NAc está singularmente conectado para centrar la atención en
las recompensas más favorables.
Otra evidencia del papel del NAc en la conducta impulsiva proviene de
estudios de lesión en ratas, las cuales pueden aprender a elegir una
recompensa más grande, retrasada, en lugar de una recompensa más
pequeña, inmediata —pero necesitan tener intacto su NAc—. Las ratas con
NAc dañado se tornan más impulsivas y eligen la recompensa inmediata
con mayor frecuencia.

Impulsividad y juventud
¿Por qué los adolescentes son tan impulsivos y tan propensos a correr
riesgos? Una posible explicación es que la corteza frontal todavía no ha
madurado —un tema que se comentó en el capítulo 14, Ira y agresión, en el
contexto de explicar agresión impulsiva—. Otra explicación apunta al NAc

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y el tono dopaminérgico.

ABURRIMIENTO
No es una gran revelación decir que las personas experimentan dificultades para permanecer
centradas en tareas aburridas. Los medicamentos estimulantes pueden mejorar la atención (al
menos en parte) al aumentar el interés percibido por el cerebro. Volkow y colaboradores dieron
metilfenidato o placebo a varones jóvenes normales y obtuvieron imágenes de su cerebro
mientras resolvieron problemas de matemáticas. Cuando tomaron metilfenidato, los varones
encontraron las matemáticas menos aburridas y más interesantes.

Cambios de la DA extracelular en el cuerpo estriado, correlacionados con el interés en adultos

normales que resuelven problemas de matemáticas. (Adaptado de Volkow ND, Wang GJ,
Fowler JS, et al. Evidence that methylphenidate enhances the saliency of a mathematical task
by increasing dopamine in the human brain. Am J Psychiatry. 2004;161[7]:1173-1180.
Reimpreso con autorización del American Journal of Psychiatry [Copyright © 2004]. American
Psychiatric Association. Todos los derechos reservados).

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FIGURA 20-7 A: Densidad del transportador de dopamina (DA) en el cuerpo estriado en función
de la edad. B: Distribución del transportador de DA en el cerebro humano. (Adaptado, con
autorización, de Mozley PD, Acton PD, Barraclough ED, et al. Effects of age on dopamine
transporters in healthy humans. J Nucl Med. 1999;40[11]:1812-1817, © Society of Nuclear
Medicine and Molecular Imaging, Inc.).

La bomba de recaptación de DA (llamada el transportador de DA) se

ha usado como una medida del tono dopaminérgico. La nueva tecnología
permite obtener imágenes de la densidad del transportador de DA. Se ha
analizado la densidad del transportador de DA en el cuerpo estriado (la
región que contiene el NAc) y muestra que declina con la edad (figura 20-
7). Note la disminución más precipitada al principio de la adultez.
Otros investigadores han mostrado que los pacientes con TDAH que

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nunca han recibido fármaco tienen, en promedio, una densidad un poco
más alta de transportador de DA a edades equivalentes. Por ejemplo, un
paciente de 30 años de edad con TDAH tiene la densidad de transportador
de DA de un individuo de 22 años de edad normal. De modo que parece
que la densidad alta de transportador de DA (que se observa en individuos
más jóvenes y pacientes con TDAH) se correlaciona con conducta más
impulsiva, mientras que la densidad más baja se vincula con un control de
impulsos madurado.

Adicción a sustancias
La ansiedad que los adictos experimentan por consumir la sustancia
adictiva podría ser el ejemplo más extremo de la búsqueda de gratificación
inmediata. Cuando un adicto a sustancias tiene esa clase de deseo
imperioso, tiene pocas preocupaciones sobre las consecuencias a largo
plazo. Todo médico conoce historias de horror de adictos que han
malgastado los ahorros familiares simplemente para drogarse. ¿Cuál es el
papel del NAc en la conducta adictiva?
Se sabe que el consumo crónico de cocaína regula en dirección
descendente los receptores de DA en el NAc (figura 12-11). De igual
modo, ya se estableció que las anfetaminas y los opioides alteran la
morfología de la espina dendrítica en neuronas en el NAc (figura 12-13).
Estos resultados y la conducta de los adictos sugieren que el abuso de
drogas daña el NAc y ese efecto podría ser el equivalente farmacológico de
lesionar el NAc —un efecto que aumenta la conducta impulsiva.

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E

HIPERACTIVIDAD
Genética
El TDAH afecta a varios miembros de una familia; es uno de los trastornos
psiquiátricos más heredables que se conocen. Análisis combinados de
estudios en gemelos sugieren que la tasa heredable puede ser de hasta 76%,

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pero la búsqueda para identificar los genes específicos ha sido
desalentadora. Estudios farmacológicos y de neuroimágenes sugieren una
hipótesis dopaminérgica para el TDAH, de hecho, los genes que codifican
para el transportador de DA y el receptor de DA D4 han sido implicados en
varios estudios. Sin embargo, no todos los hallazgos se replicaron y el
metaanálisis muestra sólo efectos pequeños de genes individuales —el
hallazgo genético habitual en la enfermedad mental.
Se han realizado varios estudios de asociación de todo el genoma en
una búsqueda sin sesgo de genes candidato. En una revisión del tema
realizada en 2015 se reportó que varios genes han sido implicados en
diversos estudios; lamentablemente, los autores concluyeron que: “el
número de variantes asociadas (y su tamaño de efecto) es pequeño, y
cuando se consideran juntos explican una pequeña proporción de la
variación en el TDAH. Más aún, parece ser que cada una de estas variantes
de riesgo no es necesaria ni suficiente para causar TDAH”. Tal como se les
entiende en la actualidad, esa podría ser una descripción acerca de la
genética de todos los trastornos psiquiátricos.

Tamaño del cerebro

Como se comentó, la memoria de trabajo y el control de impulsos son
características importantes de la atención y por lo general están alterados
en pacientes con TDAH. Como se esperaría, las disfunciones en la CPF y
el cuerpo estriado son los datos cerebrales anormales más comunes
reportados para TDAH.
Los estudios neurocientíficos más integrales en niños con TDAH
provienen del laboratorio de Judith Rapoport en el National Institute of
Mental Health (NIMH), quienes han realizado varios estudios de imágenes
de resonancia magnética (IRM) de casos y testigos, prospectivos, grandes,
del cerebro de niños con TDAH. En un estudio se obtuvieron múltiples
IRM de 150 niños con TDAH y 139 testigos similares en edad y sexo; en
60% de los participantes se realizaron al menos dos escaneos.
El dato más interesante fue que los niños con TDAH tuvieron volumen
cerebral total aproximadamente 5% más pequeño en comparación con
testigos. La diferencia se mantuvo también así para los cuatro lóbulos
cerebrales (incluso la sustancia blanca y la sustancia gris), y el cerebelo. La

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 trayectoria de los volúmenes cerebrales totales no cambió en los niños con
la edad, ni fue afectada por el uso de medicación estimulante.

DISFUNCIÓN CEREBRAL MÍNIMA

En el pasado, el TDAH se denominaba disfunción cerebral mínima, un término que ahora se
considera peyorativo. Los datos de laboratorio de Rapoport sugieren que esos médicos más
antiguos, sin los beneficios de los estudios de imágenes modernos, tuvieron una comprensión
superficial pero exacta de la fisiopatología del TDAH.

Grosor de la sustancia gris

En un estudio de seguimiento, el grupo de Rapoport examinó a otros 300
sujetos, la mitad de ellos con TDAH; esta vez, con mejor tecnología,
midieron el grosor de la sustancia gris regional. La característica más
singular de este segundo estudio fue que vigilaron el resultado clínico, así
como los cambios estructurales en el cerebro de los niños con el tiempo.
Lograron comparar a los niños en los cuales el trastorno desapareció con el
crecimiento con aquellos en quienes no sucedió esto.
Los resultados mostraron que los niños con TDAH tuvieron
engrosamiento global de la sustancia gris en comparación con los testigos,
aunque eso fue más notorio en la CPF. Además, ambos grupos mostraron
la poda habitual de la sustancia gris total conforme crecieron hasta la
adolescencia (figura 20-8); sin embargo, dos regiones fueron singulares
cuando se correlacionaron con el resultado clínico.

1. Los niños en quienes la alteración persistió en el seguimiento tuvieron

sustancia gris más delgada en la CPF medial al principio del estudio.
2. Los niños en quienes el trastorno desapareció con el crecimiento
mostraron una normalización del grosor de la sustancia gris en la corteza
parietal derecha.

Estos resultados implican que la normalización de la corteza parietal

puede ser una activación compensadora de la red atencional posterior. De
hecho, la investigación sugiere que la corteza parietal quizá desempeña un
papel mayor en la atención de lo que se había considerado. Estudios de
imágenes realizados mientras los sujetos intentaban detectar la presencia

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de un estímulo poco frecuente y responder a ella (una variación en una
PRC) mostraron mayor activación de ambos lóbulos parietales en los
testigos en comparación con los pacientes con TDAH (figura 20-9).

SÍNDROME DE HEMINEGLIGENCIA
(SÍNDROME DE INATENCIÓN)
Hay otra evidencia de que los lóbulos parietales son importantes para la buena atención. Las
lesiones parietales pueden causar un síndrome de heminegligencia en el cual los pacientes hacen
caso omiso de objetos, personas e incluso partes de su cuerpo a un lado del centro de la mirada.
El paciente incluso niega la existencia de partes de su cuerpo en el lado ignorado (por lo general
el lado izquierdo). En la figura adjunta se muestra un ejemplo de un paciente después de un
evento vascular cerebral parietal derecho que intenta copiar algunos dibujos. Note que no copia
detalles del lado izquierdo de los dibujos. Se ha propuesto que la corteza parietal está
involucrada en la atención a objetos en diferentes posiciones en el espacio.

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Después de un ataque cerebrovascular parietal derecho, un paciente intenta copiar los dibujos a
la izquierda y hace caso omiso de aspectos de los dibujos que están en su campo visual
izquierdo. (Tomado de Springer SP, Deutsch G. Left Brain, Right Brain. 5th ed. New York:
Worth Publishers; 1998).

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FIGURA 20-8 Grosor total de la sustancia gris en niños con trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH) en comparación con testigos. (Datos tomados de Shaw P, Lerch J,
Greenstein D, et al. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical outcome in children and
adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2006;63[5]:540-
549).

Ritmo (timing) y el cerebelo

Algunos investigadores sugieren que los déficits de la percepción del
tiempo son una característica fundamental del TDAH. Se sabe que los
niños con TDAH tienen problemas con el procesamiento de información
temporal y el ritmo en que ocurren las tareas motoras. Pruebas clínicas
como los estimados de la duración de tiempo o la reproducción de
secuencias cronometradas suelen estar alteradas en niños con TDAH. Los
estudios de golpeteo con los dedos, realizados por Ben-Pazi, proporcionan
un ejemplo específico de este problema: se pidió a niños que replicaran la
misma frecuencia de los estímulos presentados al golpetear la barra
espaciadora en una computadora. Los niños con TDAH tuvieron menos
capacidad de replicar los estímulos y tendieron a golpetear más rápido que
la presentación del estímulo, adelantándose a sí mismos. Los autores
especularon que los problemas de golpeteo rítmico reflejan un mecanismo
oscilatorio anormal para quienes tienen TDAH.

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 Estas anormalidades motoras rítmicas tal vez representen un problema
de timing mayor para pacientes con TDAH. En otras palabras, el problema
es mayor que sólo replicar el golpeteo de un metrónomo. Los problemas
con la percepción del tiempo o el ritmo pueden contribuir a las alteraciones
que se observan con las habilidades cognitivas superiores que se requieren
para planificar un proyecto y completarlo. Las inconsistencias en el
rendimiento, con respuesta demasiado rápida o demasiado lenta, y la
procrastinación son conductas que quizá estén alteradas debido a déficits
de procesamiento temporal; por ejemplo, los pacientes con TDAH por lo
general sobreestiman el tiempo que les queda para finalizar un proyecto.
En resumen, los pacientes con TDAH quizá tengan problemas con la
planificación y la culminación de proyectos, debido a dificultades para
establecer un buen ritmo y mantener un paso consistente.
El cerebelo, concebido de manera tradicional como controlador de la
coordinación motora, se ha identificado como un posible culpable en la
etiología del TDAH. En estudios como los realizados en el laboratorio de
Rapoport se ha documentado un volumen más pequeño del cerebelo en
pacientes con TDAH (figura 20-10); también se sabe que los
medicamentos estimulantes activan el cerebelo. Por último, se cree que el
cerebelo desempeña un papel importante en las respuestas de cronología.

FIGURA 20-9 Regiones de activación significativamente mayor en sujetos saludables en

comparación con el grupo con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) durante
una tarea de detección de blanco. (Adaptado de Tamm L, Menon V, Reiss AL. Parietal attentional
system aberrations during target detection in adolescents with attention-deficit/hyperactivity
disorder: event-related fMRI evidence. Am J Psychiatry. 2006;163[6]:1033-1043. Reimpreso con
autorización del American Journal of Psychiatry [Copyright © 2006]. American Psychiatric
Association. Todos los derechos reservados).

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 En resumen, está claro que la CPF y el cuerpo estriado están
implicados de manera significativa en la fisiopatología del TDAH. En
estudios más recientes se sugiere que la corteza parietal y el cerebelo quizá
también contribuyen a los problemas que experimentan los pacientes con
TDAH.

Efectos a largo plazo de los estimulantes

Hay dos clases de estimulantes ampliamente usados en la actualidad. El
primer tipo, la cocaína y la metanfetamina, se obtiene principalmente de
manera ilegal en las calles. El segundo, el metilfenidato y la anfetamina,
está disponible mediante prescripción. Ambas clases de medicación
producen una efusión de DA. Una ironía para la psiquiatría es que el
primer grupo de estimulantes es estudiado por médicos especialistas en el
abuso de sustancias, mientras que el segundo grupo es estudiado por
médicos que tratan TDAH. En gran medida, ambos grupos se centran en
características alternativas de los efectos de la estimulación con DA.
En un análisis de decisión multicriterio de daño por sustancias en el
Reino Unido, se comparó el daño en el usuario para 20 sustancias de
abuso. Las tres principales drogas perjudiciales fueron la cocaína crack, la
heroína y la metanfetamina; las siguientes tres fueron el alcohol, la cocaína
y la anfetamina. Cuatro de las seis principales drogas perjudiciales son
estimulantes del sistema nervioso central. En el otro lado de la isla
académica está la investigación que muestra que la medicación estimulante
en realidad puede “normalizar” algunas anormalidades estructurales en el
cerebro. De este modo, por una parte, el abuso de estimulantes daña el
cerebro (figura 12-11), y por la otra, los medicamentos estimulantes
parecen normalizar ese órgano. ¿Cómo es posible esto?

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FIGURA 20-10 Los niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) tienen
volumen total más pequeño del cerebelo en comparación con testigos no afectados. (Adaptado con
autorización de Macmillan Publishers Ltd. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-
deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat Rev Neurosci. 2002;3[8]:617-628.
Copyright 2002).

La diferencia quizá reside en el momento en que el sujeto es analizado:

quienes abusan de sustancias son evaluados una vez que no están
consumiendo; en tanto que los usuarios de estimulantes —por lo general
pacientes con TDAH— suelen ser valorados cuando están tomando la
medicación. En casi ningún estudio en la literatura sobre TDAH se
comparan los efectos sobre el cerebro de sujetos que permanecen
recibiendo la medicación, con aquellos que la suspenden.
El grosor cortical en niños y adolescentes, aunque no en adultos, puede
“normalizarse” mediante el consumo regular de estimulantes (figura 20-
11). Sin embargo, los pacientes que suspendieron el medicamento entre los
12.5 y los 16.4 años de edad experimentaron un adelgazamiento más
rápido del grosor de la corteza en el lóbulo frontal izquierdo (un área
crucial en el TDAH). Está claro que la “normalización” es el resultado de
la expresión de gen activada por el medicamento estimulante; cuando se
suspenden los estimulantes, los genes también se inactivan y la corteza se
adelgaza. La pregunta importante es: ¿qué efecto han tenido los
medicamentos sobre el cerebro a largo plazo?
Se trata de un planteamiento clave porque cada vez más personas están
tomando más medicamentos estimulantes durante un periodo más

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prolongado, así que cabe cuestionar ¿cómo se verá su cerebro cuando se
suspendan los medicamentos? ¿El cerebro recuperará la estructura que
habría tenido sin exposición a medicación, o será peor, o será mejor? La
importancia de este planteamiento es resaltada por estudios recientes en los
que se encontró incidencia aumentada de enfermedad de Parkinson en
adictos que abusan de la metanfetamina. Además, despierta más
preocupación un análisis grande, pero todavía no publicado, del uso de
píldoras para bajar de peso durante las décadas de 1960 y 1970, y más
tarde problemas durante la década de 1990. Los pacientes que habían
tomado Benzedrine® (anfetamina) o Dexedrine® (dextroanfetamina) para
perder peso tuvieron 60% más probabilidades de presentar enfermedad de
Parkinson durante la adultez. Es preciso realizar más estudios a largo
plazo.

FIGURA 20-11 Estudio prospectivo del grosor cortical en el giro frontal medio/inferior izquierdo
en 43 jóvenes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). (Adaptado de Shaw
PS, Sharp WS, Morrison M, et al. Psychostimulant treatment and developing cortex in ADHD. Am J
Psychiatry. 2009;166[1]:58-63. Reimpreso con autorización del American Journal of Psychiatry
[Copyright © 2009]. American Psychiatric Association. Todos los derechos reservados).

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FIGURA 20-12 Medida de disponibilidad de receptor D2/D3 de dopamina en el cuerpo estriado
ventral. A: Cambios promedio. B: TEP de receptores D2/D3 antes y después del estudio. (Adaptado
con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Gill KE, et al. Chronic treatment with extended
release methylphenidate does not alter dopamine systems or increase vulnerability for cocaine self-
administration: a study in nonhuman primates. Neuropsychopharmacology. 2012;37:2555-2565.
Copyright 2012).

La noticia alentadora, desde la edición anterior de este libro, son los

hallazgos de varios estudios controlados que incluyeron estudios de
imágenes del cerebro. Dos de estos son estudios de tratamiento,
controlados con placebo, a largo plazo, en monos macho
periadolescentes/adolescentes; se realizaron pruebas en los monos en la
basal, después de 12 a 18 meses de recibir dosis terapéuticas de
medicación estimulante por vía oral, y después de 3 a 6 meses de
eliminación. Si bien los estudios fueron un poco diferentes, en ninguno se
encontraron problemas con el crecimiento físico, la vulnerabilidad al abuso
de cocaína, las medidas cognitivas o los marcadores de DA en el cerebro.
La figura 20-12A muestra la disponibilidad promedio del receptor D2/D3
de dopamina en el cuerpo estriado ventral para todos los monos, y en B se
muestran estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP)
representativos a partir de un animal en el grupo testigo y uno en el grupo
que recibió metilfenidato; note que todos los animales mostraron
disponibilidad reducida de D2/D3 en el transcurso del estudio. Por último,
en un estudio controlado con placebo, grande, de metilfenidato, realizado
en Alemania en adultos con TDAH, no se encontró pérdida del volumen
del cerebro en los pacientes que tomaron el estimulante en comparación
con placebo, aunque hubo una tendencia hacia incremento de la sustancia

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gris en quienes recibieron la medicación.
Antes de cualquier celebración anticipada, cabe señalar lo siguiente
acerca de los beneficios a largo plazo con tratamiento con estimulante: si
bien en estudios a corto plazo se muestran mejorías, los estudios de más de
un año de duración han sido desalentadores. James Swanson, uno de los
principales investigadores en el bastante grande NIMH Multimodal
Treatment Study of Children with ADHD (MTA), manifestó en una
entrevista reciente para Nature: “No conozco evidencia alguna que sea
consistente y que muestre que hay cualquier beneficio a largo plazo de
tomar el medicamento”. No está claro por qué los estudios a largo plazo
son tan equívocos, pero este es un dato constante en una amplia gama de
intervenciones de salud mental y quizá sea lógico esperarlo dada la difícil
naturaleza de intentar cambiar el cerebro.

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 PREGUNTAS
1. Todas las afirmaciones siguientes son verdaderas acerca de las pruebas de rendimiento continuo,
excepto…
a. Dan un estimado de la capacidad de un sujeto para prestar atención.
b. Los puntajes cambian con la edad.
c. El tratamiento afectará los puntajes.
d. Los sujetos ancianos tienen un peor desempeño.

2. Una tarea de respuesta retardada mide…

a. La capacidad del sujeto para retrasar la gratificación.
b. Impulsividad.
c. Memoria de trabajo.
d. Actividad de dopamina relativa en el núcleo accumbens.

3. El objetivo de la neurorretroalimentación es que los sujetos mejoren su atención al pasar más tiempo
¿en cuál ritmo?
a. Alfa.
b. Beta.
c. Theta.
d. Delta.

4. Los medicamentos estimulantes mejoran la atención y la concentración por medio de los mecanismos
que siguen, excepto…
a. Incremento del flujo de salida de norepinefrina en el cuerpo estriado.
b. Incremento del flujo de salida de norepinefrina en la CPF.
c. Incremento de la actividad en el cerebelo.
d. Incremento del interés en nuevas actividades.

5. La actividad en el núcleo accumbens (o cuerpo estriado) ayuda a explicar todas las aseveraciones
siguientes, excepto…
a. Abuso de sustancias.
b. Impulsividad.
c. Memoria de trabajo.
d. Conducta de adolescente.

6. Los niños en quienes el TDAH no desaparece con el crecimiento muestran todos los factores
siguientes, excepto…
a. Sustancia gris más delgada total.
b. Engrosamiento compensador de la sustancia gris parietal.
c. Volumen total más pequeño del cerebelo.
d. Menos sustancia gris prefrontal.

7. ¿Cuál estructura de las que se mencionan a continuación se asocia con cuál dato del TDAH?
1. Corteza prefrontal. A. Engrosamiento
compensador de la sustancia
gris.

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2. Cerebelo. B. Procesamiento temporal.
3. Núcleo accumbens. C. Memoria de trabajo.
4. Corteza parietal. D. Retraso de la gratificación.

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INTRODUCCIÓN
El corolario de esta revisión de la neurociencia será mirar más de cerca la
fisiopatología de cuatro trastornos psiquiátricos comunes. Primero es el
turno de los trastornos depresivos; si bien a menudo se emplea el término
depresión, el lector debe tener en mente que probablemente hay
muchísimas enfermedades separadas que terminan con el síndrome que se
denomina como “depresión”. Por ejemplo, la depresión psicótica, la
depresión atípica, la depresión bipolar y el duelo patológico pueden ser
variantes del mismo fenómeno, o quizá sean enfermedades diferentes con
distintos mecanismos de acción. No existen por ahora medidas objetivas
para distinguir entre los trastornos depresivos. Durante la década de 1920,
se habría hablado acerca de la neumonía como una enfermedad, puesto que
todos los casos producían tos y fiebre, aunque ahora se sabe que hay
muchas causas distintas de neumonía (tuberculosis, neumococo, peste
bubónica, etcétera).
La depresión es una enfermedad común reconocida por Hipócrates
(melancolía). Aun así, pese a todos los avances tecnológicos desde la
época de los antiguos griegos, sorprende cuán poco se ha dilucidado sobre
la fisiopatología del trastorno y se sabe aún menos en cuanto al trastorno
bipolar.

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 Hipótesis de la monoamina
El descubrimiento accidental durante la década de 1950 de que los
medicamentos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa podían
aliviar síntomas de depresión, transformó el tratamiento del trastorno;
desde esa década se han desarrollado muchos medicamentos derivados.
Casi todos son más seguros y se toleran mejor que los medicamentos más
antiguos, pero ninguno es más eficaz; además, todos funcionan por medio
del mismo mecanismo: las monoaminas. Esto ha impulsado la
conceptualización común de la depresión como un trastorno ya sea de la
serotonina o de la norepinefrina (NE), o de ambas.
De nuevo, se observa que la respuesta al tratamiento genera teorías con
respecto a la fisiopatología. Los médicos llaman a esto la hipótesis de la
monoamina y el público no médico la describe como un desequilibrio
químico; lamentablemente, ni una ni otra es una descripción exacta de los
mecanismos biológicos de la depresión. Al menos tres factores arguyen
contra la hipótesis de la monoamina como la única causa de la depresión:

1. Los medicamentos tardan 6 a 10 semanas en alcanzar eficacia plena,

aunque la actividad del neurotransmisor en la sinapsis se altera con unas
cuantas dosis.
2. En estudios de las concentraciones de neurotransmisor en el plasma, el
líquido cefalorraquídeo y el tejido del cerebro, no se ha logrado encontrar
deficiencias consistentes en pacientes que están deprimidos, en
comparación con testigos saludables.
3. Si bien la depresión es significativamente heredable, en estudios de
asociación de todo el genoma no se ha logrado identificar genes que
codifican para monoamina como los responsables de la depresión en
pacientes diagnosticados.

Está claro que las depresiones son más complejas que el reemplazo
simple de un neurotransmisor insuficiente.

El cerebro deprimido
Si el lector intentara obtener una biopsia del cerebro de un paciente con
depresión, ¿dónde insertaría la aguja? ¿Qué buscaría? Tanto imágenes

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estructurales como imágenes funcionales y estudios post mortem han
establecido cinco regiones que son consistentemente disfuncionales en la
mayoría de los pacientes con depresión, las cuales se muestran en la figura
21-1; note la extensa afección prefrontal.
Es tentador tratar de hacer coincidir síntomas depresivos de los criterios
del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM) con
regiones específicas en el cerebro. Por ejemplo, la anhedonia puede
atribuirse a disfunción del núcleo accumbens (NAc) o los déficits
cognitivos al giro cingulado anterior o la corteza prefrontal (CPF)
dorsolateral. Sin embargo, si bien algunos síntomas parecen coincidir con
una región del cerebro, casi ninguno lo hace. La mayor parte de los
síntomas probablemente son el producto de disfunción simultánea en
varias regiones.

FIGURA 21-1 Las cinco regiones principales de disfunción en cerebros deprimidos. HHS, eje
hipotálamohipófisis-suprarrenal.

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 De manera alternativa, es posible concebir a la depresión como el
resultado de actividad insuficiente en algunas regiones (p. ej., los lóbulos
frontales) y sobreactividad en otras (p. ej., la amígdala y el eje
hipotálamohipófisis-suprarrenal [HHS]). Esto resulta engreídamente
atractivo porque permite imaginar los síntomas de depresión coincidiendo
con distintas regiones del cerebro. Por ejemplo, la CPF con actividad
subnormal produce motivación baja, falta de esperanza y reduce el apetito,
mientras que la amígdala hiperactiva produce insomnio, ansiedad y
pensamientos suicidas. Sin embargo, la evidencia para este
emparejamiento de síntomas con regiones específicas ha sido
inconsistente.
Durante los últimos 20 años se han realizado múltiples estudios de
imágenes en pacientes con depresión en un esfuerzo por identificar la
disfunción característica del cerebro deprimido. Se han llevado a cabo
estudios con tomografía por emisión de positrones (TEP) e imágenes de
resonancia magnética funcionales (IRMf) cuando el cerebro está inactivo o
desempeñando tareas —tanto de tipo cognitivo como respuestas
emocionales—. Los resultados han sido inconsistentes. En un metaanálisis
realizado en 2 017 de estudios de neuroimágenes funcionales se comparó a
pacientes deprimidos con testigos saludables mientras todos eran
desafiados con tareas cognitivas o provocaciones emocionales.
Encontraron inconsistencias entre los estudios y fracasaron en el intento de
replicar los resultados; nada saltó a la vista como un marcador consistente
de depresión. Los autores especularon que esto quizá se debió a diferencias
de las tareas realizadas, la heterogeneidad de los trastornos depresivos,
diferencias en las poblaciones investigadas y sesgos de publicación. En
cualquier caso, todo es desalentador.

Corteza frontal
La respuesta al tratamiento enturbia más el agua. Al examinar sólo el
cerebro en reposo ([lo que se conoce como “cerebro inactivo”] con el uso
de TEP o de tomografía computarizada por emisión de fotón único
[TCEFU]), se encuentran respuestas que diferían notoriamente en la CPF a
tratamiento exitoso. Por ejemplo, la figura 21-2 muestra el efecto que la
terapia electroconvulsiva (TEC) tiene sobre el cerebro. Note cómo un

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periodo de TEC exitoso disminuye la actividad de la corteza frontal. Un
estudio en el que se utilizó terapia cognitiva conductual mostró una
respuesta similar; sin embargo, paradójicamente, se ha mostrado que los
antidepresivos, la estimulación del nervio vago (ENV) y la estimulación
magnética transcraneal (EMT) aumentan la actividad de la CPF.

FIGURA 21-2 Vistas sagitales de tomografías por emisión de positrones en un grupo promedio de
pacientes después de un periodo exitoso de terapia electroconvulsiva. (Adaptado de Nobler MS,
Oquendo MA, Kegeles LS, et al. Decreased regional brain metabolism after ECT. Am J Psychiatry.
2001;158[2]:305-308. Reimpreso con autorización del American Journal of Psychiatry [Copyright
© 2001]. American Psychiatric Association. Todos los derechos reservados).

¿Cómo estos tratamientos exitosos pueden tener efectos tan

discrepantes sobre la corteza frontal? Una explicación es que la depresión
se produce por comunicación disfuncional entre la corteza frontal y
regiones subcorticales. El tratamiento exitoso restituye la armonía entre las
regiones. Una corteza frontal que está organizada y que tiene capacidad de
respuesta más apropiada (sea más activa o menos activa en comparación
con lo que ocurría antes del tratamiento) puede estar menos deprimida.
Quizá no sea la tasa de disminución de la actividad en la región lo que es
patológico en la depresión, sino más bien la relación entre la CPF y las
otras regiones asociadas en la red de regulación de la depresión o del
estado de ánimo.
Todo ello ha conducido a la conectividad funcional —una técnica de
obtención de imágenes diseñada para analizar la sincronicidad de
diferentes regiones del cerebro— que se cree que es una evaluación de la

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integridad de las redes del cerebro. Técnicamente, la conectividad
funcional es un cálculo matemático en el que se estiman correlaciones
entre diferentes regiones del cerebro. Al usar imágenes de IRMf del
cerebro tomadas cada 2 segundos durante 10 minutos, la computadora
calcula áreas que se correlacionan entre diferentes regiones del cerebro en
actividad (o falta de actividad). La red más famosa identificada de esta
manera es la red neuronal por defecto o simplemente la red por defecto;
esta se torna activa cuando alguien (con la cabeza en un escáner) cierra los
ojos y se relaja —o sueña despierto— y deja a la mente divagar (figura 21-
3). Se cree que esta red replicada es independiente y diferente de las redes
basadas en la tarea, como las redes de la atención o emocionales.
El estudio de la conectividad funcional es un tema que genera debate
acalorado, particularmente en estados patológicos que se cree que tienen
conexiones aberrantes. Se espera que la fuerza (o la falta de fuerza) de una
red será un marcador biológico de una enfermedad o facilitará opciones de
tratamiento. Varios estudios de este tipo se han realizado en pacientes con
depresión, con resultados mixtos —no ha surgido un patrón consistente—;
sin embargo, en un metaanálisis reciente de la conectividad funcional en
estado de reposo en la depresión, se encontró “hipoconectividad” en la red
frontoparietal (que se cree que representa obnubilación cognitiva) e
“hiperconectividad” entre la red frontoparietal y la red por defecto
(sugestiva de la meditación negativa, tan común en la depresión).

EJE HIPOTÁLAMO-
HIPÓFISISSUPRARRENAL
Desde la década de 1950 se ha reconocido que los pacientes deprimidos
tienen actividad excesiva del eje HHS. La figura 21-4 muestra las
concentraciones plasmáticas aumentadas de cortisol durante 24 horas en
pacientes con depresión, en comparación con testigos. La hipercortisolemia
es estimulada por expresión aumentada de hormona liberadora de
corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone) e inhibición por
retroacción reducida del eje HHS. Como se comentó en el capítulo 7,
Hormonas y el cerebro, una teoría de la depresión postula que el estrés
crónico, no remitente, conduce a incapacidad del cerebro para inactivar el

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eje HHS.

FIGURA 21-3 Imágenes de resonancia magnética funcionales en estado de reposo que muestran la
red neuronal por defecto: cuando los sujetos están “descansando” en lugar de involucrados en tareas
orientadas hacia un objetivo o que demandan atención. (Tomado de Graner J, Oakes TR, French
LM, Riedy G. Functional MRI in the investigation of blast-related traumatic brain injury. Front
Neurol. 2013. Copyright © 2013 Graner, Oakes, French, and Riedy.
https://doi.org/10.3389/fneur.2013.00016).

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FIGURA 21-4 Cortisol plasmático medio diurno en pacientes deprimidos y testigos saludables.
(Adaptado de Deuschle M, Schweiger U, Weber B, et al. Diurnal activity and pulsatility of the
hypothalamic-pituitary-adrenal system in male depressed patients and healthy controls. J Clin
Endocrinol Metab. 1997;82[1]:234-238, con autorización de Oxford University Press).

En estudios post mortem de pacientes deprimidos se ha mostrado un

número aumentado de neuronas en el núcleo paraventricular del
hipotálamo, que se cree que impulsa la actividad aumentada en el eje HHS.
No está claro por qué estos pacientes tienen más neuronas en el hipotálamo
—probablemente sea cuestión genética o una reacción al estrés crónico—,
pero siempre se dice eso.
Algunos pacientes con cortisol excesivo —sea tomado por vía oral o
generado internamente— tienen volumen reducido del hipocampo. Un
metaanálisis de estudios con IRM ha confirmado que el volumen del
hipocampo está reducido en pacientes con depresión. Quizá el cortisol
excesivo producido por pacientes con depresión es tóxico para el
hipocampo y causa la pérdida de volumen, o podrían nacer con hipocampo
más pequeño —un hallazgo que se comenta en el contexto del trastorno de
estrés postraumático (TEPT).
Los tratamientos eficaces para depresión (como antidepresivos, TEC y
litio) restituyen la función normal del HHS en la mayoría de los pacientes;
se postula que este efecto se debe a producción aumentada de receptor de
glucocorticoide, estimulada por los tratamientos, que tiene el efecto de
hacer al hipotálamo más receptivo a retroalimentación negativa por el
cortisol. Por último, se cree que el tratamiento eficaz de la depresión
preserva la función del hipocampo y posiblemente la restituye (véase más
adelante). Un hipocampo saludable proporciona más retroalimentación
inhibitoria sobre el eje HHS, como se muestra en la figura 7-9.
En resumen, la depresión parece dar por resultado la alteración de la
relación normal entre el hipocampo y el eje HHS. El cortisol aumentado
proveniente de la glándula suprarrenal causa daño del hipocampo, lo cual
da lugar a retroalimentación inhibitoria disminuida sobre el eje HHS —
que, a su vez, causa liberación aumentada de cortisol, etcetéra).
Ha generado considerable interés la restitución del funcionamiento
normal del eje HHS como un enfoque para el tratamiento. Varios grupos
de investigadores han probado bloqueadores del receptor de CRH como
tratamientos nuevos para depresión. Si bien los estudios pequeños

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tempranos fueron favorables, sus resultados no fueron consistentes y se
asociaron con un riesgo de hepatotoxicidad. La investigación en esta área
se ha estancado.

ANÁLISIS DE LABORATORIO DE
DEPRESIÓN
La hiperactivación del eje HHS es tan consistente en la depresión que se hicieron esfuerzos
tempranos por usarla como un análisis de laboratorio para diagnosticar el padecimiento.
Lamentablemente, la sensibilidad y especificidad del aumento de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) para depresión no están al nivel
necesario para que el dato sea útil en clínica. Otras enfermedades también dan por resultado
aumentos de la ACTH, ¡e incluso hay un subgrupo de pacientes deprimidos que tienen ACTH
baja!
La prueba de supresión con dexametasona fue objeto de estudios piloto a principios de la
década de 1980 en un intento alternativo por desarrollar un análisis de laboratorio para
depresión. Se dio a los pacientes dexametasona a las 11 p.m., y se midió la concentración de
cortisol a la mañana siguiente. La dexametasona se une a los receptores de glucocorticoide, lo
cual a su vez inhibe la secreción de ACTH y después de cortisol. Los sujetos sanos suprimirán
la liberación de cortisol. Los pacientes deprimidos no suprimirán el cortisol y mostrarán un
aumento de su concentración de cortisol a la mañana siguiente. Lamentablemente, esta prueba
no ha sido lo bastante sensible o específica (sólo 25 a 40%); no detecta a muchos pacientes que
en verdad están deprimidos y algunas enfermedades médicas generales (como enfermedad de
Cushing o incluso el estrés general propio de una enfermedad médica crónica) también hacen
que el eje HHS no suprima el cortisol.
Después, con la disponibilidad de CRH, se ha desarrollado una nueva prueba con el uso
tanto de dexametasona como de CRH (dex/CRH). Aunque la prueba dex/CRH es más exacta (la
sensibilidad aumenta a 80%), la utilidad clínica de esta prueba complicada como un recurso
diagnóstico permanece dudosa.

DISFUNCIÓN DE RECOMPENSA
Como se comentó en el capítulo 12, Placer, el impulso para recompensas
(como alimento, sexo, venganza, la lectura de este libro, etc.) está mediada
por medio del NAc con sus proyecciones dopaminérgicas desde el área
tegmental ventral. Una teoría de la depresión propone que los pacientes
deprimidos, en particular aquellos con anhedonia, sufren deterioro del
sistema de recompensa. Diversos estudios de investigación apoyan esto
como un posible mecanismo de depresión:

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 Los pacientes deprimidos muestran capacidad de respuesta reducida a la
recompensa, según se mide por juegos de computadora que otorgan
recompensa por respuestas correctas.
Los pacientes deprimidos muestran una respuesta más débil a
recompensas en el NAc en comparación con los testigos saludables (y aún
menos para aquellos con depresión recurrente).
En ocasiones se usan estimulantes (agonistas de la dopamina) para
aumentar el tratamiento antidepresivo.
La estimulación cerebral profunda (ECP) del NAc ha resultado
beneficiosa para algunos pacientes con depresión resistente a tratamiento.

Sin embargo, como se mencionó en el capítulo 12, otra evidencia (p.

ej., la prueba del sabor dulce) sugiere que los pacientes deprimidos pueden
sentir el placer, pero carecen de energía y motivación para buscarlo. El
NAc está implicado en algunas depresiones, pero esa no es la característica
sobresaliente de la depresión mayor.
Por último, hay especulación acerca del papel del sistema opioide en la
regulación del estado de ánimo, aunque es difícil encontrar marcadores de
neurociencia reales. La evidencia primaria proviene de estudios que
muestran estado de ánimo mejorado con medicamentos opioides, como se
comentó en el capítulo 11, Dolor. Cuando el mundo de una persona es gris,
los opioides alivian el dolor emocional, así como físico —aunque a un gran
riesgo—. Esa quizá sea una de las razones por las cuales es tan difícil hacer
que algunas personas dejen de consumir opioides.

NEUROGÉNESIS Y FACTOR
NEUROTRÓFICO DERIVADO DEL CEREBRO
Como se comentó en el capítulo 8, Plasticidad y desarrollo en el adulto, el
cerebro es más dinámico de lo que se creía. El cerebro contiene células
madre con desarrollo incompleto que pueden migrar y madurar hacia
neuronas o células gliales. Hay evidencia convincente de que ese proceso
está alterado en la depresión y se corrige con tratamiento exitoso.

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Pérdida de volumen
En estudios de imágenes estructurales y análisis post mortem de pacientes
deprimidos se ha documentado pérdida volumétrica sutil. Los hallazgos de
un hipocampo más pequeño (ya mencionados) son los mejor conocidos,
pero otros comprenden CPF, giro cingulado y cerebelo más pequeños.
Además, en exámenes al microscopio se ha mostrado grosor cortical, así
como tamaño neural, disminuido. Una posible explicación es que la
activación del eje HHS es neurotóxica para el cerebro; otra posibilidad
comprende una alteración del crecimiento normal de nervios.
La perspectiva de que la depresión se relacione con problemas con
factores de crecimiento neurales da lugar a una nueva manera de
conceptualizar la fisiopatología del trastorno. Un fracaso de la
neurogénesis y de proteínas factor de crecimiento, como el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), pueden causar disminución
sutil del volumen del cerebro en la depresión.
El BDNF es uno de una familia de neurotrofinas que regulan la
diferenciación y la supervivencia de neuronas (véase la figura 8-10). Más
probablemente hay gran cantidad de proteínas factor de crecimiento que
mantienen el crecimiento de nervios y lo estimulan, pero el BDNF es el
más ampliamente estudiado. La figura 21-5 muestra un ejemplo notorio de
los efectos del BDNF sobre neuronas serotoninérgicas en la corteza de
rata; se infundió solución salina o BDNF en la corteza frontal de ratas
durante 21 días. A continuación se sacrificó a los animales y la corteza en
el sitio de la infusión se tiñó para neuronas 5-hidroxitriptamina (5-HT).
Note la evidente arborización de los axones 5-HT en la corteza de la rata
expuesta a BDNF.
Las proteínas factor de crecimiento, como el BDNF, proporcionan
mantenimiento activo de neuronas en el cerebro. La alteración de estos
factores de crecimiento neurales da lugar a la reducción del tamaño de
neuronas, así como a algo de pérdida de células. Esas reducciones y
pérdida pueden producir síntomas psiquiátricos.
Es difícil evaluar la cantidad y la calidad del BDNF en personas vivas,
de modo que la evidencia que conecta al BDNF y la depresión es indirecta.
En un análisis post mortem de sujetos suicidas se encontró una
disminución notoria de BDNF en la CPF y el hipocampo en comparación
con testigos (figura 21-6).

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 Tratamiento psiquiátrico y factor neurotrófico
derivado del cerebro
Despiertan particular interés los incrementos del BDNF y la neurogénesis
que se observan con tratamientos que alivian la depresión. En ratas, se ha
mostrado que las intervenciones que siguen aumentan el BDNF:

1. Antidepresivos
2. Litio
3. Tratamientos con estimulación: TEC, EMT y ENV
4. Estrógeno
5. Ejercicio

FIGURA 21-5 La infusión directa de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
directamente a la corteza frontal de rata da por resultado una ramificación supranormal de axones 5-
hidroxitriptamina. (Adaptado con autorización de Society for Neuroscience, de Mamounas LA, Blue
ME, Siuciak JA, et al. Brain-derived neurotrophic factor promotes the survival and sprouting of
serotonergic axons in rat brain. J Neurosci. 1995;15[12]:7929-7939).

Se trata de un descubrimiento notable. Es la primera vez que se ha

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encontrado un mecanismo de acción que podría explicar cómo todos estos
modos discrepantes de tratamiento alivian la depresión. (Probablemente, la
psicoterapia también aumentaría el BDNF, pero hasta ahora nadie ha
desarrollado un modelo en animales creíble que pueda probarse).
Hay menos datos sobre estudios en humanos después de tratamiento de
depresión y concentraciones de BDNF. En un estudio reciente realizado en
la University of California, San Francisco (UCSF), se examinó la
concentración sérica de BDNF en pacientes deprimidos antes y después del
inicio de tratamiento antidepresivo. Los resultados se compararon con los
de sujetos testigos saludables. Si bien la concentración sérica de BDNF no
es tan exacta como las mediciones centrales directas, los resultados aún son
impresionantes (figura 21-7). Antes de tratamiento, la concentración de
BDNF en los pacientes deprimidos fue significativamente más baja que las
cifras en los sujetos saludables. Después de ocho semanas de tratamiento
antidepresivo, la concentración sérica de BDNF aumentó de manera
significativa, y ya no difirió de la encontrada en los testigos.

Neurogénesis
En muchos estudios se ha mostrado que el BDNF aumentado conduce a
incremento de la neurogénesis; por consiguiente, las intervenciones que
aumentan el BDNF también podrían incrementar el desarrollo de células
nerviosas nuevas. Un estudio único en ratas ha demostrado que la
fluoxetina estimula la neurogénesis en aproximadamente la misma
cantidad de tiempo que se requiere para que las personas muestren
respuesta al tratamiento. Las ratas que recibieron fluoxetina no generaron
neuronas nuevas a una tasa diferente del placebo después de cinco días,
pero se separaron del placebo hacia los 28 días (figura 21-8). También se
requirieron 28 días para que las ratas cambiaran su conducta (demostraran
mayor disposición a moverse hacia áreas abiertas, brillantes, para comer:
las ratas deprimidas permanecen más en las sombras).

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FIGURA 21-6 A: Inmunoelectrotransferencias Western que muestran el inmunoetiquetado de
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en la corteza prefrontal en tres sujetos testigos y
tres sujetos suicidas. B: BDNF promediado en la corteza prefrontal y el hipocampo para ambos
grupos. (Datos tomados de Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR, et al. Altered gene expression of
brain-derived neurotrophic factor and receptor tyrosine kinase B in postmortem brain of suicide
subjects. Arch Gen Psychiatry. 2003;60[8]:804-815).

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FIGURA 21-7 Concentración sérica de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en
pacientes deprimidos antes y ocho semanas después de tratamiento con escitalopram o sertralina, en
comparación con testigos saludables. (Adaptado con autorización de Wolkowitz OM, Wolf J, Shelly
W, et al. Serum BDNF levels before treatment predict SSRI response in depression. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35:1623-1630. Copyright 2011 con autorización de
Elsevier).

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FIGURA 21-8 Neuronas nuevas (neurogénesis) a los 5 y 28 días en ratas que reciben placebo y
fluoxetina. (Adaptado de Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al. Requirement of hippocampal
neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science. 2003;301[5634]:805-809.
Reimpreso con autorización de AAAS).

Sucesos que dejan huella en el ADN

Nestler y colaboradores, en el University of Texas Southwestern Medical
Center, han llevado estas ideas un paso más allá. Han analizado el efecto
de modelos de depresión en animales sobre el ADN que codifica para
BDNF. En primer lugar, sometieron a ratones a estrés al colocarlos en la
presencia de un ratón agresivo diferente durante 10 días consecutivos. Los
ratones expuestos —llamados ratones derrotados— más tarde fueron
socialmente evitativos con ratones que no les eran familiares. Esa reacción
es similar a la que se observa en personas con depresión y trastorno de
estrés postraumático (TEPT). El ARN mensajero (ARNm) que codifica
para BDNF se analizó en los ratones derrotados y testigos comparables.
Como se esperaba, el ARNm estuvo muy reducido en los ratones

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derrotados.
Se administró imipramina, fluoxetina o placebo durante 30 días a los
ratones derrotados. Los anti-depresivos no sólo revirtieron la conducta
evitativa sino que también devolvieron a cifras casi normales el ARNm
que codifica para BDNF. Con base en estos resultados los investigadores
especularon que la depresión (o en este caso, la derrota social) debe afectar
el ADN. Lo que los autores han encontrado puede cambiar la manera como
se percibe la depresión.
En el capítulo 6, Genética y epigenética, ya se comentó cómo el ADN
debe desplegarse para que el ARNm se transcriba (figura 6-6). De igual
modo, en el capítulo 17, Apego social, se consideró el profundo efecto que
la conducta de una rata madre tiene sobre la expresión de gen (figura 17-7).
Los resultados del laboratorio de Nestler sugieren que la depresión también
puede ser un trastorno de la expresión de gen (o lo que denominan
silenciamiento de gen).
La región del ADN que codifica para BDNF se examinó en los ratones
derrotados, así como en los testigos saludables; la figura 21-9 presenta los
hallazgos. Los testigos saludables tuvieron pocos grupos metilo fijos a las
histonas que empacan el ADN. En los ratones derrotados, los grupos
metilo estuvieron muy aumentados, lo cual tuvo el efecto de limitar el
acceso al ADN. El grupo tratado con antidepresivo tuvo la adición de
muchos grupos acetilo a las histonas, aunque no hubo cambio del número
de grupos metilo. Los grupos acetilo tienen el efecto de abrir el ADN y
permitir la transcripción de ARNm que codifica para BDNF.
No se han realizado estudios en humanos en que se examine la
metilación del ADN en pacientes deprimidos. Aunque nunca se obtendría
una biopsia del cerebro de una persona deprimida viva, sería interesante
comparar la metilación del ADN en estudios post mortem de pacientes
deprimidos y testigos no deprimidos.
En resumen, estos estudios sugieren un mecanismo para la depresión.
El estrés, de manera conjunta con una vulnerabilidad genética, disminuye
las proteínas factor de crecimiento (como el BDNF) debido a
“obstrucción” del ADN. Esto propicia un adelgazamiento de las estructuras
neuronales, que da por resultado síntomas depresivos (figura 21-10). Tales
cambios estructurales hacen al sistema gobernante límbico prefrontal
vulnerable a alteración y disregulación. El estrés, la pérdida u otros
procesos hacen que el sistema pierda autorregulación. Además, parece que

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los tratamientos eficaces, como los antidepresivos, el litio, la TEC y el
ejercicio (y probablemente la psicoterapia y el buen apoyo social)
revertirán el proceso. Probablemente el tratamiento aumenta la producción
de proteínas factor de crecimiento, como el BDNF, lo cual da por resultado
crecimiento neuronal renovado, circuitos autorreguladores más resistentes
y un regreso a estado de ánimo saludable.
Evidentemente esta es una descripción simplista de lo que es un
proceso muy complejo y heterogéneo. Queda por descubrir mucho más.

CÉLULAS GLIALES
Un dato inesperado en estudios post mortem de pacientes deprimidos es el menor número y
pérdida de densidad de células gliales en la CPF. En estudios subsiguientes se demostró que las
electroconvulsiones en ratas aumentan la proliferación de células gliales nuevas, pero no
neuronas nuevas en la CPF. Las células gliales quizá tengan una mayor implicación en la
depresión y su tratamiento de lo que tradicionalmente se cree.

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FIGURA 21-9 A: El ADN se debe desplegar para transcribir ARN mensajero (ARNm) necesario
para la traducción de proteína, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). B: La
derrota (y posiblemente la depresión) crónica causó metilación excesiva de las histonas, lo que
bloquea el acceso al ADN. C: El tratamiento antidepresivo renueva el acceso al ADN al añadir
grupos acetilo a las histonas. (Datos tomados de Tsankova NM, Berton O, Renthal W, et al.
Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant
action. Nat Neurosci. 2006;9[4]:519-525).

Ketamina
Uno de los hallazgos recientes que despierta más interés en psiquiatría es la
respuesta antidepresiva rápida al antiguo anestésico ketamina (un
bloqueador del N-metil-D-aspartato [NMDA]) (figura 5-2). Este hallazgo
es relevante no sólo porque ofrece un método singular para el tratamiento
de depresión —alteración de las neuronas glutamato—, sino también

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porque una administración IV única puede tener una respuesta robusta en
menos de dos horas en hasta 75% de los sujetos (lo que dura varios días a
dos semanas). Hay pocas intervenciones con una respuesta tan significativa
—la privación de sueño, la hormona liberadora de tirotropina por vía
intratecal o ganar la lotería—, todos con duración limitada.
La infusión de ketamina no está aprobada por la FDA para el
tratamiento de depresión ni está cubierta por algún seguro médico, a pesar
de ello, en todo Estados Unidos han surgido clínicas de infusión en
respuesta a la demanda. Sin embargo, la ketamina no está exenta de
problemas, los más serios son disociación, alucinación y adicción, además
de que se desconocen los efectos a largo plazo de las infusiones frecuentes.
Es probable que parte de la eficacia de la ketamina sea resultado de su
efecto sobre los receptores de opioide —y no hay duda de todos los
problemas que ese receptor causa.
La búsqueda del mecanismo de acción —cómo la ketamina induce una
mejora rápida del estado de ánimo— ha generado mucha investigación. El
consenso general es que la expresión de gen activa la síntesis de proteína y
la fosforilación corriente abajo modula la plasticidad sináptica.
Investigación en Yale demostró que la ketamina podía revertir la
anhedonia e inducir sinaptogénesis en la CPF en el modelo de depresión en
animales (estrés crónico). En otros estudios se ha mostrado que la ketamina
incrementa la producción de BDNF en el hipocampo y que los ratones
knockout de BDNF no muestran la respuesta clínica habitual a una
infusión.

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FIGURA 21-10 El estrés y la genética causan desviación desde el estado normal (A) para dar por
resultado producción disminuida de proteína factor de crecimiento, lo cual reduce el sustrato neural
(B). El tratamiento eficaz revierte este proceso (C). BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro;
TEC, terapia electroconvulsiva; EMT, estimulación magnética transcraneal. (Adaptado con
autorización de Macmillan Publishers Ltd. Berton O, Nestler EJ. New approaches to antidepressant
drug discovery: beyond monoamines. Nat Rev Neurosci. 2006;7[2]:137-151. Copyright 2006).

¿De qué modo la ketamina induce sinaptogénesis (si este es el

mecanismo antidepresivo)? Es difícil imaginar que el bloqueo del receptor
NMDA —un receptor difundido asociado con el aprendizaje y la memoria
— tenga un efecto tan notable sobre el estado de ánimo. Investigación
recientemente publicada de la University of Maryland sugiere que es un

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metabolito de la ketamina (hidroxinorketamina) el que es esencial para los
efectos antidepresivos. En diversos experimentos bloquearon al parecer
todo lo demás y establecieron que es el metabolito que trabaja por medio
del receptor de propionato de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (figura
5-2), lo que mejora el estado de ánimo. Además, mostraron que el
metabolito no induce disociación en ratones (¿cómo se probó eso?) y no
parece asociarse con abuso/adicción. Si se muestra que es eficaz y seguro
en humanos, los autores creen que habrán descubierto un mecanismo
nuevo para el tratamiento de la depresión.

Estimulación cerebral profunda

La ECP es como un marcapasos cardiaco para el cerebro: hay un generador
de impulsos implantado bajo la piel, alambres delgados que transmiten el
impulso y electrodos en el extremo que emiten una carga eléctrica (figura
21-11). La ECP es una opción de tratamiento eficaz para enfermedad de
Parkinson, pero aún es experimental para el tratamiento de depresión. Hay
notables historias de pacientes con depresión resistente a tratamiento que
reportan mejorías impresionantes del estado de ánimo en la mesa de
operaciones cuando se activan los electrodos; lamentablemente, los
estudios controlados no han sido tan impresionantes. En dos estudios
recientes, la ECP para el tratamiento de depresión resistente se suspendió
en etapas tempranas debido a falta de beneficio.

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FIGURA 21-11 Radiografía de electrodos colocados en el cerebro para estimulación cerebral
profunda para enfermedad de Parkinson. (Cortesía de Hellerhoff).

Cuando se insertan electrodos para tratar arritmias cardiacas o

enfermedad de Parkinson, la ubicación de los electrodos se basa en
conocimiento de la fisiopatología; por ejemplo, el nodo sinoauricular del
corazón o el núcleo subtalámico para enfermedad de Parkinson. Sin
embargo, se desconoce la patología de la depresión, de modo que no se
sabe hacia dónde apuntar el electrodo, aunque se han probado varias
ubicaciones; los más comunes son el giro cingulado subcalloso, el NAc, el
fascículo prosencefálico medial y la cápsula ventral. Quizá, sea cual sea la
causa, la depresión está difundida en todo el cerebro y es difícil revertir
esto con estimulación focal simple.

GENES Y AMBIENTE

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Algunas personas enfrentan un acontecimiento estresante de la vida y se
recuperan con resistencia sorprendente (resiliencia); otras, cuando encaran
la misma experiencia, caen en depresión. El consenso general es que la
depresión (y de hecho casi todas las enfermedades mentales) se produce
por la interacción de genes ambiguos y acontecimientos difíciles. En 2003,
Avshalom Caspi publicó un notable artículo en Science en el que pretendía
haber identificado un gen que podría explicar por qué las personas
muestran respuestas diferentes a desafíos de la vida.
Hay dos versiones para el gen que produce el transportador de
serotonina (la bomba de recaptación en la sinapsis): uno corto (que es
menos eficaz) y uno largo. Caspi y colaboradores recolectaron información
a partir de sujetos de 26 años de edad —acontecimientos estresantes de la
vida durante los últimos cinco años y presencia de depresión mayor
durante el año anterior— y correlacionaron estos datos con los genes que
codifican para el transportador de serotonina. La figura 21-12 presenta un
gráfico de los resultados. Los individuos con copias del alelo corto y
eventos estresantes estuvieron predispuestos a presentar depresión mayor.

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FIGURA 21-12 Los individuos con el alelo largo para el transportador de serotonina tienen menos
probabilidades de presentar depresión cuando afrontan estreses de la vida en este estudio que sirve
como punto de referencia. Lamentablemente, en estudios subsiguientes no se logró replicar estos
datos impresionantes. (Adaptado de Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on
depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301:386-389.
Reimpreso con autorización de AAAS).

Ese fue uno de los estudios más famosos en psiquiatría durante la

pasada década, parecía que se incluía una diapositiva describiéndolo en
cada presentación de PowerPoint sobre depresión. Lamentablemente, un
metaanálisis realizado seis años más tarde demostró que la combinación de
los resultados provenientes de 14 estudios “no proporcionó evidencia de
que el genotipo de transportador de serotonina solo o en interacción con
acontecimientos estresantes de la vida se asocie con riesgo aumentado de
depresión”. Estos resultados desalentadores probablemente se deben a que
sólo se centró la atención en un gen (cuando lo más probable es que la
depresión sea el resultado de muchos genes) y la ilusión de efectos de
patrón en estudios pequeños. La mayoría de los profesionales de la salud
cree que la depresión se produce por la interacción de genes y el ambiente,
pero persisten los obstáculos para la investigación debido a la incapacidad
para identificar los genes importantes.

TRASTORNO BIPOLAR
El trastorno bipolar es una enfermedad prevalente con fuertes enlaces
genéticos y características clínicas singulares. Lamentablemente, hay poco
para reportar acerca de la neurociencia del trastorno bipolar, lo que quizá
se debe a la dificultad para distinguir las diferencias sutiles en el cerebro de
pacientes bipolares de las que tienen quienes sufren de depresión unipolar,
así como de testigos saludables. Además, el trastorno bipolar también tiene
similitudes con la esquizofrenia. La característica esencial del trastorno
bipolar —episodios de manía— es clínicamente muy distintiva, pero hasta
ahora no se han identificado marcadores estructurales, funcionales o
moleculares obvios en el cerebro.

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FIGURA 21-13 A: Los pacientes maníacos muestran conectividad reducida entre la amígdala y el
giro cingulado anterior, en comparación con pacientes bipolares eutímicos y testigos saludables. B:
Los pacientes maniacos muestran conectividad aumentada entre la amígdala y el área motora
suplementaria. (Adaptado con autorización de Brady RO, et al. State dependent cortico-amygdala
circuit dysfunction in bipolar disorder. J Affect Disord. 2016;201:79-87. Copyright 2016 con
autorización de Elsevier).

Activación global
Cabría esperar que los episodios maníacos serían fáciles de diferenciar en
estudios de imágenes funcionales si los sujetos pudieran permanecer
inmóviles durante suficiente tiempo en el escáner. En un episodio maníaco
el cerebro del paciente parece estar acelerado —va demasiado rápido—, así
que uno pensaría que el cerebro maníaco se “iluminaría” en un estudio de
imágenes funcional, pero no ha sido así. En estudios en los que se vigila a
pacientes durante episodios maníacos y fuera de los mismos, con múltiples
escaneos funcionales, no se ha logrado encontrar cambios del metabolismo
del cerebro.
En fecha más reciente el enfoque se ha cambiado a la conectividad
funcional. Un grupo del McLean Hospital ha comparado a los pacientes
bipolares en estados maníacos con pacientes bipolares eutímicos y testigos
saludables. Al usar una IRMf para medir la conectividad funcional,
encontraron conectividad funcional alterada en pacientes maníacos en
comparación con los otros grupos. Específicamente, hallaron conectividad
disminuida entre la amígdala y la corteza cingulada anterior, y
conectividad aumentada entre la amígdala y el área motora suplementaria
(figura 21-13). En un estudio longitudinal, los autores vigilaron a 10
pacientes bipolares y los escanearon en ambos estados de ánimo; este
estudio “dentro” del sujeto replicó sus hallazgos más tempranos.
No está claro si estos hallazgos proporcionan más información acerca
del estado maníaco y queda por demostrar si se pueden replicar (un
problema con los estudios de conectividad), pero es interesante que se
hayan encontrado alteraciones en el cerebro relacionadas con una
enfermedad que es tan obvia en clínica.

Litio y sustancia gris

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En algunos estudios de imágenes se ha encontrado tamaño y actividad
disminuidos en la CPF de pacientes con trastorno bipolar, de modo similar
a lo que se encuentra en pacientes con depresión unipolar. Ya se mencionó
que se ha demostrado que el litio estimula la síntesis de BDNF. Un grupo
en la Wayne State University llevó a cabo un ingenioso estudio en el que
se hicieron coincidir estos dos conceptos: examinaron cambios del
volumen de la sustancia gris en pacientes bipolares después del inicio del
tratamiento con litio, se realizaron IRM en la basal y después de cuatro
semanas de tratamiento con litio; una computadora esbozó y midió el
volumen de la sustancia gris en cada escaneo (figura 21-14). De los 10
pacientes, ocho mostraron incrementos significativos del volumen total de
la sustancia gris —que promediaron 3%.
En estudios subsiguientes realizados por otros grupos se han replicado
estos datos; despierta interés que no se ha mostrado que el ácido valproico
tenga el mismo efecto.

Resumen bipolar
Si bien estos estudios son interesantes, no proporcionan la base
neurocientífica para el trastorno bipolar que a la comunidad médica le
gustaría ver. Haldane y Frangou revisaron la literatura médica sobre
estudios de imágenes en pacientes con trastorno bipolar; sugirieron que los
pacientes bipolares comparten algunas características con la depresión
unipolar (actividad reducida en la CPF). Sin embargo, otras áreas, como la
amígdala, son más grandes y activas en los pacientes bipolares. Los autores
sugieren que el trastorno bipolar quizá sea el resultado de interacciones
anormales entre la CPF y regiones subcorticales, como la amígdala —una
anormalidad que afirman que no se observa en la depresión unipolar—.
Está claro que se necesita más investigación sobre este interesante tema.

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FIGURA 21-14 La sustancia gris en imágenes de resonancia magnética (IRM) (A) está esbozada y
cuantificada en la computadora (B). Se muestra el cambio del volumen de la sustancia gris después
de cuatro semanas de tratamiento con litio (C). (Adaptado de Moore GJ, Bebchuk JM, Wilds IB, et
al. Lithium-induced increase in human brain grey matter. Lancet. 2000;356[9237]:1241-1242.
Copyright 2000 con autorización de Elsevier).

¿UTOPÍA DEL BDNF?

Parecería que los factores de crecimiento neurales, como el BDNF, son la solución para todos
los problemas. Si bien los tratamientos psiquiátricos futuros quizá proporcionen mejores
maneras de restituir las deficiencias de factor de crecimiento neural en pacientes con
enfermedad mental, no será tan sencillo como simplemente encontrar maneras de llevar más
BDNF al cerebro. Demasiado BDNF en algunas regiones del cerebro puede ser perjudicial; por
ejemplo, Nestler y colaboradores, al usar el mismo protocolo de “ratón derrotado”, encontraron
que ese animal tuvo BDNF aumentado en el NAc. Los investigadores especulan que la
aparición de la fobia social observada con el ratón derrotado quizá se relaciona con demasiado
BDNF en el sistema de recompensa del cerebro. Además, “demasiado crecimiento, de una
manera incontrolada”, es otra manera de describir el cáncer.

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 PREGUNTAS
1. Todas las opciones a continuación son verdaderas acerca de la hipótesis de la monoamina, excepto…
a. A menudo se le denomina como un desequilibrio químico.
b. Explica el retraso de la respuesta que se observa con los tratamientos de depresión.
c. Propone deficiencias de 5-HT y NE en pacientes deprimidos.
d. Adolece de una falta de hallazgos de apoyo.

2. En estudios post mortem en pacientes deprimidos se han encontrado todos los factores siguientes,
excepto…
a. Neuronas reducidas en el hipotálamo.
b. Adelgazamiento de la sustancia gris en ciertas regiones.
c. Tamaño neuronal disminuido.
d. Células gliales reducidas.

3.¿Por medio de cuál de los efectos que se mencionan a continuación los antidepresivos pueden
disminuir los síntomas de depresión y mejorar la supervivencia neural?
a. Aumento de glucocorticoides y aumento del BDNF.
b. Aumento de glucocorticoides y disminución del BDNF.
c. Disminución de glucocorticoides y aumento del BDNF.
d. Disminución de glucocorticoides y disminución del BDNF.

4. Los objetivos para el tratamiento eficaz de la depresión comprenden todos los factores a
continuación, excepto…
a. Disminuir la actividad del HHS.
b. Proteger el hipocampo.
c. Restituir la arquitectura normal del sueño.
d. Despertar la CPF.

5. ¿Cuál intervención no se ha mostrado que incremente el BDNF en modelos en animales?

a. Terapia cognitiva-conductual.
b. Ejercicio.
c. Estimulación magnética transcraneal.
d. Estrógeno.

6. Todos los factores que se mencionan a continuación son posibles responsables en la etiología de la
depresión, excepto…
a. Efectos citotóxicos del cortisol.
b. Actividad límbica insuficiente.
c. Predisposición genética para factores de crecimiento neurales suficientes.
d. Actividad prefrontal desorganizada.

7. Una explicación plausible para la eficacia antidepresiva es…

a. Eliminación de grupos metilo del ADN que ha quedado expuesto a sucesos que han dejado huella
en él.
b. Restitución de 5-HT y NE a sus cifras normales.
c. Restitución del acceso al ADN.

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 d. Efectos neuroprotectores sobre el ARNm.

8. El mecanismo patológico para el trastorno bipolar se describe mejor como…

a. Actividad prefrontal excesiva durante episodios maníacos y actividad disminuida durante
depresión.
b. Demasiado BDNF en estructuras subcorticales.
c. Activación de actividad eléctrica excesiva por el cortisol.
d. Ninguna de las anteriores.

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INTRODUCCIÓN
La ansiedad es parte del mecanismo desarrollado en animales superiores
para manejar situaciones adversas. La respuesta de ansiedad puede
conceptualizarse como parte del sistema de alarma del cerebro que se
activa durante periodos de peligro percibido. Las respuestas características,
entre ellas evitación, hipervigilancia y activación aumentada, han
evolucionado para evadir al lobo que acecha en el bosque.
Lamentablemente, en muchos individuos, el mecanismo es hiperactivo. La
alarma se desencadena con demasiada frecuencia; parece que esas personas
no logran desactivar su alarma interna incluso cuando el animal temido
figura en la lista de especies en peligro de extinción.

Manual Diagnóstico y Estadístico (DSM)

El sistema del Manual Diagnóstico y Estadístico categoriza a la ansiedad
en muchos trastornos diferentes (como trastorno de ansiedad generalizada
[TAG], trastorno obsesivo-compulsivo [TOC], trastorno de estrés
postraumático [TEPT], etc.). Si bien cada trastorno tiene características
clínicas singulares, no está claro si en realidad describen estados

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 patológicos diferentes. Los trastornos comparten algunas características
similares:

1. La mayoría de los pacientes con trastorno de ansiedad tendrá

características de otros trastornos de ansiedad, así como de depresión —la
comorbilidad es la norma.
2. Muchos de los trastornos muestran respuesta a intervenciones
terapéuticas similares: inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS), benzodiazepinas, terapia de exposición, y otros por el
estilo.
3. Hay poca evidencia para mostrar que trastornos diferentes se derivan de
regiones diferentes del cerebro.

En la investigación realizada en la clínica de ansiedad de Peter Lang en

la University of Florida se ha demostrado un modelo dimensional de la
ansiedad congruente con la iniciativa de Criterios de Dominio de
Investigación (CDoI). En un análisis de más de 400 pacientes, encontraron
un amplio rango de malestar dentro de trastornos del DSM. Al usar una
medida general de ansiedad, mostraron que los pacientes con más
trastornos experimentan más malestar (o lo que ellos llaman miseria
ansiosa) (figura 22-1A). Por ejemplo, los pacientes con pánico y
agorafobia tienen más ansiedad que aquellos con sólo pánico, o bien, los
pacientes con TEPT y múltiples traumas tienen más ansiedad que la
mayoría de los pacientes con TEPT derivado de un trauma único. De igual
modo, añadir depresión a la ansiedad aumentó la miseria ansiosa. Es más
significativo que quienes tuvieron más miseria ansiosa estuvieron más
alterados y exhibieron menor capacidad de respuesta al tratamiento.
Lang y colaboradores también analizaron la reactividad fisiológica. Se
solicitó a los pacientes que escucharan historias amenazantes que fueron
interrumpidas con una “breve sonda acústica” (así le llaman a un ruido
súbito de 95 dB), momento en el cual los pacientes parpadean como una
reacción defensiva. De este modo midieron la reacción de sobresalto
(parpadeo) y cambio de la frecuencia cardiaca a la “sonda acústica”.
Paradójicamente, los pacientes con la miseria ansiosa más intensa también
fueron los menos reactivos al ruido (figura 22-1B).
Es importante no suponer que quienes presentan hiporreactividad
tienen menos malestar, sino más bien que son menos reactivos a amenazas

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específicas cuando ya están en el borde. Lang y su equipo creen que los
pacientes más ansiosos han quedado desorganizados y perciben amenazas
en todas partes: han sobregeneralizado sus temores y no distinguen entre
amenazas reales e inofensivas. El punto clave para la comunidad médica es
que esto quizá sea una mejor manera de diagnosticar ansiedad —en una
escala dimensional, al combinar el autoinforme con biomarcadores
fisiológicos—. Se cree que la reacción a una amenaza percibida está
mediada de maneras similares en el cerebro en pacientes con diversos
trastornos de ansiedad del DSM. La excepción potencial es el TOC, que
tiene mecanismos singulares en el cerebro y aquí se comentará por
separado.

FIGURA 22-1 A: La ansiedad se aprecia mejor como un espectro de miseria ansiosa que como
trastornos separados. B: Paradójicamente, las personas más ansiosas están menos sobresaltadas en
condiciones de laboratorio. (Adaptado de Lang PJ, et al. RDoC, DSM, and the reflex physiology of
fear: a biodimensional analysis of the anxiety disorders spectrum. Psychophysiology. 2016;53:336-
347).

Estrés agudo
La reacción del organismo a una situación agudamente estresante es bien
conocida para todos: la frecuencia cardiaca rápida, la boca seca y las
palmas sudorosas, que son características, son la respuesta del cuerpo a una
actividad simpática aumentada generada por una situación estresante
(figura 2-10). Son menos manifiestas las respuestas endocrinas al estrés
agudo.

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 Al final de la década de 1970, Ursin y colaboradores estudiaron las
respuestas endocrinas de reclutas militares noruegos jóvenes durante su
entrenamiento de paracaidismo. Durante el ejercicio, los reclutas saltaron
repetidas veces desde una torre de 12 m y se deslizaron por un cable largo
e inclinado para aprender las habilidades básicas del paracaidismo. El
entrenamiento se diseñó para dar al saltador una sensación realista de la
caída libre inicial; fueron captadas medidas de ansiedad y habilidad de
rendimiento, así como las concentraciones séricas de hormonas.
Inicialmente, la ansiedad estuvo alta y el rendimiento fue bajo. A
medida que pasaron los días y aumentó el número de saltos, la ansiedad
disminuyó y las destrezas mejoraron. Las medidas endocrinológicas, que
se muestran en la figura 22-2, siguieron un patrón similar. Quizá la
ansiedad induce cambios en las hormonas liberadoras, que alteran las
hormonas hipofisarias y finalmente las hormonas periféricas. Note cómo la
concentración de testosterona disminuye con el estrés propio de saltar,
mientras que las otras medidas aumentan. Sapolsky probablemente
señalaría que mantener los caracteres sexuales pasa a ser una prioridad baja
en una emergencia.
Si bien el individuo promedio muestra un máximo de la respuesta
endocrina al principio de una tarea difícil, que por lo general disminuye a
medida que la persona adquiere la destreza, esto no es cierto para todos.
Algunas personas tienen reacciones endocrinas más exageradas y
persistentes. Kirschbaum y colaboradores analizaron la concentración
salival de cortisol en 20 varones expuestos a cinco días consecutivos de
hablar en público. Para el grupo total, la concentración promedio de
cortisol aumentó mucho en el primer día y después declinó de manera
gradual en el transcurso de los días siguientes. Sin embargo, fue posible
dividir a los varones en dos grupos: los que mostraban respuesta alta y los
que mostraban respuesta baja; la figura 22-3 muestra la concentración de
cortisol para estos dos grupos.

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FIGURA 22-2 El estrés en reclutas jóvenes de aprender a saltar en paracaídas da por resultado
cambios en hormonas, que vuelven a la basal a medida que la ansiedad disminuye. (Adaptado de

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Rosenzweig MR, Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 4th ed. Sunderland, MA:
Sinauer; 2005, con autorización de Oxford University Press, USA. Gráficos adaptados de Ursin H,
Baade E, Levine S. Psychobiology of Stress: A Study of Coping Men. New York: Academic Press;
1978).

FIGURA 22-3 Los varones estresados por hablar en público durante cinco días consecutivos
mostraron diferentes patrones de respuesta adrenocortical. (Gráfico adaptado de Kirschbaum C,
Prussner JC, Stone AA, et al. Persistent high cortisol responses to repeated psychological stress in a
subpopulation of healthy men. Psychosom Med. 1995;57[5]:468-474. Ilustración adaptada de
Images.com).

Note cómo el cortisol en quienes mostraron respuesta baja alcanzó un

máximo el primer día, pero después volvió rápidamente a cifras basales en
los días siguientes; estos individuos parecen ajustarse con rapidez al estrés
de hablar en público. Por otro lado, quienes presentaron respuesta alta
mostraron máximos de cortisol más altos y persistentes. Esas personas
parecen experimentar más dificultades para desactivar la respuesta de
estrés. Quizá tienen una respuesta de alarma más fuerte en el cerebro, que
está impulsando esa reacción endocrina. De manera alternativa, tienen un
sistema regulador débil o fallido que no extingue la respuesta.
El cortisol ha sido implicado como un responsable en la aparición de
ansiedad después de trauma, aunque no todos concuerdan en si es
demasiado o demasiado poco. Algunos investigadores creen que la
consolidación de recuerdos emocionales y desarrollo de TEPT son
exacerbados por cortisol insuficiente; citan estudios que muestran
concentración más baja de cortisol en pacientes con TEPT y estudios
anecdóticos en los que se encontró que fue menos probable que
presentaran TEPT quienes recibieron hidrocortisona en la UCI por choque
séptico. En varios estudios pequeños, controlados con placebo, llevados a

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cabo en salas de urgencias unas horas después del trauma, se mostró que
los pacientes que recibieron hidrocortisona manifestaron menos síntomas
de TEPT. ¡Caramba! ¿No sería maravilloso si fuera posible mitigar los
efectos emocionales del trauma y disminuir el riesgo de aparición de
TEPT?
Otros investigadores citan estudios que muestran una mayor
concentración de cortisol con TEPT; este grupo cree que el cortisol
excesivo sensibiliza a la amígdala y quieren bloquear los receptores de
glucocorticoide después de la aparición de TEPT. Los estudios tempranos
han resultado positivos, de modo que la Veterans Administration está
realizando un estudio aleatorizado de mifepristona (RU-486, la “píldora
para abortar”) para bloquear los receptores de glucocorticoide después de
la aparición de TEPT. El mensaje que debe preservarse es que el eje
hipotálamohipófisis-suprarrenal (HPA) influye de algún modo en el TEPT,
aunque los detalles son confusos. Cabe abrigar la expectativa de que en la
próxima edición de este texto habrá más información relacionada
disponible.

CIRCUITOS NEURONALES
Hay vasta información que señala a la corteza prefrontal (CPF), la
amígdala, el hipocampo y el eje HPA como las regiones involucradas en la
ansiedad (figura 22-4); sin embargo, si hay un órgano que representa un
sistema de alarma en el cerebro, es la amígdala.

Amígdala
En sus estudios clásicos con monos rhesus durante la década de 1930,
Heinrich Klüver y Paul Bucy identificaron a la amígdala como una
estructura esencial para la expresión de muchas emociones. Extirparon
grandes segmentos de los lóbulos temporales de monos salvajes y
transformaron el temperamento de esos animales. Los monos agresivos y
fácilmente temerosos se convirtieron en criaturas dóciles y tranquilas.
Los monos virtualmente se tornaron mansos; no reaccionaron con
temor a humanos extraños o incluso a una serpiente. Despierta particular

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 interés que los monos tampoco aprendieron a partir de las experiencias
negativas; un mono que fue mordido por una serpiente, más tarde se
aproximó a otra serpiente de nuevo, como si nada hubiera sucedido (he ahí
un claro ejemplo del valor de la ansiedad para la supervivencia). El
conjunto completo de síntomas se conoce como síndrome de Klüver-Bucy
e incluye muchas otras características raras, como hipersexualidad y una
tendencia a transferir objetos a la boca.

FIGURA 22-4 Las regiones importantes del cerebro que afectan la ansiedad.

Se ha demostrado que los cambios emocionales propios del síndrome

de Klüver-Bucy pueden desencadenarse con la extirpación de sólo la
amígdala. Otra evidencia apunta hacia la amígdala como una región
importante en el reconocimiento y el manejo del temor:

1. La estimulación eléctrica de la amígdala en animales desencadena

conducta de temor, por ejemplo, “congelación” y taquicardia.
2. Las personas con daño de la amígdala muestran condicionamiento de

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 temor alterado.
3. Estudios de imágenes funcionales en humanos muestran activación de la
amígdala durante el aprendizaje de temor.

Reconocimiento de peligro
La información sensorial entra al cerebro por medio del tálamo. Todas las
neuronas que transportan información auditiva y visual hacen sinapsis
primero en el tálamo antes de que la información se retransmita a la región
cortical apropiada para análisis. La información acerca del peligro reviste
particular importancia y es necesario reconocerla con rapidez. La
investigación realizada por Joseph LeDoux y colaboradores en la New
York University ha mostrado que la amígdala recibe rápidamente algo de
información preliminar acerca de posibles amenazas, incluso antes de que
se procese en la corteza.
La figura 22-5 muestra el ejemplo de una persona que se encuentra con
una serpiente de cascabel; esa información visual de algo que pone en
peligro la vida va de los ojos al tálamo, el cual envía señales rápidas
aunque rudimentarias a la amígdala, al mismo tiempo que la información
completa se transmite de regreso a la corteza visual. La amígdala, a su vez,
envía señales de respuesta a los músculos, el sistema nervioso simpático y
el hipotálamo. La persona salta incluso antes de percatarse
conscientemente de lo que ha visto. LeDoux ha demostrado con ratas que
la respuesta de temor se preserva incluso si se cortan las conexiones
neurales entre el tálamo y la corteza: en esencia, el animal se sobresalta sin
saber por qué.
Es universal la experiencia de sentir temor cuando uno cree ver algo
amenazante, sólo para percatarse de que se trataba de un objeto inofensivo
o una sombra, no una amenaza real. Es la vía rápida desde el hipotálamo
directamente a la amígdala lo que desencadena la falsa alarma y se
considera que esto es “inconsciente” o preconsciente. La persona salta
antes de procesar lo que ocurre. Los pacientes con trastornos de ansiedad
pueden tener respuesta de sobresalto exagerada, están cargados con una
reacción exagerada e inconsciente a lo que en realidad son eventos
inocuos.

Ansiedad anticipatoria

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Algunas personas temen interacciones personales en las cuales serán el
foco de atención, por lo general temen que se avergonzarán a sí mismas.
La ansiedad anticipatoria puede restringir lo que hacen, así como
obstaculizar su vida social y su trayectoria profesional.
En un estudio de imágenes se analizó la actividad en el cerebro de
pacientes a quienes se solicitó que anticiparan dar un discurso público. Al
restar la actividad durante la anticipación de la que ocurría en reposo, se
identificaron las áreas de actividad. Los pacientes mostraron mayor
actividad en la amígdala, así como en el hipocampo y la ínsula. La figura
22-6A muestra la “rebanada” de imágenes de resonancia magnética
funcional (IRMf) al nivel de la amígdala.

TRATAMIENTO
ACTIVIDAD DE LA AMÍGDALA
En un estudio pequeño realizado en Suecia se analizaron los efectos de la terapia cognitiva
conductual (TCC) y del antidepresivo citalopram sobre la actividad del cerebro en pacientes con
fobia social. Ambos tratamientos fueron igual de eficaces y los dos redujeron la activación de la
amígdala después de nueve semanas de tratamiento. El grado de atenuación de la amígdala se
asoció con mejoría clínica un año más tarde.

La ansiedad anticipatoria no es del todo mala, la figura 22-6B ilustra la

curva en forma de U invertida hipotética que muchos creen que refleja los
beneficios y problemas con la ansiedad anticipatoria. Algo de ansiedad es
benéfica y en realidad mejora el rendimiento; sin embargo, demasiada
ansiedad es abrumadora y genera un peor resultado.

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 FIGURA 22-5 Dos representaciones, (A) y (B), que muestran las trayectorias rápida y lenta que la
información sensorial emocionalmente estimulante lleva a la amígdala después de entrar al cerebro
por medio del tálamo. HPA, hipotálamohipófisis-suprarrenal. (Adaptado de LeDoux JE. Emotion,
memory and the brain. Sci Am. 1994;270[6]:50-57. Ilustración por Roberto Osti).

Recuerdos de la amígdala
Hay evidencia de que recuerdos primitivos emocionalmente relevantes se
almacenan en la amígdala; por ejemplo, en roedores:

1. Puede inducirse potenciación a largo plazo (PLP) en la amígdala.

2. La inyección de inhibidores de la síntesis de proteína directamente en la
amígdala evitará la formación de condicionamiento de temor.
3. El estrés crónico inducirá ramificación dendrítica en la amígdala.

Tales resultados sugieren que los cambios estructurales característicos

que se observan con la formación de memoria ocurren en la amígdala en

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reacción a circunstancias terribles; esto quizá sea una razón por la que los
eventos traumáticos son tan persistentes. Las experiencias terribles se
forman con rapidez y a continuación los recuerdos duraderos residen tanto
en la neocorteza como en la amígdala.

Corteza prefrontal
Uno de los componentes fundamentales de la ansiedad es la sensación de
que se ha perdido el control. Los pacientes se quejarán de ansiedad
aumentada cuando no se sienten en control, por ejemplo, cuando la puerta
de un aeroplano se cierra o cuando su apoyo social desaparece (en
cualquier momento en que se sienten atrapados). En contraste, sentir que se
tiene el control calma la ansiedad. La habilidad para reevaluar una
situación difícil hacia términos más favorables es una función del control
ejecutivo. La reevaluación es una característica fundamental de la TCC.
La capacidad de dominar cognitivamente circunstancias difíciles y
adquirir control probablemente reside en la CPF, la cual está claro que
desempeña una función importante en el manejo de la ansiedad; sin
embargo, las regiones prefrontales exactas involucradas (como medial,
lateral u orbital) están poco definidas, aunque la corteza prefrontal medial
(CPFm) recibe la mayor atención. La CPFm, que incluye el giro cingulado
anterior, está firmemente conectada a la amígdala.

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FIGURA 22-6 A: Actividad aumentada al nivel de la amígdala cuando los pacientes con ansiedad

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 anticipan dar un discurso en público. B: Curva en forma de U invertida hipotética que muestra los
beneficios y problemas de la ansiedad anticipatoria. (IRMf tomadas de Lorberbaum JP, Kose S,
Johnson MR, et al. Neural correlates of speech anticipatory anxiety in generalized social phobia.
Neuroreport. 2004;15[18]:2701-2705).

En una conceptualización simple, es posible imaginar que la CPFm

aplica los frenos a la amígdala. Varias líneas de evidencia ponen de relieve
el papel de la CPFm en la ansiedad.

1. Las lesiones de la CPFm en ratas disminuyen la capacidad para extinguir

temores.
2. La estimulación de la CPFm inhibe una respuesta de temor aprendida, es
decir, la rata no muestra ansiedad.
3. La CPFm se ilumina en estudios de imágenes funcionales cuando se
evoca temor en sujetos saludables.
4. Los sujetos con trastornos de ansiedad tienen actividad reducida en la
CPFm.

Considerados en conjunto, estos datos sugieren que la ansiedad se

produce en parte por la relación recíproca entre la CPF y la amígdala
(figura 22-7); esto se ha mostrado con claridad en un excelente estudio con
veteranos de combate y bomberos traumatizados. Se mostraron a los
sujetos fotografías de rostros que expresaban diversas emociones durante
escaneo con IRMf (figura 22-8A). La actividad en el cerebro cuando los
sujetos miraban la expresión feliz se sustrajo de la actividad cerebral
cuando vieron el rostro atemorizado. Los sujetos con TEPT fueron com-
parados con testigos saludables.

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FIGURA 22-7 En términos sencillos, los trastornos de ansiedad pueden ser el resultado de
demasiada actividad en la amígdala y actividad insuficiente en la corteza prefrontal.

En la figura 22-8B y C se muestran los resultados de los escaneos del

cerebro. Note cómo los sujetos con TEPT, bajo las circunstancias del
estudio muestran actividad aumentada en la amígdala y actividad
disminuida en la CPF; esencialmente, en estos sujetos traumatizados su
CPF no cuenta con el poder suficiente y es incapaz de desactivar “la
alarma” en la amígdala.

Hipocampo
El hipocampo, un área involucrada con la adquisición de memoria
explícita, parece interactuar con la amígdala durante la codificación de
recuerdos emocionales. Si bien la función exacta del hipocampo en los
trastornos de ansiedad aún no está clara, es un área frecuentemente activa
en estudios de imágenes durante situaciones atemorizantes.
En varios estudios se ha documentado un hipocampo más pequeño en
pacientes ansiosos. Se propuso que un eje HPA activado produjo
demasiado cortisol, que probablemente disminuyó el volumen del
hipocampo; sin embargo, un estudio único en gemelos revirtió esta teoría.
Gilbertson y colaboradores reclutaron a 40 pares de gemelos, en los
cuales uno de cada par quedó expuesto a combate en Vietnam y el otro
permaneció en casa (¿quién habría imaginado que era posible realizar un
estudio de esta naturaleza?). Con una IRM los investigadores midieron el
volumen del hipocampo de cada gemelo. Además, se evaluó la presencia y
gravedad de TEPT en el gemelo expuesto a combate. Al igual que con
reportes previos, los gemelos en quienes se diagnosticó TEPT tuvieron
volúmenes más pequeños del hipocampo (figura 22-9A); sin embargo, el
dato más notorio fue que la puntuación de TEPT del gemelo expuesto a
combate tuvo una correlación similar con el volumen del hipocampo del
gemelo que había permanecido en casa (figura 22-9B). En pocas palabras,
la mejor predicción del tamaño del hipocampo de un veterano de combate
no es su exposición al trauma, sino más bien el tamaño del hipocampo de
su gemelo.

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FIGURA 22-8 A: Se mostraron a sujetos traumatizados y testigos fotografías de rostros
atemorizados y caras felices mientras se tomaba una imagen de resonancia magnética funcional
(IRMf). Los pacientes desplegaron actividad aumentada en la amígdala (B) y actividad disminuida
en la corteza prefrontal (CPF) (C) en comparación con los testigos. La actividad en la CPF y la
amígdala tuvo una correlación inversa para los pacientes traumatizados. (A: Adaptado con
autorización de Macmillan Publishers Ltd. Tomado de Calder AJ, Lawrence AD, Young AW.
Neuropsychology of fear and loathing. Nat Rev Neurosci. 2001;2[5]:352-363. B, C: Datos tomados
de Shin LM, Wright CI, Cannistraro PA, et al. A functional magnetic resonance imaging study of
amygdala and medial prefrontal cortex responses to overtly presented fearful faces in posttraumatic
stress disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005;62[3]:273-281).

Este dato saca a la luz uno de los grandes descubrimientos en

neurociencias. Es la interacción entre la naturaleza y la crianza lo que da
por resultado enfermedad mental (figura 22-10). En otras palabras, quienes
tienen riesgo aumentado de presentar TEPT son aquellos individuos con un
hipocampo pequeño y exposición a trauma. Ni uno ni otro solo es
suficiente.
Tomados juntos, estos datos sugieren un papel importante para el
hipocampo en la aparición de ansiedad; estos datos preliminares tempranos
sugieren que hay algo neuroprotector acerca de un hipocampo grande que
mitiga la aparición de TEPT, e incluso cuando alguien queda expuesto a un
trauma inimaginable. Hipotéticamente, un hipocampo más grande está en
mejores condiciones para limitar la adquisición de recuerdos inquietantes,
o es más eficiente para extinguirlos una vez que se desarrollan.

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 FIGURA 22-9 A: La correlación entre el volumen del hipocampo y puntaje de trastorno de estrés
postraumático (TEPT) para el gemelo expuesto a combate. B: La correlación entre el volumen del
hipocampo del gemelo que permaneció en casa y el puntaje de TEPT de su hermano gemelo
expuesto a combate. (Adaptado con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Gilbertson MW,
Shenton ME, Ciszewski A, et al. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to
psychological trauma. Nat Neurosci. 2002;5[11]:1242-1247. Copyright 2002).

En dos estudios recientes en gemelos publicados en 2012, se

corroboraron los hallazgos de Gilbertson. En un estudio en mujeres, un
hipocampo más pequeño se correlacionó con un diagnóstico de TAG. En
un estudio grande en gemelos masculinos, el volumen del hipocampo se
correlacionó con la autoestima.

ALCOHOLISMO Y ANSIEDAD
Hay controversia acerca de la relación entre alcoholismo y ansiedad. La intoxicación por
alcohol aguda reduce la ansiedad. Muchos médicos creen que quienes abusan de sustancias en
realidad están automedicando su ansiedad con alcohol y otros agonistas del ácido gamma-
aminobutírico (GABA). Estudios longitudinales y genéticos apoyan esta percepción para
algunos pacientes.
Sin embargo, hay evidencia convincente de que la exposición crónica a alcohol induce
adaptaciones del sistema nervioso central a largo plazo que causan ansiedad. Por ejemplo, se
han observado los factores siguientes.

1. La supresión de alcohol aumenta la ansiedad temporalmente, lo cual

entonces disminuye conforme persiste la abstinencia.
2. En estudios en gemelos se ha mostrado que los trastornos de ansiedad
son comunes en el gemelo alcohólico, pero no en el gemelo sobrio.
3. Las ratas con exposición crónica a alcohol muestran alteraciones de los
receptores GABA.
4. Los alcohólicos en abstinencia mostraron una distribución de receptor de
benzodiazepina disminuida en la corteza frontal y el cerebelo, en
comparación con testigos (véase la figura adjunta).

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 (Datos tomados de Abi-Dargham A, Krystal JH, Anjilvel S, et al. Alterations of benzodiazepine
receptors in type II alcoholic subjects measured with SPECT and [123I]iomazenil. Am J
Psychiatry. 1998;155[11]:1550-1555).

NEUROTRANSMISORES Y BIOLOGÍA
CELULAR
Ácido γ-aminobutírico (GABA)
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro. La
activación de las neuronas GABA tranquiliza el cerebro; demasiada
activación de GABA causa aletargamiento e incluso coma. El receptor
GABA tiene varios sitios que se unen con otras sustancias, lo cual tiene el
efecto de mejorar la actividad inhibidora de las neuronas GABA. La figura
5-3 muestra que se sabe que el etanol, los barbitúricos y las
benzodiazepinas se unen al receptor de GABA. No es de extrañar que las
personas usen estas sustancias y abusen de ellas para tranquilizarse y
reducir la ansiedad.
Las anormalidades en el receptor GABA de benzodiazepina han
quedado implicadas como una posible causa de trastornos de ansiedad. Los
resultados de los estudios de imágenes originales y estudios genéticos más

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 recientes, sugieren que las alteraciones en la estructura o la concentración
del receptor GABA de benzodiazepina pueden predisponer a los individuos
a ansiedad. Sin embargo, las hipótesis no se han establecido de manera
consistente o concluyente.

Norepinefrina
Se cree que las neuronas norepinefrina (NE) con cuerpos celulares en el
locus cerúleo (que se muestra la figura 4-5) forman parte del sistema de
respuesta al estrés y tienen una función importante en la ansiedad. La
evidencia a continuación apoya esta idea.

1. Las neuronas NE se proyectan a la amígdala.

2. Las ratas estresadas muestran aumentos de la liberación de NE.
3. La NE estimula la liberación de hormona liberadora de corticotropina
que, a su vez, activa el eje HPA.
4. La NE periférica (la rama simpática del sistema nervioso autónomo)
produce síntomas somáticos de ansiedad: latidos acelerados del corazón,
sudoración, boca seca y otros por el estilo.

Con esto en mente, el bloqueo de NE con el bloqueador β propranolol

se ha propuesto como un tratamiento para prevenir la aparición de TEPT,
es decir, administrar un bloqueador beta en el periodo agudo que sigue a un
trauma (como en la sala de urgencias, en el campo de batalla, etc.) para
inhibir la estimulación con NE y limitar la formación de recuerdos
agobiantes. En estudios pequeños tempranos se reportaron efectos leves a
moderados; pero estudios controlados más grandes subsiguientes han
resultado desalentadores.

LA PARADOJA DE LOS
ANTIDEPRESIVOS Y LA ANSIEDAD
Si el sistema NE forma parte de la respuesta de ansiedad, ¿por qué el bloqueo de la recaptación
de NE, y en consecuencia el incremento de NE en la sinapsis, alivia la ansiedad? ¿Cómo más
puede ser menos? Por ejemplo, se sabe que los antidepresivos como la altamente noradrenérgica
imipramina y el inhibidor de la recaptación de NE reboxetina reducen ataques de pánico. Esto
no tiene sentido.
Esta paradoja pone de relieve que se necesita más estudio para comprender la ansiedad y

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 cómo los antidepresivos calman el sistema nervioso. Más probablemente, los antidepresivos
reducen la ansiedad mediante el crecimiento o el fortale-cimiento de las redes inhibidoras.

Factor neurotrófico derivado del cerebro

Todo ello conduce de regreso a un tema que se abordó por vez primera en
el capítulo 5, Receptores y señalización del núcleo: PLP. En las figuras 5-5
a 5-8 se muestra cómo la estimulación excesiva altera las señales al núcleo
de la célula, lo cual afecta la expresión de gen y finalmente cambia la
estructura de las neuronas. PLP es una analogía para ansiedad inducida por
trauma (TEPT). Con la ansiedad, se observa actividad aumentada en la
amígdala y actividad reducida en la CPF y el hipocampo; está claro que
algo cambia en el cerebro ansioso traumatizado. El ingrediente faltante
pueden ser proteínas factor de crecimiento (como el factor neurotrófico
derivado del cerebro [BDNF]), que puede alterar la estructura y función de
las redes neurales.
En estudios en animales se ha demostrado que el BDNF es esencial
para la adquisición y extinción de ansiedad.

1. La transcripción de BDNF está aumentada en la amígdala después de

condicionamiento de temor.
2. Cuando se produce eliminación selectiva de BDNF del hipocampo en
ratones, se aprecia alteración de la capacidad para extinguir temor
condicionado.
3. El BDNF en la parte lateral de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)
parece controlar la formación de recuerdo de temor, mientras que el
BDNF en la CPFDL medial es necesario para la extinción de temor.

En resumen, esta investigación implica que el desarrollo de ansiedad y

el fracaso para extinguirla probablemente ocurre por medio de la
producción de proteínas factor de crecimiento en regiones específicas del
cerebro. Tales funciones contradictorias para el BDNF muestran lo difícil
que sería desarrollar un tratamiento antiansiedad eficaz que involucre
BDNF que iría a todo el cerebro. El BDNF tiene diferentes funciones en
diversas regiones del cerebro; cualquier tratamiento necesitaría dirigirse o
suministrarse sólo focalmente.

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 ADVERSIDAD TEMPRANA
Las experiencias adversas tempranas tienen repercusiones importantes sobre el desarrollo
posterior de ansiedad. Harry Harlow estableció con monos las profundas repercusiones
negativas de ser criado sin la relación con una madre o un compañero. Reemplazó la madre de
monos rhesus lactantes con un objeto sustituto inanimado durante los primeros meses de vida.
Los monos lactantes mostraron déficits a largo plazo en la adaptación social, así como aumento
de conductas relacionadas con ansiedad.
Ya se han comentado ejemplos en que la experiencia temprana cambia estructuras neurales.
Por ejemplo, se han observado los factores siguientes:

1. Las ratas criadas en jaulas de alambre estándar tienen menos

ramificación dendrítica que las criadas en un ambiente enriquecido.
2. La lamedura y el acicalamiento por la madre rata afecta la respuesta de la
cría al estrés (véase la figura 17-5).
3. Los niños criados en orfanatos de Rumania tienen CI más bajo (véase la
figura 19-7).
En un estudio reciente se analizó el efecto de la alimentación al seno materno sobre la
ansiedad en humanos. Los niños cuyos padres se separaron o se divorciaron cuando tenían entre
5 y 10 años de edad fueron evaluados en cuanto a ansiedad cuando cumplieron 10 años. Los
niños que fueron alimentados al seno materno tuvieron menos ansiedad y más resistencia en
respuesta a las circunstancias difíciles. Si bien se sabe muy poco acerca de los efectos del
amamantamiento sobre el cerebro humano, los resultados de este estudio son notoriamente
similares a lo que Michael Meaney encontró con ratas madres que lamían y acicalaban mucho a
sus crías. La atención extra a una etapa temprana de la vida puede ser neuroprotectora.

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FIGURA 22-10 El riesgo de presentar trastorno de estrés postraumático (TEPT) es más alto entre
individuos con un hipocampo pequeño y exposición a trauma.

PSICOTERAPIA DE AUMENTO
Los medicamentos o la psicoterapia disminuyen la ansiedad por medio de
mecanismos diferentes, pero igual de eficaces. En general se cree que la

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combinación de las dos modalidades de tratamiento es más eficaz que una
u otra de ellas sola, aunque esto no se ha establecido. De hecho, algo de
investigación sugiere que los medicamentos psicoterapéuticos limitan el
aprendizaje que es esencial para psicoterapia eficaz. ¿Cómo puede ser
cierto esto?
En un estudio reciente en la Columbia University se analizó la
extinción de temor después de 22 días de tratamiento con citalopram o
placebo en roedores. La extinción de temor, que se comentó en el capítulo
18, Memoria, es la técnica de reducir la ansiedad mediante exposición
repetida al estímulo temido. En un estudio, el estímulo temido fue un tono
auditivo que había ido seguido por una descarga eléctrica. En la fase de
extinción, cuando todos los medicamentos se habían suspendido, las ratas
sólo oían el tono —no había descarga eléctrica (¡uf!)—. Las pruebas de
extinción midieron cuánto tiempo las ratas permanecieron “congeladas”
después de escuchar el tono y secondujo durante dos días. (El
congelamiento es una reacción defensiva en ratas. La figura 14-3 muestra
una rata “congelada” por temor). En la figura 22-11 se muestran los
resultados; note que a las ratas tratadas con el ISRS les fue peor.

FIGURA 22-11 Las ratas tratadas con un antidepresivo tuvieron más dificultades para extinguir el

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temor según se midió por el tiempo que pasaron “congeladas” cuando oían un tono previamente
asociado con una descarga eléctrica en una pata. (Adaptado con autorización de Burghardt NS, et al.
Chronic antidepressant treatment impairs the acquisition of fear extinction. Bio Psychiatry.
2013;73:1078-1086. Copyright 2013 con autorización de Elsevier).

En una revisión de seguimiento, Burghardt, la autora líder en el estudio

ya mencionado, examinó muchos estudios en roedores en los que se
investigó el tratamiento con ISRS y el aprendizaje de temor. Concluyó que
los ISRS disminuyen la adquisición de temor, lo que significa que las ratas
tienen menos probabilidad de desarrollar nuevos temores mientras están
recibiendo medicación; eso puede explicar el efecto ansiolítico de los
ISRS. Sin embargo, los ISRS también alteran la extinción de temor, lo cual
puede ser “terapéuticamente problemático […] cuando el tratamiento con
ISRS se combina con TCC basada en exposición”. Por consiguiente, es
posible que los ISRS reduzcan sentimientos de ansiedad, pero también
obstaculicen la recuperación iniciada con terapia. Burghardt cree que esto
ocurre porque los ISRS redujeron la plasticidad en la amígdala y el
hipocampo, lo que puede ser necesario para desarrollar nuevos recuerdos.
Es difícil llevar a cabo estudios como este en humanos, pero hay
algunos estudios más antiguos en los que se comparó la TCC con o sin
medicamento, y posteriormente se vigiló a los pacientes después de que se
suspendieron los medicamentos. Los medicamentos usados fueron
imipramina, alprazolam o sertralina en tres estudios diferentes para
trastornos de ansiedad. Después de que se suspendieron los medicamentos,
los pacientes tratados con medicamento y TCC evolucionaron peor que los
sujetos que recibieron TCC sola. Al igual que con los estudios en ratas, los
resultados en personas sugieren que algunos medicamentos obstruyen el
aprendizaje.
Los psicodélicos ofrecen una luz de esperanza en estos esfuerzos por lo
demás desalentadores por encontrar un medicamento que pueda aumentar
la psicoterapia. En los mejores estudios se han combinado 2 o 3 sesiones
de 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) —comúnmente conocida
como éxtasis— con psicoterapia continua para TEPT. Lo que es diferente
aquí (además de usar un psicodélico) es que los pacientes no toman el
MDMA de manera continua o incluso con frecuencia, sino sólo antes de
varias sesiones de terapia a profundidad separadas. La FDA ha autorizado
estudios fase III con este fármaco Clasificación I porque los estudios
preliminares han sido muy exitosos en la reducción de síntomas de TEPT.

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Así que quizá por fin se cuenta con algo que acelerará el proceso
psicoterapéutico.

TRASTORNO OBSESIVOCOMPULSIVO
(TOC)
El TOC se clasifica como un trastorno de ansiedad en la nomenclatura del
DSM; sin embargo, algunos médicos conciben al TOC como una clase de
trastorno por completo diferente. Ven al TOC como un extremo de un
espectro de problemas conductuales repetitivos: trastorno dismórfico
corporal, ciertos trastornos de la alimentación, juego patológico e incluso
autismo. Tales afecciones con frecuencia se conocen como trastornos del
espectro OC. Otros conceptualizan al TOC como un trastorno del
movimiento, en el cual las obsesiones probablemente son tics o
movimientos repetitivos. El TOC coexiste con cierta frecuencia con tics o
síndrome de Tourette.
Al margen de la controversia en cuanto a la no-menclatura, el TOC es
singular entre los trastornos de ansiedad porque es impulsado por redes
neurales diferentes. La primera indicación ocurrió durante la década de
1930 después de la pandemia de encefalitis de Economo de 1917 a 1926.
Los pacientes que se habían recuperado de la infección original a menudo
presentaron después TOC o parkinsonismo, lo que involucró a los ganglios
basales. Los síntomas de TOC también se observan con otros trastornos
que afectan los ganglios basales: síndrome de Tourette, enfermedad de
Parkinson, corea de Sydenham y otros por el estilo.

Ganglios basales
Los ganglios basales son estructuras subcorticales que por lo general se
asocian con movimiento y control motor. La alteración de los ganglios
basales lleva a trastornos, como enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson y hemibalismo. Sin embargo, la función exacta de los ganglios
basales en el TOC aún no está clara.
Los ganglios basales están constituidos por núcleos interconectados: el

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caudado, putamen y globo pálido (figura 22-12). El núcleo caudado y el
putamen juntos se llaman el cuerpo estriado y contienen también el núcleo
accumbens (NAc). Muchas áreas de la corteza cerebral envían señales a los
ganglios basales, que se transmiten al tálamo, que a su vez envía un
impulso de regreso a la corteza. Este bucle se conoce como circuito
córtico-estriado-tálamo-cortical.

FIGURA 22-12 Las estructuras de los ganglios basales y cómo residen dentro del cerebro.

Estudios de imágenes funcionales de pacientes con TOC obsesivo han

mostrado repetidas veces actividad aumentada en la corteza orbitofrontal,
el giro cingulado anterior y los ganglios basales. Se cree que estas áreas se
iluminan debido a señales que forman bucles dentro del circuito córtico-
estriado-tálamo-cortical. Las intervenciones de tratamiento, sea con
psicoterapia o medicamentos, muestran actividad disminuida en los
ganglios basales para quienes responden. Sin embargo, el circuito
particular puede depender del ritual particular: el lavado, la verificación o
el alma-cenamiento compulsivo parecen activar regiones un poco

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diferentes.

Psicocirugía
Hay una prolongada y problemática historia de intentos por tratar
enfermedad mental con intervenciones neuroquirúrgicas. Como es
comprensible, muchos se muestran renuentes incluso a considerar la
neurocirugía como una opción de tratamiento para enfermedades
psiquiátricas. Sin embargo, hay buena evidencia de que algunos
procedimientos limitados en pacientes resistentes a tratamiento pueden
disminuir los síntomas de TOC.
Diferentes técnicas se prefieren en diversas regiones del mundo. En
Estados Unidos, la técnica popular es la cingulotomía anterior, que se basa
en el concepto de interrumpir el circuito entre el giro cingulado anterior y
los ganglios basales. La figura 22-13 muestra la ubicación de las lesiones
en IRM posquirúrgicas.
En los estudios de seguimiento se encontró que un 30% de los
pacientes con cingulotomía anterior tienen una reducción de 35% más en la
Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale. Las complicaciones son
incontinencia urinaria y convulsiones, pero parecen ser poco frecuentes.
Una técnica distinta que se utiliza con mayor regularidad en Europa es la
capsulotomía anterior. Si bien este procedimiento parece ser más eficaz,
también se asocia con más complicaciones, por ejemplo, disfunción
cognitiva y afectiva.
En fecha más reciente, la estimulación cerebral profunda (ECP) se ha
estudiado como una manera de tratar TOC grave e intratable de una
manera que es reversible y más flexible. La FDA ha emitido una exención
de dispositivo humanitaria para permitir a los psiquiatras tratar con ECP a
pacientes que presentan TOC resistente a tratamiento. Las derivaciones
bilaterales se implantan con la intención de interrumpir este circuito
córtico-subcortical (de modo similar a la figura 21-11).
Recientemente se han informado los resultados de un estudio
controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, con ECP para TOC
grave y resistente a tratamiento, y no son tan alentadores como se había
esperado. Tuvieron que hacer un gran esfuerzo para encontrar suficientes
pacientes —sólo 27— y eso hizo necesario extender el estudio varios años

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más allá de los cálculos iniciales. Al final, el tratamiento activo no fue
superior al tratamiento con placebo (electrodos implantados pero no
activos) en la reducción de síntomas obsesivos-compulsivos. Sin embargo,
el grupo que recibió tratamiento activo reportó mejoría funcional superior
(p. ej., más probabilidad de aventurarse fuera del hogar), que puede ser un
resultado más importante; por último, esto sugiere que hay más opciones
para tratar TOC que simplemente interrumpir un circuito corticoestriatal
aberrante.

FIGURA 22-13 Tres vistas de cingulotomía anterior para tratamiento de trastorno obsesivo-
compulsivo (TOC) resistente a tratamiento. Las flechas blancas muestran la ubicación de las
lesiones. Los anillos blancos alrededor de las lesiones son edema secundario por el procedimiento.
(Redibujado de Richter EO, Davis KD, Hamani C, et al. Cingulotomy for psychiatric disease:
microelectrode guidance, a callosal reference system for documenting lesion location, and clinical
results. Neurosurgery. 2004;54[3]:622-628; discussion 8-30, con autorización de Oxford University
Press).

Hoy existen datos nuevos promisorios con la estimulación magnética

transcraneal (EMT) para TOC. El punto focal de la estimulación es el área
motora suplementaria (AMS) —un área de la corteza justo enfrente de la
corteza motora—que contribuye al control del movimiento de maneras que
aún no se entienden. En un estudio multicéntrico se encontró que la
inhibición del AMS seguida por terapia de exposición redujo los síntomas
de TOC en mayor medida que la EMT simulada y la terapia de exposición.
Estos datos ahora están ante la FDA para aprobación potencial de este
método.

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 BENZODIAZEPINAS Y ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
En un estudio observacional realizado por investigadores franceses y canadienses se ha
reportado una relación entre dosis y efecto entre el uso de benzodiazepina y el riesgo de
enfermedad de Alzheimer. El uso más prolongado y los medicamentos con vida media más
prolongada tuvieron una asociación más fuerte. No se observa un mecanismo fisiopatológico
fácilmente evidente, aunque las benzodiazepinas se asocian con deterioro de la memoria. Sin
embargo, correlación no es causalidad. Los síntomas tempranos de enfermedad de Alzheimer
podrían haber causado ansiedad que llevó a uso aumentado de benzodiazepina.

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 PREGUNTAS
1. ¿Cuál hormona disminuye inicialmente debido al estrés de saltar en paracaídas?
a. Glucocorticoides.
b. Gonadotropinas.
c. Hormona de crecimiento.
d. Mineralocorticoides.

2.Todas las afirmaciones que siguen son ciertas acerca del síndrome de Klüver-Bucy, excepto…
a. Hace mansos a monos agresivos.
b. Hipersexualidad inducida.
c. Identificó al hipotálamo como importante para ansiedad.
d. Se desencadenó por extirpación de casi todo el lóbulo temporal.

3. ¿Cuál de las siguientes es evidencia de que la amígdala es importante para experimentar temor?
a. El daño isquémico aumenta la respuesta de temor.
b. La estimulación eléctrica reduce la “congela ción” y la frecuencia cardiaca.
c. El trauma emocional carece de efecto sobre la amígdala.
d. El tratamiento reduce la actividad en la amígdala.

4. El reconocimiento de un objeto amenazante incluye todos los factores siguientes, excepto…

a. El cerebro reacciona una vez que se analizan todas las señales.
b. Las señales provenientes de la amígdala estimulan la frecuencia cardiaca.
c. La información auditiva y visual llega hasta el tálamo.
d. Los recuerdos regulan la respuesta amigdaloide.

5. ¿Qué efecto tiene la estimulación de la CPFm sobre la respuesta de temor de una rata?
a. Inhibe la expresión de ansiedad.
b. Altera la extinción.
c. Aumenta la actividad en la amígdala.
d. Disminuye la actividad en el giro cingulado anterior.

6. El mejor estimado del volumen del hipocampo de un veterano de combate es…

a. La duración total del trauma que el veterano experimentó.
b. La intensidad del trauma por combate que el veterano experimentó.
c. La concentración de glucocorticoides por la mañana en reposo.
d. El tamaño del hipocampo del gemelo del sujeto.

7. Los medicamentos disminuyen la ansiedad de todas las maneras siguientes, excepto…

a. Aumentan la señal inhibidora de GABA.
b. Aumentan la producción de BDNF en el NAc.
c. Modulación de las neuronas NE.
d. Tranquilizar la amígdala.

8. Los estudios de imágenes muestran actividad aumentada en todas las regiones mencionadas a
continuación en pacientes con TOC, excepto…
a. Corteza orbitofrontal.

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b. Giro cingulado anterior.
c. Amígdala.
d. Ganglios basales.

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PERSPECTIVA HISTÓRICA
Hace más de 100 años, Emil Kraepelin, un psiquiatra alemán, describió el
síndrome que ahora se llama esquizofrenia; en realidad fue Bleuler quien
acuñó dicho término. Kraepelin la llamó demencia precoz. La contribución
importante de Kraepelin a la psiquiatría fue reconocer que la esquizofrenia
y la depresión maniaca probablemente son trastornos distintos. La función
mental del paciente con esquizofrenia tiene una evolución de deterioro
persistente, mientras que el paciente con depresión maniaca experimentará
periodos de remisión. La figura 23-1 muestra una interpretación moderna
de la evolución clínica de la esquizofrenia.
Kraepelin estaba convencido de que la esquizofrenia era una
enfermedad orgánica del cerebro, e invirtió considerable tiempo y energía
realizando estudios post mortem del cerebro de pacientes con
esquizofrenia. Tenían un buen historial de encontrar la patología, porque
uno de sus colegas era el neuropatólogo Alois Alzheimer.
Lamentablemente, Kraepelin nunca fue capaz de descubrir una
anormalidad específica en el cerebro de pacientes esquizofrénicos; este
patrón continuaría durante un largo tiempo.
En el transcurso de los 70 años siguientes se llevaron a cabo muchos
estudios post mortem en los que se comparó el cerebro de pacientes con

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diagnóstico de esquizofrenia con el de testigos saludables. Aun así, no se
aisló una patología distintiva. La ausencia de gliosis en el tejido fue en
particular interesante. La gliosis, a veces llamada cicatriz glial, se
considera el dato característico de los trastornos neurodegenerativos, y se
encuentra en enfermedades como la de Huntington y la de Alzheimer, así
como con traumatismo e isquemia.
La ausencia de cualquier neuropatología importante, junto con el
interés floreciente en la teoría psicoanalítica, condujeron a explicaciones
psicosociales para la esquizofrenia. Se crearon términos como la madre
refrigerador o el doble vínculo para explicar la turbulencia psicológica que
probablemente causaba la esquizofrenia. Algunos médicos incluso
especularon que los pacientes voluntariamente elegían ser psicóticos para
evitar conflicto en su vida…es en serio, algunas personas inteligentes en
realidad dijeron eso.
Si bien el desarrollo de la clorpromazina (Thorazine®) a principios del
decenio de 1950 cambió radicalmente el tratamiento de la esquizofrenia, la
identificación de anormalidades biológicas permaneció esquiva. En 1972,
Plum resumió la frustración cuando llamó a la esquizofrenia el cementerio
de los neuropatólogos. La esquizofrenia en realidad fue eliminada del
tratado de neuropatología preeminente (Neuropatología de Greenfield) en
las dos ediciones siguientes y sólo se volvió a agregar en 1997. Fue el
surgimiento de datos importantes en estudios de imágenes del cerebro lo
que finalmente terminó el debate acerca de si había cambios cuantificables
(medibles) en el cerebro (más sobre esto en la sección que sigue).
Si bien en este texto se sigue la convención y se emplea el término
“esquizofrenia”, muchos investigadores están impactados por las
variaciones entre los pacientes. Por ejemplo, algunos pacientes no tienen
alucinaciones y en su mayor parte luchan con síntomas negativos, mientras
que otros tienen alucinaciones crónicas y pocos síntomas negativos. Para
recordar a los lectores esta heterogeneidad, algunos usan el término “las
esquizofrenias”. En este libro se utiliza el término estándar: esquizofrenia.

¿EPIDEMIA MODERNA?
E. Fuller Torrey llama a la esquizofrenia una peste invisible. Cree que la

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 esquizofrenia es una enfermedad moderna que ha aumentado de manera
tan gradual que el cambio es imperceptible durante el lapso de vida de una
persona. Además, los cambios de los criterios diagnósticos que han
ocurrido durante décadas dificultan las comparaciones entre generaciones.
A pesar de estas dificultades, hay evidencia para apoyar la creencia del Dr.
Torrey.
Los griegos y romanos de la antigüedad eran observadores astutos de la
conducta humana. Las revisiones de escritos de las épocas antiguas
proporcionan las siguientes descripciones de enfermedades que se
reconocen fácilmente:

FIGURA 23-1 La evolución clínica característica de la esquizofrenia incluye una niñez

relativamente normal, interrumpida a fines de la adolescencia o principios de la edad adulta por un
deterioro notable del cual pocos remiten. (Adaptado con autorización de Lewis DA, Lieberman JA.
Catching up on schizophrenia: natural history and neurobiology. Neuron. 2000;28[2]:325-334.
Copyright 2000 con autorización de Elsevier).

1. Epilepsia
2. Cefalea migrañosa
3. Melancolía
4. Ansiedad
5. Alcoholismo crónico
6. Delirio

Los escritores de la antigüedad describieron síntomas psicóticos, entre

ellos alucinaciones y delirios; sin embargo, en casi todos los casos la
psicosis brilló por su ausencia. No hay reportes en los que se describa un

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brote psicótico inicial al final de la adolescencia o principio de la adultez
con una evolución no remitente crónica. La ausencia de una enfermedad
con un aspecto de esquizofrenia contrasta con las buenas descripciones
clínicas de otros síndromes neuropsiquiátricos. Esto sugiere sutilmente que
el padecimiento no estaba presente en la antigua Grecia o Roma.
Durante los siglos XIX y XX se observó una explosión de la
institucionalización de pacientes con enfermedad mental crónica. Muchos
de estos pacientes tuvieron esquizofrenia. La figura 23-2 muestra el
crecimiento de pacientes institucionalizados como un porcentaje de la
población total en cuatro países. Hay muchas razones para confinar al
paciente con enfermedad mental grave: revolución industrial, cambios de
las normas sociales, falta de tratamientos eficaces y otras por el estilo. Una
explicación adicional es el surgimiento de una epidemia psiquiátrica.

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FIGURA 23-2 La epidemia de enfermedad mental en los dos últimos siglos. (Adaptado de
Liberman RP, Musgrave JG, Langlois J. Taunton State Hospital, Massachusetts. Am J Psychiatry.
2003;160[12]:2098. Reimpreso con autorización del American Journal of Psychiatry [Copyright ©
2003]. American Psychiatric Association. Todos los derechos reservados).

Si bien quizá nunca se sepa con certeza si la esquizofrenia es una

epidemia moderna o ha existido durante siglos, el tema trae a colación el
problema de la etiología. ¿Cuál es la causa de la esquizofrenia? Lo primero
es analizar lo que se sabe del cerebro de pacientes con esquizofrenia.

SUSTANCIA GRIS
El desarrollo de técnicas de imágenes cerebrales proporcionó una manera
de examinar el cerebro en personas vivas con esquizofrenia. Las primeras
tomografías computarizadas en pacientes con esquizofrenia se publicaron
en 1976 y mostraron ventrículos laterales agrandados en un grupo de
pacientes con esquizofrenia crónica; otros investigadores replicaron pronto
este estudio. Sin embargo, fueron las imágenes de resonancia magnética
(IRM), con su capacidad para diferenciar entre las sustancias gris y blanca,
las que proporcionaron evidencia irrefutable de la naturaleza biológica de
la esquizofrenia.
Los estudios de IRM más famosos fueron los originales en gemelos: E.
Fuller Torrey, Daniel Weinberger y colaboradores en el National Institute

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of Mental Health (NIMH) reclutaron gemelos monocigóticos de Estados
Unidos y Canadá. Originalmente estudiaron 15 pares de gemelos que
fueron discordantes para esquizofrenia: uno tuvo la enfermedad, mientras
que el otro no estaba afectado; se realizó IRM en los 30 pacientes. El dato
más notorio fue que en 12 de los 15 pares de gemelos el individuo afectado
se identificó fácilmente mediante inspección visual de los escaneos
coronales correspondientes (figura 23-3).

FIGURA 23-3 Imágenes de resonancia magnética coronales de dos pares de gemelos discordantes
para esquizofrenia. Los ventrículos laterales agrandados ya están de manifiesto en los sujetos a la

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derecha. (Cortesía de los Dres. E. Fuller Torrey y Daniel Weinberger).

FIGURA 23-4 A: Los niños con esquizofrenia tienen mayor pérdida de la sustancia gris del
cerebro, así como agrandamiento de los ventrículos durante la adolescencia. B: Los jóvenes con
riesgo alto de psicosis muestran cambios cerebrales similares no afectados por medicación
antipsicótica (AP). (A: Adaptado de Sporn AL, et al. Progressive brain volume loss during
adolescence in childhood-onset schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003;160:2181-2189. Reimpreso
con autorización de American Journal of Psychiatry [Copyright © 2003]. American Psychiatric
Association. Todos los derechos reservados. B: Adaptado con autorización de Cannon TD, Chung
Y, He G, et al. Progressive reduction in cortical thickness as psychosis develops: a multisite
longitudinal neuroimaging study of youth at elevated clinical risk. Biol Psychiatry. 2015;77:147-
157. Copyright 2015 con autorización de Elsevier).

Los resultados del estudio de gemelos se han replicado y extendido. El

dato más común aún son los ventrículos agrandados, pero la mejor
tecnología ha permitido un análisis más detallado. Los pacientes con
esquizofrenia muestran decrementos consistentes pero sutiles del volumen
cerebral total y del volumen total de sustancia gris. Estos resultados
proporcionan una explicación del tamaño ventricular aumentado; es decir,
los ventrículos se expanden para llenar el vacío que deja la pérdida de la
sustancia gris.
En el laboratorio de Judith Rapoport se realizaron IRM secuenciales en
niños con esquizofrenia de inicio en la niñez y compararon los hallazgos
con controles similares para edad, en un esfuerzo por dar seguimiento a los
cambios en el cerebro que ocurren durante la adolescencia. Encontraron
que la tasa de cambio fue mayor para los niños con esquizofrenia. La
figura 23-4A muestra que los niños con esquizofrenia tuvieron pérdida

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notoria de la sustancia gris y ventrículos expandidos.
En un estudio más reciente se dio seguimiento a niños que tenían riesgo
alto de presentar esquizofrenia (p. ej., que tenían un padre con
esquizofrenia). En todos se practicó una IRM, que se repitió de nuevo a los
12 meses; vigilaron 274 casos junto con 135 testigos saludables, todos
hasta el final de su segunda década de la vida o principios de la tercera.
Durante el estudio, 35 individuos presentaron psicosis, lo que llamaron
conversión. Este estudio es singular porque también separaron a los
individuos que tomaron medicamento antipsicótico de quienes no lo
hicieron. Los resultados se muestran en la figura 23-4B. Al igual que con
otros estudios, las personas que presentaron psicosis mostraron más
pérdida de la sustancia gris en los lóbulos frontales y tamaño ventricular
aumentado. Aunque el estudio es pequeño, la buena noticia es que
aparentemente los medicamentos antipsicóticos no empeoraron la pérdida
de tejido del cerebro.
La adolescencia es una época de remodelado de las conexiones en el
cerebro para crear un órgano más eficiente. Procesos como la poda,
apoptosis y sinaptogénesis son características aceptadas del cerebro en
maduración (véanse las figuras 8-8, 19-4 y 20-8). Los estudios como el ya
descrito sugieren que la esquizofrenia puede ser el resultado de remodelado
demasiado enérgico de la sustancia gris.
El proceso de reducción de la sustancia gris ocurre en el mismo marco
de tiempo que el inicio habitual de síntomas de esquizofrenia. Además de
esta correlación, en algunos estudios genéticos se sugiere que la expresión
aberrante de genes que controlan la plasticidad sináptica contribuye a la
aparición de esquizofrenia.

Hipótesis del neuropilo reducido

Como ya se mencionó, el examen al microscopio tradicional de la
sustancia gris de pacientes con esquizofrenia no identificará algo poco
común; por consiguiente, ha sido difícil explicar la pérdida de la sustancia
gris. Investigadores en Yale usaron herramientas analíticas
tridimensionales laboriosas para estimar densidades celulares. Compararon
la densidad neuronal en tres regiones del cerebro de pacientes con

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esquizofrenia y de testigos saludables. Las regiones fueron las áreas de
Brodmann 9 y 46 en la corteza prefrontal (CPF) y el área 17 en la corteza
visual. Encontraron densidad aumentada de neuronas, pero no de células
gliales, en la sustancia gris de pacientes con esquizofrenia (figura 23-5).

FIGURA 23-5 Los pacientes con esquizofrenia tienen densidad neuronal aumentada en las tres
áreas del cerebro probadas. La densidad glial no fue diferente. (Adaptado de Selemon LD,
Goldman-Rakic PS. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. Biol
Psychiatry. 1999;45[1]:17-25. Copyright 1999 con autorización de Elsevier).

Parece ser que los pacientes con esquizofrenia tienen el mismo número
de neuronas que los testigos saludables, pero están aglomeradas en menos
espacio, lo que se conoce como la hipótesis del neuropilo reducido. La
aglomeración más estrecha de las neuronas de pacientes con esquizofrenia
depende del tamaño reducido de las células, menos ramificación y
formación de espinas disminuida. La figura 23-6A muestra un dibujo de
este proceso. En la figura 23-6B y C se muestran ejemplos de una real
formación de espinas a partir de pacientes con esquizofrenia y testigos, así
como densidades promedio de espinas. El punto clave aquí: no es la
pérdida neuronal, sino la pérdida de la riqueza de las conexiones
dendríticas lo que ocasiona la sustancia gris reducida en la esquizofrenia.
Probablemente, esa es una de las causas del procesamiento fallido de
información en pacientes con esquizofrenia.
¿Cuál es la causa de la disminución del volumen (incremento de la
densidad) en la sustancia gris? En el capítulo 9, Inmunidad e inflamación,
se comentó una teoría (un hallazgo tan interesante que aparece al principio
de este texto): el descubrimiento sugiere que la poda es un proceso natural
modulado por medio del sistema inmunitario mediante mecanismos como

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 la proteína C4, lo que significa que se usan marcadores del sistema
inmunitario para identificar cuáles sinapsis han de eliminarse.
Lamentablemente, esto ocurre de manera excesiva en pacientes con
esquizofrenia. Un estudio aún más reciente sugiere que son las espinas más
pequeñas las que se pierden, mientras que las más grandes se retienen.
Otro punto que vale la pena mencionar es que dichos estudios ponen de
relieve la afección extensa de todo el cerebro propia de la esquizofrenia; es
decir, no se trata de un trastorno focal en sólo una región del cerebro. Más
bien, la esquizofrenia parece afectar casi toda la corteza, así como otras
partes del cerebro (como se verá más adelante). Además, se desconoce si
este adelgazamiento del cerebro es un proceso continuo que ocurre durante
la vida o si se trata de un suceso de una sola vez del cual los individuos
rara vez se recuperan.

Estudios de imágenes funcionales del cerebro

Tradicionalmente, el dato característico de la esquizofrenia han sido las
alucinaciones y los delirios. En realidad, los síntomas de esquizofrenia
están constituidos de muchos síntomas organizados hacia las estas tres
categorías:

1. Síntomas positivos: alucinaciones y delirios

2. Síntomas negativos: falta de motivación, apatía y otros por el estilo
3. Deterioro cognitivo

La disfunción cognitiva, que incluye problemas de atención, memoria y

función ejecutiva, puede ser el aspecto más perjudicial de la enfermedad y
tiene mayores repercusiones negativas sobre el individuo que los síntomas
positivos. De igual modo, el funcionamiento cognitivo es el mejor factor
predictivo del resultado a largo plazo por el trastorno. En el capítulo 19,
Inteligencia, se comentó el hecho de que algunos médicos perspicaces
creen que la esquizofrenia podría categorizarse mejor como un trastorno
cognitivo, más que como un trastorno psicótico, porque los deterioros
cognitivos son una característica más importante en clínica de la
enfermedad. Cabe recordar el término de Kraepelin: demencia precoz.
El patrón de deterioro cognitivo en la esquizofrenia implica la corteza

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frontal. A veces se usa el término hipofrontalidad para describir este
problema; sin embargo, estudios de imágenes funcionales del cerebro en
reposo han dado resultados inconsistentes. Weinberger y colaboradores
reconocieron que la mejor medida de la función del lóbulo frontal requiere
hacer que el individuo quede inmerso en un desafío cognitivo mientras se
realiza el escaneo.

FIGURA 23-6 A: Representación esquemática de la densidad aumentada pero el tamaño

disminuido de la sustancia gris de pacientes con esquizofrenia. B: Dibujos de dendritas y espinas de
neuronas piramidales en la corteza prefrontal dorsolateral de testigos y de pacientes con
esquizofrenia. C: Densidad media de espinas en la corteza frontal y la corteza visual de testigos y de
pacientes con esquizofrenia. (A: Datos tomados de Selemon LD. Increased cortical neuronal density
in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161[9]:1564. B y C: Datos tomados de Glantz LA, Lewis

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DA. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia.
Arch Gen Psychiatry. 2000;57[1]:65-73).

A fin de probar esta teoría, en pacientes y en testigos saludables se

practicó un procedimiento de inhalación de xenón, XE 133, para
mediciones del flujo sanguíneo cerebral regional (una tomografía por
emisión de positrones [PET]) mientras estuvieron realizando la prueba
Wisconsin Card Sort (Clasificación de tarjetas) (figura 23-7). Los sujetos
testigo mostraron activación aumentada del lóbulo frontal mientras estaban
realizando la prueba, no así los pacientes con esquizofrenia. Además, hubo
buena correlación entre el cambio del flujo sanguíneo en la corteza frontal
y el porcentaje de errores en la prueba. Se creyó que las células neuronales
atróficas, desconectadas, causan la disfunción de la CPF y en consecuencia
el deterioro cognitivo.

Neuronas inhibidoras
La actividad de las neuronas piramidales grandes en la sustancia gris es
modulada por interneuronas locales más pequeñas (figura 2-3). Casi todas
las interneuronas son neuronas ácido γ-aminobutírico (GABA) y, por ende,
son inhibidoras. Hay varios tipos de neuronas GABA. La figura 23-8A
muestra dos de ellas: la parvalbúmina en color pardo y la calreticulina en
color negro. La localización de sus aferencias inhibidoras parece tener
efectos diferentes sobre la neurona piramidal.

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FIGURA 23-7 A: Se escaneó a sujetos mientras realizaban la tarea de Wisconsin Card Sort. B: Los
sujetos saludables mostraron flujo sanguíneo aumentado hacia la corteza prefrontal (CPF), no así
aquellos con esquizofrenia. C: Los errores porcentuales en la tarea se correlacionaron con cambio
del flujo sanguíneo hacia la CPF. (Adaptado con autorización de Weinberger DR, Berman KF, Zec
RF. Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. I. Regional cerebral
blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry. 1986;43[2]:114-124. Copyright © 1986 American
Medical Association. Todos los derechos reservados).

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 Las interneuronas GABA son importantes en la exposición sobre
esquizofrenia porque hay evidencia de que las neuronas parvalbúmina
están alteradas en pacientes con el trastorno. El GABA se sintetiza a partir
de varias enzimas, una de las cuales se llama ácido glutámico
descarboxilasa (AGD). Se ha mostrado repetidas veces que una forma de
ARN mensajero (ARNm) que codifica para AGD (AGD67) está
disminuida en pacientes con esquizofrenia. Ese es uno de los hallazgos más
consistentes en estudios post mortem. La figura 23-8B muestra los
resultados de un estudio en el que se compara la expresión de AGD67 en
pacientes y testigos.

FIGURA 23-8 A: Las interneuronas ácido γ-aminobutírico (GABA) tienen aferencias inhibidoras
sobre las neuronas piramidales en la corteza prefrontal (CPF). B: El número medio de neuronas con
expresión de RNA mensajero (ARNm) que codifica para AGD67 por capa de materia gris. (A:
Adaptado de Tamminga C, Hashimoto T, Volk VW, et al. GABA neurons in the human prefrontal
cortex. Am J Psychiatry. 2004;161[10]:1764. Reimpreso con autorización de American Journal of
Psychiatry [Copyright © 2004]. American Psychiatric Association. Todos los derechos reservados.
B: Adaptado con autorización de Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, et al. Gene expression for
glutamic acid decarboxylase is reduced without loss of neurons in prefrontal cortex of
schizophrenics. Arch Gen Psychiatry. 1995;52[4]:258-266. Copyright © 1995 American Medical
Association. Todos los derechos reservados).

Despierta particular interés que la deficiencia de interneuronas que

expresan AGD67 parece limitarse sólo a las neuronas parvalbúmina y no
se encuentra en otras neuronas GABA. Además, el número de neuronas
parvalbúmina no está reducido en pacientes con esquizofrenia. Por tanto,
las neuronas GABA que están implicadas en la esquizofrenia no son
deficientes en número total, sino que tienen expresión disminuida de genes

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importantes que podría alterar la función de la corteza.
En investigación más reciente realizada con especímenes del lóbulo
frontal, provenientes del banco de cerebros de la University of Pittsburgh,
se analizó la densidad sináptica excitadora sobre las neuronas inhibidoras.
Encontraron una reducción de 18% de la aferencia excitadora sobre las
neuronas parvalbúmina para pacientes con esquizofrenia en comparación
con testigos saludables. No se encontró diferencia de las neuronas
calreticulina. Los autores especulan que las aferencias excitadoras
reducidas sobre las neuronas parvalbúmina reducen su actividad lo cual, a
su vez, disminuye la inhibición de las neuronas piramidales.
La memoria de trabajo depende de la activación coordinada de
neuronas piramidales en la CPF. Las interneuronas inhibidoras son
esenciales para sincronizar las eferencias provenientes de las neuronas
piramidales, donde se toman las decisiones reales. Las tareas como la de
respuesta retardada (figura 20-3) requieren control inhibidor para puentear
el tiempo entre la presentación del estímulo y la respuesta conductual. El
deterioro cognitivo en pacientes con esquizofrenia tal vez se deba a un
fracaso para coordinar de manera apropiada las neuronas piramidales.

SUSTANCIA BLANCA
Los tractos de la sustancia blanca que interconectan diferentes regiones de
la corteza y que conectan la corteza con las estructuras cerebrales más
profundas quizá también desempeñen una función importante en la
alteración de la comunicación en el cerebro. La sustancia blanca está
compuesta de los axones mielinizados que transportan las señales
generadas por las neuronas. En la figura 23-9 se muestra un dibujo de
algunos de los tractos largos y cortos de la sustancia blanca. La alteración
de la integridad de los tractos de la sustancia blanca lleva a degradación de
la señal neuronal.

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FIGURA 23-9 Un dibujo de los tractos de la sustancia blanca que conectan diversas regiones en el
cerebro. (Adaptado de Gray H. Anatomy of the Human Body; 1918).

Estudios de imágenes
En estudios de IRM en pacientes y testigos se ha encontrado una tendencia
pequeña pero no significativa hacia sustancia blanca reducida en pacientes
con esquizofrenia. En otros estudios en los que se usa una tecnología de
imágenes de tensor de difusión (ITD), desarrollada en fecha más reciente
(figura 3-13), se han encontrado anormalidades en pacientes con
esquizofrenia en comparación con testigos saludables. Puede obtenerse
cierta percepción acerca de la importancia de estos hallazgos al comparar
el resultado de estudios de ITD en otras enfermedades desmielinizantes.
Por ejemplo, la esclerosis múltiple y la infección por virus de la
inmunodeficiencia humana (ambas inducen deterioro cognitivo y
alucinaciones en algunos pacientes) también producen cambios en el
análisis de ITD. Estos resultados sugieren que las tres enfermedades quizá
comparten alguna degradación similar de la sustancia blanca, con
alteración subsiguiente de la señalización neural.
En un estudio reciente realizado en la University of Toronto se llevaron
a cabo estudios de imágenes de ITD en pacientes con esquizofrenia y
testigos saludables. Clasificaron por grados a los pacientes esquizofrénicos
en una escala de síntomas negativos y encontraron que los pacientes con

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más síntomas negativos (expresión emocional y función social alteradas)
también tuvieron más alteración de los tractos de la sustancia blanca. Esto
sugiere una conclusión lógica pero que hasta ahora ha sido imposible
probar: que presentaciones clínicas diferentes de esquizofrenia
comprenden déficits neurales distintos.

Mielina
Oligodendrocitos
Los oligodendrocitos son una de las células gliales que apoyan las
neuronas. De manera específica, los oligodendrocitos forman capas de
mielina que aíslan los axones y mejoran la velocidad de transmisión de los
impulsos neurales (figura 3-10). Las enfermedades que afectan la
integridad de la vaina de mielina alteran la función del cerebro y en
algunos casos causan síntomas psicóticos. Una enfermedad particular —la
leucodistrofia metacromática— por lo general empieza con
desmielinización de los lóbulos frontales.
La rara forma de inicio tardío de la leucodistrofia metacromática ocurre
en aproximadamente el mismo marco de tiempo que la esquizofrenia,
desde la adolescencia hasta la etapa de adulto joven. En revisiones de esos
casos se ha notado que más de la mitad de los individuos tuvo síntomas
psicóticos, entre ellos alucinaciones auditivas y delirios extravagantes.
Otros han analizado la población de oligodendrocitos en pacientes con
esquizofrenia. Hof y colaboradores contaron el número de
oligodendrocitos en la sustancia blanca del área de Brodmann 9;
encontraron que hubo un decremento de 27% del número de
oligodendrocitos en los pacientes con esquizofrenia en comparación con
los testigos (figura 23-10).
La aplicación de análisis de microarreglos (véase la figura 1-10) ha
implicado más la afección de la mielina en la esquizofrenia. Hakak y
colaboradores aplicaron tejido post mortem de pacientes con esquizofrenia
y testigos a chips de microarreglos para identificar expresión de gen. En
otras palabras, querían ver cuáles genes estuvieron activos en cuáles
sujetos.

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FIGURA 23-10 A: Un oligodendrocito puede proporcionar la cobertura de mielina sobre muchos
axones. B: Los pacientes con esquizofrenia tienen menos oligodendrocitos en su sustancia blanca.
(B: Gráfico adaptado con autorización de Hof PR, Haroutunian V, Friedrich Jr VL, et al. Loss and
altered spatial distribution of oligodendrocytes in the superior frontal gyrus in schizophrenia. Biol
Psychiatry. 2003;53[12]:1075-1085. Copyright 2003 con autorización de Elsevier).

Más de 6 000 genes se compararon entre los sujetos con esquizofrenia

y los testigos. Sólo 17 genes estuvieron significativamente regulados a la
baja en los pacientes con esquizofrenia; de estos, seis estuvieron
relacionados con la mielina y los otros 11 no mostraron un patrón
particular. Los autores concluyeron que es probable que en la esquizofrenia
estén involucrados oligodendrocitos y mielinización deficientes.

ALUCINACIONES AUDITIVAS
En 1863, Broca describió lesiones de la corteza frontal izquierda en
pacientes con déficits de expresión del lenguaje (véase la figura 1-6).
Aproximadamente 10 años más tarde, Wernicke describió un déficit de
lenguaje diferente asociado con lesiones del lóbulo temporal superior. La
región que Wernicke describió fue una parte de lo que ahora se llama la
corteza auditiva. La percepción de sonido empieza en el oído y después
procede por el tronco del encéfalo y el tálamo antes de llegar a la corteza
auditiva en la cara superior del lóbulo temporal (figura 23-11). Los tractos
de la sustancia blanca conocidos como fascículo arqueado conectan la
corteza auditiva con la corteza frontal.

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 Tanto Wernicke como más tarde Kraepelin postularon que las
alucinaciones auditivas se debían a anormalidades del lóbulo temporal, de
hecho, un aura auditiva que precede a una convulsión sugiere el lóbulo
temporal como el nido de la actividad eléctrica. De igual modo, las
alucinaciones pueden ser el resultado de eventos vasculares cerebrales que
afectan los lóbulos temporales. Por consiguiente, las causas neurológicas
de las alucinaciones auditivas orientan hacia el lóbulo temporal; hasta hace
poco, eso sólo era especulación acerca de las correlaciones neuronales de
las alucinaciones auditivas con la esquizofrenia.

FIGURA 23-11 A: Vías desde el oído hacia la corteza. B: Las señales auditivas hacen sinapsis en
el tálamo antes de llegar a la corteza auditiva. C: El fascículo arqueado está compuesto de tractos de
sustancia blanca que conectan la corteza auditiva con la corteza frontal.

Un grupo en Suiza ha realizado estudios de imágenes extensos de

pacientes con esquizofrenia cuando experimentaban alucinaciones. En el
pasado, el tiempo que se requería para escanear a una persona era tan
prolongado que era difícil determinar la diferencia entre un estado
alucinante y el estado no alucinante; ahora, con los escaneos rápidos con
IRMf es factible detectar las diferencias. Se pidió a los pacientes que
oprimieran un botón con el inicio de alucinaciones y que lo mantuvieran
presionado mientras duraran. Las imágenes durante alucinaciones se
compararon con imágenes cuando las voces estuvieron silenciosas. La
figura 23-12A muestra la actividad en la sustancia gris de la corteza
auditiva durante las alucinaciones para un paciente.

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 PUNTO DE INTERÉS
Muchos investigadores han documentado una correlación entre alucinaciones auditivas y el
tamaño del lóbulo temporal, es decir, un lóbulo temporal más pequeño predice más
alucinaciones. Esto parece contrario a la lógica. ¿Por qué menos tejido cerebral produce
síntomas positivos?

Este mismo grupo de investigación usó estudios de imágenes de ITD

para analizar tractos de la sustancia blanca en pacientes con esquizofrenia
con alucinaciones en comparación con pacientes sin alucinaciones y
testigos saludables. Es notorio que encontraron que los pacientes con
alucinaciones tienen significativamente más alteraciones de los tractos de
la sustancia blanca del fascículo arqueado (figura 23-12B).
Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que las alucinaciones
auditivas se derivan de anormalidades en las regiones que registran sonidos
externos. Parece que el paciente con alucinaciones auditivas identifica de
modo erróneo habla interna como proveniente de una fuente externa
debido a falta de integridad del sistema. Algo similar a un teléfono o una
televisión que capta otras señales y reproduce más de una pista de sonido a
la vez.
Estos estudios ponen de relieve la complejidad de la esquizofrenia (o
de las esquizofrenias). Para sólo un síntoma, se han identificado
anormalidades tanto en la sustancia gris como en la sustancia blanca en
pacientes con esquizofrenia. Está claro que la esquizofrenia es un trastorno
desorientador con diversos y numerosos efectos sobre múltiples áreas del
cerebro.

ETIOLOGÍA
Así, la esquizofrenia parece ser un trastorno de comunicación alterada. No
es como si los cables estuvieran cortados por completo; más bien es como
si las señales fueran ruidosas y llenas de imprecisiones. No hay una región
del cerebro específica afectada, sino más bien una disfunción de circuitos y
células dentro de regiones y entre regiones. Además, el inicio del trastorno

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completo sugiere una alteración vinculada con el neurodesarrollo. Es
plausible concebir que la esquizofrenia se produce por expresión anormal
de genes que rigen procesos de la maduración; sin embargo, ¿qué sale mal
y cómo sucede esto?

FIGURA 23-12 A: Imágenes de resonancia magnética funcional que muestran las regiones de la
sustancia gris activadas cuando se experimentan alucinaciones auditivas. B: Imágenes de tensor de
difusión que muestran las áreas de tractos de sustancia blanca alterados para pacientes que tienen
alucinaciones auditivas en comparación con testigos saludables. (A: Datos tomados de Dierks T,
Linden DE, Jandl M, et al. Activation of Heschl’s gyrus during auditory hallucinations. Neuron.
1999;22[3]:615-621. Copyright 1999 con autorización de Elsevier. B: Datos tomados de Hubl D,
Koenig T, Strik W, et al. Pathways that make voices: white matter changes in auditory
hallucinations. Arch Gen Psychiatry. 2004;61[7]:658-668).

Genética
Uno de los hallazgos más consistentes en la investigación de esquizofrenia
es la naturaleza hereditaria de la enfermedad y de alteraciones
relacionadas. En la figura 1-1 se muestra el notorio poder de los genes con
este trastorno. Cuanto más cercano es el parentesco de una persona con
alguien que padece esquizofrenia, mayor es la probabilidad de que esa
persona presente la enfermedad. Sin embargo, incluso el gemelo
monocigótico de una persona con esquizofrenia tiene una probabilidad de
sólo un 50% de presentar el padecimiento. Además, los pacientes con
esquizofrenia tienen menos probabilidades de procrear. Si este es un
trastorno genético con propiedades mendelianas, se esperaría que declinara
en frecuencia durante muchas generaciones. Está claro que hay más
factores involucrados que sólo genes en el sentido tradicional.

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Ambiente
Complicaciones prenatales
Se sabe que los eventos ambientales adversos son desencadenantes
potenciales de esquizofrenia. Al principio de este capítulo se mencionó el
riesgo aumentado para quienes nacen en entornos urbanos versus áreas
rurales. La infección materna es otro factor de riesgo bien conocido para
esquizofrenia, así como las complicaciones obstétricas. En un estudio
prospectivo grande en el que se dio seguimiento a niños desde el
nacimiento hasta la adultez se encontró que las probabilidades de padecer
esquizofrenia aumentaron de manera lineal con el número creciente de
complicaciones obstétricas asociadas con hipoxia.

Hambruna
En dos encuestas epidemiológicas grandes de exposición in utero a
inanición materna se ha mostrado un incremento del riesgo de
esquizofrenia entre la descendencia. La primera fue el bloqueo nazi del
occidente de los Países Bajos de octubre de 1944 a mayo de 1945 (llamado
el Invierno del hambre holandés) en el cual las raciones de alimento diarias
disminuyeron a menos de 500 calorías por persona por día. El segundo
caso fue la hambruna causada por el llamado Gran salto adelante en China
de 1960 a 1961. En ambas situaciones, se observó que se duplicaron las
probabilidades de que los niños in utero durante la hambruna presentaran
esquizofrenia al principio de la adultez. Los resultados de China se
muestran en la figura 23-13. Algunos especulan que la falta de folato en la
dieta tuvo un efecto perjudicial sobre el cerebro fetal en desarrollo; el
folato se necesita para la síntesis y reparación de ADN y su insuficiencia
propicia inestabilidad cromosómica. (¿Quizá esa es la razón por la cual los
irlandeses, con sus hambrunas persistentes, experimentaron una mayor
epidemia de enfermedad mental? Véase la figura 23-2).

Estudio de adopción finlandés

Así que se trata de un trastorno altamente hereditario que es afectado por
factores ambientales. Hay muchos otros factores ambientales ya citados,
pero la pregunta trascendental es: ¿de qué modo el ambiente y la genética

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conspiran para inducir esquizofrenia? El Finnish Adoption Study
proporciona algunos datos interesantes para ayudar a entender esta
interacción. Los investigadores recolectaron los nombres de todas las
mujeres que quedaron hospitalizadas en Finlandia de 1960 a 1979 y en
quienes se diagnosticó esquizofrenia; entonces identificaron a los hijos de
estas mujeres que fueron adoptados. Recolectaron un número similar de
niños adoptados como testigos similares.

FIGURA 23-13 La tasa relativa de aparición de esquizofrenia duplicada para quienes nacieron
durante la hambruna de 1960 a 1961 en una región de China.

FIGURA 23-14 Los niños hijos de madres con esquizofrenia y criados en ambientes familiares más
disfuncionales tuvieron un mayor riesgo de presentar trastornos del espectro esquizofrénico.

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 Psiquiatras experimentados hicieron evaluaciones detalladas y a ciegas
de las familias adoptivas. Al usar escalas específicas, dividieron a las
familias en las que fueron saludables o disfuncionales. Además, cada niño
se evaluó para un trastorno del espectro de esquizofrenia con base en los
criterios del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales,
tercera edición, revisada (DSM-III-R), por ejemplo, esquizofrenia,
trastorno delirante, trastorno depresivo con características psicóticas,
trastorno de la personalidad esquizotípico y otros por el estilo.
Los notables resultados de este estudio se muestran en la figura 23-14:
sólo los niños hijos de madres con esquizofrenia y criados en un ambiente
familiar adverso mostraron un incremento del riesgo de presentar
trastornos del espectro esquizofrénico. Este es un buen ejemplo de
interacción entre genética y ambiente. Los niños con riesgo genético de
esquizofrenia parecen ser más sensibles a problemas en el ambiente.

FIGURA 23-15 Comparación de estudios de asociación de todo el genoma en 2011 y 2014.

(Adaptado de NIMH press release. Schizophrenia’s genetic “skyline” rising. July 22, 2014).

¿Dónde están los genes?

En el capítulo 9, Inmunidad e inflamación, se muestra el gráfico de
Manhattan (a veces llamado el gráfico “horizonte”) de la búsqueda
genómica más grande de causas genéticas de esquizofrenia. El Psychiatric
Genomic Consortium combinó todos los datos genéticos accesibles (37
000 casos y 113 000 testigos) y, con cierto análisis de número masivo,
encontraron 108 variaciones heredadas en el código genético asociadas con
esquizofrenia. La figura 23-15 muestra el estudio reciente (también
incluido en la figura 9-6A, donde de hecho están las cifras) en
comparación con el análisis realizado en 2011, en el que sólo se
encontraron cinco sitios importantes —un salto bastante grande en sólo

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algunos años—. La diferencia fue el resultado del tamaño más grande de la
muestra. Lamentablemente, los expertos explican que esto aún sólo explica
3.5% del riesgo de esquizofrenia, de modo que casi toda la heredabilidad
permanece sin ser dilucidada. (¿Dónde está el otro 96.5%?)
Las variaciones genéticas que se han identificado convergen alrededor
de vías involucradas en la comunicación, los canales de iones celulares, la
memoria y el aprendizaje y —la señal más grande— el sistema
inmunitario. Pese a estos descubrimientos, el mecanismo o los mecanismos
que causan esquizofrenia persisten como un misterio. Para asombro de
todos, casi todos los loci genéticos están en las regiones no codificantes del
ADN (que solía llamarse “ADN basura”). Esto significa que los errores
genéticos no dan por resultado cambios de la secuencia de aminoácidos ni
afectan la estructura de las proteínas. Por ende, a diferencia de la anemia de
células falciformes, donde un cambio en un aminoácido da por resultado
una proteína un poco alterada, que a su vez no se pliega apropiadamente,
en la esquizofrenia los errores producen resultados desconocidos. Además,
cada variación en la figura 23-15 aumenta alrededor de 10%, o a lo mucho
20%, las probabilidades de presentar esquizofrenia…un efecto muy
pequeño. En consecuencia, la esquizofrenia no es un cambio genético
grande que causa la enfermedad ni incluso varios errores más pequeños
que se suman para producirla. Es algo mucho más confuso que eso. ¿Cómo
dar sentido a esto?

Expresión de gen
En varios capítulos de este libro se han comentado los efectos perdurables
que los acontecimientos de la vida pueden tener sobre el ADN. Los
eventos ambientales cambian los genes, una característica fundamental del
modelo de neurociencia (figura 6-12). El aumento o el silenciamiento de
genes específicos por medio de cambios epigenéticos puede alterar la
conducta, lo que permite a los animales adaptar su conducta a su ambiente
particular; sin embargo, algunos eventos parecen silenciar genes
importantes y tienen efectos devastadores sobre la conducta. La
esquizofrenia puede ser una afección de ese tipo.
Los investigadores han comenzado a analizar cambios de la expresión
de gen en pacientes con esquizofrenia como una manera de entender mejor

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el trastorno. Para proceder con tal examen, se debe identificar primero una
proteína importante y después se debe analizar el ADN que codifica para
esa proteína. Una proteína que se ha identificado es la reelina, que es
expresada por interneuronas GABA. La reelina se reconoce como crucial
para la migración neuronal, la ramificación axonal y la sinaptogénesis
durante todo el desarrollo del cerebro; además, la reelina y su ARNm están
reducidos en cerebros post mortem de pacientes esquizofrénicos.
Ya se comentó que la adición de grupos metilo al ADN limita la
expresión de gen, pues los grupos metilo evitan que los factores de
transcripción “descompriman” algún ARNm. Tsuang y colaboradores, en
la University of California en San Diego, analizaron la metilación del ADN
que codifica para reelina proveniente de la sustancia gris de cerebros post
mortem de pacientes con esquizofrenia. No sorprendió que encontraron una
señal metilada clara en 73% de las muestras de cerebro de pacientes con
esquizofrenia, pero sólo en 24% de las muestras testigo. Dicho de otra
manera, el ADN que codifica para reelina de los pacientes esquizofrénicos
tiene tres veces más probabilidades de estar metilado.
Esto no sólo proporciona un posible mecanismo para explicar el fracaso
de la expresión de gen en pacientes con esquizofrenia, sino también encaja
con acontecimientos ambientales conocidos que aumentan el riesgo de
aparición del trastorno. Por ejemplo, se sabe que la isquemia transitoria
incrementa la metilación del ADN; de igual modo, el folato es necesario
para la metilación normal de ADN. Esto quizá explique por qué la hipoxia
fetal y la hambruna materna predisponen a algunos individuos a presentar
esquizofrenia. Además, mecanismos epigenéticos, que no son perceptibles
en estudios de todo el genoma, pueden ser un mecanismo que explica la
heredabilidad faltante.
La conclusión de todo ello es: parece ser que hay múltiples
vulnerabilidades genéticas para la esquizofrenia, que rara vez se expresan,
pero que se observan con cierta frecuencia. Los fenómenos adversos del
ambiente, como la dieta, la infección, la isquemia, etc., tienen efectos
perjudiciales y duraderos sobre el ADN, lo que probablemente afecta la
manera en que se expresan los genes. Los individuos que tienen tanto
vulnerabilidad genética como fenómeno adverso ambiental son quienes
presentan esquizofrenia.

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 PADRES DE MÁS EDAD
Los padres de mayor edad tienen más probabilidades de tener mutaciones de la línea germinal
de novo aumentadas, y la esquizofrenia se asocia con una mayor edad paterna. En un análisis de
la secuenciación del ADN de todo el genoma de 78 familias de Islandia (219 individuos), se
encontró que es la edad del padre la que determina el número de mutaciones de novo en el niño.
A medida que aumenta la edad del padre en el momento de la concepción del niño, el número
de polimorfismos de un solo nucleótido aumenta. Un padre de 20 años de edad transmite en
promedio 25 mutaciones, mientras que uno de 40 años transmite alrededor de 65.

Hipótesis de la dopamina
No parece apropiado escribir un capítulo completo sobre esquizofrenia sin
mencionar la dopamina (DA). La hipótesis de la DA es una teoría antigua y
duradera que afirma que la hiperactividad del sistema de DA forma parte
de la patogenia de la esquizofrenia. En 1966 se propuso esto por vez
primera con base en estudios farmacológicos. Los fármacos bloqueadores

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de DA fueron el primer tratamiento eficaz para los síntomas positivos de la
esquizofrenia; además, las anfetaminas, que aumentan la DA en la
hendidura sináptica, pueden producir psicosis.
Si bien la popularidad de los fármacos bloqueadores de DA está en su
punto más alto, ha perdido fuerza la idea de que la hiperactividad de la DA
causa esquizofrenia. La modulación de la actividad de DA puede ser eficaz
para disminuir síntomas psicóticos; sin embargo, hay evidencia mínima
para implicar a las neuronas DA en la patogenia del trastorno. Howes y
Kapur lo plantean magistralmente en su revisión de la hipótesis de la DA
cuando proponen que la desregulación de la DA es la vía final común de la
psicosis, que es manipulada por “factores corriente arriba”. Es más
probable que la etiopatogenia de la esquizofrenia resida en las
desconexiones entre las neuronas glutamatérgicas y GABA.

ANTIPSICÓTICOS Y EL CEREBRO QUE

PIERDE VOLUMEN
Una de las principales preocupaciones en el tratamiento de la psicosis es el
efecto a largo plazo de los medicamentos antipsicóticos. Los
medicamentos cambian la expresión de gen lo que, en algunas
circunstancias, propaga resultados adversos irreversibles, por ejemplo,
discinesia tardía. Si bien los medicamentos quizá sean beneficiosos a corto
plazo, se desconocen los efectos sobre el cerebro a largo plazo. Un estudio
que duró una década en el laboratorio de Nancy Andreasen en Iowa,
produjo resultados perturbadores sobre este tema.
Se realizaron IRM cada tres años en 211 pacientes con un primer
episodio tratados con medicación antipsicótica; en promedio, los pacientes
fueron objeto de tres escaneos durante 7.2 años. Los investigadores
encontraron que el volumen de la sustancia gris disminuyó con el tiempo
en todas las regiones del cerebro, salvo el cerebelo. Los pacientes que
recibieron las dosis más altas de medicación durante toda la vida tuvieron
más pérdida de la sustancia gris. Estos resultados son congruentes con
estudios de tratamiento con antipsicótico controlados en animales.
Esa tendencia perturbadora también se observa en dos estudios más
recientes. En el primero se vigiló el grosor cortical en pacientes que

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estuvieron medicados en comparación con quienes no lo estuvieron,
después de su primer episodio de esquizofrenia. El grupo que recibió
medicación antipsicótica tuvo mayor adelgazamiento cortical de la CPF y
regiones temporales en comparación con el grupo no medicado. Sin
embargo, el grupo medicado mostró más activación de la CPF dorsolateral
y mejor rendimiento cuando se probó en una IRMf, en contraste con el
grupo no medicado.
El segundo estudio importante fue un seguimiento extendido de un
estudio aleatorizado de reducción/ suspensión temprana de medicación. En
el estudio original, pacientes que presentaron un primer episodio de
psicosis se aleatorizaron a reducción/ suspensión del medicamento o
tratamiento de mantenimiento, tras seis meses de remisión: 18 meses
después de la aleatorización, el grupo con reducción/ descontinuación tuvo
dos veces más probabilidades de presentar recaída. Sin embargo, cuando se
les vigiló durante cinco años después del final del primer estudio (total de
siete años), el grupo con reducción/ suspensión había evolucionado mejor
que el grupo de mantenimiento. Tuvieron dos veces más probabilidades de
haberse recuperado (40% vs. 18%) y de haber alcanzado remisión
funcional (46% vs. 20%); por último, no hubo diferencia significativa de la
remisión de síntomas (69% vs. 67%).
La comunidad médica está atrapada en esta encrucijada: los
medicamentos que en ocasiones tienen un efecto beneficioso profundo en
la esquizofrenia, también pueden dañar un poco el cerebro con el tiempo.
La neurotoxicidad potencial de los medicamentos antipsicóticos recuerda a
la comunidad médica que evite tratamiento innecesario y que use la dosis
más baja siempre que sea posible.

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 PREGUNTAS
1. Las causas vinculadas con el neurodesarrollo que podrían explicar la esquizofrenia comprenden
cantidades excesivas de todos los factores siguientes, excepto…
a. Poda.
b. Sinaptogénesis.
c. Apoptosis.
d. Mielinización.

2. La evidencia de que la esquizofrenia es un trastorno biológico incluye todos los aspectos que se citan
aquí, excepto…
a. La diferencia de los ventrículos laterales en el estudio de gemelos.
b. Gliosis en la CPF.
c. Reducción de la sustancia gris en la esquizofrenia de inicio en la infancia.
d. Hipofrontalidad.

3. Todos los factores siguientes respaldan la hipótesis del neuropilo reducido, excepto…
a. Disfunción de oligodendrocitos.
b. Reducción del tamaño de las células neurales.
c. Formación limitada de espinas en las dendritas.
d. Aumento de la densidad de la sustancia gris.

4. ¿Cuál de las siguientes es evidencia de que las interneuronas GABA están alteradas en la
esquizofrenia?
a. Aumento de la metilación del ADN que codifica para calretinina.
b. Reducción de las neuronas de parvalbúmina.
c. AGD67 reducida.
d. Aumento de la reelina.

5. Todos los factores mencionados a continuación sugieren deterioro de la sustancia blanca en la

esquizofrenia, excepto…
a. Análisis de microarreglos.
b. Imágenes de tensor de difusión.
c. Recuentos de células de oligodendrocitos.
d. Reducción significativa del volumen de sustancia blanca.

6. ¿Qué región en la IRMf se ha demostrado que activan las alucinaciones auditivas?

a. Lóbulo temporal superior.
b. Área de Broca.
c. Área de Wernicke.
d. Fascículo arqueado.

7. ¿Cuál de las siguientes no es una teoría plausible sobre la etiología de la esquizofrenia?

a. Metilación del ADN.
b. Mutaciones espontáneas.
c. Hipótesis de la DA.
d. Interacciones genéticas-ambientales.

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8. Paree los siguientes factores:
1. Bleuler
2. E. Fuller Torrey
3. Kraepelin
4. Plum
5. Madre refrigerador
6. Wisconsin Card Sort
A. Teoría psicoanalítica
B. Distinción entre esquizofrenia y trastorno bipolar
C. Hipofrontalidad
D. Epidemia invisible
E. Acuñó el término esquizofrenia
F. Cementerio de neuropatólogos

Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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PERSPECTIVA HISTÓRICA
Longevidad humana
Si bien los registros históricos indican que siempre han existido personas
mayores en las sociedades humanas, la vejez alguna vez fue rara. Antes del
siglo XX, pocas personas vivían más allá de los 50 años de edad. Ahora,
95% de los niños nacidos en países desarrollados vive más allá de esa edad
(figura 24-1). Los cambios de la atención médica, el saneamiento y la
nutrición (por nombrar algunos) han tenido profundas repercusiones sobre
la esperanza de vida. El resultado final es que cada vez más personas
alcanzan edades avanzadas. Con más personas viviendo hasta sus años
geriátricos, los trastornos del sistema nervioso central (SNC) relacionados
con el envejecimiento son ahora más comunes.
El envejecimiento afecta todas las células nerviosas. Las habilidades
sensoriales y motoras declinan con la edad. Los trastornos
neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amiotrófica y la enfermedad de Huntington se hacen más prevalentes a
medida que las personas envejecen. Los cambios celulares y moleculares
que se acumulan con el tiempo hacen a las neuronas vulnerables a daño.
Más probablemente, el daño sobreviene por una combinación de

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vulnerabilidad genética y circunstancias adversas ambientales, pero se dice
eso acerca de todo.

FIGURA 24-1 El porcentaje de personas que viven más allá de los 60 años de edad ha aumentado
de manera sustancial durante los dos siglos pasados. (Adaptado con autorización de Springer, from
Thorbecke G, ed. Biology of Aging and Development. New York: Springer; 1975).

PUNTO DE INTERÉS
La duración máxima de la vida de una persona es de aproximadamente 125 años, lo que no ha
cambiado en más de 100 000 años. Estudios de cultivo de células sugieren que cada especie
tiene un reloj biológico que influye sobre su lapso de vida; por ejemplo, los fibroblastos sólo se
dividirán un número limitado de veces antes de morir. El número de divisiones se relaciona con
la duración de la vida de esa especie (véase la tabla).

Lapso de vida y división celular de diferentes especies

Especie Lapso de vida máximo Duplicación máxima

(años) de fibroblastos
Tortuga Galápagos 175 125
Humano 125 60
Ratón 4 28
El punto clave es que probablemente el lapso de vida y las

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enfermedades relacionadas con la edad, como la demencia, estén
controlados por mecanismos diferentes.

La demencia, el deterioro progresivo de las habilidades cognitivas,

quizá es el acontecimiento más preocupante para toda persona. Hay
muchas causas de demencia, entre ellas eventos vasculares cerebrales,
alcoholismo e infecciones. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa
más común de demencia. Se espera que el aumento de los casos de
demencia a medida que envejezcan las personas nacidas durante la
explosión de la natalidad (baby boomers) después de la Segunda Guerra
Mundial, entre 1946 y 1965, abrumará el sistema de atención médica, a
menos que se descubra alguna intervención eficaz.

Alois Alzheimer
La enfermedad que ahora se denomina de Alzheimer fue comentada por
vez primera cuando Alois Alzheimer presentó en 1906 el caso de una
mujer con demencia de inicio temprano. Sus síntomas comenzaron durante
la mediana edad con un cambio de la personalidad y deterioro leve de la
memoria; fue institucionalizada cuando se tornó paranoide e inmanejable.
Alzheimer examinó repetidas veces a la mujer conforme vigiló su
evolución clínica en deterioro. Cuatro y medio años después de sus
síntomas iniciales, la paciente quedó confinada al lecho en posición fetal
hasta su muerte.
La autopsia reveló atrofia macroscópica de la corteza sin focos
localizados. Con la aplicación de los nuevos métodos de tinción (figura 1-
8), Alzheimer encontró placas escleróticas dispersas en toda la corteza,
especialmente en las capas superiores. Además, notó que muchas de las
neuronas corticales estaban reducidas a fascículos densos de neurofibrillas.
Alzheimer creyó que esta descripción de placas y marañas neurofibrilares
en un paciente con “demencia presenil” era una enfermedad nueva y
singular.
De hecho, el hallazgo de Alzheimer fue una pérdida cognitiva asociada
con los siguientes factores:

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1. Atrofia cortical
2. Placas fuera de las neuronas
3. Marañas dentro de las neuronas

Tales datos se han convertido en la descripción de la demencia que

lleva su nombre. La figura 24-2 muestra una representación esquemática
de lo que Alzheimer podría haber visto cuando miró a través de su
microscopio.

FIGURA 24-2 La enfermedad de Alzheimer incluye la constelación de disminución del volumen

de las neuronas, placas y marañas neurofibrilares.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

De manera sorprendente, lo que Alzheimer vio aproximadamente hace 100
años persiste como el enfoque de investigación actual; sin embargo, la

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aplicación de tecnología moderna ha impulsado la comprensión de la
fisiopatología de atrofia, placas y marañas.

Atrofia cortical
La característica más llamativa del cerebro de pacientes con EA es la
drástica disminución de volumen del tejido cortical, secundaria a muerte de
células neuronales. La EA es un poco como la pérdida de pelo: comienza
años antes de que en realidad se note y progresa lentamente; en algunas
personas empieza más pronto y procede más rápido y, además, la mayoría
de las personas experimenta algo de pérdida de pelo con el envejecimiento.
La pérdida de volumen cerebral también es una característica “normal”
del envejecimiento. El volumen cerebral alcanza un máximo durante la
adolescencia y después declina hasta 0.2 a 0.5% por año. Los pacientes con
EA experimentan pérdida neural acelerada. De igual modo, algunas
personas tienen predisposición genética a EA de inicio temprano.
El examen del cerebro de pacientes con EA en la autopsia muestra
atrofia extensa. En la figura 24-3 se comparan dos vistas de cerebros
normales con cerebros con EA. El agrandamiento de los ventrículos y los
surcos, en combinación con el tejido disminuido, se reconocen fácilmente
—y es un poco perturbador para las personas de mediana edad.
Los estudios de imágenes del cerebro, aunque todavía no son
diagnósticos para EA temprana, permiten documentar la pérdida de
volumen y contrastar los cambios para aquellos con EA y sin ella. En la
figura 24-4 se muestran los resultados de estudios de imágenes de
resonancia magnética (IRM) secuenciales en un paciente destinado a
presentar EA familiar. Note cómo su atrofia cerebral procede más rápido
que la de un testigo anciano saludable. También despierta interés que los
síntomas de EA no aparecieron sino hasta que se perdió una cantidad
importante de tejido cerebral.

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FIGURA 24-3 El examen macroscópico (A) y los cortes coronales (B) muestran disminución de
volumen extensa del cerebro por enfermedad de Alzheimer. (A: Cortesía de George Grossberg y el
St. Louis University Alzheimer’s Brain Bank).

La disminución del metabolismo de energía, secundaria al daño

neuronal extenso, se aprecia en estudios de imágenes funcionales, como la
tomografía por emisión de positrones (TEP). En la figura 24-5 se muestra
la reducción notoria del metabolismo de la glucosa en un paciente con EA
en comparación con un testigo saludable. La diferencia es tan notable que
se ha sugerido que el TEP podría usarse para diferenciar entre pacientes
con EA y personas que están envejeciendo normalmente. En un estudio
europeo grande que incluyó a más de 500 participantes se encontró
sensibilidad y especificidad de 93% para separar entre EA leve a moderada
y testigos normales. Lamentablemente, no fueron tan eficientes para
separar EA de otras formas de demencia y el TEP es aún menos útil en el
diagnóstico de pacientes con deterioro cognitivo leve y para determinar si
evolucionarán hacia EA.

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Placas amiloides
Los depósitos extracelulares que Alzheimer vio se llaman placas
amiloides, que es hasta cierto punto un nombre inapropiado; en realidad
son agregados de proteína fibrosa y no amiloide en absoluto. No fue sino
hasta 1984 que se encontró que el componente primario de las placas es
una proteína pequeña llamada amiloide-β o A-β. (Para aumentar la
confusión, el término más común usado en la literatura médica es beta-
amiloide o β-amiloide). Específicamente, es una cadena larga de 42
aminoácidos llamada A-β-42 la que parece ser el culpable real, aunque
quizá haya otras aún más perjudiciales.
El A-β se divide a partir de una molécula más grande llamada proteína
precursora de amiloide-β(PPA). La PPA es una proteína grande que
sobresale a través de la pared celular (figura 24-6). Se encuentra en células
de todo el organismo, pero es prominente en las neuronas. Las funciones
de la PPA no se entienden plenamente, pero tal vez incluyan regulación de
la supervivencia neuronal, brotes de neuritas neurales y plasticidad
sináptica.

FIGURA 24-4 A: Imágenes de resonancia magnética (IRM) secuenciales muestran la atrofia

cerebral agresiva en un paciente con enfermedad de Alzheimer (EA) en comparación con testigos
geriátricos saludables. B: IRM en un paciente con EA en la basal y (C) cuatro años más tarde. El
color pardo superpuesto representa pérdida de tejido en comparación con la basal. (Adaptado de Fox
NC, Schott JM. Imaging cerebral atrophy: normal ageing to Alzheimer’s disease. Lancet.
2004;363[9406]:392-394. Copyright 2004 con autorización de Elsevier).

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FIGURA 24-5 Imágenes de tomografía por emisión de positrones que muestran el metabolismo de
la glucosa en un cerebro normal, en comparación con un cerebro con enfermedad de Alzheimer
(EA). Note la actividad reducida en las regiones frontal y temporal del cerebro con EA. (Adaptado,
con autorización, de Macmillan Publishers Ltd. Mattson MP. Pathways toward and away from
Alzheimer’s disease. Nature. 2004;430[7000]:631-640. Copyright 2004.
https://doi.org/10.1038/nature02621).

Al menos dos enzimas, llamadas β y γ-secretasas, dividen la PPA hacia

porciones más pequeñas. La división final da por resultado la generación
de A-β 42 (y otras) que muestran coalescencia hacia filamentos largos. Es
la agrupación de los filamentos lo que forma las placas “amiloides”. La
inhibición farmacológica de la actividad de las enzimas secretasa ha
despertado el interés de quienes buscan maneras de ralentizar la aparición
de placas, aunque un estudio reciente fase 3 realizado por Merck se
suspendió porque “virtualmente” no hubo oportunidad de obtener un
resultado beneficioso.

Hipótesis del amiloide

Muchos creen que las placas amiloides son la fuente del problema en la
EA; dos líneas de razonamiento sugieren que esto es cierto. En primer
lugar, algunas personas portan una predisposición genética para EA de
inicio temprano que por lo general aparece antes de los 65 años de edad.
En todos los casos en los que han identificado el gen, la anormalidad
genética causa una producción aumentada de A-β. La toxicidad de A-β es
la otra evidencia que apoya la hipótesis del amiloide. El A-β es tóxico para

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neuronas cultivadas en placas de Petri. Además, el A-β puede alterar el
desarrollo de la potenciación a largo plazo, así como la memoria para un
laberinto en roedores.

FIGURA 24-6 Las placas amiloides se forman por la división de proteína precursora de amiloide
hacia proteínas más pequeñas que se agrupan entre sí.

Investigadores en Inglaterra han reportado los resultados del estudio a

largo plazo con monos tití: los monos recibieron inyecciones cerebrales de
A-β u otro tejido cerebral que no contenía β-amiloide. Cuando los monos
murieron se analizó su cerebro para buscar placas amiloides (figura 24-7).
Los monos a los que se inyectó A-β tuvieron muchas más probabilidades
de presentar amiloidosis en el momento de la autopsia. Estos resultados no
sólo confirman los efectos tóxicos del A-β, sino que también implican que
la presencia de A-β siembra la progresión.

EXPRESIÓN DE GEN
Ya se comentó cómo la adición de grupos metilo al ADN permite silenciar la expresión de gen
que, a su vez, puede producir síntomas psiquiátricos. Es posible que en la EA esté sucediendo lo
opuesto, es decir, el alertamiento de expresión de gen inapropiada por medio de desmetilación.
Hay cierta evidencia indirecta de que la desmetilación de la secuencia de ADN que codifica

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 para β-secretasa da por resultado incremento de la producción de esa enzima. Esto podría dar
lugar a mayor producción de A-β y una progresión más rápida de la enfermedad.

Los mecanismos exactos de la toxicidad del A-βpermanecen sin

dilucidar. Algunos estudios de investigación sugieren que es la forma
soluble de la proteína la que causa daño, llamada oligómeros de A-β. Otros
estudios de investigación sugieren que no es la proteína A-β-42 sino
proteínas A-β diferentes hasta ahora no identificadas. Además, no está
claro por qué las placas muestran coalescencia en primer lugar. Cierta
evidencia orienta hacia que las formas genéticas de EA se producen por
una sobreproducción de PPA, mientras que los casos esporádicos menos
comunes se producen por el fracaso para eliminar A-βexcesivo. Queda
claro que la mejor comprensión de estas inquietudes beneficiaría los
esfuerzos para tratar el trastorno.

Estudios de imágenes de amiloide

El primer paso en cualquier método de tratamiento es un diagnóstico
exacto de la enfermedad. Históricamente, el estándar para el diagnóstico de
EA ha sido la autopsia…un poco tarde para comenzar el tratamiento.
Como se mencionó, los estudios de imágenes tienen un bajo rendimiento
para diferenciar entre EA y otras formas de demencia. En fecha más
reciente, los investigadores han buscado maneras de detectar la presencia
de depósitos de amiloide incluso antes de que aparezcan síntomas. En
2012, la FDA aprobó el florbetapir F18 (Amyvid®) para estudios de
imágenes del cerebro con TEP en adultos que muestran deterioro
cognitivo. El florbetapir se une al amiloide en el cerebro y proporciona un
estimado de la densidad de las placas. En la figura 24-8 se muestran los
resultados de un escaneo en el que se compara a un testigo saludable con
un paciente con EA; en esteescaneo, a diferencia del estudio de TEP que se
presenta en la figura 24-5, el sujeto con la enfermedad se ilumina cuando el
florbetapir se fija a los depósitos de amiloide.

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FIGURA 24-7 Los monos tití (A) pueden presentar placas amiloides cerebrales (B). Los monos en
los cuales se inyectó A-β tuvieron muchas más probabilidades de presentar amiloidosis durante los 3
a 4 años siguientes. (Adaptado por Ridley RM, Baker HF, Windle CP, et al. Very long-term studies
of the seeding of beta-amyloidosis in primates. J Neural Transm. 2006;113:1243-1251. Con
autorización de Springer).

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FIGURA 24-8 Un estudio positivo a la izquierda muestra captación alta de florbetapir F18 en la
sustancia gris cortical, lo que indica la presencia de placas amiloides. Un estudio con resultado
negativo (a la derecha) paradójicamente es un cerebro más saludable. (Imágenes cortesía de Avid
Radiopharmaceuticals, una subsidiaria de propiedad total de Eli Lilly and Company).

La utilidad actual de una TEP PET con florbetapir es identificar causas

reversibles de declinación cognitiva, que no son EA, como la depresión. La
utilidad final de ese tipo de escaneo —identificación de las etapas
tempranas de la enfermedad, de modo que pueda comenzarse tratamiento
antes de pérdida considerable de células neurales— se verá tras el
desarrollo de tratamientos eficaces.

Marañas neurofibrilares
El otro dato anatomopatológico importante con la EA son las marañas
neurofibrilares intracelulares. Las marañas neurofibrilares provienen de las
proteínas en los microtúbulos de la neurona. Los microtúbulos son el
citoesqueleto interno que proporciona estructura a la célula y, lo que es
más importante, transporta moléculas y organelos esenciales desde el
cuerpo celular hasta las sinapsis. El daño de los microtúbulos hace que la
periferia de la neurona efectivamente muestre inanición.
Las proteínas tau se unen a los microtúbulos y brindan estabilidad. El
problema parece empezar con la hiperfosforilación de las proteínas tau
(figura 24-9). Demasiados fosfatos fijos a las proteínas tau hacen que se
desprendan de los microtúbulos. Son estas proteínas desprendidas las que

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se agrupan entre sí y forman las marañas neurofibrilares que, a su vez,
taponan los axones y las dendritas de la neurona, y hacen que la célula
muera. No está claro cuál es la causa de la hiperfosforilación, pero parece
iniciarse por β-amiloide —posiblemente A-β soluble que se difunde a
través de la pared celular.

LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
La proteína tau está aumentada en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EA. La
exactitud diagnóstica de la enfermedad puede aumentarse por mediciones de proteínas
específicas en el LCR, así como con mejores estudios de imágenes —en pacientes con signos de
declinación cognitiva.

Progresión de la enfermedad de Alzheimer

La EA es un trastorno inexorablemente progresivo. No hay remisiones. Los
primeros signos se caracterizan por declinación sutil de la memoria.
Conforme avanza la enfermedad, aparecen cambios de la personalidad y de
las habilidades de lenguaje. Finalmente, incluso las funciones motoras
están alteradas. El entendimiento de la diseminación de la patología de la
EA da una mayor apreciación del cuadro clínico cambiante.

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FIGURA 24-9 La hiperfosforilación de las proteínas tau produce marañas neurofibrilares que

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dañan los microtúbulos. El resultado es transporte axonal alterado y finalmente muerte celular.

FIGURA 24-10 La diseminación de marañas neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer (EA).

(Adaptado de Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age
categories. Neurobiol Aging. 1997;18[4]:351–357. Copyright 1997 con autorización de Elsevier).

La progresión de la EA puede estadificarse por el desarrollo y la

progresión de marañas neurofibrilares. En un análisis que sirve como punto
de referencia de más de 2 500 cerebros en Alemania durante 10 años,
Braak documentó la evolución insidiosa de la EA (figura 24-10). Las
etapas iniciales comienzan en la corteza entorrinal del hipocampo. Desde
ahí la enfermedad se disemina hacia las cortezas temporal y frontal. Las
etapas finales afectan todo el cerebro; los depósitos más grandes
permanecen en las regiones donde todo empezó.

TRATAMIENTO
Si no ocurre algo que permita prevenir o tratar la EA, probablemente el
número de casos se cuadruplicará durante los próximos 40 años. Los
tratamientos actuales pueden mejorar temporalmente la cognición en
quienes están afectados, pero no hacen nada para alterar la fisiopatología
subyacente o retrasar la progresión inexorable. Quizá es aún más
desalentador el hecho de que ni siquiera se sabe cuál patología de la EA es
más perjudicial: las placas amiloides, las marañas neurofibrilares o algún
evento corriente arriba que preceda a la formación de placas y marañas.
Casi todos los estudios de investigación se han centrado en el amiloide,
pero también se están investigando medicamentos antitau.
Independientemente del enfoque, los estudios recientes han sido
desalentadores. Pese a resultados alentadores en estudios en animales o en

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estudios pequeños en humanos, no se ha encontrado un medicamento que
prevenga EA o la revierta. En dos estudios fase 3 grandes, la clase de
estudios por la cual la industria farmacéutica estadounidense es famosa, se
reportaron resultados negativos en el mismo número de The New England
Journal of Medicine en 2014: los dos fármacos, el solanezumab (Lilly) y el
bapineuzumab (Janssen), son anticuerpos monoclonales antiamiloidebeta,
pero quienes los recibieron no mostraron mejoría significativa en
comparación con el placebo. Esto no es bueno. Las personas que ya están
adelante en su curva de vida esperan que la comunidad científica haga algo
rápido para revertir esta tendencia desalentadora. A continuación se
presentan algunas de las perspectivas favorables.

Vacuna
Las inmunizaciones contra enfermedades de la niñez han transformado los
riesgos de crecer. La posibilidad de usar vacunas para tratar EA o para
prevenirla es una aplicación interesante de esta intervención antigua, que
de igual modo podría revolucionar el envejecimiento. El truco es hacer que
el sistema inmunitario ataque las placas amiloides sin irritar otras partes
del cerebro o incitar una respuesta inflamatoria en el SNC.
La vacuna se probó inicialmente en ratones genéticamente modificados
para que sobreexpresaran PPA (ratones PPA); estos animales desarrollarán
placas amiloides y pérdida de memoria hacia los 12 meses de edad. Se han
convertido en el modelo de EA en animales aceptado. La inmunoterapia
con ratones PPA ha producido resultados extraordinarios (figura 24-11). La
eliminación de placas amiloides y la preservación de las funciones
cognitivas se han documentado repetidas veces en estudios en animales.
En 2001 se comenzaron estudios clínicos en humanos de una versión
sintética de la proteína β-amiloide para uso como una vacuna. Los estudios
de seguridad preliminares se completaron sin problemas.
Lamentablemente, el estudio fase 2 más grande tuvo que suspenderse
después de varios meses cuando 6% de los participantes presentó una
respuesta inflamatoria excesiva (meningoencefalitis). El análisis adicional
ha sugerido que quizá el problema fue la activación de células T.
En estudios de seguimiento sobre los 372 sujetos que fueron
inmunizados, se han encontrado algunos resultados alentadores. Los

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individuos que montaron una respuesta de anticuerpos contra A-β
mostraron signos sutiles de mejoría de la memoria y de las habilidades
cognitivas. Además, estudios post mortem de algunos pacientes han
documentado eliminación de las placas amiloides en algunas regiones del
cerebro.
En 2012, un grupo en Suecia publicó lo que parece ser el siguiente paso
en la historia de la vacuna: la que elaboraron, llamada CAD106, está
diseñada para montar una respuesta de anticuerpos contra una pequeña
porción de la molécula de A-β sin activar las células T (respuesta humoral
pero no celular). Se llevó a cabo un estudio fase 1 pequeño, doble ciego, de
58 pacientes con EA leve a moderada, para establecer seguridad y
tolerabilidad. Si bien la mayoría de los pacientes presentó efectos
secundarios menores (como dolor de garganta, cefalea, fatiga, etc.),
ninguno presentó meningoencefalitis (¡menos mal!). En 2017, se
publicaron los resultados de un estudio fase 2b más grande (121 pacientes),
con resultados similares. La CAD106 desencadenó una respuesta
inmunitaria específica contra A-β con un perfil de seguridad aceptable,
pero sin ventaja en eficacia clínica. Los autores quieren avanzar y
recomendaron estudios fase 3 más grandes. Así que esta interesante opción
de tratamiento sigue progresando, aunque sin beneficios robustos.

ANTIPSICÓTICOS
La paciente original de Alzheimer finalmente fue admitida al pabellón del investigador debido a
síntomas psicóticos incontrolables. En la actualidad, la mayoría de los médicos prescribiría
rápidamente a un paciente de ese tipo un medicamento antipsicótico de nueva generación; aun
así, el uso de medicamentos antipsicóticos para EA no está exento de problemas. En un
metaanálisis se analizó el efecto de medicamentos antipsicóticos de segunda generación sobre la
declinación cognitiva en pacientes con EA. Encontraron que los medicamentos en realidad
empeoraron la declinación cognitiva en comparación con el placebo (véase la tabla).

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Anticuerpos monoclonales
Una alternativa para activar el sistema inmunitario de una persona con una
vacuna es darle anticuerpos ya formados listos para atacar el agente
perjudicial (inmunidad pasiva), llamados anticuerpos monoclonales. Ya se
mencionaron dos de esos fármacos que fueron fracasos colosales (quizá el
calificativo es un tanto excesivo). Otro anticuerpo monoclonal, el
aducanumab, ha mostrado resultados notoriamente alentadores, aunque en
estudios pequeños. Se aleatorizó a infusiones mensuales de placebo o
cuatro dosis crecientes de aducanumab a 165 pacientes con EA prodrómica

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o leve, así como positivos en una TEP para A-β.

FIGURA 24-11 A: “Rebanadas” de hipocampos de ratones con proteína precursora de amiloide

(PPA) muestran la acumulación de placas amiloides sin y con la vacunación contra A-β. B: Los
ratones vacunados muestran memoria similar a la de ratones testigos y memoria superior a la de los
ratones con PPA. (A: Tomado de Lemere CA, Maier M, Jiang L, et al. Amyloid-beta
immunotherapy for the prevention and treatment of Alzheimer disease: lessons from mice, monkeys,
and humans. Rejuvenation Res. 2006;9[1]:77-84, cortesía de Cynthia A. Lemere. Publicado por
Mary Ann Liebert, Inc., New Rochelle, NY. B: Adaptado con autorización de Macmillan Publishers
Ltd. Morgan D, Diamond DM, Gottschall PE, et al. A beta peptide vaccination prevents memory
loss in an animal model of Alzheimer’s disease. Nature. 2000;408[6815]:982-985. Copyright 2000).

Los resultados fueron asombrosos. Las TEP en la basal y un año más

tarde mostraron notoria eliminación de amiloide (figura 24-12A). Al final
del estudio el amiloide se redujo de una manera dependiente de la dosis
(figura 24-12B); sin embargo, lo más agradable fue que el medicamento
ralentizó la declinación cognitiva de una manera similar dependiente de la

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dosis (figura 24-12C). ¡Esto es lo que se estaba buscando!
No está claro por qué este anticuerpo monoclonal es tan eficaz para
eliminar la placa. Algunos investigadores especulan que el aducanumab se
une de manera selectiva a los oligómeros A-β solubles perjudiciales que
son más difíciles de medir y más difíciles de eliminar. O bien, es posible
que este anticuerpo sea más eficaz para reclutar la microglía que hace el
trabajo duro para eliminar las placas.
El tratamiento conlleva ciertos problemas. Algunos pacientes
presentaron lo que se denomina anormalidades relacionadas con amiloide
en las imágenes (ARAI), que se observan en la IRM, como edema cerebral
y hemorragias pequeñas. Los pacientes pueden experimentar cefaleas,
cambios del estado mental o alteraciones de la marcha por ARAI, pero
ninguno en el estudio fue al hospital. Fue más probable que presentaran
ARAI quienes recibieron dosis más altas de aducanumab (figura 24-12D),
de modo que una dosis media puede eliminar el amiloide sin riesgo
excesivo. Los estudios fase 3 están en proceso.

Factor de crecimiento neural

La pérdida neuronal por EA se podría evitar o al menos limitar con
estimulación apropiada de proteínas factor de crecimiento. Estudios en
animales sugieren que las proteínas factor de crecimiento pueden ser útiles
para tratar enfermedades neurodegenerativas, como la EA.
Específicamente, se ha mostrado que el factor de crecimiento neural (FCN;
figura 8-9) previene degeneración colinérgica y mejora la memoria en
animales. El problema surge en la elección de un método para suministrar
el FCN al cerebro. La molécula es demasiado grande como para cruzar la
barrera hematoencefálica. De igual modo, la infusión directa hacia los
ventrículos da por resultado estimulación excesiva y efectos secundarios
intolerables, por ejemplo, dolor e infiltración de células gliales.

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FIGURA 24-12 Una disculpa por presentar una ilustración tan abarrotada, pero hay MUCHA
información buena en este estudio. Vea los detalles en el texto. (Adaptado con autorización de
Macmillan Publishers Ltd. Sevigny J, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in
Alzheimer’s disease. Nature. 2016;537: 50-56. Copyright 2016).

Un método alternativo para el suministro conlleva secuestrar el ADN

en fibroblastos autólogos con el uso de vectores retrovirales. Esos
fibroblastos pueden inducirse para que expresen FCN, a su vez, es posible
colocarlos directamente en el cerebro del sujeto y suministrar FCN a
algunos milímetros del núcleo basal de Meynert, donde ocurre la
degeneración neuronal colinérgica. Puesto que los fibroblastos son
autólogos, no activan una respuesta inmunitaria.
Investigadores en la University of California en San Diego completaron
un estudio fase 1 con ocho pacientes con probable EA. Se inyectaron
fibroblastos productores de FCN en el prosencéfalo basal colinérgico de
los sujetos. Dos pacientes tuvieron complicaciones importantes por la
operación, pero en 5 de los 6 restantes la cognición se estabilizó o mejoró
durante los 6 a 18 meses después de la inyección. Las TEP mostraron
mayor actividad.
En un seguimiento reciente, los cerebros de 10 pacientes que recibieron
esta terapia de gen de FCN, se examinaron después de la muerte. Todos
“mostraron una respuesta trófica al FCN en la forma de brote axonal hacia
la fuente de FCN”. Si bien este tratamiento no suspenderá la formación de
placas amiloides o marañas neurofibrilares, muestra que los FCN quizá

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estén implicados en la reducción de los síntomas de EA. Además, el
estudio pone de relieve que pueden usarse mecanismos singulares para
suministrar FCN a regiones específicas del cerebro.
Un estudio fase 2, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado,
más grande, comenzó en 2009 y se busca reclutar a 50 pacientes. Se exige
que los pacientes en el grupo placebo de este estudio ambicioso sean objeto
de una neurocirugía simulada. Por mucho que no se desee infligir
neurocirugía simulada a persona alguna, no hay otra manera de evaluar con
exactitud la eficacia del tratamiento.

PREVENCIÓN
Reserva neuronal
En estudios post mortem se ha encontrado que una proporción considerable
de las personas tiene los datos histopatológicos de EA, pero no las fallas
cognitivas de la demencia. En estudios prospectivos se sugiere que el
número puede ser tan alto como de 40%. Algunos creen que esto se debe a
una reserva neuronal, es decir, mayor sustrato neural amortigua contra la
expresión clínica de la enfermedad (de modo similar al comenzar con más
tejido adiposo durante épocas de hambruna). De hecho, en estudios
prospectivos se ha encontrado que los individuos que tienen las placas y las
marañas en el momento de la muerte, pero sin demencia clínica, tuvieron
mayor número de neuronas en las cortezas frontal, parietal y temporal.
Uno de los estudios más notorios sobre este tema fue el Nun Study, en
el cual se determinó la correlación entre habilidades verbales tempranas y
deterioro cognitivo más tardío. Los investigadores completaron
evaluaciones cognitivas extensas de las monjas de más de 75 años de edad
en su retiro. Durante el principio de su tercera década de la vida, las
monjas habían completado un ensayo autobiográfico cuando ingresaron a
la orden; estos ensayos se gradaron a ciegas en cuanto a habilidad
lingüística. Las monjas con baja densidad de ideas y baja complejidad
gramatical en las autobiografías escritas 50 años antes, tuvieron 15 veces
más probabilidades de tener puntajes cognitivos bajos en etapas avanzadas
de la vida. En otras palabras, las habilidades cognitivas al principio de la
vida sirven como una reserva contra la aparición de deterioro cognitivo

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más tarde.
Un estudio de seguimiento ha llevado este análisis un paso más allá al
incluir examen del cerebro post mortem; este estudio incluyó 156
individuos en quienes los investigadores pudieron correlacionar el
trasfondo educativo, la magnitud de la cognición antes de la muerte y la
carga de amiloide en el cerebro en el momento de la autopsia. Los
resultados se muestran en la figura 24-13. Los individuos con más años de
escolaridad tuvieron menos deterioro cognitivo incluso con amiloidosis
creciente. Los autores concluyeron que la escolaridad se asocia con
factores que de algún modo reducen el efecto del amiloide sobre la
cognición. Estimaron que la diferencia entre 15 años y 22 años de
escolaridad es equivalente a 2.6 años de progresión de amiloide —quizá el
tipo de lector que tiene este texto en sus manos justo ahora experimente
cierto alivio.

FIGURA 24-13 El deterioro cognitivo asociado con amiloidosis se minimiza conforme hay más
años de escolaridad. (Adaptado de Bennett DA, Schneider JA, Wilson RS, et al. Education modifies
the association of amyloid but not tangles with cognitive function. Neurology. 2005;65[6]:953-955).

“Úselo o piérdalo” es uno de los mantras resultantes de esta línea de

investigación: la implicación es que ejercitar el cerebro es neuroprotector
contra la patología de la EA. Está claro que la investigación descrita aquí
muestra que las personas más inteligentes y con mayor escolaridad tienen
mayor resistencia del cerebro. Lo que no se sabe es si estas personas
nacieron con una reserva de sustrato neural más grande o si toda una vida

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 de enriquecimiento cognitivo estimuló el crecimiento neuronal que
protegió su cerebro contra los efectos de la EA.

Restricción calórica
Se sabe que la restricción calórica aumenta la longevidad y la restricción
en la dieta también puede retrasar los efectos de la EA. Estudios en
animales sugieren que las dietas bajas en calorías pueden proteger al
cerebro de las siguientes maneras:

1. Limitación del estrés oxidativo

2. Reducción del daño del ADN
3. Incremento de la producción de factor neurotrófico derivado del cerebro

En un estudio reciente se muestran los efectos profundos que la

restricción de calorías puede tener sobre depósitos de amiloide en primates
no humanos. Una colonia de monos ardilla se crió con una dieta reducida
en 30% y se comparó con un grupo testigo que comió libremente. A
medida que los monos murieron de causas naturales, se midieron el β-
amiloide, la PPA y las enzimas secretasa en tejidos de la corteza temporal.
Los monos que tuvieron restricción de la dieta no mostraron cambio de
la cantidad de moléculas de PPA, sino una disminución notoria del A-β. La
actividad de enzimas β y γ-secretasa (figura 24-6) no fue diferente entre los
dos grupos; sin embargo, la α-secretasa fue casi 100% más activa en el
grupo con restricción de la dieta. La α-secretasa es una enzima que corta la
molécula de PPA de una manera que limita la producción de β-amiloide.
Parece ser que la restricción calórica mejora la capacidad de una enzima
que evita la acumulación de placas amiloides.
Si bien la restricción calórica puede ser eficaz para alterar la
acumulación de β-amiloide, parece poco probable que el gran número de
personas en riesgo de EA la use. De hecho, las sociedades industriales que
tienen más riesgo de EA también son las que están luchando con la
epidemia de obesidad. Si es posible desarrollar tratamientos que
disminuyan el hambre o aumenten la saciedad, estos podrían ser métodos
farmacológicos razonables para prevenir EA.

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Lancet Commission
En 2017, la Lancet Commission publicó una revisión extensa de la
información más reciente acerca de Dementia Prevention, Intervention, and
Care; fue un documento de 62 páginas con 665 referencias (aunque podría
aumentar nuestra reserva cognitiva, no la hemos leído completa). La
Prensa no médica concluyó lo mismo que se ha declarado aquí: “la
prevención es mejor que la curación”. Los autores listan nueve factores de
riesgo para demencia en potencia modificables (tabla 24-1) y postulan que
una tercera parte de los casos se puede prevenir con intervención
apropiada. Esto es la mejor opción por ahora.
Uno de los placeres de escribir esta nueva edición es revisar de nuevo
los tratamientos que fueron promisorios desde ediciones previas. Muchas
intervenciones de tratamiento, que parecieron eficaces, han resultado no
ser mejores que el placebo en estudios más grandes; en ningún contexto
esto es más evidente que en el tratamiento de la demencia. Sin embargo,
todo eso podría cambiar en el futuro cercano. Como dijo Tom Hanks en
Náufrago (Cast Away), “quién sabe que traerá la marea” mañana. Estamos
impacientes por ver qué será incluido en la siguiente edición.

TABLA 24-1

Factores de riesgo potenciales para demencia que

se pueden prevenir
Riesgo relativo de
demencia
Principio de la vida Menos escolaridad 1.6
(<18 años de edad) (ninguna o sólo escuela
primaria)
Mitad de la vida (45 a Hipertensión 1.6
65 años de edad)
Obesidad 1.6
Pérdida de la audición 1.9

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Etapas avanzadas de la Tabaquismo 1.6
vida (>65 años de
edad)
Depresión 1.9
Inactividad física 1.4
Aislamiento social 1.6
Diabetes 1.5

CABERNET SAUVIGNON

Los ratones modelados de enfermedad de Alzheimer mostraron reducciones significativas del β-

amiloide cortical con suministro diario de vino Cabernet Sauvignon. (Adaptado de Wang J, Ho
L, Zhao Z, et al. Moderate consumption of Cabernet Sauvignon attenuates Abeta
neuropathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J. 2006;20:2313-2320).
Con enorme placer le invitamos a considerar los resultados de un estudio que muestra los
beneficios cerebrales de dosis moderadas de vino tinto. Ratones alterados para que
sobreexpresaran PPA recibieron suplementos diarios de Cabernet Sauvignon de California,
etanol o agua. El grupo que recibió vino no sólo tuvo una mejor función de memoria, sino
también menos β-amiloide en su corteza (véase la figura).
Los autores creen que todas las personas que hayan terminado de leer cada palabra de este
libro deberían celebrar con un poco de Cabernet Sauvignon de California. ¡Qué diablos! Dará
un pequeño ajuste al núcleo accumbens, a la vez que promoverá la eliminación de β-amiloide
—todo con moderación, por supuesto.

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 PREGUNTAS
1. ¿Cuál de los siguientes factores tiene una duración de125 años?
a. Esperanza de vida.
b. Duración del fibroblasto.
c. Divisiones celulares máximas.
d. Lapso de vida.

2. Alzheimer identificó todos los datos siguientes, excepto…

a. Atrofia cortical.
b. Placas de amiloide.
c. β-amiloide.
d. Marañas neurofibrilares.

3. Todos los factores mencionados a continuación se observan aumentados en la EA, excepto…

a. Proteína precursora de amiloide-β.
b. A-β-42.
c. Tamaño ventricular.
d. Proteína tau en el LCR.

4. Las marañas neurofibrilares están compuestas de…

a. Microtúbulos dañados.
b. Marañas de proteína extracelulares.
c. Tau excesivamente fosforilada.
d. Productos celulares no transportables.

5. ¿Cuál de los siguientes factores se busca aumentar como un objetivo de la vacuna contra la
enfermedad de Alzheimer?
a. A-β-42.
b. Activación de célula T.
c. Rendimiento de la memoria.
d. Anticuerpos anti-A-β.

6. ¿Cuál de los siguientes aumenta con la restricción de calorías?

a. Proteína precursora de amiloide-β.
b. α-Secretasa.
c. β-Secretasa.
d. γ-Secretasa.

Véase la sección Respuestas al final de este libro.

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CAPÍTULO 1
1. Bailey CH, Chen M. Morphological basis of long-term habituation and sensitization in Aplysia.
Science. 1983;220:91–93.
2. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
3. Bouchard TJ. Twin studies of behavior: new and old findings. In: Schmitt A, Atzwanger K,
Grammer K, et al. eds. New Aspects of Human Ethology. New York, NY: Plenum Publishing;
1997:121–140.
4. Finger S. Minds Behind the Brain: A History of the Pioneers and Their Discoveries. New York,
NY: Oxford University Press; 2000.
5. Friend SH, Stoughton RB. The magic of microarrays. Sci Am. 2002;286:44–53.
6. Gottesman II. Schizophrenia Genesis. New York, NY: WH Freeman; 1991.
7. Insel TR. The NIMH Research Domain Criteria (RDoC) Project: precision medicine for psychiatry.
Am J Psychiatry. 2014;171:395–397.
8. Ioannidis JPA. Excess significance bias in literature on brain volume abnormalities. Arch Gen
Psychiatry. 2011;68:773–780.
9. Kandel ER. In: Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind. New York, NY:
WW Norton & Co.; 2006.
10. Mertens J, Wang QW, Kim Y, et al. Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons
from patients with bipolar disorder. Nature. 2015;527:95–99.
11. Open Science Collaboration. Psychology. Estimating the reproducibility of psychological science.
Science. 2015;349:aac4716.
12. Rorden C, Karnath HO. Using human brain lesions to infer function: a relic from a past era in the
fMRI age? Nat Rev Neurosci. 2004;5:813–819.
13. Russell R, Duchaine B, Nakayama K. Super-recognizers: people with extraordinary face
recognition ability. Psychon Bull Rev. 2009;16:252–257.
14. Shen HH. News feature: better models for brain disease. Proc Natl Acad Sci U S A.
2016;113:5461–5464.
15. Tye KM, Deisseroth K. Optogenetic investigation of neural circuits underlying brain disease in
animal models. Nat Rev Neurosci. 2012;13:251–266.
16. Zimmer C. Soul Made Flesh: The Discovery of the Brain—And How It Changed the World. New

ERRNVPHGLFRVRUJ
 York, NY: Free Press; 2004.

CAPÍTULO 2
1. Abbott NJ, Ronnback L, Hansson E. Astrocyteendothelial interactions at the blood–brain barrier.
Nat Rev Neurosci. 2006;7(1):41–53.
2. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
3. Behrstock S, Ebert A, McHugh J, et al. Human neural progenitors deliver glial cell line-derived
neurotrophic factor to parkinsonian rodents and aged primates. Gene Ther. 2005;13(5):379–388.
4. Bower JM, Parsons LM. Rethinking the “lesser brain”. Sci Am. 2003;289(2):50–57.
5. Cowan WM. The development of the brain. Sci Am. 1979;241(3):113–133.
6. Fuster JM. The Prefrontal Cortex. 5th ed. Cambridge, MA: Academic Press; 2015.
7. Gabathuler R. Blood-brain barrier transport of drugs for the treatment of brain diseases. CNS
Neurol Disord Drug Targets. 2009;8(3):195–204.
8. Goodkind M, Eickhoff SB, Oathes DJ, et al. Identification of a common neurobiological substrate
for mental illness. JAMA Psychiatry. 2015;72(4):305–315.
9. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ, eds. Principles of Neural
Science. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2012.
10. Latvala A, Kuja-Halkola R, Ruck C, et al. Association of resting heart rate and blood pressure in
late adolescence with subsequent mental disorders: a longitudinal population study of more than 1
million men in Sweden. JAMA Psychiatry. 2016;73:1268–1275.
11. Lewis DA. Structure of the human prefrontal cortex. Am J Psychiatry. 2004;161(8):1366.
12. Mashour GA, Walker EE, Martuza RL. Psychosurgery: past, present, and future. Brain Res Brain
Res Rev. 2005;48(3):409–419.
13. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
Neuroscience. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.
14. Salloway SP, Malloy PF, Duffy JD, eds. The Frontal Lobes and Neuropsychiatric Illness.
Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc; 2001.
15. Snell RS. Clinical Neuroanatomy: A Illustrated Review with Questions and Explanations. 3rd ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
16. Welch MJ, Meltzer EO, Simons FE. H1-antihistamines and the central nervous system. Clin Allergy
Immunol. 2002;17:337–388.

CAPÍTULO 3
1. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
3. Fields RD. The other half of the brain. Sci Am. 2004;290(4):54–61.
4. Haydon PG. GLIA: listening and talking to the synapse. Nat Rev Neurosci. 2001;2(3):185–193.
5. Insel TR. Faulty circuits. Sci Am. 2010;302(4):44–51.
6. Kaufmann WE, Moser HW. Dendritic anomalies in disorders associated with mental retardation.
Cereb Cortex. 2000;10(10):981–991.
7. Kolb B, Forgie M, Gibb R, et al. Age, experience and the changing brain. Neurosci Biobehav Rev.
1998;22(2):143–159.
8. Tian GF, Azmi H, Takano T, et al. An astrocytic basis of epilepsy. Nat Med. 2005;11(9):973–981.

ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 4
1. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
3. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New
York, NY: Oxford University Press; 2003.
4. Goff DC, Coyle JT. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of
schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001;158(9):1367–1377.
5. Holmes A, Heilig M, Rupniak NM, et al. Neuropeptide systems as novel therapeutic targets for
depression and anxiety disorders. Trends Pharmacol Sci. 2003;24(11):580–588.
6. Iversen L. Cannabis and the brain. Brain. 2003;126(pt 6):1252–1270.
7. Lai TW, Zhang S, Wang YT. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for
neuroprotection. Prog Neurobiol. 2014;115:157–188.
8. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
Neuroscience. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.
9. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer;
2017.
10. Risacher SL, McDondal BC, Tallman EF, et al. Association between anticholinergic medication use
and cognition, brain metabolism, and brain atrophy in cognitively normal older adults. JAMA
Neurol. 2016;73:721–732.
11. Shan L, Dauvillers Y, Siegel JM. Interactions of the histamine and hypocretin systems in CNS
disorders. Nat Rev Neurol. 2015;11:401–413.
12. Snyder SH, Ferris CD. Novel neurotransmitters and their neuropsychiatric relevance. Am J
Psychiatry. 2000;157(11):1738–1751.
13. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis of Practical Applications.
3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2008.
14. Strand FL. Neuropeptides: Regulators of Physiological Processes. London: MIT Press; 1999.
15. Tsen G, Williams B, Allaire P, et al. Receptors with opposing functions are in postsynaptic
microdomains under one presynaptic terminal. Nat Neurosci. 2000;3(2):126–132.
16. Vohora D, Bhowmik M. Histamine H3 receptor antagonists/inverse agonists on cognitive and
motor processes: relevance to Alzheimer’s disease, ADHD, schizophrenia, and drug abuse. Front
Syst Neurosci. 2012;6: 1–10.

CAPÍTULO 5
1. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
3. Engert F, Bonhoeffer T. Dendritic spine changes associated with hippocampal long-term synaptic
plasticity. Nature. 1999;399(6731):66–70.
4. Huang YZ, Edwards MJ, Rounis E, et al. Theta burst stimulation of the human motor cortex.
Neuron. 2005;45:201–206.
5. Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, et al. H1-histamine receptor affinity predicts short-term
weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology.
2003;28(3):519–526.
6. LeDoux J. The Synaptic Self. How Our Brains Become Who We Are. New York, NY: Viking; 2002.
7. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Neuroscience. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.
8. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer;
2017.
9. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, et al. Cognitive enhancers as adjuncts to
psychotherapy: use of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear. Arch Gen
Psychiatry. 2004;61(11):1136–1144.
10. Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci.
2004;5(7):553–564.
11. Strohle A, Romeo E, di Michele F, et al. Induced panic attacks shift gamma-aminobutyric acid type
A receptor modulatory neuroactive steroid composition in patients with panic disorder: preliminary
results. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(2):161–168.
12. Tecott LH, Smart SL. Monoamine neurotransmitters. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan and
Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &
Wilkins; 2005:49–60.
13. Victor M, Ropper AH. Adams and Victor’s Principles of Neurology. 7th ed. New York, NY:
McGraw-Hill; 2001.

CAPÍTULO 6
1. Adriani W, Leo D, Guarino M, et al. Short-term effects of adolescent methylphenidate exposure on
brain striatal gene expression and sexual/endrocrine parameters in male rats. Ann N Y Acad Sci.
2006;1074:52–73.
2. Cook EH, Scherer SW. Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions.
Nature. 2008;455:919–923.
3. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with
shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet.
2013;381(9875):1371–1379.
4. Dick DM, Riley B, Kendler KS. Nature and nurture in neuropsychiatric genetics: where do we
stand? Dialogues Clin Neurosci. 2010;12:7–23.
5. Higgins ES. The new genetics of mental illness. Sci Am Mind. 2008;19:40–47.
6. Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet.
2007;8:253–262.
7. Kaati G, Bygren LO, Pembrey M, Sjostrom M. Transgenerational response to nutrition, early life
circumstances and longevity. Eur J Hum Genetics. 2007;15:784–790.
8. Kong A, Frigge ML, Masson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age
to disease risk. Nature. 2012;488:471–475.
9. Lincoln T, Joyce GF. Self-sustained replication of an RNA enzyme. Science. 2009;323:1229–1232.
10. Kananen L, Surakka I, Pirkola S, et al. Childhood adversities are associated with shorter telomere
length at adult age both in individuals with anxiety disorder and controls. PLoS One. 2010;5:e10826.
11. Kendler KS, Prescott CA. Genes, Environment and Psychopathology: Understanding the Causes of
Psychiatric and Substance Use Disorders. New York, NY: Guilford Press; 2006.
12. Maher B. The case of the missing heritability. Nature. 2008;456:18–21.
13. Mattick J. Deconstructing the dogma: a new view of evolution and genetic programming of
complex organisms. Ann N Y Acad Sci. 2009;1178:29–46.
14. Miller BH, Wahlestedt C. MicroRNA dysregulation in psychiatric disease. Brain Res.
2010;1338:89–99.
15. Nestler EJ. Epigenetic mechanisms of drug addiction. Neuropharmacology. 2014;76:259–268.
16. Pennisi E. Shining a light on the genome’s “dark matter”. Science. 2010;330:1614.

ERRNVPHGLFRVRUJ
17. Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committee. Genome wide association studies:
history, rationale and prospects for psychiatric disorders. Am J Psychiatry. 2009;166:540–556.
18. Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics. 4th ed. New York, NY: Garland Science; 2011.
19. Waterland RA, Jirtle RL. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic
gene regulation. Mol Cell Biol. 2003;23:5293–5300.
20. Williams NM, Zaharieva I, Martin A, et al. Rare chromosomal deletions and duplications in
attention-deficit hyperactivity disorder: a genome-wide analysis. Lancet. 2010;376:1401–1408.

CAPÍTULO 7
1. Azukizawa M, Pekary AE, Hershman JM, et al. Plasma thyrotropin, thyroxine, and triiodothyronine
relationships in man. J Clin Endocrinol Metab. 1976;43(3):533–542.
2. Bauer M, Heinz A, Whybrow PC. Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and
significance in the adult brain. Mol Psychiatry. 2002;7(2):140–156.
3. Bauer M, London ED, Silverman DH, et al. Thyroid, brain and mood modulation in affective
disorder: insights from molecular research and functional brain imaging. Pharmacopsychiatry.
2003;36(suppl 3):S215–S221.
4. Bauer M, Whybrow PC. Thyroid hormone, neural tissue and mood modulation. World J Biol
Psychiatry. 2001;2(2):59–69.
5. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
6. Bradley RG, Binder EB, Epstein MP, et al. Influence of child abuse on adult depression. Arch Gen
Psychiatry. 2008;65:190–200.
7. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
8. Constant EL, de Volder AG, Ivanoiu A, et al. Cerebral blood flow and glucose metabolism in
hypothyroidism: a positron emission tomography study. J Clin Endocrinol Metab.
2001;86(8):3864–3870.
9. Fava M, Labbate LA, Abraham ME, et al. Hypothyroidism and hyperthyroidism in major
depression revisited. J Clin Psychiatry. 1995;56(5):186–192.
10. Forrest D, Reh TA, Rusch A. Neurodevelopmental control by thyroid hormone receptors. Curr
Opin Neurobiol. 2002;12(1):49–56.
11. Gordon JT, Kaminski DM, Rozanov CB, et al. Evidence that 3,3,5-triiodothyronine is concentrated
in and delivered from the locus coeruleus to its noradrenergic targets via anterograde axonal
transport. Neuroscience. 1999;93(3):943–954.
12. Guintivano J, Brown T, Newconer A, et al. Identification and replication of a combined epigenetic
and genetic biomarker prediction suicide and suicidal behaviors. JAMA Psychiatry. 2014;171:1287–
1296.
13. Kim JJ, Diamond DM. The stressed hippocampus, synaptic plasticity and lost memories. Nat Rev
Neurosci. 2002;3(6):453–462.
14. Lupien SJ, de Leon M, de Santi S, et al. Cortisol levels during human aging predict hippocampal
atrophy and memory deficits. Nat Neurosci. 1998;1(1):69–73.
15. Marangell LB, Ketter TA, George MS, et al. Inverse relationship of peripheral thyrotropin-
stimulating hormone levels to brain activity in mood disorders. Am J Psychiatry. 1997;154(2):224–
230.
16. McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl J Med. 1998;338(3):171–
179.
17. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
Neuroscience. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.

ERRNVPHGLFRVRUJ
18. Raison CL, Miller AH. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid
signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. Am J Psychiatry. 2003;160(9):1554–
1565.
19. Rupprecht R, Holsboer F. Neuroactive steroids: mechanisms of action and
neuropsychopharmacological perspectives. Trends Neurosci. 1999;22(9):410–460.
20. Sapolsky RM. Why Zebras Don’t Get Ulcers: An Updated Guide to Stress, Stress-Related Diseases,
and Coping. New York, NY: Barns & Noble Books; 1998.
21. Sapolsky RM. Stress and plasticity in the limbic system. Neurochem Res. 2003;28(11):1735–1742.
22. Shelton R, Osuntokun O, Heinloth AN, Corya SA. Therapeutic options for treatment-resistant
depression. CNS Drugs. 2010;24:131–161.
23. Snell RS. Clinical Neuroanatomy: A Illustrated Review with Questions and Explanations.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
24. Starkman MN, Giordani B, Gebarski SS, et al. Decrease in cortisol reverses human hippocampal
atrophy following treatment of Cushing’s disease. Biol Psychiatry. 1999;46(12):1595–1602.
25. Starkman MN, Giordani B, Gebarski SS, et al. Improvement in learning associated with increase in
hippocampal formation volume. Biol Psychiatry. 2003;53(3):233–238.
26. Vaidya VA, Castro ME, Pei Q, et al. Influence of thyroid hormone on 5-HT(1A) and 5-HT(2A)
receptor-mediated regulation of hippocampal BDNF mRNA expression. Neuropharmacology.
2001;40(1):48–56.
27. Wolkowitz OM, Rothschild AJ. Psychoneuroendocrinology: The Scientific Basis of Clinical
Practice. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc; 2003.
28. van Zuiden M, Geuze E, Willemen HL, et al. Pre-existing high glucocorticoid receptor number
predicting development of posttraumatic stress symptoms after military deployment. Am J
Psychiatry. 2011;168:89–96.
29. Zorumski CF, Mennerick S. Neurosteroids as therapeutic leads in psychiatry. JAMA Psychiatry.
2013;70(7): 659–660.

CAPÍTULO 8
1. Antonini A, Stryker MP. Rapid remodeling of axonal arbors in the visual cortex. Science.
1993;260(5115): 1819–1821.
2. Bartzokis G, Lu P, Tinqus K, et al. Lifespan trajectory of myelin integrity and maximum motor
speed. Neurobiol Aging. 2010;31(9):1554–1562.
3. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
4. Bhardway RD, Curtis MA, Spalding KL, et al. Neocortical neurogenesis in humans is restricted to
development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(33): 12564–12568.
5. Bratt-leal AM, Loring JF. Stem cells for Parkinson’s disease. In: Tuszynski MH, ed. Translational
Neuroscience: Fundamental Approaches for Neurological Disorders. Springer; 2016:187–202.
6. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
7. Brown J, Cooper-Kuhn CM, Kempermann G, et al. Enriched environment and physical activity
stimulate hippocampal but not olfactory bulb neurogenesis. Eur J Neurosci. 2003;17(10):2042–
2046.
8. Elbert T, Candia V, Altenmuller E, et al. Alteration of digital representations in somatosensory
cortex in focal hand dystonia. Neuroreport. 1998;9(16):3571–3575.
9. Gage FH. Mammalian neural stem cells. Science. 2000;287(5457):1433–1438.
10. Gage FH. Brain, repair yourself. Sci Am. 2003;289(3): 46–53.
11. Gogtay N, Thompson PM. Mapping gray matter development: implications for typical development

ERRNVPHGLFRVRUJ
 and vulnerability to psychopathology. Brain Cogn. 2010;72:6–15.
12. Gould E, Reeves AJ, Graziano MS, et al. Neurogenesis in the neocortex of adult primates. Science.
1999;286(5439):548–552.
13. Goyal MS, Raichle ME. Gene expression-based modeling of human cortical synaptic density.
PNAS. 2013;110(16):6571–6576.
14. Heim CM, Mayberg HS, Mletzko T, et al. Decreased cortical representation of genital
somatosensory field after childhood sexual abuse. Am J Psychiatry. 2013;170: 616–623.
15. Huttenlocher PR, Dabholkar AS. Regional differences in synaptogenesis in human cerebral cortex.
J Comp Neurol. 1997;387(2):167–178.
16. Johnson JS, Newport EL. Critical period effects in second language learning: the influence of
maturational state on the acquisition of English as a second language. Cognit Psychol.
1989;21(1):60–99.
17. Kell CA, von Kriegstein K, Rosler A, et al. The sensory cortical representation of the human penis:
revisiting somatotopy in the male homunculus. J Neurosci. 2005;25:5984–5987.
18. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor. Ann N Y Acad Sci. 1964;118:149–170.
19. Merzenich MM, Nelson RJ, Stryker MP, et al. Somatosensory cortical map changes following digit
amputation in adult monkeys. J Comp Neurol. 1984;224(4):591–605.
20. Mirescu C, Peters JD, Gould E. Early life experience alters response of adult neurogenesis to stress.
Nat Neurosci. 2004;7(8):841–846.
21. Munte TF, Altenmuller E, Jancke L. The musician’s brain as a model of neuroplasticity. Nat Rev
Neurosci. 2002;3(6):473–478.
22. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
Neuroscience. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.
23. Pantev C, Engelien A, Candia V, et al. Representational cortex in musicians. Plastic alterations in
response to musical practice. Ann N Y Acad Sci. 2001;930: 300–314.
24. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
25. Silver J, Miller JH. Regeneration beyond the glial scar. Nat Rev Neurosci. 2004;5(2):146–156.
26. Tabakow P, Raisman G, Fortuna W, et al. Functional regeneration of supraspinal connections in a
patient with transected spinal cord following transplantation of bulbar olfactory ensheathing cells
with peripheral nerve bridging. Cell Transplant. 2014;23:1631–1655.
27. Takagi Y, Takahashi J, Saiki H, et al. Dopaminergic neurons generated from monkey embryonic
stem cells function in a Parkinson primate model. J Clin Invest. 2005;115(1):102–109.
28. Taub E, Uswatte G. Constraint-induced movement therapy: bridging from the primate laboratory to
the stroke rehabilitation laboratory. J Rehabil Med. 2003;(suppl 41):34–40.
29. Talahashi T, Shirane R, Sato S, Yoshimoto T. Developmental changes of cerebral blood flow and
oxygen metabolism in children. AJNR Am J Neuroradiol. 1999;20:917–922.
30. Wiesel TN. Postnatal development of the visual cortex and the influence of environment. Nature.
1982;299(5884):583–591.

CAPÍTULO 9
1. Bauer S, Kerr BJ, Patterson PH. The neuropoietic cytokine family in development, plasticity,
disease and injury. Nat Rev Neurosci. 2007;8:221–232.
2. Cahalan S. Brain on Fire: My Month of Madness. 2013. Simon & Schuster.
3. Clarke MC, Tanskanen A, Huttunen M, Whittaker JC, Cannon M. Evidence for an interaction
between familial liability and exposure to infection in the causation of schizophrenia. Am J
Psychiatry. 2009;166:1025–1030.
4. Coico R, Sunshine G. Immunology: A Short Course. 6th ed. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell; 2009.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 5. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372:1502–1517.
6. Faulkner JR, Herrmann JE, Woo MJ, Tansey KE, Doan NB, Sofroniew MV. Reactive astrocytes
protect tissue and preserve function after spinal cord injury. J Neurosci. 2004;24:2143–2155.
7. Glaser R, Kiecolt-Glazer JK. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nat Rev
Immunol. 2005;5:243–251.
8. Graeber MB, Streit WJ. Microglia: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2005;119:89–105.
9. Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med.
2006;355:2444–2451.
10. Kadhim HJ, Duchateau J, Sebire G. Cytokines and brain injury: invited review. J Intensive Care
Med. 2008;23:236–249.
11. LaFond RE, Lukehart SA. Biological basis for syphilis. Clin Microbiol Rev. 2006;19:29–49.
12. Lucas SM, Rothwell NJ, Gibson RM. The role of inflammation in CNS injury and disease. Br J
Pharmacol. 2006;147:S232–S240.
13. Maes M, Yirmyia R, Noraberg J, et al. The inflammatory & neurodegenerative hypothesis of
depression: leads for future research and new drug developments in depression. Metab Brain Dis.
2009;24: 27–53.
14. Martinez D, Trifilieff P. Cocaine vaccine: research review. Am Soc Add Med Mag. Fall 2013.
15. McClure M, Wessely S. Chronic fatigue syndrome and human retrovirus XMRV. Three studies
now refute the original study reporting the link. BMJ. 2010;340:489–490.
16. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to
modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016;16:22–34.
17. Owen N, Poulton T, Hay FC, Mohamed-Ali V, Steptoe A. Socioeconomic status, C-reactive
protein, immune factors, and responses to acute mental stress. Brain Behav Immun. 2003;17:286–
295.
18. Panagiotakos DB, Dimakopoulou K, Katsouyanni K, et al. Mediterranean diet and inflammatory
response in myocardial infarction survivors. Int J Epidemiol. 2009;38:856–866.
19. Padgett DA, Marucha PT, Sheridan JF. Restraint stress slows cutaneous wound healing in mice.
Brain Behav Immun. 1998;12:64–73.
20. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. Inflammatory cytokine alterations in
schizophrenia: a systematic quantitative review. Biol Psychiatry. 2008;63:801–808.
21. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis
factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression. JAMA Psychiatry. 2013;70(1):31–41.
22. Reichert WM. Indwelling Neural Implants: Strategies for Contending with the In Vivo
Environment. Boca Raton, FL: CRC Press, Taylor & Francis Group; 2008.
23. Sanchez-Vellegas A, Delgado-Rodriquez M, Alonso A, et al. Association of the Mediterranean diet
pattern with the incidence of depression. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:1090–1098.
24. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement
component 4. Nature. 2016;530:177–183.
25. Silver J, Miller JH. Regeneration beyond the glial scar. Nat Rev Neurosci. 2004;5:146–156.
26. Sompayrac L. How the Immune System Works. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing; 2008.
27. Sternberg EM. Neural regulation of innate immunity: a coordinated nonspecific host response to
pathogens. Nat Rev Immunol. 2006;6:318–328.
28. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in
psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet. 2006;367:29–35.
29. van Rossum CT, Shipley MJ, van de Mheen H, Grobbee DE, Marmot MG. Employment grade
differences in cause specific mortality. A 25 year follow up of civil servants from the first Whitehall
study. J Epidemiol Community Health. 2000;54:178–184.

ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 10
1. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
2. Chahine M, Chatelier A, Babich O, Grupp JJ. Voltage-gated sodium channels in neurological
disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2008;7(2):144–158.
3. Datta A, Bansal V, Diaz J, et al. Gyri-precise head model of transcranial direct current stimulation:
improved spatial focality using a ring electrode versus conventional rectangular pad. Brain Stimul.
2009;2:201–207.
4. Flöel A, Meinzer M, Kirstein R, et al. Short-term anomia training and electrical brain stimulation.
Stroke. 2011;42:2065–2067.
5. Higgins ES, George MS. Brain Stimulation Therapies for Clinicians. Washington, DC: American
Psychiatric Press; 2008.
6. Hodgkin AL, Huxley AF. Action potentials recorded from inside a nerve fibre. Nature.
1939;144:710–711.
7. Koch C. A theory of consciousness. Sci Am Mind. 2009;20(4):16–19.
8. Parent A. Giovanni Aldini: from animal electricity to human brain stimulation. Can J Neurol Sci.
2004;31(4):576–584.
9. Penfield W, Boldrey E. Somatic motor and sensory representation in the cerebral cortex of man as
studied by electrical stimulation. Brain. 1937;60:389–443.
10. Penfield W. Engrams in the human brain. Mechanisms of memory. Proc R Soc Med.
1968;61(8):831–840.
11. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.

CAPÍTULO 11
1. Antonini A, Stryker MP. Rapid remodeling of axonal arbors in the visual cortex. Science.
1993;260(5115): 1819–1821.
2. Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, et al. Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and
thalamic gray matter density. J Neurosci. 2004;24(46):10410–10415.
3. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
4. Beecher HK. Pain in men wounded in battle. Ann Surg. 1946;123(1):96–195.
5. Borckardt JJ, Weinstein M, Reeves ST, et al. Postoperative left prefrontal repetitive transcranial
magnetic stimulation reduces patient-controlled analgesia use. Anesthesiology. 2006;105(3):557–
562.
6. Boucher TJ, Okuse K, Bennett DL, et al. Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic pain
states. Science. 2000;290(5489):124–127.
7. Cho ZH, Chung SC, Lee HP, et al. Retraction. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(27):10527.
8. Coghill RC, McHaffie JG, Yen YF. Neural correlates of interindividual differences in the
subjective experience of pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(14):8538–8542.
9. Coghill RC, Sang CN, Maisog JM, et al. Pain intensity processing within the human brain: a
bilateral, distributed mechanism. J Neurophysiol. 1999;82(4):1934–1943.
10. Colloca L, Beneditti F. Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nat Rev Neurosci.
2005;6:545–552.
11. Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, et al. Genetic basis for individual variations in pain
perception and the development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet. 2005;14(1):135–143.
12. Fava M, Memisoglu A, Thase ME, et al. Opioid modulation with buprenorphine/samidorphan as
adjenctive treatment for inadequate response to antidepressants: a randomized double-blind placebo-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 controlled trial. Am J Psychiatry. 2016;173:499–508.
13. Franklin GM. Opioids for chronic noncancer pain: a position paper of the American Academy of
Neurology. Neurology. 2014;83:1277–1284.
14. Grace PM, Strand KA, Galer EL, et al. Morphine paradoxically prolongs neuropathic pain in rats by
amplifying spinal NLRP3 inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci. 2016;113(24):E3411–
E3450.
15. Gwilym S, Filippini N, Douaud G, Carr AJ, Tracey I. Thalamic atrophy associated with painful
osteoarthritis of the hip is reversed after arthroplasty. Arthritis Rheum. 2010;62:2930–2940.
16. Harden RN. Chronic neuropathic pain. Mechanisms, diagnosis, and treatment. Neurologist.
2005;11(2):111–122.
17. Hocking B. Epidemiological aspects of “repetition strain injury” in telecom Australia. Med J Aust.
1987;147(5):218–222.
18. Hohmann AG, Suplita RL, Bolton NM, et al. An endocannabinoid mechanism for stress-induced
analgesia. Nature. 2005;435(7045):1108–1112.
19. Hooley JM, Delgado ML. Pain insensitivity in the relatives of schizophrenia patients. Schizophr
Res. 2001;47(2–3):265–273.
20. Hunt SP, Mantyh PW. The molecular dynamics of pain control. Nat Rev Neurosci. 2001;2(2):83–
91.
21. Jaffee JH, Strain EC. Opioid-related disorders. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Kaplan & Sadock’s
Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;
2005:1265–1290.
22. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ, eds. Principles of Neural
Science. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2012.
23. Knijnik LM, Dussan-Sarria JA, Rozisky JR, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for
fibromyalgia: systematic review and meta-analysis. Pain Pract. 2016;16:294–304.
24. Lutz PE, Kieffer BL. Opioid receptors: distinct roles in mood disorders. Trends Neurosci.
2013;36:195–206.
25. Manglik A, Lin H, Aryal DK, et al. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced
side effects. Nature. 2016;537:185–190.
26. Mardy S, Miura Y, Endo F, et al. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA): effect of
TRKA (NTRK1) missense mutations on autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase for
nerve growth factor. Hum Mol Genet. 2001;10(3):179–188.
27. McMahon SB, Cafferty WB, Marchand F, et al. Immune and glial cell factors as pain mediators and
modulators. Exp Neurol. 2005;192(2):444–462.
28. Melzack R, Coderre TJ, Katz J, et al. Central neuroplasticity and pathological pain. Ann N Y Acad
Sci. 2001;933:157–174.
29. Nagasako EM, Oaklander AL, Dworkin RH, et al. Congenital insensitivity to pain: an update. Pain.
2003;101(3):213–219.
30. Pariente J, White P, Frackowiak RS, et al. Expectancy and belief modulate the neuronal substrates
of pain treated by acupuncture. Neuroimage. 2005;25(4):1161–1167.
31. Petrovic P, Kalso E, Petersson KM, et al. Placebo and opioid analgesia—imaging a shared neuronal
network. Science. 2002;295(5560):1737–1740.
32. Premkumar L. Targeting TRPV1 as an alternative approach to narcotic analgesics to treat chronic
pain conditions. AAPS J. 2010;12:361–370.
33. Price DD. Psychological and neural mechanisms of the affective dimension of pain. Science.
2000;288(5472): 1769–1772.
34. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
35. Reynolds DV. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Science. 1969;164(878):444–445.
36. Rodriguex-Raecke R, Niemeier A, Ihle K, et al. Structural brain changes in chronic pain reflect
probably neither damage nor atrophy. PLoS One. 2013;8(2):E54475.
37. Schrader H, Obelieniene D, Bovim G, et al. Natural evolution of late whiplash syndrome outside
the medicolegal context. Lancet. 1996;347(9010):1207–1211.
38. Staiger TO, Gaster B, Sullivan MD, et al. Systematic review of antidepressants in the treatment of
chronic low back pain. Spine. 2003;28(22):2540–2545.
39. Taylor P, Pezzullo L, Grant S, Bensoussan A. Cost-effectiveness of acupuncture for chronic
nonspecific low back pain. Pain Pract. 2014;14:599–606.
40. Tenore PL. Psychotherapeutic benefits of opioid agonist therapy. J Addict Dis. 2008;27(3):49–65.
41. Tesarz J, Schuster AK, Margmann M, et al. Pain perception in athletes compared to normally active
controls: a systematic review with meta-analysis. Pain. 2012;153:1253–1262.
42. Volkow ND, McLellan AT. Opioid abuse in chronic pain – misconceptions and mitigation
strategies. NEJM. 2016;374:1253–1263.
43. Wager TD, Rilling JK, Smith EE, et al. Placebo-induced changes in FMRI in the anticipation and
experience of pain. Science. 2004;303(5661):1162–1167.

CAPÍTULO 12
1. Adinoff B. Neurobiologic processes in drug reward and addiction. Harv Rev Psychiatry.
2004;12(6):305–320.
2. Adriani W, Spijker S, Deroche-Gamonet V, et al. Evidence for enhanced neurobehavioral
vulnerability to nicotine during periadolescence in rats. J Neurosci. 2003;23(11):4712–4716.
3. Barbano MF, Cador M. Opioids for hedonic experience and dopamine to get ready for it.
Psychopharmacology (Berl). 2007;191(3):497–506.
4. Berridge KC, Kringelbach ML. Pleasure systems in the brain. Neuron. 2015;86:646–664.
5. Bimpisidis Z, De Luca MA, Pisanu A, Di Chiara G. Lesion of medial prefrontal dopamine
terminals abolishes habituation of accumbens shell dopamine responsiveness to taste stimuli. Eur J
Neurosci. 2013;37:613–622.
6. Bolanos CA, Barrot M, Berton O, et al. Methylphenidate treatment during pre- and periadolescence
alters behavioral responses to emotional stimuli at adulthood. Biol Psychiatry. 2003;54(12):1317–
1329.
7. Buhusi CV, Meck WH. Differential effects of methamphetamine and haloperidol on the control of
an internal clock. Behav Neurosci. 2002;116(2):291–297.
8. Carlezon Jr WA, Mague SD, Andersen SL. Enduring behavioral effects of early exposure to
methylphenidate in rats. Biol Psychiatry. 2003;54(12):1330–1337.
9. Clark AE, Diener E, Georgellis Y, Lucas RE. Lags and leads in life satisfaction: a test of the
baseline hypothesis. Econ J. 2008;118:F222–F243.
10. Curtin K, Fleckenstein AE, Robison RJ, et al. Methamphetamine/amphetamine abuse and risk of
Parkinson’s disease in Utah: a population-based assessment. Drug Alcohol Dep. 2015;146:30–38.
11. Ernst M, Nelson EE, Jazbec S, et al. Amygdala and nucleus accumbens in responses to receipt and
omission of gains in adults and adolescents. Neuroimage. 2005;25(4):1279–1291.
12. Fone KC, Nutt DJ. Stimulants: use and abuse in the treatment of attention deficit hyperactivity
disorder. Curr Opin Pharmacol. 2005;5(1):87–93.
13. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Cue-induced cocaine craving: neuroanatomical
specificity for drug users and drug stimuli. Am J Psychiatry. 2000;157(11):1789–1798.
14. Glass JM, Buu A, Adams KM, et al. Effects of alcoholism severity and smoking on executive
neurocognitive function. Addiction. 2009;104(1):38–48.

ERRNVPHGLFRVRUJ
15. Goldman D, Barr CS. Restoring the addicted brain. N Engl J Med. 2002;347(11):843–845.
16. Higgins ES. Do ADHD drugs take a toll on the brain? Sci Am Mind. 2009;20:38–43.
17. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Nature. 2005; 438:854–857.
18. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Unmanageable motivation in addiction: a pathology in
prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron. 2005;45(5):647–650.
19. Kolb B, Gorny G, Li Y, et al. Amphetamine or cocaine limits the ability of later experience to
promote structural plasticity in the neocortex and nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci U S A.
2003;100(18):10523–10528.
20. Kringelback ML, Berridge KC. Toward a functional neuroanatomy of pleasure and happiness.
Trends Cogn Sci. 2009;13:479–487.
21. Le AD, Harding S, Juzytsch W, et al. The role of corticotrophin-releasing factor in stress-induced
relapse to alcohol-seeking behavior in rats. Psychopharmacology (Berl). 2000;150(3):317–324.
22. Leknes S, Tracey I. A common neurobiology for pain and pleasure. Nat Rev Neurosci. 2008;9:314–
320.
23. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominance in monkeys: dopamine D2 receptors and
cocaine self-administration. Nat Neurosci. 2002;5(2):169–174.
24. Nestler EJ. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nat Rev Neurosci.
2001;2(2):119–128.
25. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical
Neuroscience. 2nd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.
26. Nestler EJ, Malenka RC. The addicted brain. Sci Am. 2004;290(3):78–85.
27. O’Connor MF, Wellisch DK, Stanton AL, Eisenberger NI, Irwin MR, Lieberman MD. Craving
love? Enduring grief activates brain’s reward center. Neuroimage. 2008;42:969–972.
28. Olds J. Pleasure centers in the brain. Sci Am. 1956;195:105–112.
29. Pettit HO, Justice Jr JB. Effect of dose on cocaine self-administration behavior and dopamine levels
in the nucleus accumbens. Brain Res. 1991;539(1):94–102.
30. Robbins TW, Everitt BJ. Drug addiction: bad habits add up. Nature. 1999;398(6728):567–570.
31. Robinson TE, Gorny G, Savage VR, et al. Widespread but regionally specific effects of
experimenter- versus self-administered morphine on dendritic spines in the nucleus accumbens,
hippocampus, and neocortex of adult rats. Synapse. 2002;46(4):271–279.
32. Robinson TE, Kolb B. Persistent structural modifications in nucleus accumbens and prefrontal
cortex neurons produced by previous experience with amphetamine. J Neurosci. 1997;17(21):8491–
8497.
33. Robinson TE, Kolb B. Structural plasticity associated with exposure to drugs of abuse.
Neuropharmacology. 2004;47(suppl 1):33–46.
34. Rosenbloom M, Sullivan EV, Pfefferbaum A. Using magnetic resonance imaging and diffusion
tensor imaging to assess brain damage in alcoholics. Alcohol Res Health. 2003;27(2):146–152.
35. Schultz W. Multiple reward signals in the brain. Nat Rev Neurosci. 2000;1(3):199–207.
36. See RE, Fuchs RA, Ledford CC, et al. Drug addiction, relapse, and the amygdala. Ann N Y Acad
Sci. 2003;985:294–307.
37. Tenenbaum YS, Weizman A, Rehavi M. J Mol Neurosci. 2015;57:231–242.
38. Tremblay L, Schultz W. Relative reward preference in primate orbitofrontal cortex. Nature.
1999;398(6729):704–708.
39. Urban KR, Waterhouse BD, Gao WJ. Distinct age-dependent effects of methylphenidate on
developing and adult prefrontal neurons. Bio Psychiatry. 2012;72:880–888.
40. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement of the
orbitofrontal cortex. Cereb Cortex. 2000;10(3):318–325.
41. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects

ERRNVPHGLFRVRUJ
 of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol.
2002;12(6):557–566.
42. Volkow ND, Li TK. Drug addiction: the neurobiology of behaviour gone awry. Nat Rev Neurosci.
2004;5(12):963–970.
43. Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, et al. Does stimulant therapy of attention-
deficit/hyperactivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature.
Pediatrics. 2003;111(1):179–185.
44. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA. Prefrontal responses to drug cues: a neurocognitive analysis. Nat
Neurosci. 2004;7(3):211–214.
45. Zhang X, Newport GD, Callicott R, et al. MicroPET/ CT assessment of FDG uptake in brain after
long-term methylphenidate treatment in nonhuman primates. Neurotoxicol Teratol. 2016;56:68–74.

CAPÍTULO 13
1. Arch JR. Central regulation of energy balance: inputs, outputs and leptin resistance. Proc Nutr Soc.
2005;64(1):39–46.
2. Ayyad C, Andersen T. Long-term efficacy of dietary treatment of obesity: a systematic review of
studies published between 1931 and 1999. Obes Rev. 2000;1(2):113–119.
3. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
4. Berthoud HR. Mind versus metabolism in the control of food intake and energy balance. Physiol
Behav. 2004;81(5):781–793.
5. Bhatti JA, Nathens AB, Thiruchelvam D, et al. Self-harm emergencies after bariatric surgery: a
populatin-based cohort study. JAMA Surg. 2016;151:226–232.
6. Bray GA. Medical treatment of obesity: the past, the present and the future. Best Prac Res Clinic
Gastro. 2014;28:665–684.
7. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
8. Carlson NR. Physiology of Behavior. Boston, MA: Pearson Education Inc; 2004.
9. Cone RD. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci.
2005;8(5):571–578.
10. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, et al. Chronic stress and obesity: a new view of “comfort
food”. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(20):11696–11701.
11. Fothergill E, Guo J, Howard L, et al. Persistent metabolic adaptation 6 years after “The Biggest
Loser” competition. Obesity. 2016;24:1612–1619.
12. Freeman MP. Nutrition and psychiatry. Am J Psychiatry. 2010;167:244–247.
13. Havel PJ. Peripheral signals conveying metabolic information to the brain: short-term and long-
term regulation of food intake and energy homeostasis. Exp Biol Med. 2001;226(11):963–977.
14. Kaati G, Bygren LO, Pembrey M, Sjostrom M. Transgenerational response to nutrition, early life
circumstances and longevity. Eur J Hum Genet. 2007;15:784–790.
15. Kalm LM, Semba RD. They starved so that others be better fed: remembering Ancel Keys and the
Minnesota experiment. J Nutr. 2005;135(6):1347–1352.
16. Keesey RE, Boyle PC. Effects of quinine adulteration upon body weight of LH-lesioned and intact
male rats. J Comp Physiol Psychol. 1973;84(1):38–46.
17. Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, et al. H1-histamine receptor affinity predicts short-term
weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology.
2003;28(3):519–526.
18. Lorello C, Goldfield GS, Doucet E. Methylphenidate hydrochloride increases energy expenditure in
health adults. Obesity. 2008;16:470–472.

ERRNVPHGLFRVRUJ
19. Manini TM. Energy expenditure and aging. Ageing Res Rev. 2010;9:1–11.
20. Mineur YS, Abizaid A, Roa Y, et al. Nicotine decreases food intake through activation of POMC
neurons. Science. 2011;332:1330–1332.
21. Muller MJ, Bosy-Westphal A. Adaptive thermogenesis with weight loss in humans. Obesity.
2013;21:218–228.
22. Ochner CN, Kwok Y, Conceicao E, et al. Selective reduction in neural responses to high calorie
foods following gastric bypass surgery. Ann Surg. 2011;253:502–507.
23. Rapoport JL, Buchsbaum MS, Zahn TP, et al. Dextroamphetamine: cognitive and behavioral effects
in normal prepubertal boys. Science. 1978;199(4328):560–563.
24. Ravussin E, Valencia ME, Esparza J, et al. Effects of a traditional lifestyle on obesity in Pima
Indians. Diabetes Care. 1994;17(9):1067–1074.
25. Schwartz MW, Woods SC, Porte Jr D, et al. Central nervous system control of food intake. Nature.
2000;404(6778):661–671.
26. Seeley RJ, Woods SC. Monitoring of stored and available fuel by the CNS: implications for
obesity. Nat Rev Neurosci. 2003;4(11):901–909.
27. Shikora AS, Wolfe BM, Apovian CM, et al. Sustained weight loss with vagal nerve blockade but
not with sham: 18-month results of the ReCharge trial. J Obes. 2015;2015, Article ID: 365604, 8.
28. Strader AD, Woods SC. Gastrointestinal hormones and food intake. Gastroenterology.
2005;128(1):175–191.
29. Stunkard AJ, Sorensen TI, Hanis C, et al. An adoption study of human obesity. N Engl J Med.
1986;314(4):193–198.
30. Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to
weight loss. NEJM. 2011;365:1597–1604.
31. Vaisse C, Clement K, Durand E, et al. Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and
heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest. 2000;106(2):253–262.
32. Volkow ND, Wise RA. How can drug addiction help us understand obesity? Nat Neurosci.
2005;8(5):555–560.

CAPÍTULO 14
1. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore, MD:
Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. Birbaumer N, Veit R, Lotze M, et al. Deficient fear conditioning in psychopathy: a functional
magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(7):799–805.
3. Blair RJ. Neurobiological basis of psychopathy. Br J Psychiatry. 2003;182:5–7.
4. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
5. Brower MC, Price BH. Neuropsychiatry of frontal lobe dysfunction in violent and criminal
behaviour: a critical review. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;71:720–726.
6. Caldwell MF, Van Rybroek G. Effective treatment programs for violent adolescents: programmatic
challenges and promising features. Aggression Violent Behav. 2013;18:571–578.
7. Coccaro EF, Kavoussi RJ. Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personality-disordered
subjects. Arch Gen Psychiatry. 1997;54:1081–1088.
8. Coccaro EF, Kavoussi RJ, Hauger RL, et al. Cerebrospinal fluid vasopressin levels: correlates with
aggression and serotonin function in personality-disordered subjects. Arch Gen Psychiatry.
1998;55:708–714.
9. Damasio H, Grabowski T, Frank R, et al. The return of Phineas Gage: clues about the brain from
the skull of a famous patient. Science. 1994;264:1102–1105.
10. Decety J, Skelly LR, Kiehl KA. Brain response to Empathy-eliciting scenarios involving pain in

ERRNVPHGLFRVRUJ
 incarcerated individuals with psychopathy. JAMA Psychiatry. 2013;70:638–645.
11. Ehrenkranz J, Bliss E, Sheard MH. Plasma testosterone: correlation with aggressive behavior and
social dominance in man. Psychosom Med. 1974;36:469–475.
12. Eisenegger C, Haushofer J, Fehr E. The role of testosterone in social interaction. Trends Cogn Sci.
2011;15:263–271.
13. Enserink M. Searching for the mark of Cain. Science. 2000;289:575–579.
14. van Erp AM, Miczek KA. Aggressive behavior, increased accumbal dopamine, and decreased
cortical serotonin in rats. J Neurosci. 2000;20:9320–9325.
15. Flynn JP. The neural basis of aggression in cats. In: Glass DC, ed. Neurophysicology and Emotion.
New York, NY: Rockefeller University Press; 1967:40–60.
16. Grafman J, Schwab K, Warden D, et al. Frontal lobe injuries, violence, and aggression: a report of
the Vietnam Head Injury Study. Neurology. 1996;46:1231–1238.
17. Gravett N, Bhagwandin A, Sutcliffe R, et al. Inactivity/ sleep in two wild free-roaming African
elephant matriarchs – does large body size make elephants the shortest mammalian sleepers? PLoS
One. 2017;12(3):e0171903.
18. Gregg TR, Siegel A. Brain structures and neurotransmitters regulating aggression in cats:
implications for human aggression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001;25:91–140.
19. Hare RD. Without Conscience: The Disturbing World of the Psychopaths Among Us. New York,
NY: Guilford Press; 1999.
20. Higley JD, Mehlman PT, Higley SB, et al. Excessive mortality in young free-ranging male
nonhuman primates with low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentrations. Arch
Gen Psychiatry. 1996;53(6):537–543.
21. Hoppenbrouwers SS, Nazeri A, de Jesus DR, et al. White matter deficits in psychopathic offenders
and correlation with factor structure. PLoS One. 2013;8(8):e72375.
22. Kiehl KA, Smith AM, Hare RD, et al. Limbic abnormalities in affective processing by criminal
psychopaths as revealed by functional magnetic resonance imaging. Biol Psychiatry. 2001;50:677–
684.
23. Kiehl KA. The Psychopath Whisperer: The Science of Those Without Conscience. New York:
Crown Publishers; 2014.
24. Lee GP, Bechara A, Adolphs R, et al. Clinical and physiological effects of stereotaxic bilateral
amygdalotomy for intractable aggression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998;10(4):413–420.
25. Nelson RJ. The Biology of Aggression. New York, NY: Oxford University Press; 2006.
26. Ortiz J, Raine A. Heart rate level and antisocial behavior in children and adolescents: a meta-
analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(2):154–162.
27. Pardini DA, Raine A, Erickson K, Loeber R. Lower amygdala volume in men is associated with
childhood aggression, early psychopathic traits, and future violence. Bio Psychiatry. 2014;75:73–80.
28. de Quervain DJ, Fischbacher U, Treyer V, et al. The neural basis of altruistic punishment. Science.
2004;305(5688):1254–1258.
29. Raine A. Annotation: the role of prefrontal deficits, low autonomic arousal, and early health factors
in the development of antisocial and aggressive behavior in children. J Child Psychol Psychiatry.
2002;43:417–434.
30. Raine A. The Anatomy of Violence: The Biological Roots of Crime. New York: Pantheon Books;
2013.
31. Raine A, Meloy JR, Bihrle S, et al. Reduced prefrontal and increased subcortical brain functioning
assessed using positron emission tomography in predatory and affective murderers. Behav Sci Law.
1998;16(3):319–332.
32. Sano K, Mayanagi Y. Posteromedial hypothalamotomy in the treatment of violent, aggressive
behaviour. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1988;44:145–151.

ERRNVPHGLFRVRUJ
33. Siegel A, Edinger H, Dotto M. Effects of electrical stimulation of the lateral aspect of the prefrontal
cortex upon attack behavior in cats. Brain Res. 1975;93:473–484.
34. Tiihonen J, Rautiainen M-R, Ollila HM, et al. Genetic background of extreme violent behavior. Mol
Psychiatry. 2015;20:786–792.
35. Tricker R, Casaburi R, Storer TW, et al. The effects of supraphysiological doses of testosterone on
angry behavior in healthy eugonadal men–a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab.
1996;81:3754–3758.
36. Wagner GC, Beuving LJ, Hutchinson RR. The effects of gonadal hormone manipulations on
aggressive target-biting in mice. Aggress Behav. 1980;6:1–7.
37. Yang Y, Raine A, Narr KL, et al. Localization of deformations within the amygdala in individual
with psychopathy. Arch Gen Psychiatry. 2009;9:986–994.

CAPÍTULO 15
1. Acsady L, Harris KD. Synaptic scaling in sleep: the structure of synapses change during sleep.
Science. 2017;355:457.
2. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
3. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
4. Buchsbaum MS, Hazlett EA, Wu J, Bunney WE. Positron emission tomography with
deoxyglucose-F18 imaging of sleep. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:S50–S56.
5. De Vivo L, Bellesi M, Marshall W, et al. Ultrastructural evidence for synaptic scaling across the
wake/sleep cycle. Science. 2017;355:507–510.
6. Everson CA, Laatsch CD, Hogg N. Antioxidant defense responses to sleep loss and sleep recovery.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(2):R374–R383.
7. Fosse R, Stickgold R, Hobson JA. Brain-mind states: reciprocal variation in thoughts and
hallucinations. Psychol Sci. 2001;12(1):30–36.
8. Frank MG, Issa NP, Stryker MP. Sleep enhances plasticity in the developing visual cortex. Neuron.
2001;30(1):275–287.
9. Guzman-Marin R, Suntsova N, Stewart DR, et al. Sleep deprivation reduces proliferation of cells in
the dentate gyrus of the hippocampus in rats. J Physiol. 2003;549(pt 2):563–571.
10. Henriksen TEG, Skrede S, Fasmer OB, et al. Blue-blocking glasses as additive treatment for mania:
a randomized placebo-controlled trial. Bipolar Disord. 2016;18:221–232.
11. Hobson JA. Sleep. New York, NY: Scientific American Library; 1989.
12. Hobson JA, Pace-Schott EF. The cognitive neuroscience of sleep: neuronal systems, consciousness
and learning. Nat Rev Neurosci. 2002;3(9):679–693.
13. Krueger JM, Frank MG, Wisor JP, Roy S. Sleep Med Rev. 2016;28:42–50.
14. Kryger MH, Roth T, Dement WC. Principles and Practice of Sleep Medicine. 4th ed. Philadelphia,
PA: Elsevier Saunders; 2005.
15. Mahowald MW, Schenck CH. Insights from studying human sleep disorders. Nature.
2005;437(7063):1279–1285.
16. Mansour HA, Monk TH, Nimgaonkar VL. Circadian genes and bipolar disorder. Ann Med.
2005;37(3):196–205.
17. Maret S, Faraguna U, Nelson AB, Cirelli C, Tononi G. Sleep and waking modulate spine turnover
in the adolescent mouse cortex. Nat Neurosci. 2011;14:1418–1420.
18. Marquie JC, Tucker P, Folkard S, et al. Chronic effects of shift work on cognition: findings from
the VISAT longitudinal study. Occup Environ Med. 2015;72:258–264.
19. Meddis R. The Sleep Instinct. London: Routledge & Kegan Paul; 1977.

ERRNVPHGLFRVRUJ
20. Mujhametov LM. Sleep in marine mammals. In: Borbely AA, ed. 1984.
21. Nedergaad M. Garbage truck of the brain. Science. 2013;340:1529–1530.
22. Nofzinger EA, Buysse DJ, Germain A, et al. Functional neuroimaging evidence for hyperarousal in
insomnia. Am J Psychiatry. 2004;161(11):2126–2128.
23. Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, et al. Meta-analysis of quantitative sleep parameters
from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the
human lifespan. Sleep. 2004;27(7):1255–1273.
24. Pace-Schott EF, Hobson JA. The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and
subcortical networks. Nat Rev Neurosci. 2002;3(8):591–605.
25. Peigneux P, Laureys S, Fuchs S, et al. Are spatial memories strengthened in the human
hippocampus during slow wave sleep? Neuron. 2004;44(3):535–545.
26. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
27. Ralph MR, Lehman MN. Transplantation: a new tool in the analysis of the mammalian
hypothalamic circadian pacemaker. Trends Neurosci. 1991;14(8):362–366.
28. Reiter RJ. The melatonin rhythm: both a clock and a calendar. Experientia. 1993;49(8):654–664.
29. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature.
2005;437(7063):1257–1263.
30. Siegel JM. Sleep viewed as a state of adaptive inactivity. Nat Rev Neurosci. 2009;10(10):747–753.
31. Sutherland GR, McNaughton B. Memory trace reactivation in hippocampal and neocortical
neuronal ensembles. Curr Opin Neurobiol. 2000;10(2):180–186.
32. Taheri S, Lin L, Austin D, et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated
ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med. 2004;1(3):e62.
33. Van Dongen HP, Maislin G, Mullington JM, et al. The cumulative cost of additional wakefulness:
dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep
restriction and total sleep deprivation. Sleep. 2003;26(2):117–126.
34. Walch OJ, Cochran A, Forger DB. A global quantification of “normal” sleep schedules using
smartphone data. Sci Adv. 2016;2:e1501705.
35. Walsh JK, Krystal AD, Amato DA, et al. Nightly treatment of primary insomnia with eszopiclone
for six months: effects on sleep, quality of life, and work limitations. Sleep. 2007;30(8):959–968.
36. Wehr TA, Duncan Jr WC, Sher L, et al. A circadian signal of change of season in patients with
seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(12):1108–1114.
37. Wehr TA, Turner EH, Shimada JM, et al. Treatment of rapidly cycling bipolar patient by using
extended bed rest and darkness to stabilize the timing and duration of sleep. Biol Psychiatry.
1998;43(11):822–828.
38. Xie L, Kang H, Xu Q, et al. Sleep drives metabolic clearance from the adult brain. Science.
2013;342:373–377.
39. Yetish G, Kaplan H, Gurven M, et al. Natural sleep and its seasonal variations in three pre-
industrial societies. Curr Biol. 2015;25:2862–2868.

CAPÍTULO 16
1. Alexander GM, Hines M. Sex differences in response to children’s toys in nonhuman primates
(Cercopithecus aethiops sabaeus). Evol Hum Behav. 2002;23:467–479.
2. Allen LS, Hines M, Shryne JE, et al. Two sexually dimorphic cell groups in the human brain. J
Neurosci. 1989;9(2):497–506.
3. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
4. Ben Zion IZ, Tessler R, Cohen L, et al. Polymorphisms in the dopamine D4 receptor gene (DRD4)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 contribute to individual differences in human sexual behavior: desire, arousal and sexual function.
Mol Psychiatry. 2006;11(8):782–786.
5. Breedlove SM, Arnold AP. Hormonal control of a developing neuromuscular system. II. Sensitive
periods for the androgen-induced masculinization of the rat spinal nucleus of the bulbocavernosus. J
Neurosci. 1983;3(2):424–432.
6. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
7. Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL, et al. Relapse of major depression during pregnancy in
women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA. 2006;295(5):499–507.
8. Colapinto J. As Nature Made Him: The Boy Who was Raised As a Girl. New York, NY:
HarperCollins; 2000.
9. Conn J, Gillam L, Conway GS. Revealing the diagnosis of androgen insensitivity syndrome in
adulthood. Br Med J. 2005;331(7517):628–630.
10. Dunn KM, Cherkas LF, Spector TD. Genetic influences on variation in female orgasmic function: a
twin study. Biol Lett. 2005;1(3):260–263.
11. Henderson VW. Alzheimer’s disease: review of hormone therapy trials and implications for
treatment and prevention after menopause. J Steroid Biochem Mol Bio. 2014;142:99–106.
12. Hines M. Sex steroids and human behavior: prenatal androgen exposure and sex-typical play
behavior in children. Ann N Y Acad Sci. 2003;1007:272–282.
13. Hines M, Ahmed SF, Hughes IA. Psychological outcomes and gender-related development in
complete androgen insensitivity syndrome. Arch Sex Behav. 2003;32(2): 93–101.
14. Hoekzema E, Barba-Muller E, Pozzobon C, et al. Pregnancy leads to long-lasting changes in human
brain structure. Nat Neurosci. 2017;20:287–296.
15. Jaspers L, Frederik F, Bramer WM, et al. Efficacy and safety of flibanserin for the treatment of
hypoactive sexual desire disorder in women. A systematic review and meta-analysis. JAMA Intern
Med. 2016;176:453–462.
16. Jordan R, Hallam TJ, Molinoff P, Spana C. Developing treatments for female sexual dysfunction.
Clin Pharmacol Ther. 2011;89(1):137–141.
17. Kreukels BPC, Guillamon. Neuroimaging studies in people with gender incongruence. Int Rev
Psych. 2016;28:120–128.
18. Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and
predictors. JAMA. 1999;281(6):537–544.
19. LeVay S. A difference in hypothalamic structure between heterosexual and homosexual men.
Science. 1991;253(5023):1034–1037.
20. Mohnke S, Muller S, Amelung T, et al. Brain alterations in paedophilia: a critical review. Prog
Neurobio. 2014;122:1–23.
21. Nelson RJ. An Introduction to Behavioral Endocrinology. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2005.
22. Nottebohm F. The road we travelled: discovery, choreography, and significance of brain
replaceable neurons. Ann N Y Acad Sci. 2004;1016:628–658.
23. Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T, et al. Selective facilitation of sexual solicitation in the female
rat by a melanocortin receptor agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(27):10201–10204.
24. Ponseti J, Granert O, Van Eimeren T, et al. Human face processing is tuned to sexual age
preferences. Biol Lett. 2014;10:0200.
25. Pope Jr HG, Cohane GH, Kanayama G, et al. Testosterone gel supplementation for men with
refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2003;160(1):105–
111.
26. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
27. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive
function in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized

ERRNVPHGLFRVRUJ
 controlled trial. JAMA. 2003;289(20):2663–2672.
28. Reiner WG, Gearhart JP. Discordant sexual identity in some genetic males with cloacal exstrophy
assigned to female sex at birth. N Engl J Med. 2004;350(4):333–341.
29. Roselli CE, Larkin K, Resko JA, et al. The volume of a sexually dimorphic nucleus in the ovine
medial preoptic area/anterior hypothalamus varies with sexual partner preference. Endocrinology.
2004;145(2):478–483.
30. Rust J, Golombok S, Hines M, et al. The role of brothers and sisters in the gender development of
preschool children. J Exp Child Psychol. 2000;77(4):292–303.
31. Savic I, Gracia-Falgueras A, Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain in relation to
gender identity and sexual orientation. Prog Brain Res. 2010;186:41–62.
32. Soares CN, Almeida OP, Joffe H, et al. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive
disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen
Psychiatry. 2001;58(6):529–534.
33. Schule C, Eser D, Baghai C, et al. Neuroactive steroids in affective disorders: target for novel
antidepressant or anxiolytic drugs? Neuroscience. 2011;191:55–77.
34. Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis of Practical Applications. 2nd ed.
New York, NY: Cambridge University Press; 2000.
35. Wallen K. Nature needs nurture: the interaction of hormonal and social influences on the
development of behavioral sex differences in rhesus monkeys. Horm Behav. 1996;30(4):364–378.
36. Woolley CS, Weiland NG, McEwen BS, et al. Estradiol increases the sensitivity of hippocampal
CA1 pyramidal cells to NMDA receptor-mediated synaptic input: correlation with dendritic spine
density. J Neurosci. 1997;17(5):1848–1859.
37. Wright DW, Yeatts SD, Silbergleit R, et al. Very early administration of progesterone for acute
traumatic brain injury. NEJM. 2014;371:2457–2466.
38. Yang LY, Verhovshek T, Sengelaub DR. Brain-derived neurotrophic factor and androgen interact
in the maintenance of dendritic morphology in a sexually dimorphic rat spinal nucleus.
Endocrinology. 2004;145(1):161–168.
39. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. Hormone replacement therapy and incidence of
Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA. 2002;288(17):2123–2129.
40. Zucker KJ, Bradley SJ, Oliver G, et al. Psychosexual development of women with congenital
adrenal hyper-plasia. Horm Behav. 1996;30(4):300–318.

CAPÍTULO 17
1. Aron A, Fisher H, Mashek DJ, et al. Reward, motivation, and emotion systems associated with
early-stage intense romantic love. J Neurophysiol. 2005;94(1):327–337.
2. Becker JB, Breedlove SM, Crews D, et al. Behavioral Endocrinology. 2nd ed. Cambridge, MA:
MIT Press; 2002.
3. Bosch OJ, Meddle SL, Beiderbeck DI, et al. Brain oxytocin correlates with maternal aggression:
link to anxiety. J Neurosci. 2005;25(29):6807–6815.
4. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
5. Bridges RS. Endocrine regulation of parental behavior in rodents. In: Krasnegor NA, Bridges RS,
eds. Mammalian Parenting: Biochemical, Neurobiological and Behavioral Determinants. New
York, NY: Oxford University Press; 1990.
6. Buchen L. In their nurture. Nature. 2010;467:146–148.
7. Carr L, Iacoboni M, Dubeau MC, et al. Neural mechanisms of empathy in humans: a relay from
neural systems for imitation to limbic areas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(9):5497–5502.
8. Dapretto M, Davies MS, Pfeifer JH, et al. Understanding emotions in others: mirror neuron

ERRNVPHGLFRVRUJ
 dysfunction in children with autism spectrum disorders. Nat Neurosci. 2006;9(1):28–30.
9. Dawson G, Rogers S, Munson J, et al. Randomized, controlled trial of an intervention for toddlers
with autism: the Early Start Denver Model. Pediatrics. 2010;125(1):e17–e23.
10. Emanuele E, Politi P, Bianchi M, et al. Raised plasma nerve growth factor levels associated with
early-stage romantic love. Psychoneuroendocrinology. 2006;31:288–294.
11. Engh AL, Beehner JC, Bergman TJ, et al. Behavioral and hormonal responses to predation in
female chacma baboons (Papio hamadryas ursinus). Proc R Soc Lond B Biol Sci.
2006;273(1578):707–712.
12. Felsenfeld G, Groudine M. Controlling the double helix. Nature. 2003;421(6921):448–453.
13. Francis D, Diorio J, Liu D, et al. Nongenomic transmission across generations of maternal behavior
and stress responses in the rat. Science. 1999;286(5442):1155–1158.
14. Hazlett HC, Gu H, Munsell BC, et al. Early brain development in infants at high risk for autism
spectrum disorder. Nature. 2017;542:348–351.
15. Iacoboni M. Neural mechanisms of imitation. Curr Opin Neurobiol. 2005;15(6):632–637.
16. Klin A, Jones W, Schultz R, et al. Visual fixation patterns during viewing of naturalistic social
situations as predictors of social competence in individuals with autism. Arch Gen Psychiatry.
2002;59(9):809–816.
17. Klin A, Jones W, Schultz R, et al. Defining and quantifying the social phenotype in autism. Am J
Psychiatry. 2002;159(6):895–908.
18. Li M, Davidson P, Budin R, et al. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on maternal
behavior in postpartum female rats. Schizophr Res. 2004;70(1):69–80.
19. Lim MM, Wang Z, Olazabal DE, et al. Enhanced partner preference in a promiscuous species by
manipulating the expression of a single gene. Nature. 2004;429:754–757.
20. Liu D, Diorio J, Tannenbaum B, et al. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and
hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress. Science. 1997;277(5332):1659–1662.
21. McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC, et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor
in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009;12(3):342–348.
22. Mcgue M, Lykken DT. Genetic influence on risk of divorce. Psychol Sci. 1992;3(6):368–373.
23. Meyer-Lindenberg A, Domes G, Kirsch P, Heinrichs M. Oxytocin and vasopressin in the human
brain: social neuropeptides for translational medicine. Nat Rev Neurosci. 2011;12:524–538.
24. Moriuchi JM, Ami Klin MA, Jones W. Mechanisms of diminished attention to eyes in autism. Am J
Psychiatry. 2017;174:26–35.
25. Nelson RJ. An Introduction to Behavioral Endocrinology. 3rd ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2005.
26. Numan M, Sheehan TP. Neuroanatomical circuitry for mammalian maternal behavior. Ann N Y
Acad Sci. 1997;807:101–125.
27. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
28. Redcay E, Courchesne E. When is the brain enlarged in autism? A meta-analysis of all brain size
reports. Biol Psychiatry. 2005;58(1):1–9.
29. Rizzolatti G, Fogassi L, Gallese V. Neurophysiological mechanisms underlying the understanding
and imitation of action. Nat Rev Neurosci. 2001;2(9):661–670.
30. Rosenblatt JS, Siegel HI, Mayer AD. Progress in the study of maternal behavior in the rat:
hormonal, nonhormonal, sensory, and developmental aspects. Adv Study Behav. 1979;10:225–311.
31. Schultz RT, Anderson GM. The neurobiology of autism and the pervasive developmental disorders.
In: Charney DS, Nestler EJ, eds. Neurobiology of Mental Illness. 2nd ed. Oxford: Oxford University
Press; 2004:954–967.
32. Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, et al. Loss of mTOR-dependent macroautophagy causes austic-like
synaptic pruning deficits. Neuron. 2014;83:1131–1143.
33. Taylor SE, Klein LC, Lewis BP, et al. Biobehavioral responses to stress in females: tend-and-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 befriend, not fight-or-flight. Psychol Rev. 2000;107(3):411–429.
34. Terkel J, Rosenblatt JS. Maternal behavior induced by maternal blood plasma injected into virgin
rats. J Comp Physiol Psychol. 1968;65(3):479–482.
35. Walem H, Wastberg L, Henningsson S, et al. Genetic variation in the vasopressin receptor 1a gene
(AVPR1A) associates with pair-bonding behavior in humans. Proc Natl Acad Sci U S A.
2008;105(37):14153–14156.
36. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat
Neurosci. 2004;7(8):847–854.
37. Werner E, Dawson G. Validation of the phenomenon of autistic regression using home videotapes.
Arch Gen Psychiatry. 2005;62(8):889–895.
38. Wolff JJ, Gu H, Gerig G, et al. Differences in white matter fiber tract development present from 6
to 24 months in infants with autism. Am J Psychiatry. 2012;169(6):589–600.
39. Young LJ, Wang Z. The neurobiology of pair bonding. Nat Neurosci. 2004;7(10):1048–1054.
40. Zietsch BP, Westberg L, Santtila P, Patrick J. Genetic analysis of human extrapair mating:
heritability, between-sex correlation, and receptor genes for vasopressin and oxytocin. Evol Hum
Behav. 2015;36:130–136.

CAPÍTULO 18
1. Akers KG, Martinez-Canabal A, Restivo L, et al. Hippocampal neurogenesis regulates forgetting
during adulthood and infancy. Science. 2014;344:598–602.
2. Annese J, Schenker-Ahmed NM, Bartsch H, et al. Postmortem examination of patient H.M.’s brain
based on histological sectioning and digital 3D reconstruction. Nature Commun. 2014;5, Article
number: 3122. doi:10.1038/ncomms4122.
3. Barad M. Fear extinction in rodents: basic insight to clinical promise. Curr Opin Neurobiol.
2005;15(6):710–715.
4. Bayley PJ, Gold JJ, Hopkins RO, et al. The neuroanatomy of remote memory. Neuron.
2005;46(5):799–810.
5. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
6. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
7. Corkin S. What’s new with the amnesic patient H.M.? Nat Rev Neurosci. 2002;3(2):153–160.
8. Frankland PW, Bontempi B. The organization of recent and remote memories. Nat Rev Neurosci.
2005;6(2): 119–130.
9. Genoux D, Haditsch U, Knobloch M, et al. Protein phosphatase 1 is a molecular constraint on
learning and memory. Nature. 2002;418(6901):970–975.
10. Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti, et al. HDAC2 negatively regulates memory formation and
synaptic plasticity. Nature. 2009;459(7243):55–60.
11. Hebb DO. The Organization of Behavior. New York, NY: Wiley; 1949.
12. Hofmann SG, Smits JAJ, Asnaani A, et al. Cognitive enhancers for anxiety disorders. Pharmacol
Biochem Behav. 2011;99:275–284.
13. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New York, NY:
McGraw-Hill; 2000.
14. Kirn J, O’Loughlin B, Kasparian S, et al. Cell death and neuronal recruitment in the high vocal
center of adult male canaries are temporally related to changes in song. Proc Natl Acad Sci U S A.
1994;91(17):7844–7848.
15. Kroes MCW, Tendolkar I, Van Wingen GA, Van Waarde JA, Strange BA, Fernandez G. An
electroconvulsive therapy procedure impairs reconsolidation of episodic memories in humans. Nat

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Neurosci. 2014;17(2):204–206.
16. Lamprecht R, LeDoux J. Structural plasticity and memory. Nat Rev Neurosci. 2004;5(1):45–54.
17. Leuner B, Falduto J, Shors TJ. Associative memory formation increases the observation of dendritic
spines in the hippocampus. J Neurosci. 2003;23(2):659–665.
18. Leuner B, Mendolia-Loffredo S, Kozorovitskiy Y, et al. Learning enhances the survival of new
neurons beyond the time when the hippocampus is required for memory. J Neurosci.
2004;24(34):7477–7481.
19. Luria AR. The Mind of a Mnemonist. New York, NY: Basic Books; 1968.
20. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, et al. Sites of neocortical reorganization critical for remote
spatial memory. Science. 2004;305(5680):96–99.
21. McGuire JF, Wu MS, Piacentini J, McCracken T, Storch EA. A meta-analysis of D-cycloserine in
exposure-based treatment: moderators of treatment efficacy, response, and diagnostic remission. J
Clin Psych. 2017;78(2):196–206.
22. Meiri N, Rosenblum K. Lateral ventricle injection of the protein synthesis inhibitor anisomycin
impairs long-term memory in a spatial memory task. Brain Res. 1998;789(1):48–55.
23. Mikaelsson MA, Miller CA. The path to epigenetic treatment of memory disorders. Neurobiol
Learn Mem. 2011;96:13–18.
24. Nader K, Schafe GE, Le Doux JE. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for
reconsolidation after retrieval. Nature. 2000;406(6797):722–726.
25. Nobler MS, Sackeim HA. Neurobiological correlates of the cognitive side effects of
electroconvulsive therapy. J ECT. 2008;24(1):40–45.
26. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
27. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, et al. Cognitive enhancers as adjuncts to
psychotherapy: use of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear. Arch Gen
Psychiatry. 2004;61(11):1136–1144.
28. Sackeim HA, Prudic J, Ruller R, et al. The cognitive effects of electroconvulsive therapy in
community settings. Neuropsychopharmacology. 2007;32:244–454.
29. Santini E, Ge H, Ren K, et al. Consolidation of fear extinction requires protein synthesis in the
medial prefrontal cortex. J Neurosci. 2004;24(25):5704–5710.
30. Van Hoesen GW. The parahippocampal gyrus: new observations regarding its cortical connections
in the monkey. Trends Neurosci. 1982;5:345–350.
31. Wei Y, Krishnan GP, Bazhenov M. Synaptic mechanisms of memory consolidation during sleep
slow oscillations. J Neurosci. 2016;36(15):4231–4247.

CAPÍTULO 19
1. Andreasen NC. The Creating Brain: The Neuroscience of Genius. New York, NY: Dana Press;
2005.
2. Beckett C, Maughan B, Rutter M, et al. Do the effects of early severe deprivation on cognition
persist into early adolescence? Findings from the English and Romanian adoptees study. Child Dev.
2006;77(3):696–711.
3. Breslau N, Lucia VC, Alvarado GF. Intelligence and other predisposing factors in exposure to
trauma and posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1238–1245.
4. Carlsson I, Wendt PE, Risberg J. On the neurobiology of creativity. Differences in frontal activity
between high and low creative subjects. Neuropsychologia. 2000;38(6):873–885.
5. Carson SH, Peterson JB, Higgins DM. Decreased latent inhibition is associated with increased
creative achievement in high-functioning individuals. J Pers Soc Psychol. 2003;85(3):499–506.
6. Dierssen M, Ramakers GJA. Dendritic pathology in mental retardation: from molecular genetics to

ERRNVPHGLFRVRUJ
 neurobiology. Genes Brain Behav. 2006;5(suppl 2):48–60.
7. Dietrich A, Kanso R. A review of EEG, ERP, and neuroimaging studies of creativity and insight.
Psychol Bull. 2010;136(5):822–848.
8. Glascher J, Rudrauf D, Colom R, et al. Distributed neural system for general intelligence revealed
by lesion mapping. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(10):4705–4709.
9. Gottfredson LS. The general intelligence factor. Sci Am Presents: Exploring Intell. 1998;9(4):24–
29.
10. Gray JR, Thompson PM. Neurobiology of intelligence: science and ethics. Nat Rev Neurosci.
2004;5(6):471–482.
11. Haaz J, Westlye ET, Fjaer S, Espeseth T, Lundervold A, Lundervold AJ. General fluid-type
intelligence is related to indices of white matter structure in middle-aged and old adults.
Neuroimage. 2013;83:372–383.
12. Haier RJ. The Neuroscience of Intelligence. Cambridge University Press; 2016.
13. Hearne LJ, Mattingley JB, Cocchi L. Functional brain networks related to individual differences in
human intelligence at rest. Sci Rep. 2016;6:32328. doi:10.1038/ srep32328.
14. Harris JC. Chauvet Cave: the panel of horses. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(9):869–870.
15. Ilieva I, Boland J, Farah MJ. Objective and subjective cognitive enhancing effects of mixed
amphetamine salts in healthy people. Neuropharmacolgy. 2013;64:496–505.
16. Jamison KR. Manic-depressive illness and creativity. Sci Am. 1995;272(2):62–67.
17. Kahn RS, Keefe RSE. Schizophrenia is a cognitive illness – time for a change in focus. JAMA
Psychiatry. 2013;70(10):1107–1112.
18. Kyaga S, Lichtenstein P, Boman M, Hutman C, Langstrom N, Landen M. Br J Psychiatry. 2011;
199:373–379.
19. Limb CJ, Braun AR. Neural substrates of spontaneous musical performance: an fMRI study of jazz
improvisation. PLoS One. 2008:e1679. doi:10.1371/journal. pone.0001679.
20. MacCabe JH, Lambe MP, Cnattingius S, et al. Excellent school performance at age 16 and risk of
adult bipolar disorder: national cohort study. Br J Psychiatry. 2010;196:109–115.
21. Maher B. Poll results: look who’s doping. Nature. 2008;452:674–675.
22. McDaniel MA. Big-brained people are smarter: a meta-analysis of the relationship between in vivo
brain volume and intelligence. Intelligence. 2005;33(4):337–346.
23. Mell JC, Howard SM, Miller BL. Art and the brain: the influence of frontotemporal dementia on an
accomplished artist. Neurology. 2003;60(10):1707–1710.
24. Nottebohm F. The road we travelled: discovery, choreography, and significance of brain
replaceable neurons. Ann N Y Acad Sci. 2004;1016:628–658.
25. Plomin R, DeFries JC. The genetics of cognitive abilities and disabilities. Sci Am. 1998;278(5):62–
69.
26. Purpura DP. Dendritic spine “dysgenesis” and mental retardation. Science. 1974;186(4169):1126–
1128.
27. Roth G, Dicke U. Evolution of the brain and intelligence. Trends Cogn Sci. 2005;9(5):250–257.
28. Schoenemann PT, Sheehan MJ, Glotzer LD. Prefrontal white matter volume is disproportionately
larger in humans than in other primates. Nat Neurosci. 2005;8(2):242–252.
29. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, et al. Intellectual ability and cortical development in children and
adolescents. Nature. 2006;440(7084):676–679.
30. Shaywitz SE, Shaywitz BA. Dyslexia (specific reading disability). Biol Psychiatry.
2005;57(11):1301–1309.
31. Simonton DK. Are genius and madness related? Contemporary answers to an ancient question.
Psychiatry Times. 2005;22(7):21–23.
32. Smith ME, Farah MJ. Are prescription stimulants “Smart Pills”? The epidemiology and cognitive

ERRNVPHGLFRVRUJ
 neuroscience of prescription stimulant use by normal healthy individuals. Psychol Bull.
2011;137(5):717–741.
33. Stix G. Turbocharging the brain. Sci Am. 2009;301(4): 46–55.

CAPÍTULO 20
1. Banaschewski T, Becker K, Scherag S, Franke B, Coghill D. Molecular genetics of attention-
deficit/ hyperactivity disorder: an overview. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010;19:237–257.
2. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain. 4th ed. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
3. Ben-Pazi H, Shalev RS, Gross-Tsur V, et al. Age and medication effects on rhythmic response in
ADHD: possible oscillatory mechanisms? Neuropsychologia. 2006;44:412–416.
4. Bobb AJ, Castellanos FX, Addington AM, et al. Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to
2004. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;132(1):109–125.
5. Cardinal RN, Pennicott DR, Sugathapala CL, et al. Impulsive choice induced in rats by lesions of
the nucleus accumbens core. Science. 2001;292(5526):2499–2501.
6. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, et al. Limbic corticostriatal systems and delayed
reinforcement. Ann N Y Acad Sci. 2004;1021:33–50.
7. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, et al. Developmental trajectories of brain volume abnormalities
in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. JAMA.
2002;288(14):1740–1748.
8. Castellanos FX, Tannock R. Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for
endophenotypes. Nat Rev Neurosci. 2002;3(8):617–628.
9. Castner SA, Williams GV, Goldman-Rakic PS. Reversal of antipsychotic-induced working memory
deficits by short-term dopamine D1 receptor stimulation. Science. 2000;287(5460):2020–2022.
10. Faraone SV, Biederman J, Mick E. The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity
disorder: a meta-analysis of follow-up studies. Psychol Med. 2006;36(2):159–165.
11. Franke B, Meale BM, Faraone SV. Genome-wide association studies in ADHD. Hum Genet.
2009;126: 13–50.
12. Fuster JM. Unit activity in prefrontal cortex during delayed-response performance: neuronal
correlates of transient memory. J Neurophysiol. 1973;36(1):61–78.
13. Gelade K, Bink M, Janssen TWP, Van Mourik R, Maras A, Oosterlaan J. An RCT into the effects
of neurofeedback on neurocognitive functioning compared to stimulant medication and physical
activity in children with ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2017;26:457–468.
14. Greenberg LM, Crosby RD. A Summary of Developmental Normative Data on the T.O.V.A. Ages 4
to 80+. Unpublished Manuscript Available through The TOVA Company; 1992.
15. Hawi Z, Cummins TDR, Tong J, et al. The molecular genetic architecture of attention deficit
hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2015;20:289–297.
16. Landhuis CE, Poulton R, Welch D, Hancox RJ. Does childhood television viewing lead to attention
problems in adolescence? Results from a prospective longitudinal study. Pediatrics. 2007;120:532–
537.
17. Larisch R, Sitte W, Antke C, et al. Striatal dopamine transporter density in drug naive patients with
attention-deficit/hyperactivity disorder. Nucl Med Commun. 2006;27(3):267–270.
18. Levesque J, Beauregard M, Mensour B. Effect of neurofeedback training on the neural substrates of
selective attention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a functional magnetic
resonance imaging study. Neurosci Lett. 2006;394(3):216–221.
19. Lillard AS, Peterson J. The immediate impact of different types of television on young children’s
executive function. Pediatrics. 2011;128:644–649.

ERRNVPHGLFRVRUJ
20. McEvoy SP, Stevenson MR, McCartt AT, et al. Role of mobile phones in motor vehicle crashes
resulting in hospital attendance: a case-crossover study. BMJ. 2005;331(7514):428.
21. Mozley PD, Acton PD, Barraclough ED, et al. Effects of age on dopamine transporters in healthy
humans. J Nucl Med. 1999;40(11):1812–1817.
22. Nakao T, Radua J, Rubia K, Mataix-Cols D. Gray matter volume abnormalities in ADHD: voxel-
based meta-analysis exploring the effects of age and stimulant medication. Am J Psychiatry.
2011;168(11):1154–1163.
23. Nutt DJ, King LA, Phillips LD. Drug harm in the UK: a multicriteria decision analysis. Lancet.
2010;376:1558–1565.
24. Phillips AG, Ahn S, Floresco SB. Magnitude of dopamine release in medial prefrontal cortex
predicts accuracy of memory on a delayed response task. J Neurosci. 2004;24(2):547–553.
25. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
26. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, et al. Longitudinal mapping of cortical thickness and clinical
outcome in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen
Psychiatry. 2006;63(5):540–549.
27. Tamm L, Menon V, Reiss AL. Parietal attentional system aberrations during target detection in
adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: event-related fMRI evidence. Am J
Psychiatry. 2006;163(6):1033–1043.
28. Van Elst LT, Maier S, Kloppel S, et al. The effect of methylphenidate intake on brain structure in
adults with ADHD in a placebo-controlled randomized trial. J Psychiatry Neruosci. 2016;41(6):422–
430.
29. Toplak ME, Dockstader C, Tannock R. Temporal information processing in ADHD: findings to
date and new methods. J Neurosci Methods. 2006;151(1):15–29.
30. Volkow ND. Long-term safety of stimulant use for ADHD: findings from nonhuman primates.
Neuropsychopharmacology. 2012;37:2551–2552.
31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Evidence that methylphenidate enhances the saliency of a
mathematical task by increasing dopamine in the human brain. Am J Psychiatry. 2004;161(7):1173–
1180.
32. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Imaging the effects of methylphenidate on brain
dopamine: new model on its therapeutic actions for attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol
Psychiatry. 2005;57(11):1410–1415.

CAPÍTULO 21
1. Autry A, Adachi M, Nosyreva E, et al. NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural
antidepressant responses. Nature. 2011;475:91–95.
2. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine
pathway in social defeat stress. Science. 2006;311(5762):864–868.
3. Berton O, Nestler EJ. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat
Rev Neurosci. 2006;7(2):137–151.
4. Brady RO, Margolis A, Masters GA, Keshavan M, Ongur D. Bipolar mood state reflected in
cortico-amygdala resting state connectivity: a cohort and longitudinal study. J Affect Disord.
2017;217:205–209.
5. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a
polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301:386–389.
6. Deuschle M, Schweiger U, Weber B, et al. Diurnal activity and pulsatility of the hypothalamus-
pituitary-adrenal system in male depressed patients and healthy controls. J Clin Endocrinol Metab.
1997;82(1):234–238.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 7. Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain
stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Bio
Psychiatry. 2015;78:240–248.
8. Drevets WC. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the
cognitive-emotional features of mood disorders. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240–249.
9. Duman RS. The neurochemistry of depressive disorders: preclinical studies. In: Charney DS,
Nestler EJ, eds. Neurobiology of Mental Illness. 2nd ed. New York, NY: Oxford University Press;
2004:421–439.
10. Dwivedi Y, Rizavi HS, Conley RR, et al. Altered gene expression of brain-derived neurotrophic
factor and receptor tyrosine kinase B in postmortem brain of suicide subjects. Arch Gen Psychiatry.
2003;60(8):804–815.
11. Haldane M, Frangou S. New insights help define the pathophysiology of bipolar affective disorder:
neuroimaging and neuropathology findings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
2004;28(6): 943–960.
12. Haldane M, Frangou S. Functional neuroimaging studies in mood disorders. Acta Neuropsychiatr.
2006; 18:88–99.
13. Holsboer F. Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implications for
therapy. J Affect Disord. 2001;62(1–2):77–91.
14. Koss S, George MS. Functional magnetic resonance imaging investigations in mood disorders. In:
Soares JC, ed. Brain Imaging in Affective Disorders. New York, NY: Marcel Dekker Inc; 2003.
15. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, et al. Glutamate N-methyl-D-asprartate receptor antagonists rapidly
reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure. Bio Psychiatry.
2011;69:754–761.
16. Mamounas LA, Blue ME, Siuciak JA, et al. Brain-derived neurotrophic factor promotes the
survival and sprouting of serotonergic axons in rat brain. J Neurosci. 1995;15(12):7929–7939.
17. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to
develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry.
2003;53(8):707–742.
18. McQuade R, Young AH. Future therapeutic targets in mood disorders: the glucocorticoid receptor.
Br J Psychiatry. 2000;177:390–395.
19. Moore GJ, Bebchuk JM, Wilds IB, et al. Lithium-induced increase in human brain grey matter.
Lancet. 2000;356(9237):1241–1242.
20. Muller VI, Cieslik EC, Serbanescu I, Laird AR, Fox PT, Eickhoff SB. Altered brain activity in
unipolar depression revisited. Meta-analyses of neuroimaging studies. JAMA Psychiatry.
2017;74(1):47-55.
21. Nobler MS, Oquendo MA, Kegeles LS, et al. Decreased regional brain metabolism after ECT. Am J
Psychiatry. 2001;158(2):305–308.
22. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J, et al. Morphometric evidence for neuronal and glial
prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry. 1999;45(9):1085–1098.
23. Risch N, Herrell R, Lehner T, et al. Interaction between the serotonin transporter gene (5-
HTTLPR), stressful life events, and risk of depression. JAMA. 2009;301(23):2462–2471.
24. Santarelli L, Saxe M, Gross C, et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral
effects of antidepressants. Science. 2003;301(5634):805–809.
25. Tsankova NM, Berton O, Renthal W, et al. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse
model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci. 2006;9(4):519–525.
26. Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies.
Am J Psychiatry. 2004;161(11):1957–1966.
27. Whitton AE, Treatway MT, Pizzagalli DA. Reward processing dysfunction in major depression,
bipolar disorder and schizophrenia. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(1):7–12.

ERRNVPHGLFRVRUJ
28. Wolkowitz OM, Wolf J, Shelly W, et al. Serum BDNF levels before treatment predict SSRI
response in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35:1623–1630.
29. Wong ML, Licinio J. Research and treatment approaches to depression. Nat Rev Neurosci.
2001;2(5):343–351.
30. Zanos P, Moaddel R, Morris P, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of
ketamine metabolites. Nature. 2016;533:481–486.
31. Zobel AW, Nickel T, Sonntag A, et al. Cortisol response in the combined dexamethasone/CRH test
as predictor of relapse in patients with remitted depression. A prospective study. J Psychiatr Res.
2001;35(2):83–94.

CAPÍTULO 22
1. Abi-Dargham A, Krystal JH, Anjilvel S, et al. Alterations of benzodiazepine receptors in type II
alcoholic subjects measured with SPECT and [123I] iomazenil. Am J Psychiatry.
1998;155(11):1550–1555.
2. Barlow DH, Gorman JM, Shear MK, et al. Cognitive-behavioral therapy, imipramine, or their
combination for panic disorder: a randomized controlled trial. JAMA. 2000;283(19):2529–2536.
3. Baxter Jr LR, Schwartz JM, Bergman KS, et al. Caudate glucose metabolic rate changes with both
drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry.
1992;49(9):681–689.
4. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine
pathway in social defeat stress. Science. 2006;311(5762):864–868.
5. Breedlove SM, Watson NV. Biological Psychology. 7th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2013.
6. Burghardt NS, Sigurdsson T, Gorman JM, McEwen BS, LeDoux JE. Chronic antidepressant
treatment impairs the acquisition of fear extinction. Bio Psychiatry. 2013;73:1078–1086.
7. Burghardt NS, Bauer EP. Acute and chronic effects of selective serotonin reuptake inhibitor
treatment on fear conditioning: implications for underlying fear circuits. Neurosci. 2013;247:253–
272.
8. Calder AJ, Lawrence AD, Young AW. Neuropsychology of fear and loathing. Nat Rev Neurosci.
2001;2(5):352–363.
9. Charney DS. Neuroanatomical circuits modulating fear and anxiety behaviors. Acta Psychiatr
Scand Suppl. 2003;417:38–50.
10. Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, et al. Common changes in cerebral blood flow in patients
with social phobia treated with citalopram or cognitive-behavioral therapy. Arch Gen Psychiatry.
2002;59(5):425–433.
11. Gilbertson MW, Shenton ME, Ciszewski A, et al. Smaller hippocampal volume predicts pathologic
vulnerability to psychological trauma. Nat Neurosci. 2002;5(11):1242–1247.
12. Gross C, Hen R. The developmental origins of anxiety. Nat Rev Neurosci. 2004;5(7):545–552.
13. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, et al. Persistent high cortisol responses to repeated
psychological stress in a subpopulation of healthy men. Psychosom Med. 1995;57(5):468–474.
14. Kremen WS, Koenen KC, Afari N, Lyons MJ. Twin studies of posttraumatic stress disorder:
differentiating vulnerability factors from sequelae. Neuropharmacology. 2012;62:647–653.
15. Kushner MG, Abrams K, Borchardt C. The relationship between anxiety disorders and alcohol use
disorders: a review of major perspectives and findings. Clin Psychol Rev. 2000;20(2):149–171.
16. Lang PJ, McTeague LM, Bradley MM. RDoC, DSM, and the reflex physiology of fear: a
biodimensional analysis of the anxiety disorders spectrum. Psychophysiology. 2016;53:336–347.
17. LeDoux JE. Emotion, memory and the brain. Sci Am. 1994;270(6):50–57.
18. LeDoux JE. The Synaptic Self: How Our Brains Become Who We Are. New York, NY: Viking;

ERRNVPHGLFRVRUJ
 2002.
19. LeDoux JE, Pine DS. Using neuroscience to help understand fear and anxiety: a two-system
framework. Am J Psychiatry. 2016;173:1083–1093.
20. Likhtik E, Pelletier JG, Paz R, et al. Prefrontal control of the amygdala. J Neurosci.
2005;25(32):7429–7437.
21. Lorberbaum JP, Kose S, Johnson MR, et al. Neural correlates of speech anticipatory anxiety in
generalized social phobia. Neuroreport. 2004;15(18):2701–2705.
22. Mahan AL, Ressler KJ. Fear conditioning, synaptic plasticity and the amygdala: implications for
posttraumatic stress disorder. Trends Neurosci. 2012;35(1):24–35.
23. Maren S, Ferrario CR, Corcoran KA, et al. Protein synthesis in the amygdala, but not the auditory
thalamus, is required for consolidation of Pavlovian fear conditioning in rats. Eur J Neurosci.
2003;18(11):3080–3088.
24. Maxmen A. Psychedelic compound in ecstasy moves closer to approval to treat PTSD. Nature.
2017. doi:10.1038/nature.2017.21917.
25. Mashour GA, Walker EE, Martuza RL. Psychosurgery: past, present, and future. Brain Res Brain
Res Rev. 2005;48(3):409–419.
26. Montgomery SM, Ehlin A, Sacker A. Breast feeding and resilience against psychosocial stress.
Arch Dis Child. 2006;91(12):990–994.
27. Ostrowski SA, Delanhanty DL. Prospects for the pharmacological prevention of post-traumatic
stress in vulnerable individuals. CNS Drugs. 2014;28:195–203.
28. Otto MW, Smits JAJ, Reese HE. Combined psychotherapy and pharmacotherapy for mood and
anxiety disorders in adults: review and analysis. Clin Psychol: Sci Pract. 2005;12(1):72–86.
29. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. Neuroscience. 6th ed. Sunderland, MA: Sinauer; 2017.
30. Richter EO, Davis KD, Hamani C, et al. Cingulotomy for psychiatric disease: microelectrode
guidance, a callosal reference system for documenting lesion location, and clinical results.
Neurosurgery. 2004;54(3):622–628, discussion 8–30.
31. Shin LM, Wright CI, Cannistraro PA, et al. A functional magnetic resonance imaging study of
amygdala and medial prefrontal cortex responses to overtly presented fearful faces in posttraumatic
stress disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(3):273–281.
32. Stein DJ. Obsessive-compulsive disorder. Lancet. 2002;360(9330):397–405.
33. Ursin H, Baade E, Levine S. Psychobiology of Stress: A Study of Coping Men. New York, NY:
Academic Press; 1978.
34. Vyas A, Pillai AG, Chattarji S. Recovery after chronic stress fails to reverse amygdaloid neuronal
hypertrophy and enhanced anxiety-like behavior. Neuroscience. 2004;128(4):667–673.
35. Willyard C. Remembered for forgetting. Nat Med. 2012;18:482–484.
36. Yen CP, Kung SS, Su YF, et al. Stereotactic bilateral anterior cingulotomy for intractable pain. J
Clin Neurosci. 2005;12(8):886–890.
37. Zhong G, Wang Y, Zhang Y, Zhao Y. Association between benzodiazepine use and dementia: a
meta-analysis. PLoS One. 2015;10:e0127836.

CAPÍTULO 23
1. Abdolmaleky HM, Cheng KH, Russo A, et al. Hypermethylation of the reelin (RELN) promoter in
the brain of schizophrenic patients: a preliminary report. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.
2005;134(1):60–66.
2. Adityanjee, Aderibigbe YA, Theodoridis D, et al. Dementia praecox to schizophrenia: the first 100
years. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53(4):437–448.
3. Akbarian S, Kim JJ, Potkin SG, et al. Gene expression for glutamic acid decarboxylase is reduced

ERRNVPHGLFRVRUJ
 without loss of neurons in prefrontal cortex of schizophrenics. Arch Gen Psychiatry.
1995;52(4):258–266.
4. Baumeister AA, Francis JL. Historical development of the dopamine hypothesis of schizophrenia. J
Hist Neurosci. 2002;11(3):265–277.
5. Black DN, Taber KH, Hurley RA. Metachromatic leukodystrophy: a model for the study of
psychosis. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2003;15(3):289–293.
6. Cannon TD, Chung Y, He G, et al. Progressive reduction in cortical thickness as psychosis
develops: a multisite longitudinal neuroimaging study of youth at elevated clinical risk. Bio
Psychiatry. 2015;77:147–157.
7. Chung DW, Fish KN, Lewis DA. Pathological basis for deficient excitatory drive in cortical
parvalbumin interneurons in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2016;173:1131–1139.
8. Davis KL, Stewart DG, Friedman JI, et al. White matter changes in schizophrenia: evidence for
myelin-related dysfunction. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(5):443–456.
9. Dierks T, Linden DE, Jandl M, et al. Activation of Heschls gyrus during auditory hallucinations.
Neuron. 1999;22(3):615–621.
10. Evans K, McGrath J, Milns R. Searching for schizophrenia in ancient Greek and Roman literature:
a systematic review. Acta Psychiatr Scand. 2003;107(5):323–330.
11. Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA, et al. Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of
schizophrenia. Schizophr Res. 2006;81(1):47–63.
12. Glantz LA, Lewis DA. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons
in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(1):65–73.
13. Gogtay N, Sporn A, Rapoport J. Structural brain MRI studies in childhood-onset schizophrenia and
childhood atypical psychosis. In: Lawrie S, Johnstone E, Weinberger D, eds. New York, NY: Oxford
University Press; 2004.
14. Hakak Y, Walker JR, Li C, et al. Genome-wide expression analysis reveals dysregulation of
myelination-related genes in chronic schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(8):4746–
4751.
15. Harrison PJ. Recent genetic finds in schizophrenia and their therapeutic relevance. J Psychopharm.
2015;29:85–96.
16. Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, et al. Long-term antipsychotic treatment and brain volumes. Arch
Gen Psychiatry. 2011;68(2):128–137.
17. Hof PR, Haroutunian V, Friedrich Jr VL, et al. Loss and altered spatial distribution of
oligodendrocytes in the superior frontal gyrus in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2003;53(12):1075–
1085.
18. Howes OD, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III—the final common
pathway. Schizophr Bull. 2009;35(3):549–562.
19. Hubl D, Koenig T, Strik W, et al. Pathways that make voices: white matter changes in auditory
hallucinations. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(7):658–668.
20. Hulshoff Pol HE, Schnack HG, Bertens MG, et al. Volume changes in gray matter in patients with
schizophrenia. Am J Psychiatry. 2002;159(2):244–250.
21. Kong A, Frigge ML, Masson G, et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age
to disease risk. Nature. 2012;488:471–475.
22. Lawrie S, Johnstone E, Weinberger D. Schizophrenia: From Neuroimaging to Neuroscience. New
York, NY: Oxford University Press; 2004.
23. Lesh TA, Tanase C, Geib BR, et al. A multimodal analysis of antipsychotic effects on brain
structure and function in first-episode schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2015;72:226–234.
24. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nat Rev
Neurosci. 2005;6(4):312–324.

ERRNVPHGLFRVRUJ
25. Lewis DA, Lieberman JA. Catching up on schizophrenia: natural history and neurobiology. Neuron.
2000;28(2):325–334.
26. Liberman RP, Musgrave JG, Langlois J. Taunton State Hospital, Massachusetts. Am J Psychiatry.
2003;160(12):2098.
27. MacDonald ML, Alhassan J, Newman JT, et al. Selective loss of smaller spines in schizophrenia.
Am J Psychiatry. 2017;174:586–594.
28. McClellan JM, Susser E, King MC. Maternal famine, de novo mutations, and schizophrenia. JAMA.
2006;296(5):582–584.
29. Pedersen CB, Mortensen PB. Urbanization and traffic related exposures as risk factors for
schizophrenia. BMC Psychiatry. 2006;6:2.
30. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from
108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014;511:421–427.
31. Selemon LD. Increased cortical neuronal density in schizophrenia. Am J Psychiatry.
2004;161(9):1564.
32. Selemon LD, Goldman-Rakic PS. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of
schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999;45(1):17–25.
33. Sporn AL, Greenstein DK, Gogtay N, et al. Progressive brain volume loss during adolescence in
childhood-onset schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003;160(12):2181–2189.
34. Suddath RL, Christison GW, Torrey EF, et al. Anatomical abnormalities in the brains of
monozygotic twins discordant for schizophrenia. N Engl J Med. 1990;322(12):789–794.
35. Tamminga C, Hashimoto T, Volk DW, et al. GABA neurons in the human prefrontal cortex. Am J
Psychiatry. 2004;161(10):1764.
36. Tienari P, Wynne LC, Sorri A, et al. Genotype-environment interaction in schizophrenia-spectrum
disorder. Long-term follow-up study of Finnish adoptees. Br J Psychiatry Suppl. 2004;184:216–222.
37. Torrey EF, Miller J. The Invisible Plague: The Rise of Mental Illness from 1750 to the Present.
New Brunswick, NJ: Rutgers University Press; 2001.
38. Voineskos AN, Foussias G, Lerch J, et al. Neuroimaging evidence for the deficit subtype of
schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2013;79:472–480.
39. Walker E, Kestler L, Bollini A, et al. Schizophrenia: etiology and course. Annu Rev Psychol.
2004;55:401–430.
40. Weinberger DR, Berman KF, Zec RF. Physiologic dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in
schizophrenia. I. Regional cerebral blood flow evidence. Arch Gen Psychiatry. 1986;43(2):114–124.
41. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode
psychosis at 7 years of follow-up of and early dose reduction/discontinuation or maintenance
treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry.
2013;70:913–920.

CAPÍTULO 24
1. Baas PW, Qiang L. Neuronal microtubules: when the MAP is the roadblock. Trends Cell Biol.
2005; 15(4):183–187.
2. Bennett DA, Schneider JA, Wilson RS, et al. Education modifies the association of amyloid but not
tangles with cognitive function. Neurology. 2005;65(6):953–955.
3. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer’s disease. Lancet. 2006;368(9533):387–403.
4. Braak H, Braak E. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories.
Neurobiol Aging. 1997;18(4):351–357.
5. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate
Alzheimer’s disease. NEJM. 2014;370:311–321.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 6. Erickson EL, Voss MW, Prakash RS, et al. Exercise training increases size of hippocampus and
improves memory. PNAS. 2011;108:3017–3022.
7. Finger S. Origins of Neuroscience: A History of Explorations into Brain Functions. Oxford: Oxford
University Press; 1994.
8. Fox NC, Schott JM. Imaging cerebral atrophy: normal ageing to Alzheimer’s disease. Lancet. 2004;
363(9406):392–394.
9. Fuso A, Seminara L, Cavallaro RA, et al. S-adenosylmethionine/homocysteine cycle alterations
modify DNA methylation status with consequent deregulation of PS1 and BACE and beta-amyloid
production. Mol Cell Neurosci. 2005;28(1):195–204.
10. Hayflick L. The future of ageing. Nature. 2000;408 (6809):267–269.
11. Herholz K, Salmon E, Perani D, et al. Discrimination between Alzheimer dementia and controls by
automated analysis of multicenter FDG PET. Neuroimage. 2002;17(1):302–316.
12. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New York, NY:
McGraw-Hill; 2000.
13. Lemere CA, Maier M, Jiang L, et al. Amyloid-beta immunotherapy for the prevention and
treatment of Alzheimer disease: lessons from mice, monkeys, and humans. Rejuvenation Res.
2006;9(1):77–84.
14. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet.
Published online July 20, 2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31363–6.
15. Mattson MP. Pathways towards and away from Alzheimer’s disease. Nature. 2004;430(7000):631–
639.
16. Mattson MP, Magnus T. Ageing and neuronal vulnerability. Nat Rev Neurosci. 2006;7(4):278–294.
17. Morgan D, Diamond DM, Gottschall PE, et al. A beta peptide vaccination prevents memory loss in
an animal model of Alzheimer’s disease. Nature. 2000;7(6815):982–985.
18. Mortimer JA. Brain reserve and the clinical expression of Alzheimer’s disease. Geriatrics.
1997;52(suppl 2):S50–S53.
19. Qin W, Chachich M, Lane M, et al. Calorie restriction attenuates Alzheimer’s disease type brain
amyloidosis in squirrel monkeys (Saimiri sciureus). J Alzheimers Dis. 2006;10:417–422.
20. Ridley RM, Baker HF, Windle CP, et al. Very long term studies of the seeding of beta-amyloidosis
in primates. J Neural Transm. 2006;113:1243–1251.
21. Salloway S, Sperling R, Fox NC, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate
Alzheimer’s disease. NEJM. 2014;370:322–333.
22. Schenk D, Hagen M, Seubert P. Current progress in beta-amyloid immunotherapy. Curr Opin
Immunol. 2004;16(5):599–606.
23. Sevigny J, Chiao P, Bussiere T, et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s
disease. Nature. 2016;537:50–56.
24. Snowdon DA, Kemper SJ, Mortimer JA, et al. Linguistic ability in early life and cognitive function
and Alzheimer’s disease in late life. Findings from the Nun Study. JAMA. 1996;275(7):528–532.
25. Tuszynski MH, Thal L, Pay M, et al. A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for
Alzheimer disease. Nat Med. 2005;11(5):551–555.
26. Tuszynski MH, Yang JH, Barba D, et al. Nerve growth factor gene therapy: activation of neuronal
responses in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2015;72:1139–1147.
27. Vandenberghe R, Riviere ME, Caputo A, et al. 2017;3:10–22.
28. Wang J, Ho L, Zhao Z, et al. Moderate consumption of Carernet Sauvignon attenuates AB
neuropathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J. 2006;20:2313–2320.
29. Winblad B, Andreasen N, Minthon L, et al. Safety, tolerability, and antibody response of active A
immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer’s disease: randomized, double-blind,
placebo-controlled, first-in-human study. Lancet Neurol. 2012;11:597–604.

ERRNVPHGLFRVRUJ
30. Wolfe MS. Shutting down Alzheimer’s. Sci Am. 2006;294(5):72–79.
31. Yang L, Rieves D, Ganley C. Brain amyloid imaging—FDA approval of florbetapir F18 injection.
N Engl J Med. 2012;367(10):885–887.

ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 2
1. b
2. c
3. a
4. c
5. d
6. a
7. b
8. d

CAPÍTULO 3
1. c
2. a
3. b
4. d
5. a
6. b
7. d
8. a

CAPÍTULO 4

ERRNVPHGLFRVRUJ
1. c
2. b
3. d
4. a
5. d
6. c
7. a
8. d

CHAPTER 5
1. c
2. b
3. c
4. a
5. d
6. b
7. d
8. d

CAPÍTULO 6
1. d
2. c
3. a
4. b
5. c
6. d
7. b

CAPÍTULO 7
1. c
2. d
3. a
4. c

ERRNVPHGLFRVRUJ
5. b
6. b
7. a

CAPÍTULO 8
1. d
2. a
3. b
4. c
5. c
6. a
7. d
8. b

CHAPTER 9
1. d
2. c
3. d
4. a
5. c
6. b

CAPÍTULO 10
1. E
2. C
3. A
4. G
5. H
6. B
7. D
8. F

ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 11
1. c
2. b
3. a
4. d
5. c
6. d
7. b
8. a

CAPÍTULO 12
1. c
2. a
3. d
4. b
5. a
6. c
7. d
8. a
9. b

CAPÍTULO 13
1. d
2. b
3. a
4. c
5. b
6. a
7. d
8. c

CAPÍTULO 14
1. Who knows?

ERRNVPHGLFRVRUJ
2. c
3. b
4. d
5. c
6. a
7. b

CAPÍTULO 15
1. a
2. b
3. d
4. a
5. c
6. c
7. d
8. c

CAPÍTULO 16
1. d
2. a
3. c
4. b
5. d
6. c
7. a
8. b

CHAPTER 17
1. c
2. d
3. b
4. a
5. b

ERRNVPHGLFRVRUJ
6. a
7. d
8. c

CAPÍTULO 18
1. b
2. a
3. d
4. c
5. a
6. d
7. c
8. b

CAPÍTULO 19
1. a
2. c
3. d
4. b
5. b
6. c

CAPÍTULO 20
1. d
2. c
3. b
4. a
5. c
6. b
7. 1. C
2. B
3. D
4. A

ERRNVPHGLFRVRUJ
CHAPTER 21
1. b
2. a
3. c
4. d
5. a
6. b
7. c
8. d

CAPÍTULO 22
1. b
2. c
3. d
4. a
5. a
6. d
7. b
8. c

CAPÍTULO 23
1. d
2. b
3. a
4. c
5. d
6. a
7. c
8. 1. E
2. D
3. B
4. F
5. A

ERRNVPHGLFRVRUJ
 6. C

CHAPTER 24
1. d
2. c
3. a
4. c
5. d
6. b

ERRNVPHGLFRVRUJ
Nota: los números en cursivas aluden a figuras y los números en negritas
refieren a tablas.

A
Abstinencia, 160
Aburrimiento, 266
Acetilcolina (ACo), 47, 53
Acicalamiento, 224
Ácido
5-hidroxiindolacético (A5-HIAA), 183
γ-aminobutírico, 16, 35, 41, 42, 53, 205, 295
glutámico descarboxilasa (AGD), 307
ribonucleico mensajero (ARNm), 29, 31
Acompañamiento (huddling), 228
ACTH, 86, 277
Activación global, 285
Actividad
aumentada, 293
cardiaca autónoma, 25
disminuida, 293
eléctrica excesiva, 127
eléctrica insuficiente, 128
noradrenérgica inapropiada, 46
Acupuntura, 140
ACh (acetilcolina), 53
Adicción a sustancias, 267
Adicciones cambian el cerebro, 156
Adiposidad, señal de, 168

ERRNVPHGLFRVRUJ
ADN
basura, 65, 66, 312
de algas sensibles a la luz, 12
despliegue del, 70
efecto sobre el, 225
metilación del, 72
seguimiento del, 11
sucesos que dejan huella en el, 280
Adolescencia, 159, 305
Adultez y TDAH, 262
Adulto(s)
neuroplasticidad en el, 102
plasticidad y desarrollo en el, 92
regeneración de nervios en, 106
Adversidad temprana, 296
Afasia de Broca, 8
Afrodisiaco genuino, 218
Agonista(s), 53
de hormona liberadora de gonadotropina, 219
Agouti,
gen, 83, 84
péptido relacionado con, 169
Agresión, 51, 177
depredadora y defensiva, 178
dos clases de, 177
edad, 180
epilepsia, 187
esteroides, 183
frecuencia cardiaca, 186
genética, 188
hipotálamo, 177, 178
ISRS, 185
litio, 185
núcleo accumbens, 187, 188
psicocirugía, 180
psicopatía, 186
reactiva, 181
serotonina, 183
trastorno explosivo, 181
trastorno por déficit de atención e hiperactividad, 184
traumatismo encefálico, 189
testosterona, 181
tratamiento, 184, 185
triptófano, 184
vasopresina, 183
violencia, 184

ERRNVPHGLFRVRUJ
Aguja escénica, 141
Alcoholismo y ansiedad, 295
Alelo E4, 68
Alimentación, trastornos de la, 171
Alucinaciones auditivas, 309
Alzheimer Alois, 317
Amígdala, 21, 153, 180, 275, 290
actividad de la, 291
actividad insuficiente de la, 181
corteza prefrontal y, 186
grupo basolateral, 21
grupo central, 21
grupo medial, 21
recuerdos de la, 292
Amiloide
estudios de imágenes de, 319
hipótesis del, 318
Amiloide-β (A-β), 318
Aminoácidos, 42
receptores de, 53
Amnesia infantil, 240
Amnesia retrógrada, 246
Amor romántico y dopamina, 227
Analgesia inducida por estrés, 142
Análisis post hoc, 114
Andrógeno,
síndrome de
insensibilidad a, 210
Anfetaminas, 175, 199, 269
Angiotensina, 49
Anhedonia, 156
Anisomicina, 238
Anomalías congénitas en humanos, 210
Anorexia nerviosa, 86
Anormalidades relacionadas con amiloide en las imágenes (ARAI), 323
Ansiedad
actividad de la amígdala, 291
adversidad temprana, 296
alcoholismo, 295
amígdala, 290, 292
anticipatoria, 291
benzodiazepinas, 300
circuitos neuronales, 290
corteza prefrontal, 292
de consumir, 157, 158
depresión, 90

ERRNVPHGLFRVRUJ
 enfermedad de Alzheimer, 300
estrés agudo, 289
factor neurotrófico derivado del cerebro, 296
ganglios basales, 298
hipocampo, 293
Manual diagnóstico y estadístico, 288
neurotransmisores y biología celular, 295
norepinefrina, 295
paradoja de los antidepresivos, 296
psicocirugía, 299
psicoterapia de aumento, 296
reconocimiento de peligro, 291
trastorno obsesivo-compulsivo, 298
Antagonistas, 53
Anteojos anaranjados, 205
Anticuerpos monoclonales, 322
Antidepresivos, 145
antiinflamatorios, 114
bochornos y, 220
tricíclicos (ATC), 49
y ansiedad, paradoja de los, 296
Antiepilépticos, 56
mecanismos de acción, 56
Antipsicóticos, 314, 322
Aparato de Golgi, 29
Apego social
agrandamiento del cerebro, 233
amor romántico y dopamina, 227
aversión a los ojos, 232
bloqueadores de la dopamina, 224
conducta parental, 222
cuidar y hacer amistad, 231
desconectado, 231
dopamina, 224
efecto sobre el ADN, 225
enlaces duraderos, 231
espectro autista, 232
esquizofrenia, 224
factores de crecimiento, 227
hormonas, 222
lamedura y acicalamiento, 224
lazos de pareja, 226
lugares de intercambio, 225
neuronas espejo, 233
oxitocina, 229
vasopresina, 227

ERRNVPHGLFRVRUJ
Apetito
blancos corriente abajo, 169
cirugía de la derivación gástrica, 172
conductas purgativas, 173
el placer de comer, 167
endocannabinoides, 170
estimulación del nervio vago, 173
estrés, 169
hormonas intestinales, 167
la dieta del abuelo, 167
leptina, 168
longevidad, 174
mecanismos homeostáticos, 165
mecanorreceptores, 166
medicamentos psiquiátricos, 174
neuropéptido Y, 169
núcleo arqueado, 168
nutrición y salud mental, 175
nutrientes, 166
obesidad, 171
proopiomelanocortina, 168
señales a corto plazo, 166
señales a largo plazo, 167
trastornos de la alimentación, 171
valor establecido, 164
Aplysia, 4
reflejo de retiro branquial de, 5
Apoptosis, 75, 98
Aprendizaje, 237
Arborización, 32, 101
Archives of General Psychiatry, 259
Área(s)
hipotalámica lateral (HL), 169
motora suplementaria (AMS), 300
preóptica (APO), 215, 223
tegmental ventral, 43
de Brodmann, 16
ARN mensajero (ARNm), 280
Arrestina-β, 144
Aspartato, 42
Astrocitos, 37, 111
Atención
aburrimiento, 266
adicción a sustancias, 267
biorretroalimentación, 265
catecolaminas, 263

ERRNVPHGLFRVRUJ
 corteza prefrontal, 262
disfunción cerebral mínima, 268
efectos a largo plazo de los estimulantes, 269
función ejecutiva versus memoria de trabajo, 265
grosor de la sustancia gris, 268
impulsividad y juventud, 266
medición, 262
memoria de trabajo, 262
núcleo accumbens y dopamina, 266
recompensa y control de impulsos, 265
ritmo y cerebelo, 269
síndrome de heminegligencia, 268
síndrome de inatención, 268
trastorno por déficit de atención e hiperactividad, 262
Atrofia cortical, 317
Autismo, 7, 235
atención, 233
cerebro agrandado, 233
diagnóstico, 7, 8
espectro autista, 232
espinas, 234
heredabilidad, 65
lactantes, 233
modelo murino, 233
neuronas espejo, 233
padres mayor edad, 70
poda sináptica, 97, 98
red neuronal, 234
trastorno obsesivo compulsivo, 298
tratamiento, 235
Autistic Diagnostic Interview, 235
Autorreceptores, 57
Aversión a los ojos, 232
Axón(es), 24, 32

B
Baby boomers, 220, 316
Banda gástrica ajustable, 172
Barbitúricos, 54
Barrera hematoencefálica (BHE), 26
penetración de la, 26
Beijing Genomics Institute (BGI), 249
Benzodiazepinas, 54, 300
Bioelectricidad, 125
Biología celular, 295

ERRNVPHGLFRVRUJ
Biorretroalimentación, 265
Blancos corriente abajo, 169
Bochornos y antidepresivos, 220
Bomba
de recaptación de DA, 267
de sodio-potasio, 125
Botón de autodestrucción intracelular, 98
Bradicinina, 49
Bremelanotida, 218
Brillantez y enfermedad mental, 252
Brilliant Madness, 252
Buddy system, 165
Buprenorfina, 139
Bupropión, 175

C
Cabernet Sauvignon, 326 CAD, 106, 322
Caenorhabditis elegans, 65
Cambios
celulares, 105
moleculares, 159
cAMP, 56
Canal(es)
de ion sensible a transmisor, 53
de calcio sensibles a voltaje, 36
de sodio sensibles a voltaje, 36, 125
Cannabinoide, receptor de (CB1), 170
Carbamazepina, 56
Cariotipificación, 68
Cascada de mensajero secundario, 56
Castración química, 219
Cataplejía, 199
Catecolamina-O-metiltransferasa (COMT), 137
Catecolaminas, 43, 263
Cebado de la bomba, 129
Ceguera facial, 7
Célula(s)
blanco, efectos sobre, 80
cerebrales, 9
en crecimiento, 12
de lugar, 202
endoteliales, 27
gliales, 37, 280
especializadas, 15
madre, 95

ERRNVPHGLFRVRUJ
 pluripotenciales inducidas, 12, 13
migración de, 15
neurales inmaduras, 15
neuronal, 29
neuroendocrinas, 79
neurosecretoras, 79
no neuronales, 37
olfativas envainadas (COE), 106
oligodendrogliales, 37
Células y circuitos
célula neuronal, 29
células no neuronales, 37
epilepsia, 38
potencial de acción, 33
potenciales postsinápticos, 32
señalización eléctrica, 32
señalización electroquímica, 36
tranquilización, 35
Cementerio de los neuropatólogos, 302
Centro vocal superior (CVS), 240, 249
Cerebelo, 26
Cerebro, 223
agrandamiento del, 233
cómo se estudia, 8
del músico, 104
deprimido, 274
dinámico, 3
disección, 8
elaboración del diagnóstico, 5
eléctrico, 122
actividad eléctrica excesiva, 127
actividad eléctrica insuficiente, 128
bioelectricidad, 125
cebado de la bomba, 129
conciencia, 130
convulsiones por supresión, 128
electroencefalograma, 126
estimulación del cerebro, 128
historia de la estimulación eléctrica, 122
química, 122
en llamas, 117
espectros de las funciones del, 7
estimulación del, 128
estudio controlado, 13
estudios de imágenes del, 9, 98, 151, 194
estudios de imágenes funcionales del, 306

ERRNVPHGLFRVRUJ
 estudios en animales no humanos, 11
hormonas y, 79
iluminación del, 11
inactivo, 275
investigación moderna, 8
localización de funciones, 7
mecanismos en el, 177
olfativo primitivo, 21
periodos críticos o cruciales, 100
post mortem, 313
que pierde volumen, 314
sexo y, 207
tamaño del, 267
Cicatriz glial, 106, 112, 302
Circuito(s), 38
córtico-estriado-tálamo-cortical, 299
neuronales, 195, 211, 290
Cirugía
bariátrica, 172
de derivación gástrica, 172
Citocinas, 113
Chaperón, 90
Chips de genes, 12
Cocaína, 269
reacción de usuarios de, 158
Coeficiente intelectual (CI), 232, 242, 249
Cognición, 237
Colecistocinina (CCC), 167
Colesterol, 209
Colocalización, 48
Colorado Adoption Project, 249
Complejidad de las conexiones, 250
Comunicación electroquímica, 41
Conciencia, 130
Conducción saltatoria, 126
Conducta(s)
defensiva, 177
depredadora, 177
parental, 222
purgativas, 173
sexual, ambiente sobre la, 208
Conectividad
aumentada, 285
disminuida, 285
funcional, 252, 276
Conexión, refinamiento de la, 97

ERRNVPHGLFRVRUJ
Conflicto marital, 148
Conos de crecimiento, 97
Consolidación, 238
Control inhibitorio, 18
Convulsiones por supresión, 128
Corteza auditiva, 309
Corteza cerebral, 15
desarrollo, 15
seis capas de la, 17
trastorno, 15
tratamiento, 22
Corteza
cingulada anterior (CCA), 135
entorrinal, 244
frontal, 157, 179, 275
insular, 18
prefrontal (CPF), 17, 37, 144, 262, 290, 292
derecha, corte transversal de, 30
dorsolateral izquierda, 84
grande, 250
medial, 84
y amígdala, 186
somatosensorial, 102
Cortisol, 86, 290
excesivo, 290
insuficiente, 290
CPFm (corteza prefrontal medial), 292
Crack, 158
Creatividad, 256
y enfermedad mental, 257
Cretinismo, 82
Criterios de Dominio de Investigación (CDoI), 288
Cromatina, 70
remodelado de la, 73
Cuentas en un collar, 70
Cuerno de Amón, 21
Cuerpo estriado, 43, 299
ventral, 150

D
Declinación cognitiva, 217
Déficits, 254
Demencia, 316
factores de riesgo potenciales que se pueden prevenir, 325
precoz, 302, 306

ERRNVPHGLFRVRUJ
 presenil, 317
Dendritas, 29, 213
Depresión
análisis de laboratorio de, 277
activación global, 285
ansiedad y, 90
células gliales, 280
cerebro deprimido, 274
corteza frontal, 275
disfunción de recompensa, 278
eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, 276
embarazo y, 220
estimulación cerebral profunda, 282
factor neurotrófico derivado del cerebro, 278
genes y ambiente, 283
hipótesis de la monoamina, 274
invernal, 203
ketamina, 281
litio y sustancia gris, 285
neurogénesis, 278
pérdida de volumen, 278
trastorno bipolar, 284
tratamiento psiquiátrico, 278
Derivación gástrica en Y de Roux, 172
Desconectado, 231
Descontrol episódico, 187
Desequilibrio químico, 67, 274
Desmetilación, 319
Desmielinización, trastornos de, 37
Despolariza (excitador), 33
Deterioros globales, 156
Dieta
antiinflamatoria, 116
del abuelo, 167
Difenhidramina, 174
Diferenciación y activación, 209
Dimorfismo sexual, 207
Discapacidad intelectual (DI), 15, 254
Disfunción
cerebral mínima, 268
cognitiva, 306
de recompensa, 278
inmunitaria inducida por estrés, 118
sexual, 217
Dislexia, 254, 255
Distonía focal, 105

ERRNVPHGLFRVRUJ
Doble vínculo, 302
Dolor, 133
acupuntura, 140
agudo, 133
analgesia inducida por estrés, 142
crónico, 142
crónico inexplicable, 143
depresión y antidepresivos, 145
espectro de tolerancia al, 137
esquizofrenia, 138
estimulación magnética transcraneal, 144
fibras C neutralizantes, 134
indiferencia congénita al, 137
inexplicable, epidemia de, 145
insensibilidad congénita al, 137
memoria del, 142
neuropático, 142
nociceptivo, 142
opio, 139
pérdida de sustancia gris, 143
placebo, 140
posoperatorio, 144
tratamientos más seguros, 144
vías descendentes y opioides, 138
Dominio
afectivo-motivacional, 133, 134
sensorial-discriminativo, 133
Dopamina, 43, 224, 263
amor romántico y, 227
bloqueadores de la, 224
es deseo, 154
hipótesis de la, 313
receptores de, 58, 156
Duelo complicado, 152
Duloxetina, 145

E
Ectodermo, 15
Edad
neurocéntrica, 2
violencia y, 180
Efecto
de contención, 181
Flynn, 252
genómico, 81

ERRNVPHGLFRVRUJ
 no genómico, 81
paradójico, 175
Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), 86, 95, 275, 276
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroideo, 82
El animal más inteligente, 250
El niño que fue criado como niña, 207
Electro EEG biorretroalimentación, 265
Electrodos
en la corteza motora, 112
permanentes, 111
Electroencefalograma (EEG), 126
Eliminación sináptica, 97
Embarazo, 214
depresión y, 220
Encefalinas, 49
Endocannabinoides, 50, 51, 142, 170
Endodermo, 15
β-endorfina, 140
Energía, conservación de, 200
Enfermedad
aislada, 13
autoinmunitaria, 116
de Addison, 89
de Alzheimer (EA), 300, 316, 317
prevención, 324
progresión de la, 320
reserva neuronal, 324
tratamiento, 321
de Cushing, 89, 277
de Huntington, 64
de Parkinson, 96
mental, 114
heredabilidad de, 64
tiroidea subclínica, 84
Enlace, estudios de, 67
Enlaces duraderos, 231
Envejecimiento, 89, 316
cambios con el, 195
Enzimas β, 318
Epigenética
despliegue del ADN, 70
eventos ambientales y, 73
gen agouti, 74
metilación del ADN, 72
modelo de la neurociencia, 76
multifactorial, 75

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ocultamiento del gen, 70
remodelación de cromatina, 73
telómero, 75
Epilepsia, 38
del lóbulo temporal, 187
Epinefrina, 46
Esclerosis múltiple (EM), 37, 116
Espectro autista, 232
Espectro de tolerancia al dolor, 137
Espinas, 33
dendríticas, 29, 158
disminución del volumen de, 202
Esquizofrenia
alucinaciones auditivas, 309
ambiente, 311
antipsicóticos, 314
como trastorno cognitivo, 253
complicaciones prenatales, 311
estudio de adopción finlandés, 311
estudios de imágenes, 309
estudios de imágenes funcionales del cerebro, 306
etiología, 310
genes, 312
genética, 311
hambruna, 311
hipótesis de la dopamina, 313
hipótesis del neuropilo reducido, 305
mielina, 309
neuronas inhibidoras, 307
oligodendrocitos, 309
padres de más edad, 313
perspectiva histórica, 302
sustancia blanca, 308
sustancia gris, 304
Estado de ánimo, trastornos del, 84, 203, 218
Esteroides gonadales, 211
Estilo de vida, 253
Estimulación
cerebral profunda (ECP), 125, 155, 282, 299
corriente directa transcraneal (ECDt), 123
del nervio vago (ENV), 46, 129, 276
eléctrica, 122
magnética transcraneal (EMT), 62, 122, 144, 276, 300
Estimulantes, efectos a largo plazo de los, 269
Estrabismo, 101
Estrés, 86, 89, 169

ERRNVPHGLFRVRUJ
 adicciones, 159
ADN, 280
agudo, 289
alcohol, 128
amistad, 231
analgesia inducida por, 142
apetito, 169
crónico, 89, 241, 277, 281, 292
depresión, 114, 277
disfuncion inmunitaria inducida por, 118
eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, 86
envejecimiento, 89
estado de alerta, 89
estudio Whitehall, 119
genes, 282, 226, 283, 284
memoria, 241
neurogénesis, 95, 202
norepinefrina, 295
oxidativo, 200, 325
postraumático, 36, 51, 75, 237, 277, 280, 288, 297
rango social, 183
respuesta ante, 140, 228, 290, 295
síndrome de fatiga crónica, 120
y memoria, 241
Estudio Whitehall, 119
Etanol, 54
Evento vascular cerebral, 104
Exámenes de admisión universitarios (SAT), 265
Excitación (despolarización), 33 Expansión celular, 97
Expresión
de gen, 11, 29, 59, 313, 319
emocional alterada, 309
Extinción, 239
Extrofia cloacal, 208

F
Factor(es)
de crecimiento neural, 99, 227, 323
de necrosis tumoral (TNF), 113
liberador de corticotropina, 49
neurotrófico derivado de la línea de las células gliales (FNDG), 142
neurotrófico derivado del cerebro, 84, 100, 278, 296
de crecimiento neurotróficos, 99
Falta de recompensa por frustración, 179
Fármaco/medicamento, 53

ERRNVPHGLFRVRUJ
 addiciones, 160
agonistas y antagonistas, 53
anticolinérgicos, 48
anticonvulsivos, 242
antidepresivos, 49
antiepilépticos, 56
antipsicóticos, 44, 58, 174, 224, 322
barrera hematoencefálica, 26
declinación cognitiva, 322
disfunción sexual, 217
dopamina, 313
enfermedad de Alzheimer, 321
etanol, 54
glicoproteína P, 27
habilidades cognitivas, 253, 263
inhibidores de la MAO, 49
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), 49, 145
insomnio, 205
manejo de la ira, 177
narcolepsia, 199
obesidad, 172
receptores GABA, 54, 55
remodelado sináptico, 158, 159
serotonina, 46, 56
trastorno por déficit de atención e hiperactividad, 267
vías de señalización de endocannabinoides, 51
Fascículo arqueado, 309
Fase de entrenamiento, 263
Fase de prueba, 263
Fatiga, 119
Federal Deposit Insurance Corporation (FDIC), 8
Felicidad, 148
Fenilcetonuria (PKU), 7
Fenitoína, 38
Fenobarbital, 56
Fertilizante del cerebro, 99
Fibras aferentes, 82
Fibras C neutralizantes, 134
Filopodios, 97
Finnish Adoption Study, 312
Fosforilación, 59
Frecuencia cardiaca en reposo, 186
Fuerzas electrostáticas, 125
Función
ejecutiva y memoria de trabajo, 265
social alterada, 309

ERRNVPHGLFRVRUJ
 tiroidea anormal, 86
Funcionamiento libre, 196

G
GABA, 41, 53, 205, 295
Gabapentina, 38
Gametos más jóvenes, 69
Ganglios basales, 298
Gases, 49
Gemelos
criados en hogares, 3
dicigóticos (fraternos), 2
idénticos separados al nacer, 3
monocigóticos (idénticos), 2
Gen
agouti, 74
ahorrativo, 164, 165
expresión de, 11, 29, 59
guerrero, 188
marcadores de activación de, 11
ocultamiento del, 70
Genes
codificadores de proteína, 65
compartidos, 70
perjudiciales, búsqueda de, 67
únicos, 67
y ambiente, 283
Genética
búsqueda de genes perjudiciales, 67
estudios de enlace, 67
gametos más jóvenes, 69
genes codificadores de proteína, 65
genes compartidos, 70
genes únicos, 67
heredabilidad de enfermedad mental, 64
heredabilidad faltante, 70
Human Genome Project, 65
jerga, 65
mundo de ARN, 65
nivel de regulación de gen, 66
polimorfismo de un solo nucleótido, 68
variación del número de copias, 68
variación estructural, 68
Genitales, 104
Giro

ERRNVPHGLFRVRUJ
 cingulado (circunvolución), 17
dentado, 21
Glicina, 42, 54
Glicoproteína P, 27
Gliosis, 302
reactiva, 112
Glucocorticoide, concentración excesiva de, 89
Glucosa, 166
Glutamato, 38, 42, 54
Gónadas, 209
Gradiente de concentración, 125
Gran salto adelante, 311
Guanosina cíclico (MFGc), 49

H
Habituación, 4, 155
Haloperidol, 154
Hambre y saciedad, 169
Hardware, 74
Heredabilidad, 65
de enfermedad mental, 64
faltante, 70
Herencia, 2
Hidroxinorketamina, 282
5-hidroxitriptamina (5-HT), 46
Hiperactivación, 204
Hiperactividad, 35
Hiperconectividad, 276
Hipercortisolemia, 276
Hiperexpansión, 233
Hiperplasia suprarrenal congénita, 210
Hiperpolariza (inhibidor), 33
Hipocampo, 19, 242, 293
Hipoconectividad, 276
Hipocretina, 199
Hipofrontalidad, 306
Hipoglucemia, 166
Hipotálamo, 22, 177
lateral, 177
medial, 177
Hipótesis del neuropilo reducido, 305, 306
Hiproniazida, 108
Histamina, 47, 174
receptores de, 59
Histonas, 70

ERRNVPHGLFRVRUJ
Homeostasis de energía, 164
Hormona(s), 181, 208, 222
adrenocorticotrópica, 49, 86
adrenocorticotrópica (ACTH), 210, 277
antidiurética, 183
características, 79
clasificación, 79
del amor, 231
del embarazo, 220
del sistema inmunitario, 113
estimulante de la tiroides (TSH), 82
estimulante de los melanocitos α (MSH-α), 168, 218
estimulante del folículo (FSH), 209
intestinales, 167
liberadora de corticotropina (CRH), 86, 276
liberadora de gonadotropina (GnRH), 49, 209
liberadora de tirotropina (TRH), 49, 82
luteinizante (LH), 49, 209
principales clases de, 80
sistema nervioso central y, 81
tiroideas, 83
y cerebro, 79
Human Genome Project, 65
Humanos, 215
más inteligentes, 251

I
Imágenes
de resonancia magnética (IRM), 9, 10, 98, 251
de resonancia magnética funcional (IRMf), 9, 10, 275
de tensor de difusión, 38, 309
rayos X, 9-11
tomografía computarizada por emisión de fotón único (TCEFU), 9-11
tomografía por emisión de positrón (TEP), 9-11
Impulsividad y juventud, 266
Impulso del sueño homeostático, 200
Indiferencia congénita al dolor, 137
Individualidad, 3
Indolaminas, 43, 46
Inflamación, 109
inmunidad e, 108
Inhibición
(hiperpolarización), 33
latente, 258
Inhibidores

ERRNVPHGLFRVRUJ
 de excitotoxicidad, 42
de la MAO, 43
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), 145
Inmunidad
antidepresivos antiinflamatorios, 114
cerebro en llamas, 117
cicatriz glial, 112
citocinas, 113
dieta antiinflamatoria, 116
disfunción inmunitaria inducida por estrés, 118
electrodos permanentes, 111
enfermedad autoinflamatoria, 116
enfermedad mental, 114
inmunidad adaptativa, 109
inmunidad en el cerebro, 111
plasticidad neural, 113
prótesis neurales, 111
regulación neural de la inmunidad, 117
respuesta inmunitaria, 108
sífilis, 108
vacunas, 109
Inmunizaciones, 322
Insensibilidad congénita al dolor, 137
Insomnio, 35
tratamiento del, 205
Ínsula, 18
Insulina, 168
Inteligencia
brillantez y enfermedad mental, 252
creatividad, 256
creatividad y enfermedad mental, 257
cristalina, 250
déficits, 254
discapacidad intelectual, 254
dislexia, 255
efecto Flynn, 252
el animal más inteligente, 250
esquizofrenia como trastorno cognitivo, 253
fluida, 249
genética, 249
genio y locura, 252
mejora del rendimiento, 253
relajación del control de los lóbulos frontales, 258
tamaño del cerebro, 249
trastorno por déficit de atención e hiperactividad, 253
Interés sexual, 215

ERRNVPHGLFRVRUJ
Interferón (IFN), 113
Interleucina (IL), 113
Interruptor del sueño, 199, 200
Invierno del hambre holandés, 311 Ira, 177
amígdala, 180
clases de agresión, 177
corteza frontal, 179
corteza prefrontal y amígdala, 186
diagnóstico, 177
epilepsia del lóbulo temporal, 187
frecuencia cardiaca en reposo, 186
genética, 188
hipotálamo, 177
hormonas y neuropéptidos, 181
litio, 185
mecanismos en el cerebro, 177
placer de la violencia, 187
psicocirugía, 180
psicópata, 185
serotonina, 183
testosterona, 181
trastorno explosivo intermitente, 181
trastorno por déficit de atención e hiperactividad, 184
traumatismo encefálico, 179
vasopresina, 183
violencia y edad, 180

J
Jerga, 65

K
Ketamina, 281
Kindling, 127

L
Laberinto de agua, 238
Lagunas alcohólicas, 238
Lamedura, 224
Lamotrigina, 56
Lancet Commission, 325
Latencia MOR, 194
Lavado cerebral nocturno, 201
Lazos de pareja, 226
Leptina, 168, 171

ERRNVPHGLFRVRUJ
Lesión por esfuerzo repetitivo (LER), 145
Ligando, 53
Líquido cefalorraquídeo (LCR), 201, 320
Litio, 185
capacidad de respuesta al, 13
sustancia gris y, 285
Lobotomía
prefrontal, 22
transorbital, 22
Lóbulo
frontal, 275
apático, 18
daño del, 17
desinhibido, 18
desorganizado, 18
relajación del control del, 258
límbico, 19, 22
temporal, epilepsia del, 187
Locus cerúleo, 45, 198
Longevidad, 174
humana, 316
Lordosis, 209
Lucha o huida, 231
Lugares de intercambio, 225

M
Madre refrigerador, 302
Manía, 35
Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM), 177, 274, 288
Mapas corticales, 102
Marañas neurofibrilares, 320
Marihuana, 170
Mecanismos
celulares, 238
homeostáticos, 165
moleculares, 197
Mecanorreceptores, 166
Medicamentos
estimulantes, 161
psiquiátricos, 174
Médula espinal, 133
Melancolía, 2, 274
Melanocortina, 168
Melatonina, 43, 46
Memoria

ERRNVPHGLFRVRUJ
 a corto plazo, 237
a largo plazo, 237
consolidación del sistema, 244
de trabajo, 18, 237, 262, 308
declarativa, 202, 237
declarativa, organización de la, 242
del dolor, 142
epigenética, 239
estrés y, 241
explícita, 237
extinción, 239
hipocampo, 242
identificación de testigo ocular fallida, 242
implícita o somática, 237
inmediata, 237
lagunas alcohólicas, 238
mecanismos celulares, 238
neocorteza, 244
neurogénesis, 240
no declarativa, 237
olvidos, 245
placer y, 243
plasticidad estructural, 239
reconsolidación, 241
sinaptogénesis, 240
síntesis de proteína, 238
terapia electroconvulsiva, 246
tipos de, 237
Meningoencefalitis, 322
Mente de un mnemonista, 247
Mesodermo, 15
Metanfetamina, 154, 269
Metilación del ADN, 72
Metilfenidato, 269
Método phonics, 255
Miastenia grave, 59
MicroARN, 66
Microarreglos, 12
Microglía, 111
Microtus montanus, 227, 228, 229
Microtus ochrogaster, 227
Mielina, 309
Mini-Mental Status Examination, 246
Miseria ansiosa, 288
Mitocondrias, 29
Modafinil, 174

ERRNVPHGLFRVRUJ
Modelo murino de autismo, 233
Modulación, 48
Mongolismo, 68
Monoamina(s), 42, 43
hipótesis de la, 274
Monofosfato de adenosina clíclico (CREB), 246
Movimientos oculares rápidos (MOR), 130
Muerte celular programada, 98
Músculos bulbocavernosos, 212

N
N-metil-D-aspartato (NMDA), 54
Naloxona, 139
Narcolepsia, 199
National Institute of Mental Health (NIMH), 251
Naturaleza y crianza, 2
Neocorteza, 94, 244
Nervio vago, estimulación del, 26, 173
Nervios, crecimiento de, 211
Neuroanatomía
actividad cardiaca autónoma, 25
amígdala, 21
áreas de Brodmann, 16
barrera hematoencefálica, 26
cerebelo, 26
corteza cerebral, 15
corteza insular, 18
corteza prefrontal, 17
desarrollo, 15
discapacidad intelectual, 15
estimulación del nervio vago, 26
hipocampo, 19
hipotálamo, 22
lobotomía prefrontal, 22
lóbulo límbico, 22
penetración de la barrera hematoencefálica, 26
sistema nervioso autónomo, 23
Neuroblastos, 15
Neurociencia, modelo de la, 76
Neuroesteroides, 55, 79, 209
Neurogénesis, 114, 202, 240, 278, 279
tasa de, 95
Neurona(s)
espejo, 233
excitadora, neurotransmisión desde una, 34

ERRNVPHGLFRVRUJ
 excitadoras, 42
inhibidora, neurotransmisión desde una, 34
inhibidoras, 307
motoras, 212
noradrenérgicas, 44
parasimpáticas, 24
piramidales, 16
preganglionares, 24
presináptica, 57
simpáticas posganglionares, 24
Neuropatología de Greenfield, 302
Neuropéptido(s), 48, 181
cinco clases y ejemplos, 49
Y, 169
Neuroplasticidad
en el adulto, 102
maladaptativa, 105
Neurorretroalimentación, 265
Neurosífilis, 110
Neurotóxicos, 161
Neurotransmisores
acetilcolina, 47
ácido gamma-aminobutírico, 42
aminoácidos, 42
catecolaminas, 43
dopamina, 43
endocannabinoides, 49
epinefrina, 46
gases, 49
glicina, 42
glutamato, 42
5-hidroxitriptamina, 46
histamina, 47
indolaminas, 46
monoaminas, 43
neuropéptidos, 48
norepinefrina, 44
orexina/hipocretina, 47
serotonina, 46
trastornos, 43
Neurotrofina-3, 99, 100
Nicotina, 170
Nociceptores, 133
Norepinefrina (NE), 41, 44, 263, 295
Nosomniacos, 191
Núcleo

ERRNVPHGLFRVRUJ
 accumbens (NAc), 43, 150, 167, 171, 187, 299
arqueado, 44, 168
de la unión de protuberancia anular, 198
del rafe, 198
dorsomedial del hipotálamo (DMH), 200
espinal del bulbocavernoso (NEB), 213
geniculado lateral (NGL), 101
paraventricular (NPV), 169
sexualmente dimórfico del área preóptica (NSD-APO), 215
supraquiasmático (NSQ), 195
tuberomamilar, 198
Núcleos intersticiales del hipotálamo anterior (NIHA), 215
Nutrición y salud mental, 175
Nutrientes, 166

O
Obesidad, 171, 199
demencia, 325
dieta antiinflamatoria, 116
dietas, 164
enfermedad de Alzheimer, 325
stimulación del nervio vago, 173
gen agouti, 73, 74
grelina, 167
leptina, 171
mórbida, 172
neuronas NPY, 169
ratones nocaut, 11
rimonabant, 171
sistema nervioso autónomo, 166
sueño, 199
tratamientos farmacológicos para, 51, 172
Oídos de la neurona, 29
Ojo
perezoso, 101
vago, 101
Oligodendrocito, 37, 309
Oligómeros de A-β, 319
Olvidar o recordar, 4
Olvidos, 245
Opio, 139
Opioides, 138, 142
endógenos, 140
traen el placer, 154
Optogenética, 11

ERRNVPHGLFRVRUJ
Orexina, 199
Orexina/hipocretina, 47
Ovarios y testículos, 209
Oxitocina, 49, 222, 229, 231

P
Pájaros cantores, 213
Pares de bases, 65
Partner Bonding Scale, 229
Patología dendrítica, 254
Patrones electroencefálicos, 192
Pedofilia, 216
Peptidasas, 48
Péptidos
hipofisarios, 49
intestinales-cerebrales, 49
liberadores hipotalámicos, 49
opioides, 49
relacionado con agouti (PRAG), 169
Personalidad, 102
Píldora
anti-munchie, 171
para abortar, 290
Pista, 262
Placas amiloides, 318
Placebo, 140
Placer
adicciones que cambian el cerebro, 156
anatomía de la recompensa, 149
anhedonia, 156
búsqueda del, 148, 154
conflicto marital, 148
de comer, 167
duelo complicado, 152
estudios de imágenes del cerebro, 151
felicidad, 148
memoria y, 243
opioides traen el, 154
recompensa, deseo y gusto, 154
violencia y, 187
Plasticidad y desarrollo en el adulto apoptosis, 98
células madre, 95
estudios de imágenes del cerebro, 98
evento cerebral vascular, 104
expansión celular, 97

ERRNVPHGLFRVRUJ
 factores de crecimiento neurotrófico, 99
fases del desarrollo, 92
neurogénesis, 92
neuroplasticidad maladaptativa, 105
neurotrofinas, 100
periodos críticos, 100
personalidad, 102
refinamiento de la conexión, 97
regeneración de nervios en adultos, 106
tasa de neurogénesis, 95
Poda, 97
Polimorfismo de un solo nucleótido (PSN), 68
Post mortem, 9, 94, 97, 98
Postulado de Hebb, 238
Potenciación a largo plazo (PLP), 60, 238
Potencial(es)
de acción, 32, 33
postsinápticos, 32
postsinápticos excitadores (PPSE), 33, 53
postsinápticos inhibidores (PPSI), 33
Pre mortem, 9
Privación ambiental y de cuidado, 254
Procedimiento de Montreal, 124
Procesador de información, 201
Proopiomelanocortina (POMC), 140, 168
Propéptido, 48
Propionato de α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), 54
Prosopagnosia, 7
Proteína(s)
cinasas, 59
CRY (criptocromo), 197
de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclico (CREB), 11, 159
efectora, 56
factor de crecimiento, 212
fosfatasa 1 (PP1), 246
fosfatasas, 246
genes codificadores de, 65
integrales, 110
PER (periodo), 197
postraducción, 29
precursora de amiloide-β (PPA), 318
síntesis de, 238
tau, 320
Prótesis neurales, 111
Prueba(s)
de rendimiento continuo (PRC), 262

ERRNVPHGLFRVRUJ
 de supresión con dexametasona, 277
Wisconsin Card Sort (clasificación de tarjetas), 307
Psicocirugía, 22, 180, 299
Psicodélicos, 297
Psicoestimulantes, 58, 161
Psicópata, 185
Psicopatía, 185
Psicoterapia en aumento, 297
Puente de Varolio, 198, 201

Q
Quimioatrayentes, 97
Quimiorrepelentes, 97

R
Radiación, 15
Rafe, núcleos, 198
Rama
mesocortical, 44
mesolímbica, 44
Ratones
derrotados, 280
naturales, 11
nocaut (knockout), 11, 45, 116
PPA, 322
transgénicos, 11
Rebote de sueño, 200
Recaída, 159
Receptor(es)
ácido γ-aminobutírico, 54
acoplado a proteína G, 55
adrenérgicos, 58
agonistas y antagonistas, 53
colinérgicos, 59
de aminoácidos, 53
de cannabinoide (CB1), 51
de dopamina, 58, 156
de histamina, 59
de potencial transitorio vaniloide 1 (RPTV1), 134
de serotonina, 56
fármacos antiepilépticos, 56
glutamato, 54
lentos: metabólicos, 55
opioides, 139
rápidos: químicos, 53

ERRNVPHGLFRVRUJ
 y señalización del núcleo, 53
Recompensa
anatomía de la, 149
control de impulsos, 265
deseo y gusto, 154
Reconocimiento
de peligro, 291
facial, 7
Reconsolidación, 241, 242
Recuerdos, consolidación de, 202
Red
neuronal por defecto, 276
por defecto, 276
Región promotora, 70
Regresión, 5
Regulación
de gen, nuevo nivel de, 66
neural de la inmunidad, 117
Relajación del control de los lóbulos frontales, 258
Remodelado sináptico, 158
Rendimiento, mejora del, 253
Reparador, 200
Resiliencia, 283
Respuesta
de lucha-huida, 24
inflamatoria, dualidad de la, 116
inmunitaria, 108
Restricción calórica (RC), 174, 325
Retículo endoplasmático (RE), 29
Retraso, 263
Revisión de la literatura, 256
Ribosoma, 29
Ritmo (timing) y cerebro, 269
Rosado y azul, 207
Rostral ventral del bulbo raquídeo (RVBR), 139

S
Salud mental, nutrición y, 175
Samidorfán, 139
γ-secretasas, 318
Sensibilización, 127
Señal(es)
a corto plazo, 166
a largo plazo, 167
aferentes, 16

ERRNVPHGLFRVRUJ
 de adiposidad, 168
Señalización
estimulación magnética transcraneal, 62
del núcleo, 59
eléctrica, 32
electroquímica, 36
potenciación a largo plazo, 60
Serenics, 177
Serotonina, 43, 46, 47, 183
receptores de, 56
transportador de, 283
Sexo
agonista de hormona liberadora de gonadotropina, 219
anomalías congénitas en humanos, 210
bochornos y antidepresivos, 220
cerebro, 207
crecimiento de nervios, 211
diferenciación y activación, 209
dimorfismo sexual, 207
disfunción sexual, 217
embarazo, 214
embarazo y depresión, 220
gónadas, 209
hormonas, 208
humanos, 215
interés sexual, 215
lesión cerebral traumática, 220
pedofilia, 216
proteínas factor de crecimiento, 212
rosado y azul, 207
transgénero, 215
trastornos del estado de ánimo, 218
trastornos psiquiátricos, 217
varones homosexuales, 215
Sífilis, 108
continua, 110
Silenciamiento de gen, 280
Sinaptogénesis, 97, 240
Síndrome
de alcoholismo fetal, 15
de Down, 68
de Guillain-Barré, 37
de heminegligencia, 268
de inatención, 268
de insensibilidad a andrógeno (SIA), 210
de Klüver-Bucy, 180, 291

ERRNVPHGLFRVRUJ
 de latigazo tardío, 146
de Rett, 7
del eutiroideo enfermo, 86
Sistema(s)
activadores ascendentes, 198
cannabinoide, 171
consolidación del, 244, 245
DA mesolimbocortical, 43
DA tuberoinfundibular, 44
glinfático, 201
mesoestriatal, 43
nervioso autónomo (SNA), 23
nervioso central, obtención de imágenes para, 10
nervioso central y hormonas, 81
nigroestriatal, 43
reticular activador, 198
Software, 74
Somatostatina, 49
Somnolencia, periodo de, 192
Sonambulismo, 195
Sonda acústica, 288
Speed, 154, 175
Sueño
cambios con el envejecimiento, 195
circuitos neuronales, 195
conservación de energía, 200
consolidación de recuerdos, 202
de movimientos oculares rápidos (MOR), 191
de onda lenta (SOL), 192
disminución del volumen de espinas, 202
duración durante el lapso de la vida, 196
estudios de imágenes del cerebro, 194
etapas del, 191
función inmunitaria, 200
hiperactivación, 204
interruptor del, 198
melatonina, 197
narcolepsia, 199
neurogénesis, 202
normal, 191
núcleo supraquiasmático, 195
obesidad, 199
patrones electroencefalográficos, 192
procesador de información, 200, 201
reparador, 200
representación de, 201

ERRNVPHGLFRVRUJ
 sin movimientos oculares rápidos (no-MOR), 191
sistema glinfático, 201
sistemas activadores ascendentes, 198
sonambulismo, 195
terrores nocturnos, 195
tono muscular, 194
trastorno bipolar, 204
trastornos afectivo estacional, 203
trastornos del estado de ánimo, 203
tratamiento del insomnio, 205
Superreconocedores, 7
Sustancia
blanca, 16, 308
gris, 16, 111, 304
grosor de la, 268
litio y, 285
pérdida de, 143
periacueductal (GPA), 134, 138
negra, 43
P, 49
Sustancias de abuso, 152
Sustrato neural compartido, 19

T
Tabaquismo, 170
Tarea de respuesta retardada, 262
Tasa de neurogénesis, 95
TDHA (trastorno por déficit de atención e hiperactividad), 184
Tejido periférico, 133
Telomerasa, 75
Telómero, 75
Temor
adquisición de, 297
extinción de, 297
Teoría de la compuerta del dolor, 133
Terapia
cognitiva conductual (TCC), 205
de movimiento inducido por restricción, 104
electroconvulsiva (TEC), 124, 241, 246, 275
Terrores nocturnos, 195
Testigo ocular fallida, identificación de, 242
Testosterona, 181
Tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), 170
Tetrayodotironina (T4), 82
Timing, 269

ERRNVPHGLFRVRUJ
Tinción de Golgi, 9
Tinnitus, 129
Tiroides, 82
Tomografía
computarizada por emisión de fotón único (TCEFU), 275
por emisión de positrones (TEP), 194, 275
Tono muscular, 194
Topiramato, 175
Toxoplasma gondii, 115
Tracto
espinomesencefálico, 134
espinorreticular, 134
Tracto espinotalámico, 133
Tranquilización, 35
Transferencia de gen mediada por virus, 11
Transgénero, 215
Transmisor, 53
Transportador, 43
Transportador de DA, 267
Transporte axoplasmático, 32
Trastorno(s)
afectivo estacional (TAE), 203
bipolar, 204, 284
de Asperger, 232
de estrés postraumático (TEPT), 90, 280
de la alimentación, 171
de la conducta del sueño MOR, 201
del espectro OC, 298
del estado de ánimo, 203, 218
desintegrativo de la niñez, 232
explosivo intermitente, 181
obsesivo-compulsivo (TOC), 298
por déficit de atención e hiperactividad, 35, 184, 253, 267
y adultez, 262
psiquiátricos, 217
Tratamiento psiquiátrico, 278
Traumatismo craneoencefálico (TCE), 116, 179, 220
Treponema pallidum, 108
Tricostatina A, 226
Trifosfato de guanosina (TFG), 49
Triyodotironina (T3), 82

U
Unabomber, 231
Uniones intercelulares herméticas, 26

ERRNVPHGLFRVRUJ
Uppers, 175

V
Vacuna(s), 322
¿para abuso de sustancia?, 109
Valproato, 38, 56
Variación
del número de copias, 68
estructural, 68
Variaciones del número de copias (VNC), 69
Varones homosexuales, 215
Vasopresina, 49, 183, 227, 228
Venlafaxina, 145
Vías
aferentes y dolor en SNC, 136
ascendentes, 133
descendentes, 138
Vigilia, 191
Violencia, 185
A5-HIAA, 184
amígdala, 186
corteza prefrontal, 186
dopamina, 187
en televisión, 177
genética, 188
litio, 185
psicocirugía, 180
psicópatas, 185
tiroteos, 189
y edad, 180
y placer, 187
Volumen, pérdida de, 278

W
Wechsler Intelligence Scale, 249

Z
Zona(s)
de oclusión, 26
lateral, 23
medial, 23
periventricular, 23
subgranular (ZSG), 92
subventricular (ZSV), 92

ERRNVPHGLFRVRUJ
ventricular, 15

ERRNVPHGLFRVRUJ