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METABOLISMO SECUNDARIO:
LOS BLOQUES DE CONSTRUCCIÓN Y
MECANISMOS DE CONSTRUCCIÓN

METABOLISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO Los procesos demuestran la unidad fundamental de toda la materia
viva y se describen colectivamente como metabolismo primario,
Todos los organismos necesitan transformar e interconvertir una
mientras que los compuestos involucrados en las vías se
gran cantidad de compuestos orgánicos para poder vivir, crecer y
denominan metabolitos primarios. Por lo tanto, la degradación de
reproducirse. Necesitan obtener energía en forma de ATP y un
carbohidratos y azúcares generalmente se produce a través de
suministro de componentes básicos para construir sus propios
vías bien caracterizadas conocidas como glucólisis y el ciclo de
tejidos. Para este propósito se utiliza una red integrada de
Krebs/ácido cítrico/ácido tricarboxílico, que liberan energía de los
reacciones químicas mediadas por enzimas y cuidadosamente
compuestos orgánicos mediante reacciones oxidativas. La
reguladas, denominadas colectivamente metabolismo intermediario,
oxidación de los ácidos grasos a partir de grasas mediante la
y las vías involucradas se denominan vías metabólicas. Algunas
secuencia denominada β­oxidación también proporciona energía.
de las moléculas de importancia crucial para la vida son los
Los organismos aeróbicos pueden optimizar estos procesos
carbohidratos, las proteínas, las grasas y los ácidos nucleicos. añadiendo un proceso adicional, a saber, la fosforilación oxidativa.
Aparte de las grasas, estos tienden a ser materiales poliméricos. Esto mejora la eficiencia de la oxidación al incorporar un proceso
Los carbohidratos se componen de unidades de azúcar, mientras más general aplicable a la oxidación de una amplia variedad de
que las proteínas se componen de aminoácidos y los ácidos sustratos en lugar de tener que proporcionar procesos específicos
nucleicos se basan en nucleótidos. para cada sustrato individual. Proteínas ingeridas a través de la
Los organismos varían ampliamente en su capacidad para sintetizar dieta.
y transformar sustancias químicas. Por ejemplo, las plantas son proporcionan aminoácidos, pero es casi seguro que las proporciones
muy eficientes en la síntesis de compuestos orgánicos mediante de cada uno variarán según las necesidades del organismo.
la fotosíntesis a partir de materiales inorgánicos que se encuentran De este modo, se dispone de vías metabólicas para interconvertir
en el medio ambiente, mientras que otros organismos, como aminoácidos o degradar los que no se necesitan y proporcionar
animales y microorganismos, dependen de la obtención de sus así una fuente adicional de energía. La mayoría de los organismos
materias primas en su dieta, por ejemplo, consumiendo plantas. sólo pueden sintetizar una proporción de los aminoácidos que
Así, muchas de las vías metabólicas se ocupan de la degradación realmente necesitan para la síntesis de proteínas. Aquellas
de materiales ingeridos como alimento, mientras que otras deben estructuras no sintetizadas, los llamados aminoácidos esenciales,
sintetizar moléculas especializadas a partir de los compuestos deben obtenerse de fuentes externas.
básicos así obtenidos. En contraste con estas vías metabólicas primarias, que
A pesar de las características extremadamente variadas de los sintetizan, degradan y generalmente interconvierten compuestos
organismos vivos, las vías para modificar y sintetizar carbohidratos, que se encuentran comúnmente en todos los organismos, también
proteínas, grasas y ácidos nucleicos en general son esencialmente existe un área del metabolismo que se ocupa de los compuestos.
las mismas en todos los organismos, salvo variaciones menores. libras que tienen una distribución mucho más limitada en la
Estos naturaleza. Estos compuestos, llamados metabolitos secundarios,

Productos naturales medicinales: un enfoque biosintético, tercera edición. Paul M.

Dewick © 2009 John Wiley & Sons, Ltd. ISBN: 978­0­470­74168­9
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8 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

se encuentran sólo en organismos específicos, o grupos de el producto de la vía glicolítica ácido pirúvico. También se produce
organismos, y son una expresión de la individualidad de las especies. mediante la β­oxidación de ácidos grasos, invirtiendo efectivamente
Los metabolitos secundarios no necesariamente se producen en el proceso mediante el cual los ácidos grasos se sintetizan a partir
todas las condiciones y, en la gran mayoría de los casos, aún no se de acetil­CoA. Los metabolitos secundarios importantes formados a
conoce la función de estos compuestos y su beneficio para el partir de la vía del acetato incluyen fenoles, prostaglandinas y
organismo. Sin duda, algunos se producen por razones fácilmente antibióticos macrólidos, junto con varios ácidos grasos y derivados
apreciables, por ejemplo, como materiales tóxicos que sirven de en la interfaz del metabolismo primario­secundario. El ácido shikímico
defensa contra los depredadores, como atrayentes volátiles para la se produce a partir de una combinación de fosfoenolpiruvato, un
misma especie o para otras, o como agentes colorantes para atraer o intermediario de la vía glucolítica, y eritrosa 4­fosfato de la vía de las
advertir a otras especies, pero es lógico suponer que todos juegan pentosas fosfato. Las reacciones del ciclo de las pentosas fosfato
un papel vital para el bienestar del productor. Es esta área del pueden emplearse para la degradación de la glucosa, pero también
metabolismo secundario la que proporciona la mayoría de los aparecen en la síntesis de azúcares mediante la fotosíntesis. La vía
productos naturales farmacológicamente activos. Por tanto, es shiki­mate conduce a una variedad de fenoles, derivados del ácido
bastante obvio que la dieta humana podría ser desagradable y cinámico, lignanos y alcaloides. El ácido mevalónico se forma a partir
notablemente peligrosa si todas las plantas, animales y hongos de tres moléculas de acetil­CoA, pero la vía del mevalonato canaliza
produjeran la misma variedad de compuestos. el acetato hacia una serie diferente de compuestos que la vía del
acetato.
Desafortunadamente, las generalizaciones anteriores que
distinguen metabolitos primarios y secundarios dejan un "área gris"
en el límite, de modo que algunos grupos de productos naturales El fosfato de metileritritol surge de una combinación de dos
podrían asignarse a cualquiera de las divisiones. Los ácidos grasos y intermediarios de la vía glucolítica, a saber, el ácido pirúvico y el
los azúcares son buenos ejemplos, ya que la mayoría se describen gliceraldehído 3­fosfato a través de fosfato de desoxixilulosa. Las
mejor como metabolitos primarios, mientras que algunos vías del mevalonato y del metileritritol fosfato son responsables en
representantes son extremadamente raros y sólo se encuentran en conjunto de la biosíntesis de una amplia gama de metabolitos
un puñado de especies. Asimismo, la biosíntesis de esteroides terpenoides y esteroides.
produce una variedad de estructuras fundamentales ampliamente
distribuidas, aunque algunos esteroides, muchos de ellos con una Además del acetil­CoA, el ácido shikímico, el ácido mevalónico y
actividad farmacológica pronunciada, están restringidos a ciertos el fosfato de metileritritol, en la síntesis de productos naturales se
organismos. Con suerte, la confusión de los límites no causará emplean con frecuencia otros componentes básicos basados en
confusión; la subdivisión en metabolismo primario (≡ bioquímica) o aminoácidos. Los péptidos, las proteínas, los alcaloides y muchos
metabolismo secundario (≡ química de productos naturales) es antibióticos se derivan de los aminoácidos, y en la figura 2.1 se indican
simplemente una conveniencia y existe una superposición considerable. brevemente los orígenes de algunos de los componentes aminoácidos
más importantes de estos.
En la construcción de muchos de ellos se utilizan intermediarios de la
LOS BLOQUES DE CONSTRUCCIÓN
vía glucolítica y del ciclo de Krebs, pero los aminoácidos aromáticos
Los componentes básicos de los metabolitos secundarios se derivan fenilalanina, tirosina y triptófano son en sí mismos productos de la vía
del metabolismo primario, como se indica en la Figura 2.1. Este del shikimato. La ornitina, un aminoácido que no se encuentra en las
esquema describe cómo los metabolitos de los componentes fundamentales
proteínas, y su homólogo la lisina, son importantes precursores de
Los procesos de fotosíntesis, glucólisis y el ciclo de Krebs se derivan alcaloides y tienen su origen en los intermediarios del ciclo de Krebs.
de procesos de generación de energía para proporcionar intermediarios
biosintéticos. El número de bloques de construcción necesarios es
sorprendentemente reducido y, como ocurre con cualquier juego de De especial importancia es la apreciación de que los metabolitos
construcción infantil, se puede construir una amplia gama de objetos secundarios pueden sintetizarse combinando varios componentes
a partir de un número limitado de bloques de construcción básicos. básicos del mismo tipo o utilizando una mezcla de diferentes
Con diferencia, los componentes básicos más importantes empleados componentes básicos. Esto amplía la diversidad estructural y, en
en la biosíntesis de metabolitos secundarios se derivan de los consecuencia, hace que las subdivisiones basadas enteramente en
intermediarios acetil coenzima A (acetil­CoA), ácido shikímico, ácido vías biosintéticas sean bastante más difíciles. Un producto natural
mevalónico y fosfato de metileritritol. Estos se utilizan respectivamente típico podría producirse combinando elementos de las vías del
en las vías del acetato, shikimato, mevalonato y fosfato de metileritritol , acetato, shikimato y fosfato de metileritritol, por ejemplo. Muchos
que forman la base de los capítulos siguientes. metabolitos secundarios también contienen una o más unidades de
azúcar en su estructura, ya sean metabolitos primarios simples,
El acetil­CoA se forma por descarboxilación oxidativa de
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 9

GLICÓLISIS
OH OH FOSFATO PENTOSA
OH OH
CICLO OH
oh oh

HO
correos
FOTOSÍNTESIS
correos oh
OH OH
OH
OH OH
eritrosa 4­P
D­glucosa glucosa 6­P

OHC OH
CO2H
CO2H
NH2 correos

glicina gliceraldehído 3­P NH2

CO2H L­fenilalanina

HO2C OH CO2H
CO2H CO2H
SA HO
NH2
NH2 NH2 correos
HO OH HO
L­cisteína L­serina L­tirosina
ácido 3­fosfoglicérico OH
CO2H
ÁCIDO SHIKÍMICO

NH2
HO2C OP
CO2H
NUEVA HAMPSHIRE

NH2 fosfoenolpiruvato L­triptófano

L­valina
OH OH

CO2H OP OP
HO2COO _
oh OH OH OH
NH2
L­alanina ácido pirúvico desoxixilulosa 5­P METILERITRITOL 4­P

OH
CO2H COAS O

NH2 HO2C
L­leucina ACETIL­CoA OH
ÁCIDO MEVALÓNICO

CICLO DE KREBS
CO2H CO2H CO2H HO2C CO2H HO2C CO2H
HO2C HO2C
NH2 NH2 oh NH2
L­isoleucina ácido L­aspártico O ácido oxaloacético ácido 2­oxoglutárico ácido L­glutámico

NUEVA HAMPSHIRE

S CO2H H2N CO2H CO2H CO2H

H2N norte H2N
h
NH2 NH2 NH2 NH2
L­metionina L­lisina L­arginina L­ornitina

Figura 2.1

tales como glucosa o ribosa, o alternativamente azúcares proceso y permite racionalizar la molécula, exponiendo así
inusuales y sustancialmente modificados. Para apreciar cómo relaciones lógicas entre estructuras aparentemente bastante
se elabora un producto natural, es valioso poder diseccionar su diferentes. De esta manera, las similitudes se vuelven mucho
estructura en los componentes básicos de los que está más significativas que las diferencias, y la comprensión de las
compuesto y utilizar mecanismos químicos fundamentales para vías biosintéticas permite establecer vínculos de conexión
proponer cómo se unen. Con un poco de experiencia y práctica, racionales. Este constituye el enfoque básico de este libro.
esto se convierte en una tarea relativamente sencilla.
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Diez productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

Se emplean relativamente pocos componentes básicos de forma o nitrógeno, pero ocasionalmente a carbono o azufre. Se deriva
rutinaria, y la siguiente lista, aunque no exhaustiva, incluye los que del S­metilo de la l­metionina. El grupo metilendioxi (–OCH2O–)
se encuentran con mayor frecuencia en la producción del esqueleto también es un ejemplo de unidad C1 . • C2: Una unidad de dos
de carbono y nitrógeno de un producto natural. Como veremos, los carbonos
átomos de oxígeno pueden introducirse y eliminarse mediante puede ser suministrada por acetil­CoA.
diversos procesos, por lo que no se consideran en el análisis inicial, Podría ser un grupo acetilo simple, como en un éster, pero más
excepto como indicador de un origen de acetato (consulte la página frecuentemente forma parte de una cadena alquílica larga (como
101) o shikimato (consulte la página 140). Las características en un ácido graso) o puede ser parte de un sistema aromático
estructurales de estos bloques de construcción se muestran en la Figura 2.2.
(por ejemplo, fenoles). De particular relevancia es que, en los
últimos ejemplos, el acetil­CoA se convierte primero en malonil­
• C1: el más simple de los componentes básicos está compuesto CoA, más reactivo, antes de su incorporación. • C5: La unidad
por un solo átomo de carbono, generalmente en forma de grupo C5 'isopreno' de cadena ramificada es una característica de los
metilo, y con mayor frecuencia está unido a oxígeno. compuestos formados a partir de mevalonato o

Los bloques de construcción

S CO2H
H3C XCH3 _ (X = O, N, S, C)
NH2
L­Reunió C1

CO2H
SCoA SCoA
CC
oh oh
C2
acetil­CoA malonil­CoA

SCoA HO
3× HO2C
oh
OH

acetil­CoA ácido
mevalónico

OH HO unidad de isopreno

OP OP C5
oh OH oh oh
fosfato de fosfato de
desoxixilulosa metileritritol

CO2H

NH2
L­Phe
C6C2

CO2H
C6C3
NH2
HO
L­Tyr
C6C1

Figura 2.2
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 11

CO2H
CO2H
NH2
NH2 norte

L­Phe
norte

NUEVA HAMPSHIRE norte

CO2H
C6C2N L­Trp indol.C2N
NH2
HO

L­Tyr

CO2H
H2N norte

norte
NH2
L­Orn C4N

H2N CO2H norte

NH2 norte

L­lys
C5N

Figura 2.2 (Continuación)

fosfato de metileritritol. El mevalonato en sí es el producto de tres la ornitina no suministra su nitrógeno α­amino, sino el nitrógeno
moléculas de acetil­CoA, pero sólo se utilizan cinco de los seis δ­amino. Se pierden la función del ácido carboxílico y el nitrógeno
átomos de carbono del mevalonato y se pierde el grupo carboxilo. α­amino.
El precursor alternativo, el fosfato de metileritritol, se forma a • C5N: Se produce exactamente de la misma forma que la unidad
partir de un derivado de azúcar de cadena lineal, el fosfato de C4N , pero utilizando l­lisina como precursor. El nitrógeno ε­amino
desoxixilulosa, que sufre una reordenación esquelética para se retiene y la unidad se encuentra comúnmente como un
formar la unidad de isopreno de cadena ramificada. • C6C3: Se sistema de anillos de piperidina.
refiere a una unidad de fenilpropilo y se obtiene
del esqueleto carbonado de l­fenilalanina o l­tirosina, dos de los Estos ocho bloques de construcción formarán la base de muchas
aminoácidos aromáticos derivados del shikimato. Esto, por de las estructuras de productos naturales que se analizan en los
supuesto, requiere la pérdida del grupo amino. La cadena lateral siguientes capítulos. En la Figura 2.3 se muestran ejemplos sencillos
C3 puede estar saturada o insaturada y puede estar oxigenada. de cómo se pueden visualizar los compuestos como una combinación
A veces, la cadena lateral se escinde, eliminando uno o dos de componentes básicos. En esta etapa, no es apropiado justificar
átomos de carbono. Por tanto, las unidades C6C2 y C6C1 por qué se utiliza una combinación particular de unidades, pero este
representan formas abreviadas modificadas del sistema C6C3 . • aspecto debería quedar claro a medida que se describen las vías.
C6C2N: Nuevamente, este componente básico se forma a partir También es necesaria una palabra de advertencia. Algunos
de l­fenilalanina o l­tirosina, siendo la l­ productos naturales se han producido mediante procesos en los que
tirosina el precursor más común. En la elaboración de esta unidad se ha producido una reordenación fundamental del esqueleto de
se elimina el carbono carboxilo del aminoácido. carbono. Esto es especialmente común con estructuras derivadas
de unidades de isopreno y, obviamente, oculta algunos de los
bloques de construcción originales para que no puedan ser
reconocidos inmediatamente. Lo mismo ocurre si uno o más átomos
• indol.C2N: El tercero de los aminoácidos aromáticos es el l­ de carbono se eliminan mediante reacciones de oxidación.
triptófano. Este sistema que contiene indol puede sufrir
descarboxilación de manera similar a la l­fenilalanina y la l­
LOS MECANISMOS DE CONSTRUCCIÓN
tirosina, proporcionando así el resto del esqueleto como una
unidad indol.C2N. • C4N: La unidad C4N generalmente Las moléculas de productos naturales se biosintetizan mediante
se encuentra como un sistema de pirrolidina heterocíclico y se una secuencia de reacciones que, con muy pocas excepciones, son
produce a partir del aminoácido no proteico l­ornitina. En marcado catalizadas por enzimas. Las enzimas son moléculas de proteínas
contraste con las unidades C6C2N e indol.C2N descritas que facilitan la modificación química de sustratos en virtud de sus
anteriormente, propiedades de unión específicas conferidas por
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12 Productos Medicinales Naturales: Un Enfoque Biosintético. 3ra edición

OH OH
HO
oh
oh oh
oh
Glucosa
CO2H oh
oh
Ramnosa
OH oh oh

ácido orselínico O oh oh
partenolida naringina
4× C2 Yo ome
3× C5 C6C3 + 3 × C2 + azúcares
ome
podofilotoxina

2 × C6C3 + 4 × C1
Yo HO2C A mí
norte

OH
norte

Yo CO2Me
CO2H Yo
N Yo O

oh
Yo NUEVA HAMPSHIRE
oh

ácido tetrahidrocannabinólico papaverina ácido lisérgico cocaína

6 × C2 + 2 × C5 C6C2N + (C6C2) + 4 × C1 indol.C2N + C5 + C1 C4N + 2 × C2 + (C6C1) + 2 × C1

C6C3 C6C3

Figura 2.3

la combinación particular de grupos funcionales en los aminoácidos y amino funciona como nucleófilos. Posteriormente, la metionina
constituyentes. En muchos casos, también puede unirse un se regenera mediante la metilación de la homocisteína, utilizando
cofactor adecuado, por ejemplo, NAD+, PLP, HSCoA (ver más N5­metil­tetrahidrofolato (ver página 144) como donante de metilo.
abajo), así como el sustrato, para participar en la transformación. La generación de enlaces C­metilo requiere la participación de
Aunque las enzimas catalizan algunos cambios bastante elaborados carbono nucleofílico.
y a veces inesperados, generalmente es posible explicar las Las posiciones orto o para de un grupo fenol, o las posiciones
reacciones utilizando principios y mecanismos químicos adyacentes a uno o más grupos carbonilo, son, por tanto,
establecidos. A medida que exploramos los caminos hacia una candidatas para la C­metilación [Figura 2.4(c)].
amplia variedad de productos naturales, las reacciones Una unidad de isopreno C5 en forma de dimetilalil difosfato
generalmente se discutirán en términos de analogías químicas. (DMAPP) también puede actuar como agente alquilante, ya que
Las enzimas tienen el poder de efectuar estas transformaciones el difosfato es un buen grupo saliente [Figura 2.4(d)]. Aunque se
de manera más eficiente y más rápida que la analogía química, y puede proponer un desplazamiento SN2 similar, la evidencia
también en condiciones mucho más suaves. Cuando sea relevante, disponible apunta a un proceso SN1 . DMAPP primero se ioniza
también llevan a cabo reacciones de manera estereoespecífica. A al carbocatión alílico estabilizado por resonancia y el nucleófilo
continuación se describen algunas de las reacciones importantes puede atacar cualquiera de los centros catiónicos. En la mayoría
que se encuentran con frecuencia. de los casos, el nucleófilo ataca al mismo carbono que pierde el
difosfato. La alquilación de C en posiciones activadas usando
DMAPP es análoga al proceso de metilación de C anterior, aunque
Reacciones de alquilación: sustitución nucleofílica mediante un mecanismo SN1 .

La unidad formadora de metilo C1 se suministra a partir de l­

metionina y se introduce mediante una reacción de sustitución
nucleofílica. En la naturaleza, el grupo saliente se mejora al
Reacciones de alquilación: adición electrofílica
convertir la L­metionina en S ­adenosilmetionina (SAM, AdoMet)
[Figura 2.4(a)]. Esto da un azufre cargado positivamente y facilita Como se indicó anteriormente, la unidad de isopreno C5 en forma
el mecanismo de sustitución nucleófila de tipo SN2 [Figura 2.4(b)]. de DMAPP se puede usar para alquilar un nucleófilo. En la
Por lo tanto, los enlaces O­metilo y N­metilo se pueden obtener elaboración de terpenoides y esteroides se unen dos o más
usando hidroxilo. unidades C5 y se racionalizan las reacciones.
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 13

Reacciones de alquilación: sustitución nucleofílica.

(a) formación de SAM

Anuncio = adenosina
NH2 NH2
Anuncio

oh oh oh norte
norte
norte
norte

PAG PAG PAG

H3C
HO O oh oh reacción SN2 S
CH2 norte
norte CH2 norte
norte
oh oh
oh oh OH
E1

El trifosfato es un HO OH atp HO OH
buen grupo saliente.
H2N
CO2H
S CO2H
H3C S­adenosilmetionina
NH2 (SAM, AdoMet)
L­Reunió
E1: SAM sintetasa

(b) O­ y N­alquilación usando SAM; regeneración de metionina

La molécula neutra es

Anuncio Anuncio
un buen grupo saliente.

reacción SN2
S CO2H S CO2H SA CO2H
OH H3C CH3
E1 h E2
NH2 NH2 NH2
o NH2 Sam
–H + S­adenosilhomocisteína homocisteína
(SAH)
N5 ­metil­FH4
CH3 E3
FH4
o NH CH3 S CO2H
E1: metiltransferasa H3C
E2: SAH hidrolasa NH2
E3: metionina sintasa
L­Reunió

(c) Alquilación C usando SAM

Anuncio
Las posiciones orto Anuncio
Los grupos carbonilo oh
(y para) son aumentan la acidez y h
S CO2H S CO2H
activadas por OH permiten la formación H3C
H3C de anión enolato.
NH2 NH2
OH oh

(d) O­alquilación usando DMAPP

OH
OH
El difosfato es un
buen grupo saliente. reacción SN1

PPO

carbocatión alílico
dimetilalil difosfato estabilizado por resonancia
(DMAPP)

–H + –H +
HO oh
oh oh

Figura 2.4
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14 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

en términos de química de carbocationes, incluida la adición El carbocatión inicial puede generarse mediante varios
electrófila de carbocationes a alquenos. DMAPP puede mecanismos, siendo ejemplos importantes la pérdida de un
ionizarse para generar un carbocatión alílico estabilizado por grupo saliente, especialmente difosfato (es decir, ionización
resonancia como se muestra en la Figura 2.4(d), y este puede tipo SN1), la protonación de un alqueno y la protonación/
apertura de anillo de epóxidos. Figura 2.5(b)]. SAM también
luego reaccionar con un alqueno, por ejemplo, difosfato de
puede alquilar alquenos mediante un mecanismo de adición
isopentenilo (IPP) , como se muestra en la Figura 2.5(a). El
electrófila, agregando una unidad C1 y generando un
carbocatión resultante puede perder un protón para dar el
carbocatión intermedio; esto es simplemente una extensión de la reacción de p
producto sin carga difosfato de geranilo (GPP). Cuando las El carbocatión final puede descargarse mediante la pérdida
funciones alqueno y carbocatión residen en la misma molécula, de un protón (dando un alqueno o, a veces, un anillo de
este tipo de mecanismo también puede ser responsable de ciclopropano) o extinguiéndose con un nucleófilo adecuado,
reacciones de ciclación [Figura 2.5(a)]. especialmente agua [Figura 2.5(c)].

Reacciones de alquilación: adición electrófila

(a) adiciones inter e intramoleculares

Adición electrofílica de un catión a

un alqueno: adición intermolecular.

–H +

OPP OPP OPP

isopentenil
h difosfato de geranilo
difosfato
(PPI) (PPB)

adición
intramolecular: ciclación

(b) generación de carbocatión

h

R R R R R R RO R R OH R
rl R R
R R RR RH RR
RR
h
pérdida del grupo saliente protonación de alqueno Protonación y apertura
del anillo de epóxido.
Anuncio

S CO2H
H3C
Sam
NH2
R R CH3R _
R

RR RR

metilación de alqueno vía SAM

(c) descarga de carbocatión

h H2O
h RR OH R
R R R R R h R
R h h h
R R RR R R RR R R RR

pérdida de protones ciclación / pérdida de protón enfriamiento con nucleófilo (agua)

Figura 2.5
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 15

Reordenamientos de Wagner­Meerwein

cambio de 1,2­ cambio de 1,2­

h h hidruro R h h metilo R
R R
h h
RR RR RR RR
carbocatión carbocatión
secundario carbocatión terciario secundario carbocatión terciario

cambio de 1,2­ 1,3­hidruro

alquilo cambio

h
h h h
carbocatión terciario, Carbocatión secundario,
pero tenso pero tensión anular reducida
anillo de 4 miembros en un anillo de 5 miembros. catión alílico estabilizado por resonancia
carbocatión terciario

h una serie de cambios h

concertados de 1,2­hidruro y metilo

h h

Figura 2.6

Reordenamientos de Wagner­Meerwein La que conduce a los esteroides es una notable serie de migraciones
concertadas de 1,2 racionalizadas mediante la química de los
Una amplia gama de estructuras encontradas en derivados naturales
carbocationes, pero enteramente una consecuencia de la
de terpenoides y esteroides sólo pueden racionalizarse
participación de la enzima (Figura 2.6).
como originado a partir de unidades de isopreno C5 si se ha
producido algún proceso de reordenamiento fundamental durante la
Reacciones de Aldol y Claisen
biosíntesis. Estos reordenamientos, en muchos casos, han sido
confirmados experimentalmente, y casi siempre son consistentes Las reacciones aldólicas y de Claisen logran
con la participación de intermedios de carbocatión. Reordenamientos formación de enlaces carbono­carbono; en catalizado base típico
en reacciones químicas que involucran reacciones químicas, esto depende de la generación
intermedios de carbocatión, por ejemplo, reacciones SN1 y E1, de un anión enolato estabilizado por resonancia de un adecuado
no son infrecuentes y normalmente constan de 1,2 turnos sistema carbonilo (Figura 2.7). Ya sea de tipo aldólico o
de grupos hidruro, metilo o alquilo. Ocasionalmente, 1,3­ La formación del producto tipo Claisen depende de la naturaleza del
o se encuentran turnos más largos. Estos cambios, denominados X y su potencial como grupo saliente en el alcóxido
Los reordenamientos de Wagner­Meerwein se racionalizan fácilmente intermediario aniónico. Así, químicamente, dos moléculas de
en términos de generar una carbocación más estable o una tensión acetaldehído produce aldol, mientras que dos moléculas de etilo
de anillo relajante (Figura 2.6). Así, terciario acetato puede dar acetoacetato de etilo. Estos procesos son
Los carbocationes se prefieren a los carbocationes secundarios. de vital importancia en bioquímica para la elaboración
y el objetivo habitual en estos reordenamientos es de metabolitos secundarios y primarios, pero el
alcanzar el estatus terciario en el centro positivo. Sin embargo, La catálisis enzimática elimina la necesidad de bases fuertes.
Se podría favorecer una transición de la educación terciaria a la secundaria si y probablemente significa que el anión enolato tiene poco más
la reorganización permite una liberación significativa del anillo que una existencia transitoria. Sin embargo, las reacciones
cepa. Estos conceptos generales son ocasionalmente ignorados. parecen ser paralelos a la química del anión enolato y son
por naturaleza, pero debe recordarse que las reacciones están frecuentemente responsable de la unión del acetato C2
mediadas por enzimas y que los carbocationes pueden grupos.
no existen como especies discretas en las transformaciones. Un En la mayoría de los casos, las reacciones biológicas implican
característica interesante de algunas vías biosintéticas, por ejemplo ésteres de coenzima A, por ejemplo, acetil­CoA (Figura 2.8). Esto es un
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16 Productos Medicinales Naturales: Un Enfoque Biosintético. 3ra edición

Reacciones de Aldol y Claisen

oh oh oh

R R R
X X X
S.S h h
anión enolato estabilizado
oh oh
por resonancia
B
R
pérdida del grupo X
oh R oh oh saliente RH
R
X X Producto tipo claisen
adición nucleofílica del oh
X
RH R = H, X = OEt, acetoacetato de etilo
anión enolato al carbonilo H+
R anión alcóxido
X
h R OH oh
Si no hay un grupo saliente
adecuado, se produce la protonación.
R = X = H, acetaldehído X
R = H, X = OEt, acetato de etilo X
RH

producto tipo aldólico

R = X = H, aldol

Figura 2.7

ADP

ribosa adenina
SA
CoA NH2

oh oh oh oh norte
norte

SA PAG PAG

norte norte
oh oh oh CH2 norte
h h norte

oh
OH OH OH
cisteamina
(2­mercaptoetilamina) ácido pantoténico HO
HO O OH
PAG
panteteína
oh
Coenzima A
HSCoA

oh oh
H3C SCoA H2C SCoA y
y
H+
H3COO _ H3COO _
oh oh
ester
acetil­CoA Los tioésteres son más ácidos la resonancia disminuye
que los ésteres de oxígeno. acidez de los a­hidrógenos

Nu Nu oh oh

H3C SCoA H3C OEt CoA CoA

H3C S H3C S
oh oh
tioéster
La resonancia de este tipo es
RS − es un mejor grupo saliente que RO− menos favorable en el éster de azufre.

Figura 2.8
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 17

ataque nucleofílico a un ataque nucleofílico al tioéster; El

derivado acilo adecuado tiolato es un buen grupo saliente.
oh
oh oh

Cis SH rl S Nu Cis SH
rnu
cis R

Cys­SH es parte de la enzima. El grupo acilo ahora está unido

L es a menudo SCoA
a la enzima como tioéster.

Figura 2.8 (Continuación)

ataque nucleofílico del anión

acetil­CoA oh
enolato al carbonilo
atp + HCO3 ataque nucleofílico sobre (enolato)
anhídrido mixto COAS CH2 coas
Pérdida de biotina­enzima
E1a oh oh oh como grupo saliente.

oh oh oh

ADP HN NH norte oh norte NH

PAG

HO O OH h h E1a HO E1b HO h h
OH
CO Enz CO Enz
anhídrido mixto S N1­carboxi­ S
biotina­enzima biotina–enzima
E1b

acetil­CoA carboxilasa (proteínas de 3 componentes) OOO

E1a: biotina carboxilasa + biotina–enzima
E1b: carboxiltransferasa
coas OH
Enz: proteína transportadora de carboxilo de biotina

malonil­CoA

CO2 perdido oh
oh en una OOO
reacción concertada
CH3 SCoA SCoA
CH3 SCoA CH3
oh oh
acetoacetil­CoA

SCoA SCoA
CO2
oh oh
OOO malonil­CoA
h alternativamente, la SCoA
CH2 SCoA
enzima genera un
anión enolato transitorio
OOO
h B Enz

Figura 2.9

tioéster del ácido acético y tiene importantes ventajas sobre los ester. El efecto combinado es aumentar la reactividad tanto para
ésteres de oxígeno, por ejemplo el acetato de etilo, por dos las reacciones de tipo aldol como para las de Claisen. Los
razones principales. En primer lugar, los átomos de hidrógeno enlaces tioéster también proporcionan un medio para unir
de α­metileno son ahora más ácidos, comparables de hecho a covalentemente sustratos adecuados a las enzimas, antes de
los de la cetona equivalente, y esto aumenta la probabilidad de la modificación enzimática, seguida de la posterior liberación (Figura 2.8).
generar un anión enolato. Esto se explica en términos de Las reacciones de Claisen que involucran acetil­CoA se
deslocalización de electrones en una función éster (Figura 2.8). vuelven aún más favorables al convertir primero acetil­CoA en
Este tipo de deslocalización es más prominente en el éster de malonil­CoA mediante una reacción de carboxilación catalizada
oxígeno que en el éster de azufre, debido al tamaño más por la enzima de tres componentes acetil­CoA carboxilasa.
pequeño del oxígeno y a la mayor proximidad del par solitario La reacción requiere CO2, ATP y la coenzima biotina (Figura
para superponerse con los orbitales del carbono. En segundo 2.9). ATP y CO2 (solubilizado como bicarbonato, HCO3 −)
lugar, el tioéster tiene un grupo saliente mucho más favorable que elforman el anhídrido mixto, una reacción también
oxígeno.
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18 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

catalizado por la enzima, y esto se utiliza para carboxilar la coenzima Tanto la reacción aldólica inversa como la de Claisen inversa.
que está unida a una biotina­enzima Puede encontrarse en la modificación de productos naturales.
complejo. La reacción de carboxilación es efectivamente un ataque moléculas. Estas reacciones eliminan fragmentos de la
nucleofílico de la urea cíclica al anhídrido mixto. Fijación de CO2 por esqueleto básico ya generado, pero puede extender el
complejos biotina­enzima. diversidad de estructuras. La reacción de Claisen inversa es una
no es exclusivo del acetil­CoA; otro ejemplo importante característica destacada de la secuencia de β­oxidación para el
ocurre en la generación de oxalacetato a partir de piruvato en la degradación catabólica de ácidos grasos (Figura 2.11): un C2
síntesis de glucosa a partir de no carbohidratos unidad cuando el acetil­CoA se escinde de una cadena de ácido graso,
fuentes (gluconeogénesis). La conversión de acetil­CoA. dejándolo dos átomos de carbono más cortos en longitud. Aunque el
en malonil­CoA significa que los átomos de α­hidrógeno ahora están terminología β­oxidación se refiere estrictamente a la introducción
flanqueados por dos grupos carbonilo y tienen mayor acidez. Por lo del nuevo grupo carbonilo, generalmente se entiende que
tanto, se proporciona un nucleófilo más favorable para incluir el acortamiento de la cadena.
La reacción de Claisen. No se producen derivados del ácido malónico
acilado y el grupo carboxilo se introduce en
Formación de iminas y reacción de Mannich
La malonil­CoA se pierde simultáneamente por descarboxilación.
reacción durante la condensación de Claisen (Figura 2.9). La formación de enlaces C­N se logra frecuentemente mediante
Una racionalización alternativa es que la descarboxilación de reacciones de condensación entre aminas y aldehídos o
El éster malonílico se utiliza para generar el acetilo transitorio. cetonas. Una adición nucleofílica típica es seguida por
anión enolato sin necesidad de una base fuerte. Eliminación de agua para dar una imina o base de Schiff.
Por tanto, el producto formado a partir de acetil­CoA como electrófilo [Figura 2.12(a)]. Casi de igual importancia es la reversión de este
y el malonil­CoA como nucleófilo es acetoacetil­CoA, exactamente proceso, es decir, la hidrólisis de iminas a aminas.
igual que en la condensación de dos moléculas. y aldehídos/cetonas [Figura 2.12(b)]. La imina así producida, o más
de acetil­CoA. En consecuencia, el papel del paso de carboxilación probablemente su forma protonada, el iminium
es claro: el carboxilo activa el carbono α catión, puede entonces actuar como electrófilo en una reacción de
para facilitar la condensación de Claisen y es inmediatamente Mannich [Figura 2.12(c)]. El nucleófilo podría ser proporcionado
eliminado inmediatamente al finalizar esta tarea. Por analogia, por un anión enolato, o en muchos ejemplos por un anión
La condensación química de Claisen utilizando el anión enolato del Centro activado en un sistema de anillos aromáticos. El Mannich
malonato de dietilo en la Figura 2.10 avanza mucho La reacción se encuentra a lo largo de la biosíntesis de alcaloides,
más favorablemente que el uso del anión enolato de y en su forma más general implica la combinación de un
acetato de etilo. El mismo producto de ácido acetoacético puede ser amina (primaria o secundaria), un aldehído o cetona, y
formado en la condensación de malonato por hidrólisis del un carbono nucleofílico. Las aminas secundarias reaccionarán con
intermedio de malonato acilado y descarboxilación del el compuesto carbonilo para dar un catión iminio (base de Schiff
gema­diácido. cuaternaria) directamente; por lo tanto, la protonación adicional
Carboxilaciones análogas de algunos otros tioésteres pueden El paso no es necesario.
ocurrir; por ejemplo, el propionil­CoA se puede convertir en Debe apreciarse que la reacción de adición tipo Mannich de la
metilmalonil­CoA. figura 2.12(c) es poco diferente de

oh oh OOO OOO
NaOEt H+

CH3 OEt CH2 OEt EtOH CH3 OEt CH3 OH

anión enolato de acetoacetato de etilo ácido acetoacético

acetato de etilo
Δ
– CO2

oh oh OOO OOO
NaOEt descarboxilación térmica
H+
OEt OEt EtOH CH3 OEt CH3 oh
CH3
CO2Et CO2Et h
hidrólisis de ésterHO O
anión enolato del malonato de
malonato de dietilo dietilo acilado gema­diácido

Figura 2.10
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 19

β­Oxidación de ácidos grasos

deshidrogenación; hidratación deshidrogenación;

átomos de estereoespecífica átomos de
hidrógeno pasaron a FAD del doble enlace hidrógeno pasaron a NAD+

MODA FADH2 H2O NAD+ NADH

oh oh HO H oh OOO
mi
R SCoA E1 R SCoA E2 R S SCoA E3 R SCoA

acil graso­CoA
(longitud de cadena C2n) reacción de HSCoA
Claisen inversa E4

oh oh
E1: acil­CoA deshidrogenasa
E2: enoil­CoA hidratasa
R SCoA CH3 SCoA
E3: β­hidroxiacil­CoA deshidrogenasa
E4: tiolasa
acil graso­CoA acetil­CoA
(longitud de cadena C2n–2)

Figura 2.11

(a) Formación de iminas

equilibrio entre
especies protonadas;
ataque nucleofílico
El protón puede estar en N o en O.
al carbonilo
eliminación
h R
–H +, + H+ de agua
NH2 oh h enfermera registrada OH norte
OH2 enfermera registrada

primario h h
yo mismo
amina h
(base de Schiff)

R R R R
–H +, + H+
NUEVA HAMPSHIRE
oh h R1 norte OH norte
OH2 norte

R1 h R1 R1
h
secundario catión iminio
amina
(base de Schiff cuaternaria)

(b) Hidrólisis de imina

ataque nucleofílico a imina pérdida de grupo saliente de

o imina protonada amina; formación de carbonilo

h
h
enfermera registrada enfermera registrada
NH2
OH HO
H2O h

(c) Reacción de Mannich

adición nucleofílica al
ion iminio
R R
norte C norte

h h
catión nucleófilo tipo
iminio carbanión,
por ejemplo, anión enolato

Figura 2.12
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20 Productos Medicinales Naturales: Un Enfoque Biosintético. 3ra edición

h
R R R
H+
norte norte norte tautomerismo imina­enamina
h h
yo mismo enamina
R
norte

Reacción de tipo aldólico entre dos

R h R NHR sistemas de imina que se comportan
norte
imina norte como un par de iones enamina­iminio.
h protonada h
producto de
enamina adición de tipo aldólico

Figura 2.13

aminación reductora

NH3 Esto implica la formación y reducción de una imina intermedia.

H2O
HO2C NAD(P)H NAD(P)+ HO2C h
oh
NH3 NAD(P)H
NH2 oh NUEVA HAMPSHIRE
NH2
E1

HO2C HO2C
ácido 2­oxoglutárico ácido glutamico E1: glutamato deshidrogenasa
L­Glu

Figura 2.14

Adición nucleófila a un grupo carbonilo. De hecho, el catión imina/ el grupo amino de un aminoácido a un cetoácido. Esto proporciona el
iminio actúa simplemente como el análogo de nitrógeno de un proceso más común para la introducción de nitrógeno en los
carbonilo/carbonilo protonado. Para llevar esta analogía más lejos, los aminoácidos y para la eliminación de nitrógeno de ellos. La reacción
protones en el carbono adyacente a un grupo imina serán ácidos, al es catalizada por una enzima transaminasa que utiliza la coenzima
igual que los α a un grupo carbonilo, y la isomerización de una imina piridoxal fosfato (PLP) y presenta una imina intermedia (aldimina) con
a la enamina que se muestra en la figura 2.13 es análoga a la el grupo aldehído de PLP (Figura 2.15). La protonación del nitrógeno
tautomería ceto­enol. piridina (como ocurriría a pH fisiológico) proporciona un sumidero de
Así como dos compuestos carbonílicos pueden reaccionar mediante electrones y hace que el hidrógeno α del aminoácido original sea
una reacción al­dol, también pueden hacerlo dos sistemas imina; y ahora considerablemente más ácido.
esto se indica en la Figura 2.13. A menudo, los sustratos de aldehído/
cetona en reacciones enzimáticas se unen covalentemente a un grupo Este se puede eliminar, generando un sistema de anillos de
amino en la enzima a través de enlaces imina; Al hacerlo, no pierden dihidropiridina. Luego, la reprotonación produce una nueva imina
nada de la activación del carbonilo como consecuencia de la nueva (cetimina) y también restaura la aromaticidad en el anillo de piridina.
forma de enlace. Sin embargo, debido a la conjugación, permite la protonación en una
posición diferente de donde se perdió originalmente el protón. El

Aminoácidos y transaminación resultado neto es que el doble enlace imino se ha movido efectivamente
a una posición adyacente a su posición original. La hidrólisis de la
La síntesis de aminoácidos depende de la aminación del ácido 2­ nueva función imina genera un cetoácido y fosfato de piridoxamina. El
oxoglutárico, intermediario del ciclo de Krebs, a ácido glutámico, un resto de la secuencia es ahora una inversión de este proceso. Esto
proceso de aminación reductora (Figura 2.14). La reacción implica la ahora puede transferir la función amina del fosfato de piridoxamina a
formación de imina y su posterior reducción. La reacción inversa otro cetoácido.
también es importante en el catabolismo de los aminoácidos.
La pareja ácido glutámico­ácido 2­oxoglutárico proporciona las
El ácido glutámico puede entonces participar en la formación de moléculas donantes­aceptoras habituales para el grupo amino y, por
otros aminoácidos mediante la transaminación, el intercambio de tanto, la glutamato transaminasa es la más importante.
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 21

Transaminación

HO2C h HO2C
HO2C PLP oh HO2C
NH2 h
oh

R E1 NH2
R

HO2C HO2C
ácido glutamico cetoácido 2­oxoglutárico aminoácidos E1: glutamato transaminasa
ácido

CO2H _ CO2H _

NH2 oh

NH2
CHO

OH OH
correos correos

norte
CH3 norte
CH3
piridoxal P piridoxamina P
(PLP)

Formación de imina a partir hidrólisis de imina a

de aldehídos y aminoácidos. cetoácido y amina

CO2H _ CO2H _ CO2H _

la protonación del h La protonación
nitrógeno del anillo norte h norte
restaura norte

mejora la acidez del α­hidrógeno la aromaticidad.

OH OH OH
correos correos correos

norte
CH3 norte
CH3 norte
CH3

h h
cetimina
aldimina

oh H2NH _ oh
H2N
CO2H _ HO2C ácido R′CO2H _
glutámico CO2H grupo amino
E1 E2 transferido
oh
H2NH _ H2NH _

CO2H _ HO2C CO2H R′CO2H _

E1: glutamato transaminasa
ácido 2­oxoglutárico E2: una transaminasa

Figura 2.15

de las transaminasas. La transaminación permite que el grupo disponible en la dieta, para proporcionar otro aminoácido, que
amino se transfiera del ácido glutámico a un cetoácido puede ser escaso (Figura 2.15). Para muchos organismos esto
adecuado, o de un aminoácido al ácido 2­oxoglutárico en modo significa que ya no es necesario poder llevar a cabo la
inverso. De este modo es posible transferir el grupo amino de aminación reductora del ácido 2­oxoglutárico dependiente del
un aminoácido, que puede ser fácilmente amoníaco.
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22 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

Reacciones de descarboxilación secuencia de transaminación de la Figura 2.15. La

descarboxilación de la aldimina intermedia se facilita de la misma
Muchos caminos hacia productos naturales implican pasos que
manera que la pérdida del hidrógeno α en la secuencia de transaminación.
eliminan porciones del esqueleto de carbono. Aunque se pueden
El nitrógeno protonado actúa como sumidero de electrones y el
escindir dos o más átomos de carbono mediante las reacciones
sistema conjugado permite la pérdida del protón carboxilo con la
al­dol inversa o de Claisen inversas mencionadas anteriormente,
posterior ruptura del enlace y pérdida de CO2. Después de la
con diferencia la modificación degradativa más común es la protonación del carbono α original, la amina (aminoácido
pérdida de un átomo de carbono mediante una reacción de descarboxilado) se libera de la coenzima mediante hidrólisis de
descarboxilación . La descarboxilación es una característica la función imina; El PLP se regenera. Los β­
particular de la utilización biosintética de aminoácidos, y ya se cetoácidos son térmicamente lábiles y se descarboxilan
ha indicado que varios de los componentes básicos (por ejemplo, rápidamente in vitro mediante un mecanismo cíclico que procede
C6C2N e indol.C2N) se derivan de un aminoácido mediante la a través de la forma enol de la cetona final [Figura 2.16(b)]. En
pérdida del grupo carboxilo. Esta descarboxilación de α­ la naturaleza se encuentran reacciones similares, aunque no
aminoácidos también es una reacción dependiente de PLP está claro si los procesos cíclicos son necesarios. Los ácidos
(compárese con transaminación) y se representa como en la ortofenólicos también se descarboxilan fácilmente in vitro e in
Figura 2.16(a). Esto también depende de la formación de iminas y comparte características
vivo, y nuevamente de la invocar
es posible

Reacciones de descarboxilación

(a) α­aminoácidos

oh
h
CO2H _ PLP R h RH R PLP R
oh
h
h protonación
h
NH2 restaura
norte norte norte NH2
descarboxilación aromaticidad
OH OH OH hidrólisis de
formación de imina
correos correos correos imina a aldehído y
amina
norte
CH3 norte
CH3 norte
CH3
h h

(b) β­cetoácidos

....h tautomerismo ceto­enol

Sistema de 6
OOO OH oh
miembros unidos por
CO2
enlaces de hidrógeno.
R oh CH2 CH3
β­cetoácido enol intermedio

OH oh .... OH
h
oh
CO2H CO2
h
oh
ácido fenólico
(es decir, tautómero enol) ceto tautómero
≡ β­cetoácido
h
HO oh HO

oh
CO2H h
h CO2
oh
tautómero ceto

Figura 2.16
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 23

(c) α­cetoácidos

ácido pirúvico → acetaldehído

(piruvato descarboxilasa) ataque nucleofílico del carbanión
al carbonilo: reacción de tipo aldólico
descarboxilación
h del ácido b­iminio
oh
oh
hidrógeno ácido
HO
B H3C h H3C OH
h H3CCO2H _
NH2 oh
h
norte NS NS NS NS

norte
OPP
difosfato de tiamina TPP ylid enamina
(TPP) (Anión TPP)
tautomerismo
enamina­imina
oh
h
contrarrestar oh
H3C h
H3CH _ reacción de
tipo aldólico

NS NS
TPP
ylido regenerado
ácido pirúvico → acetil­CoA
(piruvato deshidrogenasa) catión iminio
h oh

H3C OH S
S OH
oh

NS S
ácido lipoico
S OH
unido a enzima

enamina la enamina ataca S del grupo acetilo desplazado ácido lipoico

fragmento de ácido por la coenzima A unido a enzima
lipoico con fisión del enlace S­S oh
oh HSCoA MODA
h
SA SA H3C SCoA
oh
H3C S H3C S
SA
acetil­CoA
SA
NS NS
el fragmento de ácido lipoico
original se ha reducido a ditiol;
La oxidación regenera el
La reacción inversa de tipo aldólico ácido lipoico unido a una enzima.
regenera el ílido y deja el grupo acetilo
unido al ácido dihidrolipoico.

Figura 2.16 (Continuación)

un tautómero cíclico de β­cetoácido del sustrato. La funciones; por tanto, las reacciones de descarboxilación pueden
correspondiente descarboxilación de ácidos parafenólicos no presentarse como modificaciones adicionales. Aunque el grupo
puede tener un estado de transición cíclico, pero el grupo carboxilo puede originarse por hidrólisis de la porción tioéster
carbonilo en el cetotautómero propuesto activa el sistema de del precursor de acetil­CoA, también hay ocasiones en las que
descarboxilación. La vía del acetato frecuentemente produce un grupo metilo puede oxidarse secuencialmente a un carboxilo,
estructuras que contienen fenol y ácido carboxílico. que luego sufre descarboxilación.
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24 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

La descarboxilación de α­cetoácidos es una característica del luego un nucleótido de piridina, dinucleótido de nicotinamida y adenina
metabolismo primario, por ejemplo, ácido pirúvico → acetaldehído en (NAD+) o dinucleótido de nicotinamida y adenina
glucólisis y ácido pirúvico → acetil­CoA, un ejemplo El fosfato (NADP+), tiende a utilizarse como aceptor de hidrógeno. Un
de la descarboxilación oxidativa general antes de la entrada de hidrógeno del sustrato (que se unió a
acetil­CoA en el ciclo de Krebs. Ambos tipos de reacción dependen del carbono) se transfiere como hidruro a la coenzima y al
difosfato de tiamina (TPP). El TPP es otro (como un protón) pasa al medio (Figura 2.17).
una coenzima que contiene un anillo de tiazol en forma de NAD(P)+ también se puede utilizar en las oxidaciones:
una sal de tiazolio. El protón en el anillo de tiazolio es
relativamente ácido y se puede eliminar para generar un ion carbano h
(estrictamente un ílido, una especie con propiedades positivas y negativas). CO CO2H
cargas en átomos adyacentes). El ílido puede actuar como nucleófilo y
también es un grupo saliente razonable. Suma
al grupo carbonilo del ácido pirúvico le sigue
descarboxilación, como se muestra en la Figura 2.16(c), con la CHNH2 C NH
nitrógeno positivo que actúa como sumidero de electrones. La molécula
resultante es una enamina. Tautomerismo al iminio
También se indica la reacción inversa, es decir, la reducción.
Al catión le sigue una reacción aldólica inversa, que también
en la Figura 2.17, y puede compararse con el proceso de reducción
regenera el ílido. En el paso de oxidación del oxidativo.
química utilizando hidruros metálicos complejos,
descarboxilación, la enzima que contiene disulfuro unida
por ejemplo, LiAlH4 o NaBH4, es decir, adición nucleofílica
El ácido lipoico coenzima también está involucrado. La enamina
de hidruro y posterior protonación. El reducido
intermedia de la Figura 2.16(c), en lugar de aceptar una
Las formas NADH y NADPH se consideran convenientemente como
protón, se utiliza para atacar un azufre en la fracción de ácido lipoico
con la subsiguiente fisión del enlace S­S, por lo que efectivamente Agentes reductores donadores de hidruros. Durante la reducción

reduciendo el fragmento de ácido lipoico. Esto permite la regeneración secuencia, hay transferencia estereoespecífica de hidruro desde

del ílido de TPP mediante una reacción aldólica inversa, dejando el un centro proquiral en el anillo de dihidropiridina, y es

grupo acetilo unido al ácido dihidrolipoico. también entregado al compuesto carbonílico de manera estereoespecífica.
Este grupo acetilo luego se libera como acetil­CoA mediante En la práctica, generalmente se emplea NADPH
desplazamiento con la tiol coenzima A. El fragmento de ácido en procesos reductivos, mientras que NAD+ se utiliza en oxidaciones.
dihidrolipoico unido luego se reoxida para restaurar su
función. Se encuentra una reacción exactamente equivalente. ¿Debería el proceso oxidativo ser la conversión?
en el ciclo de Krebs en la conversión del ácido 2­oxoglutárico
en succinil­CoA. CH2 CH2 CH CH

Reacciones de oxidación y reducción. la coenzima utilizada como aceptor suele ser un nucleótido de flavina,
dinucleótido de flavina y adenina (FAD) o flavina
Los cambios en el estado de oxidación de una molécula son frecuentemente
mononucleótido (FMN). Estas entidades están sujetas a la
llevado a cabo como metabolito secundario se sintetiza o
enzima en forma de flavoproteína y toma dos átomos de hidrógeno,
modificado. Los procesos son a menudo complejos y no siempre
representados en la Figura 2.18 como derivados
completamente entendido, pero las siguientes características generales
son reconocidos. Los procesos se pueden clasificar según por adición de hidruro del sustrato y un protón
del medio. También se han propuesto mecanismos alternativos.
al tipo de enzima involucrada y su mecanismo de
acción. propuesto, sin embargo. Las secuencias reductoras que involucran
flavoproteínas se pueden representar como la reacción inversa en
Figura 2.18. El NADPH también se puede emplear como coenzima en
Deshidrogenasas
la reducción de un doble enlace carbono­carbono.
Las deshidrogenasas eliminan dos átomos de hidrógeno de Estas reacciones de oxidación empleando piridina.
el sustrato, pasándolos a una coenzima adecuada Los nucleótidos y las flavoproteínas son especialmente importantes.
aceptador. El sistema coenzimático involucrado generalmente puede
en el metabolismo primario en la liberación de energía del combustible
estar relacionado con el grupo funcional que se está oxidando
moléculas en forma de ATP. Las coenzimas reducidas
en el sustrato. Así, si el proceso de oxidación es
formados en el proceso normalmente se reoxidan a través de la
cadena de transporte de electrones de fosforilación oxidativa,
CH­OH CO para que los átomos de hidrógeno eventualmente pasen al oxígeno,
dando agua.
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 25

Deshidrogenasas: NAD+ y NADP+

NH2
CONH2
norte
norte
oh oh
adenina nicotinamida
PAG PAG

norte
norte
CH2 OOO oh CH2 norte

oh ≡ ribosa PÁGINAS ribosa

oh oh
oh
RO OH
PAG
HO OH
R = H, NAD+

R = P, NADP+
h
h oh
HO
S.S
abstracción de donación de
hidruro del CONH2 CONH2 hidruro al
sustrato sustrato

norte deshidrogenasa norte

R R

NAD+ NADH
NADP+ NADPH

Figura 2.17

Deshidrogenasas: FAD y FMN

oh

H3C norte

NUEVA HAMPSHIRE

NH2

norte
oh oh
H3C norte norte oh adenina flavina
norte OH
PAG PAG
≡ ribosa PÁGINAS ribitol
norte
norte
CH2 OOO oh

oh oh oh oh
oh
HO OH
FMN

MODA

h
h
donación de
abstracción de
hidruro al
hidruro del
sustrato
sustrato

h oh h oh

H3C norte H3C norte

NUEVA HAMPSHIRE
NUEVA HAMPSHIRE

H3C norte norte oh deshidrogenasa H3C norte norte oh

R R h
h
MODA FADH2
FMN FMNH2

Figura 2.18
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26 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

Oxidasas Monooxigenasas

OH oh O2
h OH hidroxilación alifática
+ ½O2 + H2O NADPH
OH oh

ortoquinol ortoquinona
O2
h OH
OH oh NADPH hidroxilación aromática

+ ½O2 + H2O
oh
O2 epoxidación
NADPH de alqueno
OH oh

paraquinol paraquinona
Figura 2.20
Figura 2.19

átomo al sustrato. Muchos de estos sistemas han sido

Oxidasas
identificados, capaces de hidroxilar sustancias alifáticas o aromáticas.
sistemas, además de producir epóxidos a partir de alquenos.
Las oxidasas también eliminan hidrógeno de un sustrato, pero pasan
(Figura 2.20). En la mayoría de los casos, el NADPH actúa como donante
estos átomos al oxígeno molecular o al peróxido de hidrógeno,
de hidrógeno.
formando en ambos casos agua. Oxidasas que utilizan hidrógeno.
Hidroxilación aromática catalizada por monooxigenasas.
peróxido se denominan peroxidasas. Mecanismos de acción
(incluidos los sistemas de citocromo P­450) probablemente implica
varían y no es necesario considerarlos aquí. Las transformaciones
intermedios de óxido de areno (epóxido) (Figura 2.21). Una
importantes en el metabolismo secundario incluyen la oxidación de
consecuencia interesante de este mecanismo es que, cuando el
orto y paraquinoles a quinonas (Figura 2.19), y el
El epóxido se abre, el átomo de hidrógeno originalmente unido.
Procesos de acoplamiento oxidativo fenólico inducidos por peroxidasa.
a la posición que se hidroxila puede migrar
(ver página 28).
al carbono adyacente en el anillo. Una alta proporción de
Estos átomos de hidrógeno son posteriormente retenidos en el
Monooxigenasas
producto, aunque la enolización permite cierta pérdida de este
Las oxigenasas catalizan la adición directa de oxígeno desde hidrógeno. Esta migración se conoce como cambio de los NIH y se
oxígeno molecular al sustrato. estan subdivididos observó originalmente en los Institutos Nacionales de EE. UU.
en mono y dioxigenasas según si solo de salud.

uno o ambos átomos de oxígeno se introducen en La ciclación oxidativa de un sistema aromático sustituido con orto­
el sustrato. Con monooxigenasas, el segundo oxígeno. hidroximetoxi dando un metilendioxi.
El átomo de O2 se reduce a agua mediante un donante de hidrógeno También se sabe que el grupo involucra un citocromo.
apropiado, por ejemplo, NADH, NADPH o ácido ascórbico . Monooxigenasa dependiente de P­450. Esta enzima hidroxila el metoxi
(vitamina C). A este respecto, también se puede considerar que se metilo para producir un intermedio que
comportan como oxidasas, y el término "función mixta" es un hemiacetal de formaldehído; esto puede ciclarse al
La 'oxidasa' también se utiliza para estas enzimas. Ejemplos puente metilendioxi (el acetal de formaldehído) por
especialmente importantes de estas enzimas son el citocromo un mecanismo iónico (Figura 2.22).
Monooxigenasas dependientes de P­450. Estos son frecuentemente
involucrados en hidroxilaciones biológicas, ya sea en la biosíntesis o
dioxigenasas
en la desintoxicación y metabolismo de los mamíferos.
compuestos extraños como drogas, y tales enzimas son Las dioxigenasas introducen ambos átomos del oxígeno molecular en
denominadas así hidroxilasas. Se nombra el citocromo P­450 el sustrato y frecuentemente participan en
después de su intensa banda de absorción a 450 nm cuando se expone la escisión de enlaces carbono­carbono, incluidos los aromáticos
al CO, que es un potente inhibidor de estas enzimas. anillos. Se han propuesto peróxidos cíclicos (dioxetanos)
Contiene un complejo hierro­porfirina (hem) que se como intermediarios (Figura 2.23), y aunque la evidencia señala
unido a la enzima. Un cambio redox que involucra al Fe frente a los dioxetanos, proporcionan una apreciación sencilla del
El átomo permite la unión y la escisión del oxígeno molecular en resultado de la reacción. La escisión oxidativa de anillos aromáticos
átomos de oxígeno, con la posterior transferencia de uno. normalmente emplea catecol (1,2­dihidroxi) o
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 27

cambio de NIH

migración de hidruro
R R R cambio de NIH
R

h
h
h h
h oh h h
h oh oh enolización
óxido de areno –H + –H +
R R

pérdida de retención de
etiquetado hidrógeno
hidrógeno h h marcado

OH OH

Figura 2.21

Grupos metilendioxi
ataque nucleofílico al
equivalente carbonilo
h
O2 OH
oh oh oh
NADPH oh
CH3 CH2 CH2

OH oh
OH oh

h
derivado orto­ hemiacetal metilendioxi
hidroxi­metoxi de formaldehído derivado

Figura 2.22

sustratos quinol (1,4­dihidroxi) y, en el caso de catecoles, la Implica una deshidrogenación inicial a una imina, seguida de
escisión puede realizarse entre o adyacente a los dos hidroxilos, hidrólisis a aldehído y amoníaco (Figura 2.25).
dando productos que contienen funcionalidades aldehído y/o ácido Las diaminooxidasas requieren un sustrato de diamina y se oxidan
carboxílico (Figura 2.23). en un grupo amino usando oxígeno molecular para dar el aldehído
Algunas dioxigenasas utilizan dos sustratos aceptores e correspondiente. El peróxido de hidrógeno y el amoníaco son los
incorporan un átomo de oxígeno en cada uno. Así, las dioxigenasas otros productos formados. El aminoaldehído así formado tiene
dependientes de 2­oxoglutarato hidroxilan un sustrato, al mismo entonces el potencial de transformarse en una imina cíclica.
tiempo que transforman el 2­oxoglutarato en succinato con la
liberación de CO2 (Figura 2.24).
Las dioxigenasas dependientes de 2­oxoglutarato también requieren
Monooxigenasas de Baeyer­Villiger
como cofactores Fe2+ para generar un complejo hierro­oxígeno
unido a una enzima, y ácido ascórbico (vitamina C) para reducir La oxidación química de cetonas por perácidos, la oxidación de
este complejo posteriormente. Baeyer­Villiger, produce un éster y se sabe que el proceso implica
la migración de un grupo alquilo de la cetona (Figura 2.26). Para
conversiones comparables de cetona → éster que se sabe que
Amina oxidasas
ocurren en bioquímica, las enzimas monooxigenasa dependientes
Además de las enzimas oxidantes descritas anteriormente, las que de FAD que requieren NADPH y O2 parecen estar involucradas.
transforman una amina en un aldehído, las amina oxidasas, Esto conduce a la formación de un peróxido de flavina y, por lo
frecuentemente participan en las vías metabólicas. tanto, puede operar un mecanismo similar al de la oxidación
Estos incluyen monoaminooxidasas y diaminooxidasas. Las química de Baeyer­Villiger. El átomo de oxígeno introducido
monoaminooxidasas utilizan un nucleótido de flavina, típicamente procede así del O2.
FAD, y oxígeno molecular; la transformación
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28 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

dioxigenasas

oh oh
+ O2
oh oh

dioxetano

O2
oh CHO
oh CHO

OH
OH O2 oh CO2H escisión entre
hidroxilos:
oh CO2H
OH intradiol dioxigenasa
OH

O2
oh CHO escisión adyacente a
hidroxilos:
oh CO2H
OH extradiol dioxigenasa
OH
OH OH OH

Figura 2.23

Dioxigenasas dependientes de 2­oxoglutarato ser provocado por enzimas oxidasas, incluidos los sistemas
peroxidasa y lacasa, conocidos por ser generadores de radicales.
HO2C O2CO2 _ Otras enzimas que catalizan el acoplamiento oxidativo fenólico se
oh CO2H han caracterizado como proteínas dependientes del citocromo
RH r oh
P­450, que requieren cofactores NADPH y O2 , pero no se
Dioxigenasa
dependiente incorpora oxígeno al sustrato. La abstracción de hidrógeno de un
HO2C de 2­oxoglutarato HO2C fenol (una oxidación de un electrón) da el radical, y el electrón
ácido 2­oxoglutárico ácido succínico
desapareado puede luego deslocalizarse mediante formas de
resonancia en las que el electrón libre se dispersa a las posiciones
Figura 2.24
orto y para de la función de oxígeno original ( Figura 2.27 ) . . Estos
radicales derivados del fenol no propagan una reacción en cadena
radical, sino que se apagan mediante acoplamiento con otros
Amina oxidasas
radicales. El acoplamiento de dos de estas estructuras de
MODA, O2 NH3 resonancia en varias combinaciones da como resultado una
RCH2NH2 CHO variedad de sistemas diméricos, como se ejemplifica en la figura
monoamina
oxidasa
2.27. Los productos finales indicados se obtienen luego por
enolización, que devuelve la aromaticidad a los anillos. Por lo tanto,
O2, H2O NH3, H2O2 se pueden formar enlaces carbono­carbono que involucran
CHO
H2N norte
NH2 H2N posiciones orto o para con respecto a los fenoles originales, o
norte

diamino oxidasa enlaces éter. Los sistemas reactivos de dienonas formados como
intermediarios pueden en algunos casos ser atacados por otros
Figura 2.25 grupos nucleofílicos, ampliando la gama de estructuras derivadas
en última instancia de esta secuencia de reacción básica.

Acoplamiento oxidativo fenólico

Reacciones de halogenación
Muchos productos naturales se producen mediante el acoplamiento
de dos o más sistemas fenólicos, en un proceso fácilmente Los productos naturales halogenados están muy extendidos,
racionalizado mediante reacciones radicalarias. Las reacciones pueden aunque no son particularmente comunes; sólo un puñado de ejemplos son
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 29

Monooxigenasas de Baeyer­Villiger
Reformas carbonilo:
ataque nucleofílico del el grupo alquilo migra del
perácido al carbonilo carbono al oxígeno adyacente.

Oxidación de h
h HO
oh Baeyer­Villiger oh
oh

R2 R1 OOO OOO oh oh

cetona HO R2
perácido
R2 R1O _
R1
ester

OOO flavina oh
oh O2, NADPH
HO R2
2 R2 R1O _
R R1 (HOO­flavina) R1

Figura 2.26

Acoplamiento oxidativo fenólico

OH oh oh oh

–H
radical estabilizado por
resonancia

fenol acoplamiento de dos radicales

×2
×2

oh oh
oh oh oh
h h h
oh

h h h h
oh
tautómeros ceto
oh
bis­dienona bis­dienona bis­dienona
enolización

OH OH
OH OH OH
oh

tautómeros enol
OH
HO
enlace éter acoplamiento orto­orto acoplamiento orto­para acoplamiento para­para

Figura 2.27

encontrado en este libro. La naturaleza del halógeno depende el proceso. No se considera apropiado presentar descripciones
en gran medida de la cantidad relativa de haluro disponible en detalladas de estos procesos, sino simplemente indicar su
el medio ambiente, y es más probable que los organismos carácter general.
marinos sinteticen compuestos bromados que los organismos La hipohalita (HOX) es la especie halogenante producida
terrestres, que tienden a producir derivados clorados. También por haloperoxidasas y halogenasas flavinadependientes . Esto
se encuentran flúor y yodo. A pesar de que la halogenación es puede considerarse como una fuente de halógeno (X+)
relativamente poco común, se han identificado varios deficiente en electrones que puede reaccionar con un centro
mecanismos enzimáticos diferentes para rico en electrones en el sustrato. HOX gratuito no es
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30 Productos Medicinales Naturales: Un Enfoque Biosintético. 3ra edición

Reacciones de glicosilación

(a) O­glucosilación
ROH
OH reacción SN2
oh
oh
HO
OH HO h OH
hn
oh oh oh
HO oh UTP HO HO
HO h oh PAG PAG
oh norte
HO O UDP
E1 oh oh CH2 E2 HO
HO oh
OP OH OH uracilo h

glucosa 1­P O­β­D­glucósido

HO OH
ribosa
E1: UTP­glucosa 1­fosfato uridililtransferasa
E2: glucosiltransferasa uridina
uridina difosfoglucosa
UDPglucosa

Enz El proceso doble SN2 conduce a

OH OH OH
B Enz la retención de la configuración.
HO oh
HO oh ROH HO oh

HO h HO B HO h
SN2 SN2 HO
HO HO
OPPU h O

ROH O­α­D­glucósido

HOPPU = difosfato de uridina

(b) C­glucosilación
HO

OH OH HO
oh oh
HO HO
HO h OH HO
HO HO
OPPU H OH
UDPglucosa C­β­D­glucósido

(c) hidrólisis de O­glucósidos

OH OH OH OH h
oh H+ oh h oh b oh
HO HO HO OH2 HO
HO O HO oh HO b HO OH
HO HO R HO h HO
h h a h
O­β­D­glucósido OH2 β­D­glucosa
a

OH OH
oh OH
HO HO
HO h HO OH
HO HO
OH h
α­D­glucosa

Figura 2.28

generalmente liberado; esto no permitiría la halogenación especies activas implicadas en la halogenación catalizada por
regioespecífica. Los dos tipos de enzimas requieren otros halogenasas dependientes de 2­oxoglutarato. A veces, se puede
cofactores, H2O2 en el caso de las haloperoxidasas o FAD emplear el anión haluro (X­) como especie halogenante,
reducida y oxígeno molecular para las halogenasas actuando como nucleófilo en una concentración electrófila adecuada.
flavinadependientes. El radical halógeno (X∙ ) parece ser el centro.
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 31

Reacciones de glicosilación enlaces α, que parecen originarse mediante un proceso SN2

doble [Figura 2.28(a)].
La aparición generalizada de glucósidos y polisacáridos
Los glucósidos N, S y C se producen de manera similar con
requiere procesos para unir unidades de azúcar a un átomo
el nucleófilo apropiado. En el caso de los glucósidos C, se
adecuado de una aglicona para dar un glucósido, o a otro
requiere un carbono nucleofílico adecuado, por ejemplo,
azúcar dando un polisacárido. Los enlaces tienden a realizarse
sistemas aromáticos activados por grupos fenol [Figura 2.28(b)],
a través del oxígeno, aunque no se limitan al oxígeno, ya que
como se señaló en el proceso de alquilación C descrito
los glucósidos S, N y C son bien conocidos. El agente para la
anteriormente.
glicosilación es un nucleósido difosfoazúcar, por ejemplo uridina
La hidrólisis de los glucósidos se logra mediante enzimas
difosfoglucosa (UDPglucosa). La uridina es el nucleósido que
hidrolíticas específicas, por ejemplo, β­glucosidasa para los β­
se emplea con mayor frecuencia, aunque se utilizan otros
glucósidos y β­galactosidasa para los β­galactósidos. Estas
según el organismo y el metabolito. Mediante este mecanismo
enzimas imitan los procesos catalizados por ácido que se
general se puede transferir una amplia variedad de azúcares,
logran fácilmente [Figura 2.28(c)] y pueden retener o invertir la
incluidos los ácidos urónicos (consulte la página 488).
configuración en el centro anomérico. En condiciones ácidas,
La UDPglucosa se sintetiza a partir de glucosa 1­fosfato y
el producto sería una mezcla en equilibrio de las formas
uridina trifosfato (UTP), y el proceso de glucosilación puede
hemiacetal anómeras α y β, que también pueden interconvertirse
considerarse como una simple reacción de desplazamiento
a través del azúcar de cadena abierta. Es de particular
nucleofílico de tipo SN2 [Figura 2.28(a)]. Dado que la
importancia señalar que aunque los glucósidos O, N y S pueden
UDPglucosa tiene su grupo saliente en la configuración α, el
hidrolizarse con un ácido, los glucósidos C son estables al
producto tiene la configuración β, como se encuentra más
ácido. La C­glicosilación introduce un nuevo enlace carbono­
comúnmente en los glucósidos naturales. Sin embargo, tenga
carbono y la escisión requiere oxidación, no hidrólisis.
en cuenta que muchos carbohidratos importantes, por ejemplo, sacarosa y almidón, poseen

Cuadro 2.1

Algunas vitaminas asociadas a los mecanismos constructivos

Vitamina B1

La vitamina B1 (tiamina) (Figura 2.29) es una vitamina soluble en agua con una estructura de pirimidinilmetiltiazolio. Está ampliamente disponible en la dieta, y los cereales,
los frijoles, las nueces, los huevos, la levadura y las verduras constituyen fuentes. El germen de trigo y la levadura tienen niveles muy altos. La deficiencia dietética provoca
beriberi, caracterizado por trastornos neurológicos, pérdida de apetito, fatiga y debilidad muscular. Como tiamina difosfato, la vitamina B1 es una coenzima para la piruvato
deshidrogenasa, que cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato a acetil­CoA (ver página 23), y para la 2­oxoglutarato deshidrogenasa, que cataliza una reacción
similar sobre el 2­oxoglutarato en el ciclo de Krebs. . También es un cofactor de la transcetolasa, que transfiere un fragmento de dos carbonos entre los carbohidratos en la
vía de las pentosas fosfato (consulte la página 486). En consecuencia, este es un componente muy importante en el metabolismo de los carbohidratos. La tiamina se produce
sintéticamente y, a menudo, se enriquecen alimentos como los cereales. La vitamina es estable en solución ácida, pero se descompone por encima de pH 5 y también se
descompone parcialmente durante la cocción normal.

Vitamina B2

La vitamina B2 (riboflavina) (Figura 2.29) es una vitamina soluble en agua que tiene un anillo de isoaloxazina unido al d­ribitol. Está ampliamente disponible en alimentos,
incluidos el hígado, los riñones, los productos lácteos, los huevos, la carne y las verduras frescas. La levadura es una fuente particularmente rica.
Es estable en solución ácida, no se descompone durante la cocción, pero es sensible a la luz. La riboflavina se puede producir sintéticamente o mediante fermentación
utilizando los hongos similares a las levaduras Eremothecium ashbyii y Ashbya gossypii. La deficiencia dietética es poco común, pero se manifiesta por problemas de la piel
y alteraciones oculares. La riboflavina es un componente de FMN y FAD, coenzimas que desempeñan un papel importante en las reacciones de oxidación­reducción (consulte
la página 25). Muchas enzimas clave que contienen riboflavina (flavoproteínas) participan en las vías metabólicas. Dado que la riboflavina contiene ribitol y no ribosa en su
estructura, FAD y FMN no son estrictamente nucleótidos, aunque esta nomenclatura es comúnmente aceptada y utilizada.

Vitamina B3

La vitamina B3 (ácido nicotínico, niacina; Figura 2.29) es una vitamina estable y soluble en agua que se distribuye ampliamente en los alimentos, especialmente la carne, el
hígado, el pescado, el germen de trigo y la levadura. Sin embargo, en algunos alimentos, por ejemplo el maíz, puede estar presente en forma ligada y no se elimina fácilmente.
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32 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

Cuadro 2.1 (continuación)

NH2 oh CO2H CONH2

norte

norte norte NUEVA HAMPSHIRE

S norte norte

norte norte norte oh ácido nicotínico nicotinamida

OH
OH (niacina/vitamina B3)
tiamina
(vitamina B1) OH oh
riboflavina
(vitamina B2) oh oh HO2C OH
norte

h
OH
OH NH2 oh
CHO ácido pantoténico
5′
HO HO HO HN NH (vitamina B5)
OH OH OH
h h
norte norte norte

S CO2H
piridoxina piridoxal piridoxamina
(piridoxol) biotina
(vitamina H)
(vitamina B6)

Figura 2.29

disponible. En consecuencia, las dietas basadas principalmente en maíz pueden provocar deficiencias. El aminoácido triptófano se puede convertir en el cuerpo en ácido
nicotínico (ver Figura 6.32, página 332) y puede satisfacer una gran proporción de las necesidades.
El ácido nicotínico se convierte en nicotinamida (Figura 2.29), aunque este compuesto también se encuentra naturalmente en muchos alimentos. El término vitamina B3 se
utiliza a menudo para el complemento combinado de nicotinamida y ácido nicotínico. En forma de las coenzimas NAD+ y NADP+, la nicotinamida desempeña un papel vital
en las reacciones de oxidación­reducción (consulte la página 000) y es el transportador de electrones más importante en el metabolismo primario. La deficiencia de
nicotinamida provoca pelagra, que se manifiesta en diarrea, dermatitis y demencia. Las lesiones orales y la lengua roja pueden ser más notorias que los otros síntomas.

Generalmente se prefiere la nicotinamida al ácido nicotínico para los suplementos dietéticos, ya que existe menos riesgo de vasodilatación.
Ambos se producen sintéticamente. Es una práctica común enriquecer muchos alimentos, incluidos el pan, la harina, el maíz y los productos de arroz.
El ácido nicotínico en grandes dosis puede reducir las concentraciones de colesterol y triglicéridos al inhibir su síntesis. Puede
recetarse como complemento del tratamiento con estatinas (consulte la página 98).

Vitamina B5
La vitamina B5 (ácido pantoténico; Figura 2.29) es una vitamina soluble en agua muy ampliamente distribuida, aunque la levadura, el hígado y los cereales constituyen fuentes
ricas. Aunque los animales deben obtener la vitamina a través de la dieta, la deficiencia de ácido pantoténico es rara, ya que la mayoría de los alimentos proporcionan
cantidades adecuadas. Su importancia en el metabolismo es como parte de la estructura de la coenzima A (ver página 16), la molécula portadora esencial para el metabolismo
de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. El ácido pantoténico está específicamente implicado en enzimas responsables de la biosíntesis de ácidos grasos (ver página
40), policétidos (ver página 70) y algunos péptidos (ver página 438).

Vitamina B6
La vitamina B6 cubre los tres derivados de piridina piridoxina (piridoxol), piridoxal y piridoxamina, y también sus 5 ­fosfatos (Figura 2.29). Se trata de vitaminas solubles en
agua, predominando la piridoxina en los materiales vegetales, mientras que el piridoxal y la piridoxamina son las formas principales en los tejidos animales. La carne, el
salmón, las nueces, las patatas, los plátanos y los cereales son buenas fuentes. Una gran proporción de la actividad vitamínica se puede perder durante la cocción, pero una
dieta normal proporciona un aporte adecuado. La deficiencia de vitamina B6 suele ser el resultado de una malabsorción o puede ser inducida por algunos tratamientos
farmacológicos en los que el fármaco puede actuar como antagonista o aumentar la excreción renal de la vitamina como efecto secundario. Los síntomas de la deficiencia
son similares a los de las deficiencias de niacina (vitamina B3) y riboflavina (vitamina B2) , incluidas lesiones en los ojos, la boca y la nariz y cambios neurológicos. La
piridoxina sintética se utiliza para
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 33

Cuadro 2.1 (continuación)

suplementación. El piridoxal 5 ­fosfato es una coenzima para un gran número de enzimas, particularmente aquellas implicadas en el metabolismo
de los aminoácidos, por ejemplo en la transaminación (ver página 20) y la descarboxilación (ver página 22). Por tanto, desempeña un papel central
en la producción de los neurotransmisores serotonina y noradrenalina (ver página 335), y también de histamina (ver página 398). La producción del
neurotransmisor ácido γ­aminobutírico (GABA) a partir del ácido glutámico también es una reacción importante dependiente del piridoxal.

Vitamina B12
La vitamina B12 (cobalaminas; figura 2.30) son estructuras extremadamente complejas basadas en un anillo de corrina que, aunque similar al anillo
de porfirina que se encuentra en el hemo, la clorofila y los citocromos, tiene dos de los anillos de pirrol unidos directamente. El átomo metálico
central es el cobalto; El hemo y los citocromos tienen hierro, mientras que la clorofila tiene magnesio. Cuatro de las seis coordinaciones son
proporcionadas por los átomos de nitrógeno del anillo de corrina y una quinta por un resto de dimetilbencimidazol. El sexto es variable, pudiendo
aparecer ciano en cianocobalamina (vitamina B12), hidroxilo en hidroxocobalamina (vitamina B12a) u otros aniones. La cianocobalamina es en
realidad un artefacto formado como resultado del uso de cianuro en procedimientos de purificación. La forma coenzimática fisiológicamente activa
de la vitamina es la 5 ­desoxiadenosilcobalamina (coenzima B12). La vitamina B12 parece ser enteramente de origen microbiano, y la flora intestinal
contribuye a las necesidades dietéticas humanas. Luego, la vitamina se almacena en el hígado; El extracto de hígado animal ha sido una fuente
tradicional. Actualmente, los suministros comerciales se obtienen mediante semisíntesis del extracto total de cobalamina de Streptomyces griseus,
especies de Propionibacterium u otros cultivos bacterianos. Este material se puede convertir en cianocobalamina o hidroxocobalamina. Las
cobalaminas son estables cuando están protegidas de la luz. Los alimentos con un alto contenido de vitamina B12 incluyen el hígado, los riñones,
la carne y los mariscos. Las verduras son una fuente dietética deficiente y, por lo tanto, los vegetarianos estrictos pueden correr el riesgo de sufrir deficiencias.
Una insuficiencia de vitamina B12 provoca anemia perniciosa, una enfermedad que provoca alteraciones nerviosas y una baja producción de
glóbulos rojos, aunque esto se debe principalmente a la falta de glicoproteína gástrica (factor intrínseco) que forma complejo con la vitamina para
facilitar su absorción. Tradicionalmente se recurría al consumo diario de hígado crudo para contrarrestar el problema. La cianocobalamina (o
preferiblemente hidroxocobalamina, que tiene una vida más larga en el cuerpo) se puede administrar por vía oral o mediante inyección para
contrarrestar las deficiencias. Ambos agentes se convierten en coenzima B12 en el cuerpo. La coenzima B12 es un cofactor para una serie de
reordenamientos metabólicos, como la conversión de metilmalonil­CoA en succinil­CoA en la oxidación de ácidos grasos con un número impar de
átomos de carbono, y para metilaciones, como en la biosíntesis de metionina a partir de homocisteína.

H2NOC R = CN, cianocobalamina (vitamina B12)

CONH2 R = OH, hidroxocobalamina (vitamina B12a)
R = H2O, aquocobalamina (vitamina B12b)
H2NOC
NN R CONH2
R = NO2, nitritocobalamina (vitamina B12c)
R = Me, metilcobalamina (metil vitamina B12)
Co+
h NH2
NN
H2NOC norte
norte

norte

CONH2 R= norte

oh
oh

5′­desoxiadenosilcobalamina
NUEVA HAMPSHIRE
norte HO OH (coenzima B12)
OH
oh oh HO norte

PAG

oh
oh nh n nh n
HO

NN norte hn

sistema de anillo corrin sistema de anillos de porfirina

Figura 2.30
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34 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

Cuadro 2.1 (continuación)

vitamina h

La vitamina H (biotina; Figura 2.29) es una vitamina soluble en agua que se encuentra en los huevos, el hígado, los riñones, la levadura, los cereales y la leche; tambien es
producida por la microflora intestinal, por lo que la deficiencia dietética es rara. La deficiencia puede ser provocada por una dieta rica en clara de huevo cruda,
que contiene la proteína avidina que se une a la biotina con tanta fuerza que efectivamente no está disponible para uso metabólico. esta afinidad
desaparece al cocinar, lo que desnaturaliza la avidina. La deficiencia de biotina provoca dermatitis y caída del cabello. La vitamina funciona como
portador carboxilo, que une CO2 a través de un enlace carbamato y luego lo dona en reacciones de carboxilasa, por ejemplo, carboxilación de acetil­CoA
a malonil­CoA (ver página 17), de propionil­CoA a metilmalonil­CoA (ver página 55) y de piruvato a oxalacetato durante
gluconeogénesis.

ELUCIDACIÓN DE LAS VÍAS BIOSINTÉTICAS tejido, etc., que produce el metabolito requerido. Para tener éxito, es un
requisito absoluto que el organismo esté
Una vía biosintética es una secuencia de transformaciones químicas;
sintetizar activamente el compuesto durante la alimentación
Con pocas excepciones, cada una de estas reacciones
período. Luego, el metabolito se aísla, se purifica y se analiza para
es catalizada por una enzima. Modificación química de un
detectar la presencia del isótopo. La formacion de
El sustrato depende de las propiedades de unión conferidas.
un producto etiquetado se interpreta cautelosamente como una
por una combinación particular de grupos funcionales en el
demostración de la relación precursor­producto, aunque
aminoácidos constituyentes de la proteína. Como resultado, las enzimas
También se debe confirmar que la posición del etiquetado
tienden a demostrar una especificidad bastante notable.
en el producto es el mismo que en el precursor; Los organismos pueden
hacia sus sustratos y normalmente catalizan sólo una única
degradar una sustancia química introducida a partículas más pequeñas.
transformación. El principal objetivo de la investigación biosintética ha
porciones y utilizarlo en su metabolismo general. Los métodos de
sido delinear la secuencia de reacciones
detección de isótopos deben ser sensibles, ya que sólo
y caracterizar las enzimas involucradas. Sin embargo, como el
pequeñas cantidades del precursor añadido pueden penetrar hasta
aumenta la base de conocimientos, es posible gracias a
el sitio de síntesis, y gran parte puede ser metabolizada en
Metodología genética para manipular estos procesos para proporcionar
sustancias químicas nuevas o modificadas en la búsqueda de agentes el camino. Las incorporaciones en microorganismos suelen ser

medicinales. Este libro resume los conocimientos actuales sobre grupos mucho mayor que en las plantas. Un camino realista puede

seleccionados de productos naturales. Cómo esto luego ser propuesto por los resultados combinados de una serie

El conocimiento adquirido es el resultado de décadas de de experimentos de alimentación con diferentes sustratos etiquetados.

investigación meticulosa, a menudo lograda sin los beneficios Los orígenes biosintéticos del esterol animal colesterol se describen

de la tecnología moderna. No todas las vías se conocen con en detalle en el Capítulo 5 (ver página 248).

el mismo nivel de detalle; los que se muestran en las figuras presentes pero por el momento, puede usarse para ilustrar algunos de

una imagen compuesta de información acumulada por diferentes las metodologías. En los primeros estudios que exploraron el papel

metodologías en diferentes momentos. Un breve resumen de del ácido acético en la biosíntesis del colesterol en ratas y ratas

Los métodos utilizados para el esclarecimiento de las rutas biosintéticas hígado, el isótopo utilizado fue el deuterio y se empleó detección

ayudan a enfatizar cómo éstas han cambiado a lo largo del tiempo. espectroscópica de masas. Cuando el radiactivo
años y debería ayudar en la interpretación de estas cifras. Los isótopos carbono­14 ( 14C) y tritio ( 3H) estuvieron disponibles, el
Aunque los métodos han cambiado, es muy tranquilizador nivel de sensibilidad aumentó significativamente.
darse cuenta de que esencialmente toda la información recopilada Con el tiempo se estableció que todos los átomos de carbono

en los estudios anteriores ha sido confirmado correcto por el en el colesterol se derivan del ácido acético, como se muestra en

técnicas más nuevas. Figura 2.31. Esto requirió una degradación química sistemática del
Cualquier estudio biosintético comienza con la especulación, colesterol etiquetado para permitir que cada carbono

comparando compuestos estructuralmente relacionados del mismo o ser evaluados por separado para su etiquetado, un logro minucioso y
diferentes organismos, y sugerir posibles interrelaciones basadas en sobresaliente. Se descubrió que el colesterol se origina
reacciones químicas conocidas, es decir, aplicación a partir de acetato, incorporando 15 metilo y 12 carboxilo
de la "química del papel". Para probar las diversas sugerencias, es Átomos de carbón. En realidad, la biosíntesis del colesterol requiere
necesario demostrar que un compuesto es 18 unidades de acetato, y estos números indican la pérdida de tres
convertido en otro en un organismo vivo, o, eventualmente, grupos metilo y seis grupos carboxilo. Esto se debe a que un
por una enzima. Esto generalmente implica alimentar isotópicamente El precursor temprano, el ácido mevalónico, se forma a partir de tres
compuesto marcado a una planta, microorganismo, animal grupos acetato (como acetil­CoA) y seis grupos mevalonato.
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 35

unidad de isopreno C5
OH
OH
oh
HO2C
OH
OH
ácido mevalónico
HO
(AVM)
oh colesterol
carbono perdido

Figura 2.31

se utilizan para producir escualeno, un precursor C30 del colesterol Por supuesto, el lanosterol (C30) se convierte en colesterol (C27) con
(C27). Inicialmente se había demostrado que la alimentación con la pérdida de tres átomos de carbono.
escualeno, que se encuentra en el hígado de tiburón, aumentaba el Las radiaciones β características del 14C y del 3H tienen diferentes
contenido de colesterol de los tejidos animales. El mevalonato es la fuenteenergías
de y pueden medirse por separado en una muestra mixta. Esto
la unidad biosintética de isopreno C5 que se utiliza para la biosíntesis permitió realizar estudios de etiquetado múltiple, rastreando la
de esteroides. La ciclación del escualeno (como óxido) proporciona el retención o pérdida de hidrógeno. Para establecer la pérdida de
sistema de anillos tetracíclico del lanosterol; El proceso también hidrógeno, no tiene sentido alimentar un sustrato y luego no detectar
implica algunos reordenamientos estructurales que involucran ningún isótopo en el producto; esto podría significar que no se
transferencias de metilo e hidruro, típicos de la química de incorpora el precursor. En cambio, el isótopo de carbono se utiliza
carbocación, como se describe brevemente en la figura 2.32. A su debido como etiqueta de referencia y la retención

OH OH
HO2C HO2C
OH OH
TH HT
[2­14C,(4R)­3H ]MVA [2­14C,(4S)­3H ]MVA
3H /14C = 1:1 t

3
todos H perdido t
t
t t t
t
t
t
t t t oh
escualeno óxido de escualeno
3H /14C = 6:6
ciclizaciones

t t t
t t

t t
t t

3 S.S 3 t
HO HO HO
h t t t t

colesterol lanosterol catión protosterilo

3H/14C = 3:5 3H/14C = 5:6 3H/14C = 6:6

Figura 2.32
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36 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

o pérdida de hidrógeno (la etiqueta indicadora) se establece Los investigadores han empleado acetato de [1,2­13C2], un
comparando la relación 3H/14C . Establecer la posición del compuesto en el que cada átomo de carbono tiene >99% de 13C.
etiquetado de tritio suele ser más fácil que emplear la degradación Cuando este sustrato se incorpora intacto a un metabolito, la unidad
total; Una modificación química simple, por ejemplo, la oxidación C2 se puede detectar en el espectro de RMN 13C debido al
de un alcohol a una cetona, podría eliminar un átomo de hidrógeno acoplamiento espín­espín entre los dos nucleidos adyacentes. En
y permitir deducir el sitio de marcado. La técnica de marcado lugar de señales mejoradas, aparecen nuevos dobletes flanqueando
múltiple proporcionó una aproximación no sólo a los detalles finos la señal de abundancia natural. Estadísticamente, es poco probable
de la formación de colesterol, sino también a los aspectos
que moléculas marcadas de precursor se incorporen
mecanísticos de la conversión de mevalonato a escualeno y la
consecutivamente en una sola molécula de producto, por lo que
formación de la unidad biosintética de isopreno. En particular, los
los acoplamientos adicionales que podrían complicar el espectro
aspectos estereoquímicos podrían establecerse alimentando
serán insignificantes. Cualquier precursor de acetato que se escinda
experimentos con una serie de mevalonatos marcados
durante la biosíntesis terminará potenciando una señal de
estereoespecíficamente. Así, en la figura 2.32 se puede ver que el
abundancia natural y no mostrará ningún acoplamiento. El colesterol
hidrógeno 4­pro­S se pierde, mientras que el hidrógeno 4­pro­R se
derivado del acetato de [13C2] mostraría acoplamientos/
retiene en reacciones posteriores. También se confirmaron los
enriquecimientos como se ilustra en la Figura 2.33. También existe
reordenamientos previstos que implican migraciones de hidruros.
la oportunidad de emplear acetato de [13CD3] y detectar el deuterio
Un pequeño detalle en la Figura 2.32 es la pérdida de tritio del C­3
mediante cambios inducidos por isótopos en el espectro del 13C .
al pasar del lanosterol al colesterol; esto se interpretó correctamente
Tenga en cuenta que el mevalonato de [ 14C,3H] en el párrafo
como que indicaba que la conversión probablemente involucraba
anterior se refiere a una mezcla de sustratos marcados con 14C y
un grupo carbonilo C­3.
3H; esto es bastante diferente del sustrato doblemente marcado
aquí considerado, y el acoplamiento de RMN observado es una
Los estudios de etiquetado que emplean el isótopo no radiactivo
consecuencia de que los átomos marcados sean adyacentes en la
carbono­13 ( 13C) han tenido un gran impacto en la metodología
misma molécula.
biosintética. En general, esto ha eliminado la necesidad de
degradaciones y el 13C ha desplazado efectivamente el uso del Los experimentos con precursores simples como el acetato y el

14C por completo. La abundancia natural de 13C es del 1,1% y los mevalonato tienen sus limitaciones, y mayores detalles de la ruta

espectrómetros de RMN modernos pueden detectar esto en pueden requerir la síntesis de sustratos más complejos en forma
muestras relativamente pequeñas de un compuesto. Por lo tanto, marcada y su transformación observada en productos finales. Así,
cualquier enriquecimiento biosintético puede detectarse simplemente la biosíntesis de colesterol a partir de acetil­CoA requiere más de
mediante una mejora de la señal de abundancia natural. Además, 30 enzimas diferentes; La transformación del lanosterol en colesterol
la posición del etiquetado se determina inmediatamente a partir del solo es una

espectro mediante la asignación de la señal mejorada. Los Proceso de 19 pasos que requiere nueve enzimas, algunas de las
resultados de la Figura 2.31 se obtendrían en horas en lugar de cuales se usan más de una vez. A menudo, los detalles finos de la
años. El uso de precursores con doble etiquetado ha tenido un vía sólo pueden establecerse mediante el aislamiento y el estudio
impacto aún mayor. Con mayor frecuencia, detallado de las propias enzimas . Los enfoques sobre las enzimas han

OH
OH h
HO2C h
OH OPP
oh ácido mevalónico
isopentenilo PP
[1,2­13C2]acetato (AVM) (PPI)
h
HO
h
unidad C2 de acetato intacta
h
catión protosterilo
Carbono marcado de unidad C2 escindida. h

S.S
HO
colesterol

Figura 2.33
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Metabolismo secundario: los componentes básicos y los mecanismos de construcción 37

cambiado dramáticamente en los últimos años. Inicialmente, era En algunos organismos, especialmente bacterias y hongos, un
necesario obtener un extracto de proteína cruda de un tejido grupo de genes implicados en la biosíntesis de metabolitos
conocido por ser capaz de sintetizar la molécula bajo investigación. secundarios puede encontrarse muy cerca como grupos de
Luego, el extracto proteico se sometió a un fraccionamiento genes. De nuevo, esto facilita considerablemente la identificación
extenso para proporcionar una porción que contuviera la actividad y puede proporcionar más información a medida que se aclaran
adecuada. Dado que las enzimas sólo catalizan un cambio las funciones de todos los genes. Debe apreciarse que, aunque
químico limitado, esto requirió suministrar al extracto un sustrato, enzimas de diferentes fuentes pueden catalizar la misma reacción
generalmente en forma marcada para facilitar los ensayos, junto en el mismo sustrato, las proteínas pueden no tener la misma
con cofactores esenciales según sea necesario, y observar su secuencia de aminoácidos, aunque es probable que sean
conversión en el siguiente intermedio en la ruta. El aislamiento y idénticas o similares en la mayor parte de la secuencia,
fraccionamiento de enzimas era tedioso y la cantidad de proteína especialmente en la parte funcional. . Por lo tanto, es probable
obtenida era a menudo muy pequeña, lo que limitaba los estudios que también varíen las secuencias genéticas relevantes, pero,
posteriores. El rápido progreso reciente en la producción de nuevamente, habrá una alta proporción de identidad o similitud.
enzimas es el resultado de avances significativos en las técnicas Estas técnicas permiten la acumulación de cantidades
genéticas. significativas de enzimas para estudios mecanicistas de las vías.
Un gen es un segmento de ADN que contiene la información Se pueden probar varios compuestos como inhibidores
necesaria para la síntesis de una proteína/enzima particular. Su potenciales o sustratos alternativos. Por ejemplo, la
identificación requirió inicialmente el conocimiento de la estereoquímica de la cadena lateral en el C­17 del catión
secuencia peptídica determinada a partir de la enzima purificada. protosterilo en la biosíntesis del colesterol se revisó de 17α a 17β
Ahora es posible buscar genes probables en secuencias de ADN, luego de estudios con la enzima oxidoscua­leno:lanosterol
producirlos sintéticamente y expresarlos en una bacteria o ciclasa (Figura 2.34). Cuando se usó el análogo de oxígeno 20­
levadura adecuada; Para evitar complicaciones con la maquinaria oxa­2,3­oxidoscualeno como sustrato para la enzima, el análogo
biosintética normal, ésta suele ser diferente del organismo de del catión protosterilo formado se descompuso debido a la
origen. Luego se pueden analizar las proteínas recombinantes presencia de una función de oxígeno adyacente al centro
para determinar la actividad enzimática esperada. La búsqueda catiónico. El producto cetónico estable obtenido poseía una
se ve facilitada por secuencias genéticas publicadas para enzimas cadena lateral 17β.
similares, o por secuencias características que pueden asignarse Se pueden sintetizar genes modificados para producir nuevas
a una clase particular de enzima, generalmente por la necesidad proteínas con cambios específicos en los residuos de aminoácidos,
de unirse a un cofactor específico, por ejemplo, NADPH, SAM, lo que arroja más luz sobre el modo de acción de la enzima.
citocromo P­450. , etc. En Se pueden dañar o eliminar genes específicos para prevenir

h
h
Oxidoscualeno: 17
lanosterol ciclasa.

h lanosterol

HO
oh h

2,3­oxidoescualeno catión protosterilo

oh oh oh
h h
h h
Oxidoscualeno: 17
lanosterol ciclasa.

h h
HO HO
oh h h

20­oxa­2,3­oxidoscualeno catión oxaprotosterilo protosterol metilcetona

Figura 2.34
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38 Productos medicinales naturales: un enfoque biosintético. 3ra edición

una enzima particular que se expresa en el organismo. Stanforth SP (2006) La química de los productos naturales de un vistazo.
Blackwell, Oxford.
Los genes de diferentes organismos se pueden combinar
Thomas R (2004) Especulación biogenética y publicidad biosintética.
y expresar juntos de modo que un organismo sintetice
vances. Representante de producción nacional 21, 224–248.
combinaciones anormales de actividades enzimáticas, lo
que permite la producción de productos modificados. Sin vitaminas
embargo, un organismo no debe verse simplemente como
Amadasi A, Bertoldi M, Contestabile R, Bettati S, Cellini B, di Salvo ML,
un saco de enzimas de libre difusión y siempre disponibles;
Voltattorni CB, Bossa F y Mozzarelli A (2007)
Las vías biosintéticas están bajo controles sofisticados en
Enzimas piridoxal 5 ­fosfato como dianas para agentes terapéuticos. Curr
los que puede haber una disponibilidad o localización Med Chem 14, 1291­1324.
restringida de enzimas y/o sustratos. Las enzimas Bartlett MG (2003) Bioquímica de las vitaminas hidrosolubles: una conferencia
implicadas en la biosíntesis de muchos metabolitos para estudiantes de farmacia de primer año. Am J Pharm Educ 67, 1–7.
secundarios importantes pueden agruparse como complejos
enzimáticos o pueden formar parte de una proteína Begley TP (2006) Biosíntesis de cofactores: el tesoro de un químico orgánico.
multifuncional. Sin embargo, la biosíntesis ha entrado en Representante de producción nacional 23, 15­25.

una nueva era; ha pasado de un ejercicio de recopilación Begley TP, Chatterjee A, Hanes JW, Hazra A y Ealick SE (2008) Biosíntesis
de cofactores: todavía genera una nueva y fascinante química biológica.
de información a una tecnología en la que las posibilidades parecen ilimitadas.
Opinión actual Chem Biol 12, 118­125.

OTRAS LECTURAS Kluger R y Tittmann K (2008) Catálisis de difosfato de tiamina: intermedios

covalentes enzimáticos y no enzimáticos. Química Rev 108, 1797–1833.

´
Química Orgánica, Mecanismo Rebeill ´ e F, Ravanel S, Marquet A, Mendel RR, Smith AG y Warren MJ (2007)
Funciones de las vitaminas B5, B8, B9, B12 y el cofactor de molibdeno a
Dewick PM (2006) Fundamentos de química orgánica para estudiantes de
niveles celulares y del organismo. Representante de producción nacional
farmacia, química medicinal y química biológica.
24, 949–962.
John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
Roje S (2007) Biosíntesis de vitamina B en plantas. Fitoquímica
McMurry J y Begley T (2005) La química orgánica de
68, 1904­1921.
Vías biológicas. Roberts, Englewood, CO.
Smith AG, Croft MT, Moulin M y Webb ME (2007)
Las plantas también necesitan vitaminas. Opinión actual Plant Biol 10, 266–
Productos Naturales, Biosíntesis 275.

Bugg TDH (2001) El desarrollo de la enzimología mecanicista en el siglo XX.

Representante de producción nacional 18, 465–493.