Objetivos del aprendizaje activo

Con el dominio del material de este capítulo, usted será capaz de:
Comprender las cuatro principales funciones de la sangre: transporte, hemostasia, regulación de
temperatura y pH, e inmunidad.
Describir los componentes del plasma y comprender las principales funciones de cada uno.
Comprender los tipos de elementos formes y sus funciones exclusivas en la homeostasis.
Explicar cómo se puede aplicar el conjunto de estudios de lípidos sanguíneos para valorar la salud
cardiovascular.
Discutir la utilidad clínica de las pruebas sanguíneas, incluyendo el conjunto básico de estudios
metabólicos, el hematocrito y el recuento completo de células sanguíneas.
Comprender cómo la composición de los eritrocitos contribuye a su función.
Distinguir los diversos tipos de anemia y comprender cómo sus diferencias dictan el tipo de protocolo
terapéutico que se utilizará.
Explicar la función y el significado clínico de la eritropoyetina, así como su participación en el dopaje
sanguíneo.
Comprender cómo los leucocitos forman una respuesta integrada para prevenir y combatir infecciones.
Seguir las participaciones y componentes de las fases de la coagulación sanguínea, desde las acciones
inmediatas hasta la cicatrización de heridas.
Explicar la importancia del tipo sanguíneo para las transfusiones.

a viabilidad y el metabolismo de las células corporales dependen de una

L adecuada perfusión sanguínea. En la circulación sistémica, la sangre arterial
transporta los componentes necesarios para mantener un ambiente celular
relativamente estable y constante (p. ej., osmolitos, nutrimentos y O2) y la corriente
sanguínea venosa transporta el CO2 y otros productos de desecho a los pulmones,
riñones y el hígado, para su eliminación. Debido a que el corazón es una bomba
doble, la sangre que fluye por las arterias pulmonares transporta sangre pobre en O2 a
los pulmones para su oxigenación, y la aorta transporta la sangre oxigenada hacia la
circulación sistémica (véase capítulo 11). Los componentes de la sangre se dirigen a
células individuales, conforme pasa por una red amplia de capilares de pared delgada.
La sangre también participa en el mantenimiento de la temperatura corporal y la
lucha contra las infecciones (véase capítulo 10). Las pruebas sanguíneas son recursos
de diagnóstico de uso frecuente para detectar una amplia variedad de desequilibrios
de la homeostasis.

FUNCIONES HEMATOLÓGICAS

353
La sangre es un tejido conectivo vivo, dinámico y complejo. Sus componentes celular
y plasmático actúan en conjunto para realizar cuatro actividades principales:
transporte de sustancias, regulación de la hemostasia, mantenimiento de un ambiente
interno estable por regulación de la temperatura y el pH, y ayuda para la resistencia
contra las infecciones o enfermedades a través del sistema inmunitario.

Transporte
Como medio primario de transporte a larga distancia en el cuerpo, la sangre acarrea
sustancias importantes que incluyen electrolitos, aminoácidos, azúcares, proteínas,
lípidos, minerales, hormonas y productos de desecho. Dependiendo de la solubilidad
de una sustancia individual, se puede transportar como libremente disuelta en
solución (plasma), unida a una proteína transportadora específica (p. ej., hierro unido
a transferrina), unida a una proteína transportadora inespecífica (p. ej., hormonas
unidas a albúmina), o dentro de las células sanguíneas. La modalidad de transporte
puede regularse de manera fisiológica. Por ejemplo, casi la mitad del calcio circulante
se encuentra en forma libre (Ca2+), en tanto la otra mitad forma complejos con
albúmina o aniones. En contraste, el O2 se transporta de manera preferencial dentro
de los eritrocitos, unido a la hemoglobina (Hgb o Hb) y < 1% libremente disuelto
en el plasma.

Hemostasia
Han evolucionado mecanismos complejos y eficaces para prevenir la pérdida
sanguínea de un vaso sanguíneo lesionado. La detención de una hemorragia se
denomina hemostasia. El fracaso en la detención de la pérdida sanguínea después de
una lesión se denomina hemorragia y puede llegar a un grado que ponga en riesgo la
vida si no se controla por los mecanismos fisiológicos que constituyen la hemostasia
normal.

Homeostasis
La homeostasis, como término fisiológico, es el mantenimiento de un estado
relativamente constante para crear un ambiente interno óptimo. El sistema sanguíneo
tiene una participación fundamental en la conservación de la homeostasis al mantener
el pH y la temperatura. Las proteínas plasmáticas forman un sistema amortiguador
disponible de inmediato para regular los equivalentes de ácidos producidos en casi
todas las reacciones metabólicas. Además, la sangre transporta el exceso de
equivalentes de ácidos y bases a órganos como el riñón y los pulmones para su
eliminación. La sangre en circulación rápida es un excelente conducto para
transportar el calor generado por las reacciones metabólicas y, por lo tanto, tiene una
participación importante en la termorregulación por secuestro de sangre en el centro
del cuerpo, como resultado de vasoconstricción cuando la temperatura ambiente es
baja, o por disipación del calor por vasodilatación periférica cuando el ambiente es
cálido o el cuerpo generó calor interno (p. ej., durante el ejercicio).

354
Inmunidad
Los leucocitos (glóbulos blancos) participan en la defensa del cuerpo contra las
infecciones y las enfermedades causadas por entes patógenos, así como en la
depuración de antígenos extraños (véase capítulo 10). Aunque la piel intacta y las
membranas mucosas actúan como barreras para el ingreso de agentes infecciosos al
cuerpo, los microorganismos pueden penetrar o evadir estas defensas de primera
línea. Los leucocitos, al actuar en conjunto con diversas proteínas, vigilan la sangre
para detectar la presencia de microorganismos y otras sustancias extrañas. En la
mayor parte de los casos, el sistema de defensa sanguíneo es suficientemente eficaz
para eliminar los entes patógenos o prevenir su diseminación antes que puedan causar
daño corporal sustancial.

SANGRE COMPLETA
El adulto promedio tiene casi 5 L de sangre completa; los hombres con 5.0 a 6.0 L y
las mujeres con 4.5 a 5.5 litros. Aproximadamente 55% del volumen sanguíneo total
es líquido (plasma), y casi 45% corresponde a elementos formes (es decir, eritrocitos,
leucocitos y plaquetas). La sangre constituye de 6 a 8% del peso corporal total de un
adulto sano.

La sangre es un tejido conectivo especializado

Se considera a la sangre un tipo de tejido conectivo, porque las células que dan lugar
a los elementos formes provienen del mismo linaje de las que forman hueso, cartílago
y la capa dérmica de la piel. Los tejidos conectivos están formados por células
rodeadas por una matriz, que en el caso de la sangre corresponde al plasma, en tanto
los elementos formes son eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Se les llama elementos
formes, porque solo los leucocitos son células reales que contienen núcleo. Los
eritrocitos contienen núcleo durante su desarrollo en la médula ósea roja, pero lo
pierden cuando están completamente maduros. Las plaquetas son fragmentos
derivados de la rotura controlada de una gran célula, llamada megacariocito.
Cuando está totalmente oxigenada, la sangre completa es de color rojo brillante,
debido a la oxigenación del hierro en la hemoglobina. La sangre mal oxigenada
(desoxigenada) tiene una concentración menor de Hb oxigenada y es de un color rojo
más oscuro. La sangre con poco oxígeno es transportada por las venas en la
circulación sistémica y por las arterias en la circulación pulmonar. Las venas
sistémicas, cuando son vistas a través de la piel, por lo general tienen un tinte
azulado, por el reflejo de la luz cuando la penetra.
Los términos médicos relacionados con la sangre completa a menudo se inician
con los prefijos hem/o o hemat/o derivados de la palabra griega, haima, que significa
sangre. Por ejemplo, hemó-lisis es la destrucción prematura de los eritrocitos, y un
hemató-logo, es un especialista en la sangre.
Para obtener sangre completa para análisis de laboratorio, debe agregarse un
anticoagulante para evitar su coagulación. Clínicamente, no hay muchos análisis en

355
los que se use sangre completa; ésta es tan viscosa (valores normales de viscosidad de
3.5 a 5.5) y turbia, que interfiere con las reacciones químicas en las soluciones de
estudio. Sin embargo, hay esfuerzos continuos por desarrollar análisis que eviten
estos problemas, lo que permitiría el uso de sangre completa para el diagnóstico
rápido en situaciones de urgencia.

COMPONENTES SOLUBLES DE LA SANGRE Y

SU ESTUDIO
Puesto que la sangre es el medio de transporte de muchas sustancias orgánicas e
inorgánicas en el cuerpo, es importante el análisis de los componentes del plasma
para detectar procesos normales, así como patológicos. Los valores de referencia,
como los de la tabla 9-1, están bien documentados y pueden ser útiles para detectar
enfermedades u otros cambios fisiológicos que alteran la homeostasis.

TABLA 9- Componentes básicos del plasma

1

Clase Sustancia Rango de referencia

Cationes Sodio (Na+) 136-145 mEq/L
Potasio (K+) 3.5-5.0 mEq/L
4.2-5.2 mEq/L
Calcio (Ca2+)
1.5-2.0 mEq/L
Magnesio (Mg2+) 50-170 μg/dL
Hierro (Fe3+) 70-155 μg/dL
Cobre (Cu2+) 35-45 nmol/L
Hidrógeno (H+)
Aniones Cloro (Cl−) 95-105 mEq/L
Bicarbonato (HCO3−) 22-26 mEq/L
0.67-1.8 mEq/L
Lactato− 0.9-1.1 mEq/L
Sulfato (SO42−) 3.0-4.5 mg/dL
Fosfato (HPO42−/H2PO4−)
Proteínas Totales 6-8 g/dL
Albúmina 3.5-5.5 g/dL
Globulinas 2.3-3.5 g/dL
Grasas Colesterol 150-200 mg/dL
Fosfolípidos 150-220 mg/dL
Triglicéridos 35-160 mg/dL
Carbohidratos Glucosa 70-110 mg/dL
Otros ejemplos Fosfatasa alcalina 20-140 U/L
Transaminasa de alanina 8-20 U/L
Transaminasa de aspartato 9-40 U/mL
Bilirrubina (total) 0.1-1.0 mg/dL
Nitrógeno de urea sanguínea 7-18 mg/dL
Creatinina 0.6-1.2 mg/dL

356
 Cetonas 0.2-2.0 mg/dL
Vitamina A 0.15-0.6 μg/mL
Vitamina B12 200-800 pg/mL
Vitamina C 0.4-1.5 mg/dL

El suero corresponde al plasma después del retiro de los factores de

coagulación
El plasma contiene aproximadamente 93% de H2O, con 7% restante constituido por
solutos disueltos en suspensión (6% sustancias orgánicas y 1% inorgánicas) y se
obtiene por la colección de sangre completa en un tubo que contiene anticoagulante
que evita que la sangre se coagule, como el ácido etilendiamintetraacético (EDTA), el
citrato o la heparina. Se usa centrifugación para separar la sangre en una capa
plasmática superior; una capa eritrocítica inferior; y una interfaz delgada, la capa
leucocítica, que contiene leucocitos y plaquetas. Cuando se permite que la sangre se
coagule antes de la centrifugación, el líquido restante en la parte superior del tubo es
el suero, que ahora carece de los factores de coagulación solubles, que se precipitaron
con el coágulo.
El plasma de un paciente con ayuno nocturno es un líquido turbio, pálido, amarillo
grisáceo. Si se extrae sangre poco después de una comida, podría parecer lechoso, por
un elevado conte ni do de lípidos o quilomicrones. Las muestras rojizas, por lo
general, se deben a la presencia de Hb por hemólisis de eritrocitos.
Para muchas pruebas bioquímicas, se pueden usar de manera intercambiable
plasma y suero. Para otras, solo se puede usar suero, porque los factores de
coagulación del plasma interfieren con el análisis. Para las pruebas de coagulación
solo se puede usar plasma, porque es necesario que estén presentes todos los factores
de la coagulación.
El plasma se puede almacenar congelado por debajo de −20 °C para análisis
futuros, pero debe procesarse en las 6 a 8 h después de su obtención para conservar
los factores de la coagulación. Se puede almacenar plasma fresco congelado (PFC)
en un banco de sangre durante 1 a 7 años y utilizarse para el intercambio terapéutico
de plasma llamado plasmaféresis. El PFC que se congela después de 6 y 24 h de la
colección de la sangre completa tiene menor concentración de factores de
coagulación lábiles, como V y VIII.

El análisis de especímenes sanguíneos revela el estado de salud del

paciente
Para la mayoría de los análisis se obtienen especímenes sanguíneos de la vena del
brazo de un paciente (venopunción). En los recién nacidos se colecta sangre por una
punción del talón. La colección de sangre de una arteria se hace principalmente para
cuantificar gases sanguíneos arteriales (es decir, O2 y CO2) y el HCO3–, para precisar
sus concentraciones con relación a la función pulmonar. La sangre arterial sistémica
será la de concentración más alta de gases sanguíneos, porque no se ha desplazado a
través de los tejidos donde ocurre su extracción. Por el mismo motivo, las

357
concentraciones arteriales de un fármaco son mayores que las venosas. Para la
mayoría de los otros análisis, los valores de las vertientes arterial y venosa son
equivalentes.
La sangre se colecta en tubos al vacío, diseñados para rellenarse con un volumen
predeterminado (por lo general 7 mL). Los tapones de hule tienen códigos de color de
acuerdo con el aditivo presente. Aquellos con uno de color lavanda contienen EDTA
para unir Ca2+, un componente crítico para la coagulación sanguínea, y se utilizan
para obtener plasma para pruebas de hematología, como los recuentos hemáticos
completos (RHC) y la tipificación de la sangre. Los tubos de color azul claro
contienen citrato de sodio, un anticoagulante alternativo, y se usan para las pruebas
de coagulación. Aquellos con tapón verde contienen el anticoagulante, heparina, y se
usan para obtener plasma para una variedad de estudios de química clínica. Los tubos
de tapón rojo (con separador de suero) contienen activadores de la coagulación y se
usan para obtener suero.

El plasma contiene iones, carbohidratos, lípidos y proteínas

Los electrolitos son sales que se encuentran en forma disociada (iones) en la sangre, y
con carga negativa (aniones) o positiva (cationes). Los iones son importantes para
mantener un equilibrio osmótico normal en el plasma. En general, cuando el cuerpo
necesita transportar agua de un compartimento a otro, se transfiere un electrolito bajo
condiciones ajustadas (a menudo con regulación hormonal) y el agua pasa de manera
pasiva.
En el plasma, el Na+ es el catión más abundante y Cl− y HCO3− son los
principales aniones. Estos tres iones son los principales solutos osmóticamente
activos en el líquido extracelular. Puesto que los electrolitos son las sustancias de más
fácil transporte entre los compartimentos celulares, su movimiento impactará de
manera directa la ganancia o pérdida de agua por ósmosis. Por ejemplo, una ganancia
o pérdida de Na+ causará la expansión o contracción del volumen sanguíneo, en ese
orden, y puede contribuir a la presión arterial. Otras funciones de los electrolitos
incluyen su participación en la excitación de la membrana y la regulación del pH.
Como los electrolitos, las proteínas también contienen una carga neta, que suele
ser negativa al pH fisiológico. Debido al principio de electroneutralidad en el
plasma sanguíneo, la suma de cargas positivas equivale a la correspondiente de
cargas negativas.
Las proteínas son los compuestos orgánicos más abundantes en el plasma. Se han
identificado alrededor de 1 400 proteínas plasmáticas diferentes, incluidas en los 6 a
8 g de proteínas/dL de la sangre. Las proteínas actúan como enzimas, hormonas,
anticuerpos y transportadores, además de contribuir a la osmolaridad del plasma y el
equilibrio acidobásico. Las proteínas en la sangre dan lugar a la presión oncótica,
también conocida como presión coloidosmótica. Debido a que las proteínas no se
difunden a través de las membranas celulares, este componente de la presión
osmótica total es relativamente estable, en tanto el correspondiente a los electrolitos
es más variable, por la facilidad de transporte de estos iones a través de la membrana
celular.

358
 La albúmina contribuyen con casi 60% de la concentración total de proteínas
plasmáticas, lo que las hace contribuyentes importantes a la presión oncótica. La
albúmina también sirve como proteína de transporte inespecífica, que se une de
manera no covalente a una variedad de moléculas que incluyen ácidos grasos,
hormonas, fármacos y otras sustancias. La albúmina se produce por el hígado, y su
concentración baja en el suero podría indicar enfermedad hepática o desnutrición.
Las globulinas constituyen casi 36% de las proteínas plasmáticas totales y a
menudo se subdividen en categorías llamadas alfa (α), beta (β) y gamma (γ)
globulinas, designaciones históricas que surgen de una técnica ahora obsoleta, de
cromatografía en columna, con la que se separaba a las proteínas de la membrana
plasmática por sus pesos moleculares. Debido a que las categorías separan las
proteínas por su tamaño, cada una de las subdivisiones representa tipos múltiples. En
general, las globulinas α y β son proteínas sintetizadas por el hígado, en tanto las
globulinas γ se producen por células del sistema inmunitario. Las fracciones de α y β
globulinas contienen proteínas de transporte específicas (p. ej., de unión de metales,
de unión de hormonas y de unión de lípidos), así como las involucradas en la
retracción del coágulo. Las globulinas γ son predominantemente anticuerpos
producidos por los linfocitos B (véase capítulo 10).
El fibrinógeno es una proteína grande sintetizada en el hígado y constituye casi
4% de las proteínas plasmáticas totales. El fibrinógeno se fragmenta enzimáticamente
por la trombina para originar la proteína insoluble fibrina, que forma la estructura
fibrosa a manera de malla de un coágulo sanguíneo. In vitro, el plasma carente de
fibrinógeno no se coagula. Las cifras más altas de fibrinógeno se correlacionan con
mayor riesgo de ataque cerebrovascular.
Los principales lípidos del plasma son colesterol, fosfolípidos, y triglicéridos. El
primero es un componente importante de las membranas celulares, así como
precursor de la síntesis de hormonas esteroides. Los fosfolípidos se usan para
construir membranas plasmáticas. Los triglicéridos son importantes para el transporte
de la energía derivada de los alimentos al interior de las células. Debido a su
naturaleza hidrofóbica, los lípidos del plasma se transportan junto con proteínas.
Los triglicéridos y el colesterol de los alimentos se ensamblan al interior de
quilomicrones por la mucosa intestinal, antes de liberarse hacia la linfa, y finalmente,
a la circulación (véase capítulo 25). Los triglicéridos y el colesterol del hígado se
empaquetan como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de
densidad intermedia o baja (LDL), que se liberan al plasma para llevar lípidos a
otros tejidos, incluido el colesterol. Las LDL se absorben por células periféricas,
donde se retira el contenido de colesterol de las lipoproteínas y se usa. El hígado y el
intestino delgado también forman y secretan lipoproteínas de alta densidad (HDL),
que se unen al colesterol sérico y lo llevan de retorno al hígado, donde se expulsa del
cuerpo a través de las vías biliares (véase capítulo 26).
El principal carbohidrato plasmático es la glucosa, una fuente de energía
primaria para todas las células corporales y la única para las del músculo cardiaco y
las neuronas. La concentración sérica de glucosa es estrechamente regulada entre 70 y
110 mg/dL (4 a 8 mmol/L), excepto en el lapso inmediatamente siguiente a una
comida. Por lo tanto, las pruebas de glucosa en sangre se estandarizan con relación a

359
la ingestión de alimentos (p. ej., en ayunas y 2 h posprandial). Cuando se cuantifica la
glucosa sanguínea, el suero debe separarse rápido de los eritrocitos, porque éstos
pueden utilizar la glucosa en ausencia de insulina.

El conjunto de estudios de lípidos sanguíneos ayuda a determinar el

riesgo de enfermedad cardiovascular de un paciente
Un conjunto estándar de estudios de lípidos en sangre incluye las cifras de
colesterol total, de LDL, de HDL y triglicéridos totales, lo que aporta información
importante en cuanto al riesgo de un paciente de presentar trastornos relacionados con
el corazón, donde el aumento de LDL, la disminución de HDL o los triglicéridos
elevados constituyen índices positivos de riesgo sanitario. Con colesterol de LDL alto
(forma que conduce el colesterol a los tejidos) el riesgo de formación de placas de
colesterol en las paredes arteriales (ateroesclerosis) aumenta. Las cifras bajas de
colesterol de HDL indican una menor capacidad para retirar el colesterol excesivo.
Muchas personas con obesidad, cardiopatía o diabetes, también presentan cifras altas
de triglicéridos. Se usan además varios cocientes, como el de LDL/HDL y el de
colesterol total/de HDL, como predictores de riesgo.

Los conjuntos de estudios metabólicos básico y completo son índices

de la salud metabólica
El conjunto de pruebas metabólicas básicas (PMB) incluye análisis de glucosa,
Ca2+, Na+, K+, CO2, (o HCO3−), Cl−, nitrógeno de urea sanguínea (BUN) y
creatinina. Estos dos últimos son metabolitos que se filtran fuera del plasma por los
riñones, de modo que su aumento en el plasma podría indicar una disfunción renal.
Las anomalías en un conjunto de estudios de electrolitos (es decir, electrolitos y
HCO3−), por lo general, señalan problemas con el equilibrio de líquidos, como edema
o hipertensión.
El análisis metabólico completo (AMC) incluye los de PMB y los siguientes
componentes: albúmina, proteínas totales; bilirrubina; y las enzimas hepáticas
fosfatasa alcalina (ALP), transaminasa de alanina (ALT) y transaminasa de aspartato
(AST). Los últimos cuatro componentes se usan para valorar la salud y función
hepáticas. Por ejemplo, la ALP se eleva en la hepatitis, la ALT suele aumentar ante la
obstrucción de conductos biliares y la concentración de AST se usa para vigilar el
daño hepático general. La bilirrubina es un producto del desecho del hígado,
producido por la fragmentación de eritrocitos y su reciclado. Dependiendo de su
forma (conjugada o no), la concentración de bilirrubina se puede usar para identificar
problemas que se presentan antes del hígado (p. ej., anemia hemolítica), dentro del
hígado (p. ej., cirrosis), o después del hígado (p. ej., bloqueo de los conductos
biliares).

Los patrones anormales de proteínas séricas en la electroforesis

revelan problemas de salud

360
La electroforesis de proteínas séricas es un método frecuente de separación de las
proteínas sanguíneas en una matriz sólida (principalmente acetato de celulosa) de
acuerdo con su tamaño y carga (fig. 9-1). Las proteínas globulares sanguíneas
(albúmina, α, β y γ globulinas) normalmente forman cinco picos o zonas principales
en la matriz: albúmina (59%), zona α1 (4%), zona α2 (7.5%), zona β (12%) y zona γ
(17.5%), que pueden diferir en tamaño o patrón en un paciente con ciertos tipos de
anemia, durante la inflamación aguda o en presencia de una enfermedad
autoinmunitaria. Por ejemplo, es típico un aumento del pico β1 de la anemia por
deficiencia de hierro, por incremento de la concentración de la proteína unidora de
hierro, transferrina. Otro ejemplo es un pico de globulina γ muy aumentado, que se
observa en la mayoría de los pacientes con mieloma múltiple, por la presencia de
proteínas producidas por células plasmáticas anormales.

En los análisis inmunitarios se detectan y cuantifican antígenos y

anticuerpos séricos
Está disponible una amplia variedad de inmunoanálisis séricos, donde ocurre una
reacción de precipitación como resultado de la combinación de anticuerpos con un
antígeno específico. La detección y cuantificación de anticuerpos o antígenos es de
utilidad para el diagnóstico. Por ejemplo, la elevación de anticuerpos contra células
de músculo liso y antinucleares señala una hepatitis autoinmunitaria. La elevación de
anticuerpos contra el gluten o antigliadina se puede usar para el diagnóstico de la
enfermedad celiaca. Los antígenos anormales que se encuentran sobre los
microorganismos se pueden detectar por inmunoanálisis y a menudo permiten
identificar personas infectadas antes de que aparezcan los síntomas; alternativamente,
se puede usar la presencia de anticuerpos circulantes contra antígenos particulares
para determinar si un paciente que se recuperó estaba infectado por un
microorganismo particular.
En algunos casos, los antígenos interactúan con anticuerpos para producir grandes
agregados visibles a simple vista, por ejemplo, los equipos de lectura instantánea de
tipificación de grupos ABO −Rh sanguíneos, donde los antígenos en la superficie de
los eritrocitos se aglutinan cuando se agregan anticuerpos. En la mayor parte de los
casos, no obstante, los complejos antígeno-anticuerpo deben marcarse para su
detección (p. ej., colorantes, reactivos fluorescentes o isótopos radiactivos).
Las pruebas sanguíneas que se citan no pretenden constituir una lista exclusiva ni
exhaustiva. Sin embargo, es útil recordar que la sangre es el conducto para el
transporte tanto de nutrimentos como de productos de desecho y, por lo tanto, es
donde se expresarán muchas de las aberraciones de la homeostasis.

361
 Figura 9-1 Electroforesis de proteínas séricas. Las proteínas séricas globulares se separan por
electroforesis sobre una matriz y se tiñen. La intensidad del colorante se puede cuantificar por densitometría, y
los cambios respecto del patrón normal son importantes en la clínica.

ELEMENTOS DE LA HEMATOPOYESIS Y
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO FRECUENTES
Como se señaló antes, los elementos formes de la sangre son glóbulos rojos
(eritrocitos), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas (trombocitos) (fig. 9-2). Se
usa la denominación elementos formes en lugar de células, porque solo los
leucocitos son células verdaderas. Cada microlitro de sangre contiene de 4 a 6
millones de eritrocitos, de 4 500 a 10 000 leucocitos y de 150 000 a 400 000
trombocitos.

La sangre es un líquido viscoso

La viscosidad de la sangre, una medida de la resistencia al flujo es de 3.5 a 5.5 veces
la del agua. La viscosidad del plasma es casi 1.5 a 1.8 veces la del agua. La
viscosidad sanguínea aumenta o disminuye conforme el número total de elementos
formes o proteínas plasmáticas cambia. El bombeo de sangre de alta viscosidad
constituye un estrés para el corazón, porque se requiere una mayor presión para lograr
la perfusión tisular. La sangre de viscosidad elevada también tiende a coagularse con
mayor facilidad. En personas sanas, puede ocurrir un ligero aumento en la
concentración relativa de células de la sangre y, por lo tanto, de su viscosidad (por
ejemplo, por deshidratación), pero se tolera con facilidad. Sin embargo, en los
pacientes con la sangre más viscosa, por el aumento sustancial de eritrocitos que se
observa en aquellos con enfermedad pulmonar, pueden ocurrir problemas

362
cardiovasculares. La disminución de la viscosidad sanguínea suele ser índice de otros
problemas de salud graves, que causan un decremento de las proteínas plasmáticas o
sus elementos formes. Puesto que los eritrocitos son los más abundantes de los
elementos formes, una disminución de la viscosidad sanguínea suele relacionarse con
anemias.

El hematocrito define la cantidad de eritrocitos

El hematocrito (Hto) es la fracción del volumen sanguíneo total constituida por los
eritrocitos y constituye un procedimiento de diagnóstico de detección simple e
importante para la valoración de enfermedades hematológicas. El Hto se puede
determinar por centrifugación de sangre anticoagulada dentro de pequeños tubos
capilares para separar las células sanguíneas del plasma. Una simple medición del
volumen de eritrocitos (la longitud que ocupan en un tubo capilar) dividido entre la
longitud total del cúmulo más el plasma, provee el porcentaje de eritrocitos (fig. 9-3).
Los valores de Hto tienen un rango normal relativamente grande y varían algo entre
hombres y mujeres (tabla 9-2).
Un Hto disminuido indica anemia, que puede surgir de deficiencias en la
producción de eritrocitos o su lisis prematura. Inmediatamente después de una
hemorragia el Hto no cambia, porque se pierden células y plasma en proporción
equivalente.
El aumento de la cifra Hto indica policitemia y puede ser producto de un
incremento en la tasa de producción o una disminución en la correspondiente de
destrucción de los eritrocitos. Por ejemplo, las enfermedades respiratorias pueden
causar policitemia por la carencia de O2, dado que por el intercambio de gases
afectado se envían señales para la síntesis de eritrocitos adicionales. La
deshidratación, que disminuye el contenido de H2O y, por lo tanto, el volumen del
plasma también produce aumento del hematocrito.

363
Figura 9-2 Elementos formes de la sangre. Se muestran el tamaño y el aspecto de las células y sus
fragmentos (trombocitos), presentes en la circulación.

Los recuentos hematológicos completos determinan el número y el

tipo de células presentes en la sangre
El recuento hemático completo (RHC) incluye las siguientes pruebas, que se resumen
en la tabla 9-2: cifra de eritrocitos, Hb, Hto, y los índices eritrocíticos; la cifra total de
leucocitos y su diferencial; así como la cifra y el volumen medio de las plaquetas. Los
recuentos celulares se pueden expresar como valores absolutos o porcentajes. En la
tabla 9-2 se incluyen los valores de referencia de un adulto sano, tanto en las unidades
de uso común como en las estandarizadas internacionales (EI). Los valores varían
ligeramente con la edad, el sexo y la condición fisiológica (p. ej., embarazo y altura
sobre el nivel del mar).
En la valoración de las enfermedades hematológicas en los pacientes, es
importante determinar el número total de eritrocitos circulantes y la concentración de
Hb en la sangre, información que se usa para determinar si presentan anemia. El Hto
puede usarse para determinar anemia solo cuando se toma en cuenta el estado de los
líquidos corporales. Con una cifra determinada de eritrocitos, Hb y Hto, pueden
obtenerse otros índices sanguíneos importantes.
El volumen corpuscular (o celular) medio (VCM) es el índice que se usa con
mayor frecuencia dado que refleja el volumen promedio de cada eritrocito y se
calcula como sigue:

364
 A las células de tamaño normal se les define como normocíticas, aquellas con un
VCM bajo son microcíticas, y las que tienen un VCM alto son macrocíticas.
La hemoglobina corpuscular (o celular) media (HCM) corresponde a una cifra
producto del cálculo del contenido de Hb en cada eritrocito, y se obtiene como sigue:

Figura 9-3 El hematocrito. Después de la centrifugación de la sangre completa, la cantidad relativa de

eritrocitos es función del volumen sanguíneo total y se calcula como se muestra. Las cifras normales difieren
ligeramente de acuerdo con el sexo. La anemia resultante de una pérdida de eritrocitos causará un hematocrito
bajo; diversos estados fisiológicos o fisiopatológicos pueden dar lugar a una mayor producción de eritrocitos,
con el resultado de un hematocrito alto (policitemia).

Los valores de HCM suelen aumentar o disminuir conforme aumenta el VCM o

disminuye. La HCM también se relaciona a menudo con la concentración de
hemoglobina corpuscular (o celular) media (CHCM), debido a que la cifra de
eritrocitos suele relacionarse con el hematocrito. Las excepciones a esta regla aportan
claves diagnósticas importantes.

365
 ENFOQUE CLÍNICO | 9.1
Sistemas de grupos sanguíneos

L osdistintivos
tipos sanguíneos A, B, AB, y O se basan en la presencia o ausencia de antígenos A o B
en los eritrocitos. Se dice que las personas con eritrocitos cubiertos por moléculas A o
B corresponden a las sangres de tipo A o B, respectivamente. Si ambas moléculas, A y B, están presentes
la sangre es de tipo AB; si no está presente ninguna, se denomina de tipo O.
Conocer el tipo de sangre de una persona es importante para las transfusiones sanguíneas. Las
combinaciones inapropiadas entre grupos sanguíneos del receptor y donador pueden ocasionar una
aglutinación potencialmente fatal debido a que el sistema inmunitario del receptor cuenta con
anticuerpos contra los eritrocitos del donador. La aglutinación de eritrocitos pue de causar una
circulación sanguínea inapropiada, la liberación de hemoglobina (Hb) que se cristaliza, y en un
momento dado, la insuficiencia renal.
Las personas presentan anticuerpos de la clase M de inmunoglobulinas (Ig) dirigidos contra los
antígenos que no se encuentran en sus eritrocitos. Por lo tanto, alguien con un tipo sanguíneo A
presentará anticuerpos anti-B; quien tiene el tipo sanguíneo B presentará anticuerpos anti-A y aquel con
sangre tipo O presentará anticuerpos contra ambos, A y B. En consecuencia, una persona con sangre de
tipo A puede recibir las de tipos A u O, no la B o AB. De manera correspondiente, una persona con el
tipo B puede recibir sangre de tipo B u O. Quienes presentan sangre de tipo AB pueden recibir sangre de

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 cualquiera y, por lo tanto, son receptores universales. Los individuos con sangre tipo O pueden recibir
sangre de otros de tipo O exclusivamente, pero pueden donar a los de todos los grupos y, por lo tanto,
son los llamados donadores universales.
El tipo sanguíneo puede además ser de utilidad para la identificación de una persona, como en la
medicina forense y para la indagación de relaciones familiares cuando hay un parentesco en disputa.
Esto último es posible porque el tipo de sangre del niño tiene relación con la de los padres. Por ejemplo,
si la madre y el niño presentan sangre de tipo O, el tipo de sangre del padre debe ser A, B u O. Si la
madre tiene sangre de tipo O, pero el niño presenta la de tipo B, el tipo sanguíneo del padre debe ser B o
AB.
En Estados Unidos, la sangre de tipo O es la más frecuente, seguida por las de tipos A, B y AB, en
ese orden. Puesto que los grupos sanguíneos están terminados genéticamente, su frecuencia varía en las
poblaciones del mundo e incluso en diferentes grupos dentro de un país determinado. Es muy probable
que estas diferencias desaparecerán gradualmente, por la mayor movilidad de las personas y la mayor
aceptación de casamientos entre individuos de diferentes razas en la sociedad. En Estados Unidos, las
personas caucásicas en la actualidad se caracterizan por una mayor frecuencia de sangre de tipo A y una
menor del tipo B, en comparación con aquellos de ancestros africanos y los asiáticos estadounidenses,
en tanto los indígenas tienen una baja frecuencia de ambos tipos, A y B.
El tipo de sangre de una persona no tiene relación con su tipo de Hb, porque los antígenos
sanguíneos son factores de membrana, en tanto la Hb está disuelta dentro del citoplasma eritrocítico.
El otro sistema de grupos sanguíneos que a menudo se conjunta con el sistema ABO es el de
factores Rhesus (Rh), que son proteínas de superficie celular únicas. El sistema Rh es complejo e
incluye a tres genes que producen antígenos, C, D y E. El Rh D es el de mayor importancia, pues se
encuentra en la sangre de 85% de las personas, que se clasifican como Rh+ (Rhesus positivo). Se dice
que 15% restante es Rh− (Rhesus negativo).
El conocimiento del factor Rh es importante en las embarazadas, porque la vida de su hijo puede
ponerse en riesgo si hereda sangre Rh+ de su padre, pero ella es Rh−. Ya avanzado el embarazo, o
durante el parto, la sangre del bebé puede ingresar al sistema materno, donde sus eritrocitos se
reconocen como extraños y se forman anticuerpos en contra. Estos anticuerpos constituyen una amenaza
grave para cualquier bebé Rh+ futuro en los embarazos subsiguientes. Para prevenir esto, la madre recibe
inmunoglobulina D anti-Rhesus alrededor de la semana 28 del embarazo e inmediatamente después del
parto, que se une a los eritrocitos Rh+ del recién nacido presentes en la sangre materna y los destruye,
evitando el desencadenamiento del sistema inmunitario de la madre para producir su propio anticuerpo
anti-D.
Por lo general, no hay problemas similares de incompatibilidad entre madre e hijo en cuanto a los
grupos sanguíneos ABO, porque los anticuerpos formados pertenecen a la clase IgM y no pueden
atravesar la placenta. En casos raros, no obstante, una madre de tipo O con un feto A, B o AB puede dar
a luz un bebé con signos de reacciones de defensa inmunitaria, como ictericia, anemia o elevación de las
cifras de bilirrubina. Debido a estas complicaciones, se recomienda a todas las embarazadas que se
solicite determinar su grupo ABO/tipo de Rh en la primera consulta prenatal.

La CHCM constituye un índice del contenido promedio de Hb en la masa de

eritrocitos circulantes y se calcula como sigue:

Una CHCM baja indica una síntesis deficiente de Hb, y las células se describen
como hipocrómicas. Son raras las cifras de CHCM altas, porque normalmente la
concentración de hemoglobina se encuentra cerca del punto de saturación en los
eritrocitos.
El índice de distribución de eritrocitos (IDE) señala el grado de dispersión del
tamaño promedio de los eritrocitos, que, por lo tanto, indica el grado de anisocitosis
(variación del tamaño de los eritrocitos).
La capacidad de transporte de oxígeno (CTO) corresponde a la máxima

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cantidad de O2 que se puede transportar por la Hb contenida en 1 dL (100 mL) de
sangre. Cada gramo de Hb se puede combinar con 1.34 mL de O2 y transportarlos, lo
que equivale a 20 mL de O2 por dL bajo condiciones ideales. La cifra real medida
variará con respecto a la Hb total, motivo por el que la anemia puede ocasionar una
hipoxemia grave.
La cifra de leucocitos (CWBC) corresponde a la concentración de los leucocitos
en sangre. Una CWBC elevada se denomina leucocitosis y se presenta en las
infecciones, alergias, enfermedades sistémicas, inflamación, lesión tisular y leucemia.
Una CWBC baja corresponde a la leucopenia y se puede presentar en algunas
infecciones virales, en estados de inmunodeficiencia, y en la insuficiencia de la
médula ósea. La CWBC a menudo se utiliza para vigilar la recuperación del paciente
después de una enfermedad.
Para fines de diagnóstico, un recuento diferencial de leucocitos permitirá
determinar qué tipo de leucocito está afectado. Esta información provee claves
invaluables del tipo de enfermedad, pero también requiere un análisis cuidadoso. A
diferencia de los eritrocitos, hay varios cúmulos de almacenamiento de leucocitos
fuera de la sangre, en el bazo, los ganglios linfáticos, y los tejidos linfáticos. Por lo
tanto, los cambios en las concentraciones sanguíneas indican cambios en el equilibrio
de los cúmulos almacenados. En segundo lugar, el número y porcentaje de leucocitos
varía con la edad. Los neonatos tienen CWBC altas durante sus primeras semanas de
vida, con un elevado porcentaje de neutrófilos. En la niñez, predominan los
linfocitos, en tanto, en la senescencia, la cifra total de CWBC pudiese disminuir.
Finalmente, el RHC provee una cifra de plaquetas, que se usa como punto de inicio
en el diagnóstico de los trastornos de la hemostasia. La disminución de dicha cifra
puede ser producto de insuficiencia de la médula ósea o de destrucción plaquetaria
periférica.

En frotis sanguíneos se detecta la presencia de parásitos y otros

trastornos hematológicos
Un análisis visual de los eritrocitos en un frotis sanguíneo puede validar cualquier
anomalía celular o determinar la presencia de ciertos microorganismos. El análisis
por microscopia de luz permite la diferenciación de los leucocitos de acuerdo con su
aspecto morfológico y sus características de tinción, así como la identificación de
formas inmaduras, llamadas células en cayado. El análisis de un frotis sanguíneo
revelará las características células “falciformes” eritrocíticas, que se presentan en la
drepanocitemia, y los cambios de aspecto del citoplasma de los eritrocitos afectados
por parásitos, como los que causan el paludismo.
Los frotis sanguíneos, por lo general, se tiñen con un colorante policromo llamado
de Wright-Giemsa, después de fijar las células con metanol. El colorante naranja,
eosina, tiñe los componentes básicos de la célula, como los gránulos de los
eosinófilos y la Hb de los eritrocitos. El colorante azul de metileno tiñe los
componentes ácidos de la célula, como ADN y ARN, y se dispone de muchos otros
colorantes.
Una cifra relativa de leucocitos indica qué tipo individual está aumentado con

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relación a los otros y ayuda al diagnóstico de enfermedades. Las cifras de tipos
particulares de leucocitos cambiarán en respuesta a infecciones, reacciones alérgicas,
inflamación y ciertos cánceres, como la leucemia. La leucopenia indica una cifra
inadecuada de leucocitos, en tanto se habla de leucocitosis cuando se encuentran en
cifras elevadas.

ERITROCITOS
Los eritrocitos son los elementos formes más abundantes de la sangre y el principal
medio de transporte de O2 hacia las células en el sistema circulatorio. Su citoplasma
es rico en Hb, una molécula biológica que contiene hierro y puede unirse con
facilidad al O2. Los eritrocitos maduros de mamíferos son exclusivos entre los de los
vertebrados, porque carecen de núcleo y la mayoría de los organitos. Los eritrocitos
se producen en la médula ósea roja y circulan durante casi 100 a 120 días, antes de
ser reciclados por los macrófagos.

Los eritrocitos contienen principalmente hemoglobina, un pigmento

único con grupos hemo, donde los átomos de hierro se unen al
oxígeno
Los eritrocitos maduros presentan la forma de un disco bicóncavo flexible, con un
diámetro de casi 7 µm y un grosor máximo de 2.5 µm (fig. 9-4), que lleva al máximo
la superficie disponible para el intercambio de gases. La Hb dentro de los eritrocitos
se encarga de unir y transportar 99% del O2 necesario para los tejidos. El otro 1% del
gas se encuentra disuelto en el plasma.
Cada eritrocito contiene varios cientos de moléculas de Hb de casi 64 500
daltonios constituidas por cuatro polipéptidos de globina y cuatro grupos hemo, la
porción de acarreo de oxígeno. Esas cadenas polipeptídicas contienen moléculas de
globina-α y dos de otro tipo de cadena de globina (β, γ, δ o ε). Se pueden encontrar
cuatro tipos de moléculas de Hb madura, nombrados de acuerdo con su composición
de polipéptidos, en los eritrocitos humanos. El más constante en los adultos es la HbA
(véase fig. 9-4) constituida por dos cadenas polipeptídicas α y dos β (α2β2). La HbA2,
que constituye aproximadamente 1.5 a 3% de la Hb total del adulto, tiene la fórmula
α2δ2 de subunidades. La hemoglobina embrionaria (HE) se encuentra en los
eritrocitos durante el desarrollo humano temprano y consta de dos cadenas α y dos
cadenas ε (α2ε2), cuya producción cesa aproximadamente en el tercer mes del
desarrollo fetal. La hemoglobina fetal (HF) (también conocida como hemoglobina
F o α2γ2) sustituye a la HE y es el principal componente hemoglobínico durante la
vida intrauterina. Ambas, HE y HF, tienen mayor afinidad de unión por el O2 para
asegurar concentraciones adecuadas para el feto dentro del ambiente intrauterino. La
concentración de HF en los eritrocitos circulantes disminuye con rapidez durante la
lactancia, pero se mantiene en ~ 0.5% en los adultos.

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Figura 9-4 Estructura de la hemoglobina A. Los eritrocitos tienen forma de discos bicóncavos, con un
diámetro de casi 7 µm y un grosor máximo de 2.5 µm, y varios cientos de moléculas de hemoglobina, cada
una constituida por cuatro cadenas polipeptídicas (dos α y dos β), donde cada una contiene hierro unido a su
grupo hemo. (Modificada de McArdle WD, Katch FI, Katch VL. Essentials of Exercise Physiology.
Baltimore, MA: Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

La producción de cada tipo de cadena de globina es la controlada por genes

estructurales individuales dentro de cinco loci diferentes. Pueden ocurrir mutaciones
en cualquiera de ellos, con la producción resultante de moléculas de Hb anormales
que causan hemoglobinopatías. La más frecuente de este tipo de enfermedades es la
drepanocitemia, causada por una mutación puntiforme (sustitución de un solo
aminoácido) en la cadena β de hemoglobina. Otro tipo relativamente bien conocido
de hemoglobinopatía es la talasemia, que tiene dos tipos, α y β, denominados de
acuerdo con la cadena de globina que contiene la mutación.
Cada cadena de globina está unida a un grupo hemo, que es un anillo porfirínico
complejo que contiene un átomo de hierro central (véase fig 9-4). El O2 se une al
hierro para formar la oxihemoglobina (HbO2), forma saturada de la Hb que
transporta al O2 de los pulmones a los tejidos. Cuando el O2 se libera hacia los
tejidos, la HbO2 se convierte en hemoglobina reducida (desoxihemoglobina).
La hemoglobina reducida tiene una mayor afinidad por el dióxido de carbono, que
se une de manera reversible con las cadenas α y β, para retirar este producto de
desecho del metabolismo de los tejidos. Sin embargo, solo un porcentaje menor de
CO2 se retira de esta manera. En los tejidos, la eliminación del CO2 ocurre a través de

370
tres mecanismos. Aproximadamente 5 a 7% se une a proteínas plasmáticas, 10 a 15%
se une a la Hb y el resto se convierte en H2CO3. El CO2 se difunde al interior de los
eritrocitos y se convierte en H2CO3 por acción de la anhidrasa carbónica, que después
se disocia libremente en HCO3− y H+. Los iones H+ son amortiguados por la Hb, y,
de esta manera, los eritrocitos también tienen una participación importante en el
mantenimiento del pH sanguíneo. La Hb también actúa como amortiguador, al
ionizar el anillo imidazólico de las histidinas en la proteína.
El monóxido de carbono (CO) puede sustituir con rapidez al O2 en la HbO2,
formando una unión casi irreversible que contribuye a las propiedades asfícticas del
CO. Los nitratos y ciertas otras sustancias químicas oxidan al hierro de la Hb, de la
forma ferrosa (Fe+2) a la férrica (Fe+3), que resulta en la formación de
metahemoglobina. El O2 transportado por la metahemoglobina también está tan
fuertemente unido al ion férrico, que no se libera hacia los tejidos y, por lo tanto, no
se usa en la respiración.
La cianosis, coloración azul oscuro de la piel relacionada con la anoxia, se hace
evidente cuando rebasa 5 g/dL la concentración de hemoglobina reducida. Si el
trastorno es causado solo por la disminución del aporte de O2, se revierte con su
administración, pero si es producto de la acumulación de metahemoglobina
estabilizada, la sola administración de O2 no será eficaz.

Los cambios en la morfología de los eritrocitos proveen

discernimiento de trastornos hematológicos específicos
La membrana del eritrocito está unida a un esqueleto complejo de proteínas
intracelulares fibrosas, arreglo estructural que le da estabilidad y forma única a la
célula, en tanto le provee la flexibilidad necesaria para trasladarse a través de vasos
pequeños curvos, como los lechos capilares. Los cambios en la composición de los
eritrocitos pueden causar modificaciones morfológicas que proveen información
clínica valiosa en cuanto a la naturaleza del trastorno patológico (fig. 9-5).

Cambios en tamaño y forma

Una gran variación en el tamaño de los eritrocitos se conoce como anisocitosis. Los
eritrocitos más grandes de lo normal se denominan macrocitos; los menores de lo
normal se conocen como microcitos. Los que tiene forma irregular se conocen como
poiquilocitos. Los equinocitos o células de Burr son eritrocitos espinosos generados
por alteraciones en el ambiente plasmático. Los esquistocitos son fragmentos de
eritrocitos dañados durante el flujo sanguíneo a través de vasos sanguíneos anormales
o prótesis cardiacas.

Cambios de color
Un contenido anormal de Hb del eritrocito puede ocasionar cambios en su patrón de
tinción que se observa en frotis teñidos secos. Las células normales se observan de
color rojo-naranja, con una ligera palidez central resultante de la forma celular

371
(normocrómicos). Los eritrocitos hipocrómicos se observan pálidos, con solo un
anillo de Hb de color intenso en la periferia. Otras variaciones patológicas del aspecto
de los eritrocitos incluyen a los esferocitos, pequeños, de tinción densa, con pérdida
de la biconcavidad por anomalías de la membrana, y las células diana (también
conocidas como codocitos o leptocitos), eritrocitos con una zona central de tinción
densa circundada por una zona pálida. Las células diana se observan en las
hepatopatías, y después de la esplenectomía.

Figura 9-5 Cambios patológicos en la morfología de los eritrocitos. Esta sinopsis de las anomalías
eritrocíticas incluye una variedad de posibles desviaciones que son útiles para el diagnóstico de anemias y
otras enfermedades.

Inmadurez
Los eritrocitos maduros normales no tienen núcleo, y, por lo tanto, la presencia de
eritrocitos nucleados en sangre periférica tiene importancia diagnóstica. Una forma
inmadura de eritrocito que aún tiene núcleo es el normoblasto, presente
predominantemente en la médula ósea roja (véase fig. 9-8), pero se encuentra en
varios tipos de anemias, especialmente cuando la médula ósea responde en forma
activa a la demanda de nuevos eritrocitos. En los pacientes gravemente enfermos, la
aparición de normoblastos en sangre periférica es un signo de pronóstico funesto, que
precede a la muerte, a menudo por varias horas. Otro eritrocito nucleado, el
megaloblasto, es desusadamente voluminoso por retraso de la madurez nuclear y la
división celular. Los megaloblastos se observan en la sangre periférica en la anemia
perniciosa y la deficiencia de ácido fólico. Los reticulocitos son células inmaduras
que expulsaron su núcleo pero que aún retienen material nuclear residual, que puede

372
hacerse visible con una tinción vital específica. Una cantidad pequeña de estos
precursores normales de eritrocitos se encuentra en la sangre. Sin embargo, un
aumento en el porcentaje de reticulocitos es índice de que el grado de eritropoyesis
(formación de eritrocitos) en la médula ósea está aumentado. Por ejemplo, en un
paciente anémico o que tuvo una hemorragia reciente con médula ósea
adecuadamente funcional, la cifra de reticulocitos está elevada.

Otros cambios
Hay abundancia de otras anomalías de eritrocitos, que pueden ser producto de
hemoglobinopatías (p. ej., drepanocitos, o células falciformes), hepatopatías (p. ej.,
estomatocitos, o células con boca), y hematopoyesis fuera de la médula ósea
cavitaria (p. ej., dacriocitos, o células en lágrima). Pueden contener cuerpos de
inclusión proteínica por precipitación de Hb anormal, intoxicación por plomo, y
eritropoyesis anormal. Cuatro especies del género protista, Plasmodium, pueden
infectar eritrocitos humanos y causar paludismo. Otro género protista, Babesia, causa
síntomas similares a los del paludismo, y ambas infecciones se pueden diagnosticar
observando el aspecto característico del citoplasma de los eritrocitos de los
individuos afectados.

Los componentes de los eritrocitos se reciclan

Después de su liberación desde la médula ósea, los eritrocitos circulan en la sangre
durante 120 días antes de tornarse senescentes y morir. Para mantener la homeostasis
en condiciones normales, a diario se sustituyen casi 200 mil millones de eritrocitos y
esto puede aumentar varias veces bajo condiciones de pérdida eritrocítica. Algunas de
los eritrocitos antiguos se fragmentan en la corriente sanguínea por hemólisis, pero la
mayoría es engullida por macrófagos del hígado, el bazo y la médula ósea, proceso
fagocítico que inicia el reciclado de importantes componentes de los eritrocitos, que
incluyen hierro y proteínas.

La Hb liberada de eritrocitos hemolizados se une a proteínas como la

haptoglobina o hemopexina, que se depuran de la circulación por los macrófagos en
el hígado. La Hb de eritrocitos engullida por macrófagos se fragmenta en globina y
hemo dentro de las células fagocíticas. La porción globina es catabolizada por

373
proteasas hasta sus aminoácidos constituyentes, que se reutilizan para la síntesis de
proteínas. El grupo hemo se fragmenta en hierro libre, y los componentes del anillo
porfirínico que lo rodea, se degradan en primer término hasta biliverdina, una
sustancia verde que se reduce adicionalmente hasta bilirrubina, que después es
transportada por la albúmina hacia el hígado, donde se conjuga químicamente con el
ácido glucurónico, antes de excretarse en la bilis.
La bilirrubina conjugada y no conjugada se cuantifica en la clínica para detectar y
vigilar disfunciones hepáticas y de la vesícula biliar. Los especímenes sanguíneos con
elevada concentración de bilirrubina muestran un tinte amarillo verdoso y mayor
adhesividad. Los pacientes afectados presentan ictericia, cuya coloración amarilla
característica se puede ver en la piel, particularmente bajo las uñas. El aumento en la
bilirrubina hasta una concentración que puede detectarse de manera visual es una
circunstancia grave, porque una concentración alta de la forma no unida a proteínas
plasmáticas es neurotóxica.
La mayor parte del hierro del cuerpo participa en la producción de eritrocitos, por
lo que se recupera cuidadosamente durante su recambio. El hierro libre es tóxico, por
lo que, en la sangre se transporta unido a la proteína, transferrina. Las células que
necesitan hierro poseen receptores de membrana a los que se une la transferrina, y
después, se interioriza. Dentro de la célula, se libera el hierro férrico y se incorpora a
un nuevo grupo hemo, o se almacena predominantemente en el hígado, unido a
ferritina. Aunque el reciclado del hierro es eficaz, continuamente se pierde en
pequeñas cantidades y debe restablecerse mediante su ingestión en los alimentos. En
las mujeres, la pérdida de hierro aumenta durante la hemorragia menstrual. La mayor
parte del hierro en los alimentos proviene del grupo hemo presente en la carne (hierro
orgánico), pero también se puede obtener por absorción de su forma inorgánica
(principalmente Fe2+, algo de Fe3+) por las células epiteliales del intestino.

Los estudios del hierro valoran sus reservas en el cuerpo

Para diferenciar suficientemente entre anemias por deficiencia de hierro y la
secundaria a inflamación, así como para diagnosticar sobrecarga de hierro, se realizan
estudios del hierro (tabla 9-3). Las cifras séricas de hierro (“hierro” con fines de
brevedad) se miden con un método colorimétrico simple. Sin embargo, la
concentración de ferritina representa mejor las reservas de hierro corporales, que se
mide por radioinmunoanálisis o inmunoanálisis enzimático. La capacidad total de
unión a hierro (TIBC) es aquella cantidad necesaria del metal para unirse a todas las
proteínas de unión de hierro. Debido a que la transferrina representa la cantidad más
grande de proteínas de unión de hierro, la TIBC es una medida indirecta de cantidad
de transferrina presente. La capacidad de unión de hierro no saturada (UIBC) es
aquella cantidad calculada de transferrina que no está ocupada por el hierro. La UIBC
equivale a TIBC menos hierro. Finalmente, la saturación de transferrina se calcula
como el cociente de hierro sérico y la TIBC, y se expresa como porcentaje. Así,
indica el porcentaje de transferrina con hierro unido, que es 20 a 40% en las personas
sanas. Además de los análisis séricos, la aspiración y biopsia de médula ósea son
útiles para determinar las reservas de hierro corporal total.

374
 En la deficiencia de hierro, la concentración del metal es baja, pero la TIBC está
aumentada, de modo que la saturación de transferrina desciende. La TIBC también
está aumentada en el embarazo. En caso de exceso de hierro, su concentración será
alta y la TIBC baja o normal, con un aumento de la saturación de transferrina
resultante. Para valorar el estado nutricional de un paciente o su función hepática, por
lo general se vigila la proteína transferrina, debido a que es producida en el hígado.
Las anemias a menudo se presentan con cambios característicos en los estudios del
hierro.

LEUCOCITOS
Los leucocitos (WBC) son enviados a través de la sangre a sitios de infección o
fragmentación tisular, donde defienden al cuerpo contra los microorganismos
infectantes, compuestos extraños y el tejido dañado.

Los leucocitos constan de cinco tipos celulares diversos y forman

parte del sistema inmunitario
Los cinco tipos principales de WBC son neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
linfocitos y monocitos (véanse figs. 9-2 y 9-7). Estas células se subdividen en dos
clasificaciones, granulocitos y agranulocitos, con base en la presencia y ausencia de
gránulos intracelulares, que se pueden visualizar por microscopia de luz. Los
neutrófilos, eosinófilos y basófilos son leucocitos granulares, en tanto los linfocitos
(es decir, B y T) y los monocitos son agranulares. Aunque los monocitos y linfocitos
también pueden poseer granulocitos citoplásmicos, no son tan numerosos o tan
distintivos en un frotis de sangre teñido en la forma usual. Los núcleos de las células
granulosas maduras son multilobulados y a este tipo a menudo se le llama de
leucocitos polimorfonuclares (LPM), en contraposición con monocitos y linfocitos,
que se denominan leucocitos mononucleares.
Las células troncales hematopoyéticas residen predominantemente en la médula
ósea y se pueden diferenciar adicionalmente en varios linajes por intervención de un
grupo de citocinas, que colectivamente se llaman factores estimulantes de colonias.
La primera etapa de diferenciación es hacia dos linajes que dan lugar a células
progenitoras mieloides y linfoides. Las primeras dan origen a los eritrocitos y todos
los leucocitos, excepto linfocitos, que son parte del linaje linfoide (fig. 9-7).

Los neutrófilos defienden contra la infección bacteriana y micótica a

través de la fagocitosis
Los neutrófilos constituyen los leucocitos más prevalentes en la sangre periférica de
una persona sana (50 a 70% de todos los leucocitos). Son células fagocíticas muy
móviles y el primer tipo de las de defensa a reclutarse en un sitio de inflamación. La
misión principal de los neutrófilos es encontrar bacterias u hongos y neutralizarlos
por fagocitosis, proceso que se puede describir en cuatro etapas (fig. 9-6). Los
defectos en la función de los neutrófilos rápidamente llevan a una infección masiva y,

375
con bastante frecuencia, a la muerte.

Paso 1: reconocimiento del invasor extraño

Cuando se reconocen bacterias u otros productos y son unidos por los anticuerpos
circulantes, las bacterias liberan factores quimiotácticos que atraen a los neutrófilos.
Los neutrófilos reconocen a la bacteria como extraña por su unión a los anticuerpos a
través de receptores Fc. Las bacterias también pueden interactuar con células
tisulares, linfocitos y plaquetas, que entonces liberan factores que atraen y activan a
los neutrófilos.

Paso 2: invaginación de la membrana celular

En el sitio de infección, los neutrófilos engullen al ente patógeno invasor por
fagocitosis, que se facilita cuando las bacterias están cubiertas por proteínas de
defensa del hospedador, conocidas como opsoninas (para detalles véase el capítulo
10).

Paso 3: formación de fagosomas

La vacuola fagocítica generada, o fagosoma, se fusiona con los gránulos
intracelulares que contienen enzimas digestivas y defensinas, estas últimas son
proteínas catiónicas que eliminan a los microorganismos al crear agujeros en su
membrana plasmática. Los agentes almacenados en los gránulos de neutrófilos
incluyen lisozima, una enzima bacteriolítica y mieloperoxidasa, que reacciona con el
peróxido de hidrógeno para generar oxidantes potentes que eliminan a las bacterias.
Uno de estos oxidantes es el ácido hipocloroso (HOCl), una sustancia química que
suele encontrarse en los blanqueadores caseros. Los gránulos también contienen
proteasas (p. ej., colagenasa).

Paso 4: eliminación de microorganismos patógenos

Un paso importante para la destrucción eficaz de los entes patógenos es la activación
de la enzima, oxidasa del fosfato del dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NADPH). La oxidasa se mantiene latente en las células en reposo, pero se activa por
interacción con una proteína G y moléculas del citosol generadas durante la
fagocitosis. La activación enzimática lleva a la producción catalítica del ión
superóxido, un radical libre tóxico, dentro del fagosoma. La generación de
superóxido y otros potentes agentes reactivos se denomina colectivamente, estallido
respiratorio u oxidativo. Los agentes reactivos eliminan a las bacterias directamente
o participan en reacciones secundarias de radicales libres para generar otros potentes
antimicrobianos, como el peróxido de hidrógeno.
La participación importante de la oxidasa de NADPH (NOX) para la protección
eficaz del hospedador contra microorganismos patógenos invasores se hace evidente
en la enfermedad granulomatosa crónica, que es causada por la carencia de oxidasa
de NADPH fagocítica y se caracteriza por infecciones bacterianas y micóticas
recurrentes que ponen en riesgo la vida.

376
Los eosinófilos son células inflamatorias de defensa contra infecciones
parasitarias
En una persona sana, los eosinófilos constituyen 2 a 4% de los leucocitos circulantes
y se identifican con facilidad por su aspecto característico y la tinción de su
citoplasma. Como implica el nombre, los eosinófilos adquieren un color rojo-naranja
intenso durante la tinción con eosina u otros colorantes ácidos. Como los neutrófilos,
los eosinófilos emigran en respuesta a señales quimiotácticas, y muestran una
aceleración metabólica cuando son activados. Los eosinófilos participan en la defensa
contra parásitos, como los gusanos redondos. Son eficaces contra estos organismos
invasores grandes por liberación de su contenido granular, que incluye óxido nítrico y
enzimas citotóxicas. Estos leucocitos aumentan varias veces de número en respuesta a
las infecciones parasitarias. Los eosinófilos participan en reacciones alérgicas, porque
también son activados por los alérgenos. Además, tienen participación en la
cicatrización de heridas por liberación de factores de crecimiento y sustancias
químicas que neutralizan a los mediadores de la inflamación.

Figura 9-6 Pasos en la fagocitosis y la eliminación intracelular por los neutrófilos. Los neutrófilos son
las primeras células defensivas a reclutar en un sitio de inflamación. NADPH, fosfato del dinucleótido de
nicotinamida y adenina.

377
Los basófilos secretan histamina, que causa la inflamación de las
reacciones alérgicas y contra antígenos
El número de basófilos en un frotis sanguíneo de un individuo sano va de 0 a 2% de
los leucocitos, lo que los hace todavía más raros que los eosinófilos y en muchos
recuentos diferenciales no se encuentra alguno. Los basófilos tienen múltiples
gránulos pleomórficos de tinción intensa en su citoplasma con colorantes básicos. Los
basófilos se reclutan en sitios de lesión celular o de inflamación. Sus gránulos
contienen heparina e histamina, con propiedades anticoagulantes y de
vasodilatación, respectivamente. Cuando son estimulados se libera el contenido de los
gránulos de la célula y median aumentos del flujo sanguíneo regional y la atracción
de otros leucocitos, incluidos los eosinófilos.
Las células cebadas son capaces de sintetizar muchos de los mismos mediadores
que los basófilos. Sin embargo, los dos tipos celulares parecen diferentes a pesar de
sus estrechas similitudes. Los basófilos y las células cebadas deben activarse para
liberar sus mediadores inflamatorios, en un proceso llamado desgranulación. En una
respuesta alérgica ocurren la activación y desgranulación, cuando los antígenos, que
ya están fuertemente unidos a los basófilos y las células cebadas, se unen a la
inmunoglobulina E (IgE). Otros estímulos directos o de sostén de la desgranulación
incluyen lesión mecánica, activación de las proteínas del complemento y fármacos.
Cuando los antígenos son alérgenos, como el polen, la secreción de histamina y
heparina puede causar los síntomas característicos de la alergia.

Los monocitos emigran de la corriente sanguínea y se transforman en

macrófagos
Los monocitos, junto con los linfocitos, pertenecen a la categoría de leucocitos
mononucleares y constituyen de 2 a 8% de la cifra total, con diferenciación de los
monocitos respecto de los linfocitos con base en su citoplasma azul pálido o azul
grisáceo cuando son teñidos con el colorante de Wright. Al activarse, los monocitos
abandonan a los vasos sanguíneos, emigran a los tejidos y se diferencian
completamente en macrófagos, que son células fagocíticas grandes. Los macrófagos
contienen gránulos con enzimas y sustancias químicas líticas que se usan para
destruir los microorganismos, antígenos y otras sustancias extrañas. Además de su
función como fagocitos, los macrófagos secretan señales quimiotácticas para otros
leucocitos y fibroblastos. Los macrófagos se consideran parte integral del sistema
inmunitario, porque sirven como células presentadoras de antígenos a los linfocitos B
y T (véase capítulo 10).

Los linfocitos incluyen tres tipos que participan en el sistema

inmunitario
De 16 a 45% de los leucocitos corresponde a linfocitos, constituidos por linfocitos B
y T, así como linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer). En una laminilla
no se pueden distinguir los diferentes tipos de linfocitos entre sí por microscopia de

378
luz. Los linfocitos circulantes poseen un núcleo de tinción oscura, grande en relación
con el resto de la célula, por lo que a menudo solo aparece un pequeño borde de
citoplasma que lo rodea (véase fig. 9-2). Algunos linfocitos, como los NK, presentan
una banda más amplia de citoplasma y se parecen mucho a los monocitos. La
mayoría de los linfocitos se encuentra fuera de la sangre, en los órganos linfáticos o el
tejido conectivo.
La mayoría de los linfocitos circulantes corresponde a los T (linfocitos
dependientes del timo). Participan en las defensas inmunitarias mediadas por células
y se dividen en varios subtipos (p. ej., linfocitos T auxiliares, T citotóxicos y
citolíticos NK) (véase capítulo 10). De 20 a 30% de los linfocitos circulantes
corresponde a los B, derivados de la médula ósea. Cuando un linfocito B encuentra a
su antígeno específico (selección clonal), se activa y procede a replicarse (expansión
clonal). Muchos de estos linfocitos B clonados madurarán hasta células plasmáticas.
Las células plasmáticas son muy especializadas en la capacidad de producir grandes
cantidades de anticuerpos específicos contra su objetivo. Son más grandes y se tiñen
más intensamente que los linfocitos B indiferenciados, debido a la gran cantidad de
proteínas que están sintetizando.

FORMACIÓN DE LAS PLAQUETAS

Las plaquetas son fragmentos de su célula precursora, el megacariocito, de forma
discoide irregular, con un tamaño de 25 a 33% del de los eritrocitos (1.5 a 3.0 μm).
Conforme se desarrollan, los megacariocitos presentan un proceso de fragmentación
controlada que da lugar a la liberación de más de 1 000 plaquetas por cada uno.
Varios factores estimulan a los megacariocitos para liberar plaquetas dentro de los
sinusoides de la médula ósea, que incluyen a la hormona trombopoyetina,
principalmente generada por el hígado y los riñones, y liberada en respuesta a cifras
bajas de plaquetas circulantes. Las plaquetas carecen de núcleo, pero poseen
importantes proteínas, nucleótidos y otros factores, que se almacenan en gránulos
intracelulares y se secretan cuando son activadas durante su agregación en respuesta a
una lesión vascular.

FORMACIÓN DE LAS CÉLULAS SANGUÍNEAS

Las células sanguíneas deben restituirse continuamente. Como ya se mencionó, los
eritrocitos sobreviven en la circulación durante casi 120 días. Las plaquetas tienen
una semivida promedio de 15 a 45 días, pero muchas se consumen de inmediato al
participar en la hemostasia cotidiana. Los leucocitos tienen una semivida variable.
Algunos linfocitos circulan durante 1 año o más después de su producción. Los
neutrófilos, que constantemente cuidan de los líquidos corporales y tejidos contra las
infecciones, presentan una semivida de horas a días en la circulación.

379
 Figura 9-7 Hematopoyesis. Se cree que todas células sanguíneas circulantes se desarrollan a partir de una
progenitora común en la médula ósea, el hematocitoblasto. Su diferenciación en diferentes linajes a través de
células más comprometidas en dirección de las sanguíneas finales, depende de las condiciones encontradas y
las hematopoyetinas.

La hematopoyesis ocurre en la médula ósea y el tejido linfático

La hematopoyesis, proceso de generación de células sanguíneas, se presenta en los
adultos sanos en la médula ósea roja y los tejidos linfáticos, como bazo, timo y
ganglios linfáticos (fig. 9-7). Durante el desarrollo fetal, las células hematopoyéticas
se presentan en cifras elevadas en el hígado, el bazo y la sangre. Poco después del
nacimiento, la producción de células sanguíneas empieza gradualmente a desviarse
hacia la médula ósea. Para los 20 años, la médula de las cavidades de muchos huesos
largos se torna inactiva y la producción de células sanguíneas se presenta
principalmente en la médula ósea de la cresta iliaca, el esternón, la pelvis y las
costillas. En algunos estados patológicos, como la leucemia, el hígado y los tejidos
linfáticos pueden reasumir su función hematopoyética en el adulto, lo que se
denomina hematopoyesis extramedular.

Las células sanguíneas maduras se originan de una multipotencial

inmadura
La producción de células sanguíneas inicia con la proliferación de células troncales
multipotenciales llamadas hematocitoblastos. Dependiendo de los factores
estimulantes, la progenie de los hematocitoblastos puede formar cualquier leucocito,
eritrocitos y las plaquetas. Los factores estimulantes de colonias son citocinas u
hormonas que regulan el destino del linaje celular, así como su velocidad de
producción. Esta gran familia de factores puede liberarse por varios tejidos en
respuesta a una variedad de estímulos. Los ejemplos de factores hematopoyéticos
incluyen a la eritropoyetina (producción de eritrocitos), M-CSF (producción de

380
monocitos), G-CSF (producción de granulocitos) y multi-CSF (producción de
granulocitos, monocitos y plaquetas).

La eritropoyesis es regulada por la hormona renal, eritropoyetina

La eritropoyesis es el proceso por el que se desarrollan los eritrocitos, y la
eritropoyetina es uno de los factores principales que regulan su producción, hormona
que se secreta por los riñones en respuesta a una disminución del aporte de O2, que
puede originarse por una variedad de causas, que incluyen, hemorragia; anemia;
problemas respiratorios, como el enfisema o la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC); o un cambio súbito de altitud (menor presión de O2). La
eritropoyetina regula la diferenciación de hematocitoblastos no comprometidos para
ingresar al linaje de los eritrocitos formando en orden, normoblastos (también
llamados eritroblastos), reticulocitos y eritrocitos maduros, que finalmente ingresan a
la corriente sanguínea (fig. 9-8). Una manifestación frecuente de los pacientes con
nefropatía crónica es la anemia por carencia de eritropoyetina. Se utilizan la
eritropoyetina humana obtenida por ingeniería genética y algún análogo de mayor
duración, para el tratamiento de la anemia por quimioterapia o insuficiencia renal
crónica. La disponibilidad de la forma recombinante, aunada a la capacidad adicional
de acarreo de O2 de un número más alto de eritrocitos, ha hecho a esta sustancia
farmacológica una de abuso por los atletas de resistencia. En el enfoque clínico 9.2 se
discuten los riesgos de un exceso de eritropoyetina.

COAGULACIÓN SANGUÍNEA
El daño vascular sin reparación podría ocasionar una pérdida sanguínea extrema y la
insuficiencia de órganos subsecuente. La hemostasia (cese de la pérdida sanguínea de
un vaso dañado) puede organizarse en cuatro sucesos separados, pero
interrelacionados: vasoconstricción, conformación de un tapón plaquetario temporal,
y la de un coágulo de fibrina más estable, y finalmente, la retracción y disolución del
coágulo (fig. 9-9). Los cuatro pasos se explican con mayor detalle en las siguientes
secciones.

Paso 1 de la hemostasia: se inicia la fase vascular

En el sitio del traumatismo de un vaso sanguíneo, la primera reacción es una
constricción por contracción de los músculos lisos circulares que lo rodean, reacción
conocida como contracción miógena. En el sitio de lesión tisular ocurre también la
liberación de potentes sustancias químicas, como ADP, factor tisular y prostaciclina,
que tienen intervenciones clave en las fases subsiguientes. Las células endoteliales
lesionadas también liberan factores, como las endotelinas, que, además de estimular
la contracción del músculo liso, actúan como factores de crecimiento que promueven
la proliferación de células endoteliales, musculares y fibroblastos. Las células
endoteliales en el sitio de lesión se tornan “pegajosas”, lo que aumenta la reacción
plaquetaria en la segunda fase.

381
Figura 9-8 Eritropoyesis. Los eritrocitos son producto de un proceso que se inicia con hematocitoblastos
no comprometidos e implica una serie de diferenciaciones en los sinusoides de la médula ósea, hasta que los
eritrocitos finales ingresan a la corriente sanguínea por diapédesis.

ENFOQUE CLÍNICO | 9.2

Dopaje sanguíneo y eritropoyetina

P rocesar legalmente a un atleta por “dopaje sanguíneo” por desfortuna ocupa con frecuencia la
portada de los periódicos noticiosos durante actividades deportivas de resistencia de clase mundial.
Se refiere a métodos de aumento de la cifra de eritrocitos del atleta antes de una competencia para
incrementar la capacidad de aporte de oxígeno y disminuir la fatiga muscular.
Un método de dopaje sanguíneo es el de transfusión sanguínea autóloga, en la que los propios
eritrocitos del atleta se almacenan y después se le transfunden, a una semana o menos de la
competencia. Esta técnica no solo es ilegal, sino también peligrosa. Un aumento del hematocrito (Hto)
incrementa la viscosidad sanguínea, lo que es un contribuyente importante de la aparición de
cardiopatías.
Otra forma de aumentar el Hto es por incremento de la concentración, producción o actividad de la
hormona eritropoyetina, una glucoproteína producida principalmente por las células peritubulares en los
riñones del adulto, en respuesta a una cifra baja de O2 en sangre, que promueve la proliferación y
diferenciación de precursores eritrocíticos.
El gen humano de la eritropoyetina se clonó en 1985 y esto llevo a la producción de eritropoyetina
humana recombinante (rhEPO) y la obtención de la darbepoetina por ingeniería genética, que tiene una

382
semivida aumentada en comparación con la primera. La producción a gran escala de eritropoyetina
sintética la hizo disponible para el tratamiento de las anemias. En la actualidad, la rhEPO y la
darbepoetina tienen aprobación en Estados Unidos para usarse en el tratamiento de pacientes con
anemias graves relacionadas con la insuficiencia renal crónica, el SIDA y la quimioterapia. Su uso en el
tratamiento de anemias graves se limita a equilibrar los beneficios de una mayor producción de
eritrocitos con los riesgos sanitarios asociados con un Hto elevado, en especial en quienes están
enfermos.
Dentro de los primeros 4 años que siguieron a la disponibilidad de las versiones sintéticas de la
eritropoyetina, más de 17 atletas de alto desempeño murieron como consecuencia de coágulos
sanguíneos inducidos por el fármaco. Los riesgos fatales del exceso de eritropoyetina incluyen muerte
súbita por ataque cerebrovascular o insuficiencia cardiaca, o la aparición de anticuerpos
antieritropoyetina, que irónicamente causan la destrucción de los eritrocitos.
Durante la detección de drogas, el aumento de Hto y la elevación de la cifra de reticulocitos indican
un abuso potencial de la eritropoyetina, en cuyo caso se harán pruebas sanguíneas y en orina. La
eritropoyetina en orina puede detectarse solo unos cuantos días después de su inyección. En la sangre
tiene una semivida de casi 2 semanas. Además, las cifras normales de Hto muestran una amplia variedad
y pueden alterarse sustancialmente por deshidratación o el entrenamiento a grandes alturas, lo que crea
un reto para el tiempo correcto de realización de la prueba debido a que el aumento inducido por el
fármaco en la masa eritrocítica puede durar hasta unos cuantos meses.
En la actualidad, la hormona exógena se puede diferenciar de la corporal normal por electroforesis,
pero esto es válido solo mientras la primera se encuentra en la corriente sanguínea. Debido a que las
pruebas repetidas previas a una actividad deportiva de todo atleta no son realistas, seguirá siendo un reto
la exposición ilegal al dopaje sanguíneo. Además, los avances de la farmacología requerirán otros
concomitantes en los procedimientos de detección de sustancias.

383
Figura 9-9 Hemostasia. Se puede considerar a la respuesta corporal ante una lesión vascular sanguínea en

384
cuatro pasos interrelacionados. Los números romanos se refieren a los factores de la coagulación. ADP,
difosfato de adenosina; PF-3, factor plaquetario 3.

Paso 2 de la hemostasia: se forma el tapón plaquetario

El propósito inmediato de la hemostasia es la producción rápida de una barrera física
que cubra la abertura del vaso sanguíneo. El tapón inicial está constituido por
plaquetas (trombocitos). La exposición de la colágena de la pared vascular lesionada,
así como de la superficie pegajosa formada por la reacción de las células endoteliales,
hace que las plaquetas se adhieran a los vasos y se activen. La activación plaquetaria
causa un cambio de forma y agregación de las plaquetas entre sí y a la colágena
expuesta, que se contraen y liberan su contenido vesicular (desgranulación)
iniciando efectos tanto agudos como a largo plazo. El ADP y el prostanoide,
tromboxano A2, liberado por las plaquetas junto con el colágeno expuesto en la
pared del vaso sanguíneo, estimulan una mayor agregación y desgranulación
plaquetarias, que finalmente dan lugar al tapón de plaquetas. Otros contenidos
granulares tienen intervención adicional. La serotonina y el tromboxano A2 estimulan
la contracción vascular, al liberar factores de coagulación y Ca2+ en la serie
subsiguiente de coagulación y el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PGDF) promueve la reparación del vaso sanguíneo. El asa de retroalimentación
positiva que promueve una mayor agregación y desgranulación plaquetaria es
templado por la prostaciclina, una prostaglandina que se libera de las células
endoteliales dañadas e inhibe la activación plaquetaria, y por enzimas circulantes en
sangre que fragmentan el ADP.

Importancia de la cifra de plaquetas para la hemostasia

Como en muchos casos, los estados de enfermedad pueden ilustrar la importancia de
los procesos fisiológicos. La trombocitopenia, cifra baja de plaquetas, se puede
deber a una menor producción (p. ej., en pacientes con enfermedad grave de la
médula ósea o sometidos a quimioterapia), la no disponibilidad de plaquetas (p. ej.,
que se pueden secuestrar en un vaso crecido), o su destrucción acelerada (p. ej.,
cobertura de las plaquetas con IgG y su retiro por fagocitos). La púrpura
trombocitopénica inmunitaria es una enfermedad autoinmunitaria frecuente
causada por autoanticuerpos contra las plaquetas. Una de las primeras características
de la trombocitopenia es la púrpura (que significa equimosis) y la aparición de
múltiples equimosis en todo el cuerpo, como resultado de golpes menores. Esto sirve
para ilustrar que en condiciones fisiológicas normales las plaquetas taponan las
roturas menores en los vasos sanguíneos, en particular los pequeños, que son parte de
la vida diaria.

Paso 3 de la hemostasia: la trombina cataliza la conversión de

fibrinógeno a fibrina para formar un coágulo estable
Las primeras dos fases no son suficientes para cerrar roturas vasculares grandes. Un
coágulo sanguíneo que se puede formar sobre un tapón plaquetario es una red

385
compuesta de la proteína insoluble, fibrina, que atrapa eritrocitos, plaquetas y
líquido. La fibrina se forma a partir de la degradación proteolítica del fibrinógeno,
una proteína sanguínea normal, por acción de la enzima trombina. La activación de
la trombina y la formación del coágulo sanguíneo ocurren de acuerdo con una serie
de transducciones de señal orquestada cuidadosamente, que se denominan
coagulación.
La cascada de la coagulación es mediada por la activación secuencial de una serie
de factores de coagulación, proteínas sintetizadas en el hígado que circulan en el
plasma en un estado inactivo. Los factores de la coagulación se conocen por los
números romanos que las identifican, en una secuencia basada en el orden en que se
descubrieron, no aquel en que se presentan en cascada. Los factores de coagulación
del plasma y sus nombres comunes se listan en la tabla 9-4.

TABLA 9- Factores de la cascada de la coagulación

4

Nombre científico Nombres comunes Vía

Factor I Fibrinógeno Ambas
Factor II Protrombina Ambas
Factor III Factor tisular; tromboplastina Extrínseca
tisular
Factor IV Calcio Ambas
Factor V Proacelerina, factor lábil, globulina Ambas
aceleradora (Ac-)
Factor VI (Va) Acelerina
Factor VII Proconvertina, acelerador de la Extrínseca
conversión de protrombina sérica
(ACPS); cotromboplastina
Factor VIII Factor A antihemofílico; cofactor 1 Intrínseca
plaquetario, globulina
antihemofílica (AHG)
Factor IX Factor de Christmas; componente Intrínseca
de tromboplastina plaquetaria
(PTC); factor antihemofílico B
Factor X Protrombinasa, factor de Stuart- Ambas
Prower
Factor XI Antecedente de tromboplastina Intrínseca
plasmática (FTA)
Factor XII Factor de Hageman, factor de Intrínseca
contacto
Factor XIII Factor estabilizante de fibrina Ambas
(FSF); protransglutaminasa,
fibrinoligasa

Dos cascadas de coagulación separadas, las vías intrínseca y extrínseca de la

coagulación, causan la formación de un coágulo sanguíneo en respuesta a diferentes
señales de inicio (véase fig. 9-9). Los pasos finales de la formación de fibrina son
comunes a ambas vías. Muchos de los pasos en todas las partes de la cascada

386
requieren tanto fosfolípidos como Ca2+, como cofactores. Por lo tanto, se usa el
secuestro de Ca2+ por sus quelantes, como el EDTA, como medio para inhibir la
coagulación sanguínea.
La vía intrínseca se denomina así porque los factores necesarios están contenidos
dentro de la sangre. El colágeno expuesto de un vaso activa al factor XII, que
entonces activa al factor XI, que a su vez activa al factor IX y se une al factor VII en
presencia de Ca2+ para activar al factor X, que constituye el inicio de la vía común.
Para el inicio la vía extrínseca se quiere un factor extrínseco de la sangre, pero
liberado del tejido lesionado llamado tromboplastina hística (factor III) o factor
hístico. El factor III en presencia de Ca2+ forma un complejo con el factor VII, y este
complejo enzimático activa al factor X.
Cualquier intento por describir una división distinta de la coagulación en dos vías
separadas es una sobresimplificación. Por ejemplo, el complejo factor VII/III de la
vía extrínseca puede estimular la formación del factor IX activado en la vía
intrínseca. Aunque el concepto de vías de coagulación intrínseca vs. extrínseca que
actúan independientemente es incorrecto, son todavía importantes para comprender
por qué se vigilan de modo individual en las pruebas clínicas de coagulación: el
tiempo parcial de tromboplastina activada vigila la vía intrínseca y el tiempo de
protrombina lo hace con la vía extrínseca, como se describe a continuación.

Vía común de la coagulación

Los sucesos finales que llevan a la formación de la fibrina por cualquier vía son
resultado de la activación de la vía común. El factor X activado en presencia de
fosfolípidos plaquetarios y Ca2+ activa la conversión de la proenzima protrombina en
trombina. La trombina es una enzima proteolítica que cataliza la degradación de
fibrinógeno a fibrina. Una enzima plasmática, el factor estimulante del fibrinógeno
(factor XIII), cataliza la formación de enlaces covalentes entre las hebras de fibrina
polimerizada, con estabilización y contractura del coágulo sanguíneo.
La trombina también es un potente estímulo plaquetario y de células endoteliales,
que aumenta su participación en la coagulación durante el paso 2 de la hemostasia.
En gran parte, la interacción de los factores de coagulación se presenta en la
superficie de las plaquetas y las células endoteliales. Aunque el plasma puede en un
momento dado coagularse en ausencia de una superficie de contacto, la localización y
el ensamblaje de los factores de la coagulación sobre la superficie celular amplifica
las velocidades de reacción por varios órdenes de magnitud.

Tiempo de protrombina
El sistema extrínseco se evalúa por la cuantificación del tiempo de protrombina
(TP), reportado en segundos, represente el tiempo que tarda la muestra de plasma
para coagularse después de mezclarse con tromboplastina (factor III) y cloruro de
calcio. Un tiempo mayor de 11 a 13 s indica una deficiencia de protrombina u otros
factores de coagulación que afectan a la protrombina.
Se usa el TP, por lo general, para medir la eficacia de fármacos anticoagulantes de

387
tipo cumarina. Si un paciente con TP prolongado debe ser objeto de intervención
quirúrgica, es importante que se lleve a una cifra dentro del rango normal antes de la
intervención quirúrgica.

Tiempo parcial de tromboplastina activada

La prueba usada para vigilar la actividad del sistema intrínseco es la del tiempo
parcial de tromboplastina activada (TPTa), que corresponde al transcurrido para la
coagulación del plasma desde la activación del factor XII por el reactivo biológico
comercial TPTa, hasta la formación del coágulo de fibrina. Si la cifra de un paciente
no entra en el rango de referencia de 25 a 38 s se requieren pruebas adicionales para
determinar la causa exacta del problema de coagulación.
El TPTa se usa para vigilar el tratamiento con heparina, un anticoagulante
inyectable que impide la formación y el aumento de volumen de los coágulos y puede
recomendarse a los pacientes con cardiopatías graves. Todos los tratamientos
anticoagulan tes conllevan el riesgo de hemorragia, por lo que es crítica la dosis
apropiada de heparina o cumarina.
La deficiencia o deleción de cualquier factor de la cascada puede llevar a la
hemofilia. Por ejemplo, los individuos con deficiencia de factor VIII (antihemofílico)
presentan hemofilia A, un trastorno grave ligado al cromosoma X, con tiempo de
hemorragia prolongado ante lesiones tisulares como resultado de una coagulación
retrasada. La hemofilia B es producto de la deficiencia del factor IX.

Paso 4 de la hemostasia: fibrinolisis mediada por la plasmina

La retracción del coágulo es un fenómeno que puede ocurrir en minutos a horas
después de su formación, pues se compacta, lo que hace tracción en los bordes del
vaso acercándolos con disminución de la hemorragia residual y estabilización del
sitio lesionado. La retracción requiere la acción de las plaquetas que contienen actina
y miosina. La retracción del coágulo disminuye el tamaño de la herida y hace más
fácil que los fibroblastos, las células de músculo liso y las endoteliales inicien su
cicatrización.
La fibrinólisis es el proceso de fragmentación del producto de la coagulación, un
conglomerado de fibrina. La principal enzima de la fibrinólisis es la plasmina, que
fragmenta la red de fibrina en diversos lugares y causa la formación de fragmentos
circulantes que son eliminados por otras proteasas o por los riñones y el hígado. La
plasmina es una proteasa de serina que circula como proenzima inactiva, llamada
plasminógeno, que se convierte en plasmina por intervención del activador del
plasminógeno tisular (TPA) liberado por las células endoteliales activadas.

Control de la cascada de coagulación

Varios anticoagulantes endógenos regulan la cascada de coagulación. La función
plaquetaria se inhibe intensamente, por ejemplo, por el metabolito de células
endoteliales, prostaciclina, que se genera a partir del ácido araquidónico durante la
activación celular. La trombina unida a trombomodulina en la superficie de las

388
células endoteliales, convierte la proteína C en una proteasa activa. La proteína C
activada y su cofactor, la proteína S, restringen el avance de la coagulación por
proteólisis de los factores Va y VIIIa. Además, la proteína C activada incrementa la
fibrinólisis por bloqueo e inhibición de la TPA. Finalmente, la antitrombina III, es un
potente inhibidor de proteasas involucrado en la cascada de la coagulación como
trombina. La actividad de la antitrombina III se acelera por la presencia de pequeñas
cantidades de heparina, un mucopolisacárido liberado por ambos, los basófilos y las
células endoteliales.

Quimioatrayentes, mitógenos y factores de crecimiento

Mientras se resuelve el coágulo sanguíneo, múltiples factores participan en la
cicatrización de la herida, que para ser óptima requiere la generación de nuevas
células tisulares, así como el reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos para nutrir el
tejido en reparación. Los quimioatrayentes hacen que las células de músculo liso,
inflamatorias y fibroblastos, se dirijan hacia la herida, y los mitógenos inducen su
proliferación. Los factores de crecimiento, una subclase de citocinas, inducen a los
hematocitoblastos para que se diferencien. Hay muchos factores de crecimiento
diferentes involucrados en la fase proliferativa de la reparación de las heridas,
incluidos el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de
crecimiento epidérmico (EGF), que regulan la contracción de la herida y el
remodelado continuo del tejido y el colágeno durante un periodo amplio hasta la
cicatrización final.
Un importante suceso durante la cicatrización de las heridas es la angiogenia,
formación de nuevos vasos sanguíneos, en la que las plaquetas tienen participación
importante porque secretan factores que inducen la proliferación, migración y
diferenciación de dos de los principales componentes de los vasos sanguíneos: las
células endoteliales y de músculo liso. Hay en el cuerpo al menos 20 factores de
crecimiento angiogénicos y 30 inhibidores naturales de la angiogenia, que mantienen
a la mayoría de los vasos sanguíneos en un estado de quietud, pero desvían el
equilibrio hacia la formación de nuevos vasos después de una lesión.
Un conocimiento detallado de los sucesos que regulan la angiogenia tiene un
profundo potencial terapéutico. Por ejemplo, los agentes de inducción de la
angiogenia aplicados de manera exógena pueden ser útiles para acelerar la reparación
del tejido dañado por trombos en la circulación pulmonar, cerebral o cardiaca.
Además, los factores angiogénicos pueden ayudar en la reparación de lesiones que
normalmente lo logran en forma lenta, o nula, como las úlceras cutáneas en pacientes
encamados o diabéticos. Por otro lado, la inhibición de la angiogenia puede ser
particularmente útil en el tratamiento de pacientes con cáncer, porque los tumores en
crecimiento requieren reclutar vasos sanguíneos para sobrevivir.

CIENCIAS MÉDICAS INTEGRADAS

Anemias: comprensión de la fisiología y la importancia de un diagnóstico

389
preciso

L acapacidad
anemia corresponde a una variedad de enfermedades que se caracterizan por disminución de la
de acarreo de O de la sangre. La falta de provisión de O a los tejidos para la
2 2
producción de ATP y energía contribuye a los síntomas más frecuentes, que incluyen debilidad, disnea,
incapacidad de mantener la temperatura corporal y fatiga crónica, mental y física.
La primera vía de tratamiento de la anemia a menudo es una transfusión de eritrocitos. Sin embargo,
debido a que el padecimiento tiene múltiples causas, su tratamiento eficaz y seguro a largo plazo
requiere que se diagnostique la alteración patológica subyacente. Las anemias se pueden dividir en tres
clasificaciones generales con múltiples subtipos en cada una. Las tres causas generales de anemia son 1)
eritrocitos insuficientes, 2) disminución de la producción de hemoglobina y 3) hemoglobina anormal.

1. Eritrocitos insuficientes
La cantidad disminuida de eritrocitos puede ser producto de hemorragia, hemolisis o la disminución de
su producción. La anemia hemorrágica resultado de una pérdida aguda de sangre o de una más crónica,
como una úlcera sangrante, que se consideraría una consecuencia secundaria de la lesión o enfermedad
que causa la pérdida. En un individuo sano desde otros puntos de vista, el eliminar la fuente de la
pérdida sanguínea rápidamente atenuará la anemia.
Por anemia hemolítica se hace referencia a que ocurre destrucción prematura de los eritrocitos.
Existen defectos genéticos raros que pueden ocasionar lisis de los eritrocitos. Uno de ellos es la
deficiencia de glucosa 6 fosfato (G6PD), un trastorno recesivo ligado a X, y otra es la drepanocitemia.
También se clasifica esta última como hemoglobinopatía y se considera como tal en la tercera
clasificación.
Ciertos agentes infecciosos pueden también producir lisis de eritrocitos e incluyen a muchas
bacterias grampositivas (p. ej., especies de estreptococos, enterococos y estafilococos) y algunos
parásitos (p. ej., especies de Plasmodium, los parásitos causantes del paludismo). La anemia hemolítica
también puede ser secundaria a trastornos autoinmunitarios por autoanticuerpos o fragmentos del
complemento que se depositan sobre los eritrocitos.
Finalmente, la anemia hemolítica es una consecuencia de la transfusión de sangre de tipo no
compatible con la del receptor, durante la cual los anticuerpos naturales reconocen la sangre
transfundida como conjunto de antígenos extraños y montan una respuesta inmunitaria eficaz para
destruir los eritrocitos.
Una disminución en la producción de eritrocitos produce anemia aplástica, forma de la enfermedad
que también puede tener múltiples causas, incluidas radiación, fármacos citotóxicos (p. ej., los usados en
la quimioterapia del cáncer), contaminantes ambientales (p. ej., benceno) o una enfermedad
autoinmunitaria. Las células con máxima vulnerabilidad a estas sustancias son los hematocitoblastos, de
modo que la anemia aplástica por lo general producirá una disminución no solo de eritrocitos, sino
también de leucocitos y plaquetas.

2. Producción disminuida de hemoglobina

La segunda categoría mayor de anemias abarca aquellas que surgen por disminución de la producción de
hemoglobina. Los dos subtipos más frecuentes son las anemias por deficiencia de hierro y perniciosa. El
hierro se requiere para la producción de hemoglobina madura de unión a O2 y la mayor parte del metal
en el cuerpo está contenida en ella. La anemia por deficiencia de hierro puede surgir por carencia del
metal en los alimentos. Alternativamente y de tratamiento más difícil, es la deficiencia de hierro que
surge por su absorción inadecuada o la pérdida de sus reservas. La absorción inadecuada de hierro puede
deberse a enfermedades intestinales, como la celiaca o de Crohn. Con la prevalencia creciente de
operaciones de derivación gástrica y el síndrome de absorción deficiente acompañante, el riesgo de
anemia por deficiencia de hierro posiblemente aumente en este grupo de pacientes. El hígado es el
principal órgano de almacenamiento de hierro y, por lo tanto, una hepatopatía grave puede causar
deficiencia de hierro. La anemia por deficiencia de hierro se considera la principal forma global.
La anemia perniciosa corresponde a una deficiencia de vitamina B12, necesaria para formar el factor
de maduración eritrocítica. Una glucoproteína llamada factor intrínseco se produce en el estómago y
ayuda a la captación de la vitamina B12. Una vez absorbida, la vitamina B12 forma un complejo con el
factor intrínseco, para dar origen al factor de maduración eritrocítica, necesario para la producción
normal de eritrocitos. La anemia perniciosa puede ser causada por una deficiencia alimentaria de
vitamina B12 o un defecto en el proceso de transporte intestinal.

390
3. Hemoglobinas anormales
La principal categoría final de las anemias incluye a las enfermedades genéticas que dan origen a la
formación de una hemoglobina anormal, las más notorias, drepanocitemia y talasemia. La
drepanocitemia es causada por una mutación de dos aminoácidos en la proteína, globina. Debido al
cambio conformacional inducido por esta mutación, la desoxigenación causa un cambio de morfología
celular que lleva a la producción de células en media luna, rígidas, que pueden quedar atrapadas en los
pequeños capilares y bloquear el flujo sanguíneo originando anoxia tisular, edema y dolor. Los
drepanocitos también se lisan con mayor facilidad. Es interesante que se trata de una de las primeras
enfermedades genéticas en las que se descubrió una mutación real. A pesar de décadas de investigación,
aún no hay curación y el tratamiento es apenas moderadamente eficaz.
Hay dos tipos de talasemia, α y β, con mutaciones en las cadenas α y β de la globina,
respectivamente. Las mutaciones en la talasemia son resultado de una disminución en la síntesis de la
proteína globina pertinente, con menores cifras de producción de hemoglobina resultantes.

La importancia de un diagnóstico preciso

Es crucial la dilucidación de la fisiopatología para el tratamiento apropiado de la anemia. Tal vez el
mejor ejemplo de este principio lo provee aquel de la importancia de distinguir la anemia por deficiencia
de hierro de la anemia hemolítica, ambas pueden ocurrir en países en desarrollo, donde un simple
hematocrito es la prueba de diagnóstico más disponible.
En la anemia hemolítica, los eritrocitos se lisan prematuramente y, por lo tanto, el cuerpo intenta
reciclar los componentes importantes de su fragmentación, incluido el hierro de la molécula hemo.
Puesto que el hierro es tóxico, cuando se libera es unido a la proteína transferrina para su transporte a los
sitios de almacenamiento, y se une a ferritina durante éste. En un suceso hemolítico ambas proteínas
posiblemente se saturen con hierro.
La anemia por deficiencia de hierro se trata eficazmente con incremento del hierro en la dieta o su
complementación. El diagnóstico erróneo de la anemia hemolítica como anemia por deficiencia de
hierro puede llevar a un tratamiento que aumentaría la forma tóxica (iónica) de hierro en el cuerpo, por
una carencia de sus proteínas fijadoras.

Resumen del capítulo

La sangre es un tejido conectivo dinámico con cuatro funciones principales: transporte de sustancias en el cuerpo; protección de la
pérdida sanguínea corporal por una lesión; mantenimiento de la homeostasis corporal en cuanto a pH, agua, calor, osmolaridad y
otros factores, y la circulación de células y sustancias químicas que defienden al cuerpo contra las enfermedades.
Los adultos humanos tienen ~ 5 L de sangre completa, con aproximadamente 45% de elementos formes suspendidos en 55% de
plasma y solutos.
El plasma es la porción líquida de la sangre que contiene 93% de agua y 7% de moléculas como las proteínas (p. ej., albúmina,
globulinas, fibrinógeno, enzimas y hormonas), los lípidos (p. ej., colesterol y triglicéridos), carbohidratos (glucosa) y electrólitos (p.
ej., Na+, CI− y HCO3−), así como residuos celulares (p. ej., bilirrubina, urea y creatinina).
El suero contiene todos los componentes del plasma, excepto los involucrados en la coagulación sanguínea.
Los eritrocitos son células anucleadas con forma de disco que proveen oxígeno en todo el cuerpo a través de la hemoglobina (Hb).
La hemoglobina del adulto está formada por globinas α y β y un grupo hemo, que contiene un átomo de hierro rodeado por un anillo
porfirínico que se une al O2. Aunque son cambios raros en la Hb, hay varios cientos de variantes anormales, que producen trastornos
clínicos como la drepanocitemia.
Los eritrocitos se caracterizan por su número, forma, tamaño, color y madurez, que proveen índices valiosos para el diagnóstico de
anemias, hemoglobinopatías, infecciones y otras enfermedades.
Las anemias pueden ser causadas por disminución de los eritrocitos, una menor producción de hemoglobina o que ésta sea anormal.
El tratamiento depende del tipo de anemia.
Al final de una vida de casi 4 meses, los eritrocitos antiguos son engullidos por los macrófagos y su hemoglobina, incluido el hierro,
se recicla, con generación concomitante del producto residual diagnóstico, la bilirrubina. El exceso de bilirrubina o la incapacidad de
procesarla por enfermedad hepática o vesicular produce ictericia.
Los leucocitos se clasifican morfológicamente como granulocitos (eosinófilos, basófilos y neutrófilos) y agranulocitos (monocitos y
linfocitos).
Los leucocitos defienden al cuerpo de las infecciones utilizando la fagocitosis y diversas armas antimicrobianas, liberan mediadores
para controlar la inflamación y contribuyen a la cicatrización de las heridas.
Los neutrófilos son mediadores tempranos de la inflamación, que eliminan y engullen microorganismos. Los eosinófilos apoyan a
los neutrófilos y pueden también atacar a parásitos multicelulares.
Los basófilos respaldan a los eosinófilos y también se asocian con el asma y las alergias. Los linfocitos T son participantes clave de

391
 la inmunidad mediada por células. Los linfocitos B sintetizan anticuerpos que atacan a bacterias y toxinas.
La hematopoyesis es la producción de células sanguíneas circulantes a partir del hematocitoblasto no comprometido de la médula
ósea. Estas células inmaduras se diferencian en linajes de células maduras, proceso promovido por las hematopoyetinas y otras
citocinas.
La eritropoyetina es una hormona producida por el riñón y en respuesta a la concentración baja de O2 en la sangre promueve la
eritropoyesis en la médula ósea. Los pacientes bajo diálisis a menudo requieren la administración de eritropoyetina para mantener un
hematocrito normal (Hto). Algunos atletas abusan de la eritropoyetina para aumentar ilegalmente su Hto en los deportes aeróbicos.
Los trombocitos (plaquetas) tienen forma irregular, son estructuras pequeñas anucleares derivadas de células que, junto con las
proteínas plasmáticas, controlan la coagulación sanguínea y promueven la cicatrización de heridas.
La coagulación sanguínea implica la formación rápida de un tapón plaquetario débil, que se expande y estabiliza en uno más sólido
formado por células, plaquetas y moléculas de fibrina insolubles. Las células endoteliales, los factores de la coagulación sanguínea,
el Ca2+ y los mediadores liberados por las plaquetas regulan la cascada de la coagulación. La trombina es necesaria para la
formación del coágulo de fibrina, y la plasmina para su disolución.
El conjunto básico de estudios metabólicos revela las cifras sanguíneas de glucosa, electrolitos, BUN y creatinina; el conjunto de
análisis metabólicos completo agrega las cifras de albúmina, proteínas totales, ALP, ALT, AST y bilirrubina.
El recuento hematológico completo incluye las cifras de leucocitos, eritrocitos, plaquetas, hemoglobina (Hb), hematocrito, los
índices eritrocíticos (volumen corpuscular medio, Hb corpuscular media, y la concentración media de Hb corpuscular), así como el
volumen plaquetario medio.
Otras pruebas sanguíneas de realización sistemática incluyen las de viscosidad y densidad sanguíneas, la electroforesis de proteínas
séricas, la velocidad de eritrosedimentación, las pruebas de coagulación (p. ej., tiempo de hemorragia, cifra de plaquetas, tiempo de
protrombina y tiempo parcial de tromboplastina activada) y los estudios del hierro (hierro sérico, ferritina, capacidad total de unión
de hierro, UIBC, transferrina y saturación de transferrina).
Para las transfusiones sanguíneas, las sangres de donador y receptor deben ser compatibles, para evitar la aglutinación de los
antígenos A, B y Rh relacionados con los eritrocitos y los anticuerpos anti A, anti B y anti Rh.

Preguntas de revisión del capítulo

1. ¿Cuál de los siguientes se espera que contenga cifras relativamente altas de hematocitoblastos
funcionales?
A. Sangre circulante del adulto.
B. Bazo del adulto.
C. Timo del adulto.
D. Sangre circulante en niños.
E. Sangre del cordón umbilical.
La respuesta correcta es E. La sangre del cordón umbilical derivada de la circulación de neonatos posee
cifras elevadas de células hematopoyéticas inmaduras. La concentración de hematocitoblastos circulantes
rápidamente disminuye después del nacimiento. Los bazos de los seres humanos adultos actúan como
órganos hematopoyéticos solamente en ciertos estados patológicos, como la leucemia. El timo participa
solo en la hematopoyesis previa al nacimiento. Las células sanguíneas circulantes en el adulto o el niño
son maduras.
2. El clínico a cargo le pasa el expediente de un paciente que contiene resultados de casi 50 pruebas
sanguíneas. Le pide que observe la cifra de granulocitos. A partir de la siguiente lista de células ¿A
cuáles se refiere el clínico?
A. Linfocitos B.
B. Macrófagos.
C. Monocitos.
D. Neutrófilos.
E. Linfocitos T.
La respuesta correcta es D. El grupo de granulocitos consta de neutrófilos, eosinófilos y basófilos, en
tanto monocitos/macrófagos y linfocitos (B y T) pertenecen a la categoría de los agranulocitos.
3. La policitemia vera es un trastorno neoplásico hereditario de la médula ósea caracterizado por una
producción anormalmente alta de eritrocitos. La concentración de estado estable de una sustancia en el
suero puede proveer información adicional para confirmar el diagnóstico del paciente con policitemia
vera. Su concentración típicamente es baja, lo que contrasta con la de pacientes de policitemia
secundaria, causada por trastornos respiratorios como el enfisema, que estimulan la producción de
eritrocitos ¿Cuál de las siguientes sustancias es la que con mayor probabilidad se estudia?
A. Albúmina.
B. Bilirrubina.
C. Eritropoyetina.

392
 D. Haptoglobina.
E. Plasmina.
La respuesta correcta es C. La eritropoyetina (EPO) es una hormona que estimula la médula ósea para
producir eritrocitos. Su condición de estado estable en el suero puede proveer información útil en la
valoración de diversas condiciones de anemia y policitemia. En la policitemia vera la EPO es baja en
respuesta a la sobreproducción constante de eritrocitos por mutación de mieloblastos. Por otro lado,
cualquier trastorno que lleve a la mayor producción de EPO (fisiológicamente por hipoxia) causará la
sobreproducción de eritrocitos y se define como policitemia secundaria.
4. ¿Cuál de los siguientes pacientes con mayoy probabilidad presenta una capacidad baja de unión de
hierro total (TIBC) y una saturación normal de transferrina?
A. Una mujer que menstrua en forma cuantiosa.
B. Un paciente con cáncer de colon crónico que lleva a hemorragia.
C. Una persona con infestación grave por anquilostomas.
D. Una víctima de traumatismo con hematocrito de 18 después de recibir grandes cantidades de
solución salina IV en el RE.
E. Una mujer lactante con gemelos nacidos recientemente por una cesárea complicada.
La respuesta correcta es D. El hematocrito bajo, de 18 (normal de 36 a 50, dependiendo de la edad y el
sexo) indica una pérdida sanguínea grave y la concomitante de transferrina (baja TIBC). Para evitar el
choque hemorrágico se trata a la víctima con solución salina, que equivale a diluir todos los componentes
sanguíneos. Debido a que probablemente perdió tanto transferrina como hierro sérico, podría presentar una
saturación de transferrina, un cociente de hierro sérico y TIBC normales. Por otro lado, todos los demás
pacientes sufren por anemia por deficiencia de hierro debido a la pérdida sanguínea crónica o aumento de
la demanda de hierro. La anemia por deficiencia de hierro se presenta con cifras séricas bajas del metal y
aumento de la transferrina (TIBC alta), que aumenta cuando las reservas de hierro son bajas. El porcentaje
de saturación de transferrina, por lo general, es baja debido a la insuficiencia del aporte de hierro. Las
causas típicas de anemia por deficiencia de hierro son pérdida sanguínea por menstruación cuantiosa y
hemorragia crónica oculta, a menudo del tracto gastrointestinal (GI), como el presente en el paciente con
cáncer de colon y aquel con parasitosis. La pérdida sanguínea durante una cesárea complicada y el
aumento del requerimiento de hierro por la lactancia pudiesen causar anemia a la mujer que tuvo gemelos.

Ejercicios de aplicación clínica 9.1

LACTANTE CON ANEMIA
Una mujer de 24 años de edad tuvo a su primera hija a mediados de diciembre. Se sentía bien preparada por
la enfermera para atender a su hija en casa y el amamantamiento fue un problema menor al que se pensaba.
La nueva familia tuvo una navidad tradicional maravillosa en el campo en el que viven. A mediados de
enero ella acudió con su médico familiar, quien notó que la niña estaba pálida. Determinó su grupo
sanguíneo como AB positivo, en tanto el de la madre era A positivo. El contenido de hemoglobina (Hb) de
la muestra de sangre de la niña resultó de 11.1 mg/dL y el correspondiente de la madre fue de 11.8 mg/dL;
se programó una consulta de seguimiento a inicios de febrero en la que la bebé parecía muy pálida y con un
tinte azul en la piel; la madre se veía muy cansada y expresó que la niña lloraba mucho. La Hb de la lactante
era ahora de 9 mg/dL y la de la madre de 12 mg/dL. Un frotis sanguíneo de la niña revelo eritrocitos
hipocrómicos importantemente microcíticos con anisocitosis y poiquilocitosis notorias. La muestra contenía
células diana y esquistocitos. El pediatra se preocupó y sospechó la presencia de un trastorno sanguíneo,
posiblemente talasemia, aquel en el que se forma una Hb insuficiente. El resultado de un análisis genético
confirmó el diagnóstico de talasemia β mayor.

PREGUNTAS
1. ¿Qué se puede concluir de las cifras de Hb de enero de la lactante y la madre?
2. Explique las cifras de eritrocitos de la bebé y su morfología en la consulta de febrero.
3. El análisis sanguíneo automático realizado en febrero mostró una cifra elevada de leucocitos de la
lactante, ¿puede usted explicar por qué?

RESPUESTAS

393
 1. El valor de Hb de 11.1 mg/dL de la bebé se encuentra en el extremo inferior del rango normal de un
neonato de 1 mes (11 a 15 mg/dL); la Hb de la madre de 11.8 mg/dL es ligeramente baja (12 a 16 mg
dL), pero no rara en una mujer que recientemente tuvo un parto. No se requieren intervenciones en este
punto. Puesto que el hierro bajo es el motivo más frecuente de anemia en los recién nacidos, se necesita
vigilar estrechamente las cifras de Hb en el futuro cercano. La incompatibilidad de tipo sanguíneo entre
la madre y la bebé que puede causar una anemia leve en los neonatos es poco probable, puesto que se
presenta cuando la madre es de tipo O y su descendiente de tipo A, B o AB. Se descarta la
incompatibilidad de Rh.
2. La principal forma de β talasemia lleva a una deficiencia significativa en la producción en la cadena β
de Hb, de manera de que hay poca o ninguna Hb A presente. Como consecuencia, Hb A2 y Hb F están
elevadas y durante un tiempo breve sustituyen a la Hb A perdida. Sin embargo, con el decremento de la
Hb F que se inicia poco después del nacimiento, la bebé presenta hipoxia (palidez), que estimula la
producción de eritropoyetina. La eritropoyetina estimula la hematopoyesis intramedular y, en un
momento dado, también la extramedular.
Los eritrocitos recién producidos son pequeños (microcíticos) y contienen sólo cadenas α
(hipocrómicos) de hemoglobina, que podrían precipitarse en los eritrocitos en desarrollo, lo que lleva a
la presencia de células diana con un centro denso y un borde pálido y, en general, una población celular
de tamaños diferentes (anisocitosis), forma anormal (poiquilocitosis) y fragmentación (esquistocitos).
Los eritrocitos pequeños dan lugar a un hematocrito y un volumen corpuscular medio (VCM) bajos. La
producción inadecuada de Hb lleva a la disminución de HMC, CHCM y la capacidad de acarreo de
oxígeno. La anisocitosis conduce a un mayor IDE.
3. La cifra de células sanguíneas inicial obtenida por un aparato automático después de la enfermedad, a
menudo revela de manera errónea una cantidad elevada de leucocitos, que se debe a presencia de
eritrocitos nucleados (respuesta regenerativa de la médula ósea), que son indistinguibles de los
leucocitos en los analizadores de hematología, independientemente de la técnica. Por ese motivo, la
cifra de leucocitos necesita corregirse respecto del número de eritrocitos nucleados, que suele hacerse
cuando un recuento diferencial de eritrocitos revela más de 10 eritrocitos nucleados por 100 leucocitos.
Después de la corrección, los leucocitos deben estar dentro de los límites normales.

Visite el sitio en línea para una revisión adicional del capítulo Q & A, ¡Ejercicios de aplicación
clínica, animaciones y más contenido en inglés!

394
Objetivos del aprendizaje activo
Con el dominio del material de este capítulo, usted deberá ser capaz de:
Explicar los desencadenantes del sistema inmunitario y la autotolerancia.
Describir la participación de los componentes celulares y no celulares de la inmunidad innata para
mantener la homeostasis corporal.
Explicar cómo el sistema inmunitario adaptativo muestra sus tres principales características: especificidad,
diversidad y memoria.
Describir los mecanismos de la presentación de antígenos, exógena y endógena, en la inmunidad mediada
por células.
Explicar las funciones de los subtipos de linfocitos T en la inmunidad adaptativa.
Mencionar la importancia clínica de ambas: la inmunidad innata y la adaptativa.
Identificar tres formas en que las cinco clases de anticuerpos actúan para eliminar antígenos.
Reconocer los signos y funciones de ambas: la inflamación aguda y la crónica.
Explicar las funciones clínicas de las citocinas pro y antiinflamatorias.
Describir las influencias del sistema inmunitario sobre el trasplante de órganos.
Reconocer los trastornos del sistema inmunitario por sus reacciones.
Explicar el principio de detección inmunitaria en los cánceres hematológicos.
Describir la interacción entre los sistemas inmunitarios neuronal y hormonal, para el mantenimiento de la
homeostasis.

n la sección previa usted aprendió acerca del sistema neuromuscular. En los

E últimos capítulos aprenderá acerca de otros sistemas, como el cardiovascular,
respiratorio, renal y endocrino. En contraste, en este capítulo usted notará que
el sistema inmunitario está constituido por una amplia variedad de células que
combaten la enfermedad y se encuentran en todo el cuerpo: en el plasma, la linfa, los
tejidos y los diversos órganos. El sistema inmunitario es indispensable para la
supervivencia y el mantenimiento de una salud óptima. El sistema inmunitario
protege al cuerpo con un conjunto de moléculas notables llamadas anticuerpos, que
pueden reconocer un rango infinito de invasores extraños patógenos (p. ej., virus,
bacterias, parásitos, toxinas) y los etiquetan para su destrucción por otros de sus
componentes.
La inmunología es el estudio funcional de los procesos en el que el material
extraño (vivo y no) es destruido o inutilizado por el sistema de defensa corporal. La
actividad funcional del sistema de defensa inmunitario es (1) proteger al cuerpo
contra infecciones y entes patógenos (bacterias, hongos, virus, parásitos y otros
microorganismos), (2) neutralizar y/o destruir el material extraño, y (3) actuar como
sistema de vigilancia inmunitaria (detección y neutralización de células malignas).
Los trastornos inmunitarios (enfermedades autoinmunitarias, hipersensibilidades y
deficiencias inmunitarias) son resultado de disfunciones y respuestas inapropiadas del
sistema inmunitario. La inmunología ha contribuido a grandes avances en la
medicina, siguiendo la teoría de Louis Pasteur de que los microorganismos son la

395
causa de las infecciones, y su participación en la comprensión de que la vacunación
previene las enfermedades infecciosas. El propósito de este capítulo es presentar los
componentes básicos del sistema inmunitario y sus participaciones en la función de
los órganos y la homeostasis.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario defiende al cuerpo de las enfermedades por identificación y
eliminación de entes patógenos, células infectadas y tumorales. El sistema
inmunitario detecta una gran diversidad de agentes patógenos, desde bacterias hasta
virus y parásitos como las lombrices. Además de identificar agentes patógenos, debe
también distinguirlos de las propias células y tejidos saludables. La detección es un
proceso complejo y constante, porque los entes patógenos evolucionan rápidamente y
producen adaptaciones que les ayudan a evitar la detección por el sistema inmunitario
y les permiten tener éxito en la infección.

El sistema de defensa presenta especificidad y complejidad de

diversos grados
El sistema inmunitario protege al cuerpo contra las infecciones mediante defensas de
especificidad creciente. Las barreras de superficie (p. ej., secreciones de piel y
membranas) constituyen la primera línea de defensa para evitar que ingresen al
cuerpo los agentes patógenos, como bacterias y virus. La piel y el aparato respiratorio
proporcionan una barrera química importante mediante la secreción de agentes
antimicrobianos. Dentro de los aparatos genitourinario y digestivo, la flora comensal
sirve como barrera biológica por competencia con las bacterias patógenas por
alimentos, y en algunas condiciones cambiando el ambiente, como al modificar el pH
y el hierro disponible. La barrera biológica disminuye la probabilidad de que los
agentes patógenos proliferen de tal manera que causen enfermedad.
Si los agentes patógenos rompen estas barreras, el sistema inmunitario innato
produce una respuesta inespecífica inmediata, desencadenada cuando se identifican
moléculas específicas de los microorganismos por los receptores de reconocimiento
de patrón en las células inmunitarias. Si los agentes patógenos evaden con éxito la
respuesta inmunitaria, el cuerpo utiliza una tercera capa de protección, el sistema
inmunitario adaptativo, que se activa por la respuesta innata. Las células de
respuesta adaptativa se reclutan específicamente para participar en las reacciones, y
es por ello por lo que esta inmunidad también se denomina inmunidad adquirida. El
sistema adaptativo puede cambiar su respuesta durante una infección para mejorar la
detección del agente patógeno.

El timo y la médula ósea están enlazados con el sistema inmunitario

adaptativo
El timo y la médula ósea se denominan órganos linfáticos primarios (o centrales).
Los linfocitos, leucocitos especializados que participan en la inmunidad adaptativa,

396
maduran y se tornan inmunocompetentes en los órganos linfáticos primarios. Todas
las células linfáticas se originan en la médula ósea y algunas completan su proceso de
maduración ahí, en tanto otras pasan a órganos linfáticos secundarios para concluir
dicho proceso (p. ej., el eosinófilo se traslada al bazo para concluir su maduración).
La excepción son las células pre-T, que abandonan la médula ósea y presentan una
maduración completa en el timo, antes de liberarse al resto del cuerpo.
Los ganglios linfáticos, las amígdalas, los tejidos linfáticos asociados a mucosas
(MALT, del inglés) y el bazo se consideran órganos linfáticos secundarios (o
periféricos), aquellos donde las células inmunitarias maduras participan en
reacciones inmunitarias específicas. En la figura 10-1 se muestran los tejidos
linfáticos primarios y secundarios.
Los ganglios linfáticos son sitios a través de los cuales se filtran sangre, linfa y
células inmunitarias. Se trata de órganos encapsulados que se localizan en todo el
cuerpo en las uniones de vasos linfáticos, óptimos para la interacción entre células
presentadoras de antígeno especializadas (CPA), y linfocitos T y B. El traslado de
la linfa a través de los vasos y ganglios linfáticos es respaldado por el movimiento del
músculo esquelético, pero, desde otros puntos de vista es pasivo. No hay un órgano
similar al corazón para aportar presión al flujo de la linfa.
Durante una infección bacteriana, los ganglios linfáticos aumentan de volumen
como resultado de la proliferación de células inmunitarias. La palpación de los
ganglios linfáticos es parte de la mayoría de las exploraciones clínicas más ordenadas
y da indicios del grado de actividad del sistema inmunitario.
En la sangre y la linfa hay abundancia de elementos inmunitarios no celulares, que
incluyen, pero sin limitarse a, anticuerpos, moléculas de comunicación (p. ej.,
citocinas y quimiocinas), y el complemento, que se describen más adelante en este
capítulo. Adicionalmente, el sistema inmunitario innato abarca una diversidad de
líquidos y otros componentes no celulares con características antimicrobianas.

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO

La función primordial del sistema inmunitario es reconocer y destruir agentes
patógenos que ingresan al cuerpo y contienen antígenos, de los cuales, algunos son
antígenos de superficie y otros se encuentran en el interior del patógeno. Los
inmunógenos son antígenos que activan al sistema inmunitario, en tanto los
haptenos son aquellos que no lo activan. Sin embargo, los haptenos se tornan
inmunógenos cuando se unen con una molécula transportadora. La infección activa al
sistema inmunitario; más específicamente, activa a los linfocitos B y T mediante el
reconocimiento de los receptores de inmunógenos.
Los agentes patógenos, pueden ingresar al cuerpo a través de un corte en la piel
(como en el caso del virus de la hepatitis B), a través de membranas del aparato
respiratorio (como en el caso del virus del sarampión) o al cruzar las membranas del
aparato digestivo (como en el caso de las bacterias del género Salmonella). Los
agentes patógenos pueden también transmitirse por picaduras de insectos (como en el
caso del paludismo) o por actividad sexual (como en el caso del virus de
inmunodeficiencia humana).

397
 Además de los agentes patógenos, otras sustancias extrañas, orgánicas o no,
pueden ser antigénicas. Pesticidas, cosméticos y gases de escape son ejemplos de
tales sustancias, que pueden activar al sistema inmunitario.

Las moléculas complejas grandes y las proteínas son los mejores

activadores del sistema inmunitario
Las proteínas son, con mucho, los mejores inmunógenos. Su conformación
tridimensional compleja, sus cargas eléctricas y su capacidad de agregarse las hacen
buenos candidatos para su detección por las defensas inmunitarias. Los polisacáridos,
lípidos y ácidos nucleicos por sí mismos inducen una respuesta inmunitaria débil o
ninguna. Pero, a semejanza de las proteínas, su inmunogenicidad aumenta conforme
lo hace la complejidad. Por ejemplo, los polímeros constituidos por solo un tipo de
ácido nucleico son malos inmunógenos, en tanto aquéllos formados por más de una
base suelen ser bien detectados. Finalmente, el tamaño importa, por lo general, solo
las moléculas con un peso molecular de 4 000 Da, o más, despiertan una respuesta
inmunitaria.

398
Figura 10-1 Los linfocitos son leucocitos especializados del sistema inmunitario adaptativo. El timo y la
médula ósea son los sitios primarios de maduración de los linfocitos. Los ganglios linfáticos; las amígdalas; el
bazo, y los tejidos linfáticos pulmonares, intestinales y urogenitales constituyen órganos linfáticos
secundarios. BALT, tejido linfático asociado con los bronquios; MALT, tejido linfático asociado con las
mucosas; GALT, tejido linfático asociado con el intestino.

Debido a que las proteínas son las mejor detectadas desde el punto de vista
inmunitario, se utilizan para muchas vacunas, que aumentan la inmunogenicidad. Por
ejemplo, la vacuna dirigida contra el carbohidrato de la cápsula del Streptococcus
pneumoniae se conjuga con proteínas transportadoras para aumentar su eficacia.

El sistema inmunitario es muy selectivo: una lesión grave y la

necrosis activan las defensas inmunitarias, en tanto que la lesión leve
y la apoptosis, no
La activación inmunitaria es selectiva. Por ejemplo, las lesiones y la necrosis activan

399
al sistema inmunitario, pero las lesiones leves y la apoptosis, no. La activación se
combina con otras defen sas y reacciones corporales. Cuando el cuerpo sufre una
lesión, ya sea por una fuerza física, una pérdida de continuidad celular o una
infección biológica, la decisión de la activación inmunitaria depende de la gravedad y
el tipo de la lesión.
Si las células no son lesionadas muy gravemente, éstas y las circundantes se
pueden adaptar al suceso al modificar su tamaño, número y función, sin activar
respuestas inmunitarias. Por ejemplo, si las células del músculo esquelético se
distienden dentro de límites tolerables, aumentan de volumen y mejoran sus
funciones, lo que subyace al principio del ejercicio de fortalecimiento. Por otro lado,
el estrés celular intenso puede activar al sistema inmunitario, por ejemplo, en el caso
de las células de las vías aéreas que responden intensamente a las partículas irritantes
del humo con inflamación.
Si el daño a una célula es muy grande, ésta presenta necrosis y se elimina. El
sistema inmunitario se activa cuando las células se colapsan y su contenido, incluidas
enzimas lisosómicas, se vierte en el tejido circundante y causa mayor daño e inicia
una respuesta inflamatoria intensa. Como resultado, las quimiocinas (sustancias
químicas expulsadas por las células dañadas) atraen a diversos tipos de células
inmunitarias hacia el sitio lesionado, lo que activa adicionalmente una respuesta
inmunitaria. Un ejemplo es el de la distrofia muscular de Duchenne, donde un estrés
grave de fibras musculares y necrosis, resultantes de la debilidad muscular inducida
genéticamente, llevan a respuestas inmunitarias que promueven más la muerte del
músculo distrófico. La necrosis aleja al cuerpo de la homeostasis.
En contraste con la muerte celular por necrosis, la que ocurre por apoptosis no
causa una activación inmunitaria, puesto que las células pierden su vitalidad sin
estallar en pedazos y, como resultado, no se liberan sustancias y se evita una
respuesta inflamatoria. La apoptosis es el proceso no patológico del cuerpo para
eliminar células, especialmente importante para la participación del sistema
inmunitario en el mantenimiento de la homeostasis y la regulación de la tolerancia.
Todos los días, se generan varios millones de linfocitos B y T y la mayoría se elimina
por apoptosis, mediante selección negativa (o muerte celular inducida por la
activación).

En la activación de la inmunidad innata y adaptativa participan

procesos complementarios
Los microorganismos patógenos exógenos, como las bacterias extracelulares e
intracelulares, que aún son identificables desde fuera de la célula, son atacados en
primer término por la respuesta de inmunidad innata (fig. 10-2). Las células
fagocíticas, como neutrófilos, eosinófilos (en algunos casos), macrófagos y células
dendríticas, pudiesen engullir un antígeno o destruirlo con enzimas y especies
reactivas de nitrógeno y oxígeno. El microorganismo patógeno pudiese activar
directamente a las proteínas del complemento, otro componente importante del
sistema inmunitario innato, activación que puede causar la lisis del microorganismo y
promover la activación de la respuesta inflamatoria, o inflamación.

400
 Si algunas partes antigénicas (inmunogénicas) del microorganismo se encuentran
sobre la membrana plasmática de la célula huésped, los anticuerpos se pueden unir
directamente a la célula infectada y activar el complemento (descrito con detalle más
adelante).
Si el microorganismo patógeno evade al sistema inmunitario innato y no hay
anticuerpos, entonces se desencadena la respuesta del sistema inmunitario
adaptativo. La inmunidad adaptativa también es activada por virus, protozoarios y
bacterias intracelulares, que no se pueden detectar desde fuera de la célula (antígenos
endógenos). En este caso, el antígeno es degradado dentro de la célula hasta
partículas más pequeñas, que entonces se incorporan a la membrana plasmática de las
células huésped y, junto con proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH), se presentan a los linfocitos T (que se describen más adelante con detalle).
Estos microorganismos finalmente son eliminados junto con la célula huésped
infectada.
Aunque los sistemas inmunitarios innato y adaptativo se caracterizan por
funciones y tiempos contrastantes, actúan juntos en formas que contrarrestan sus
diferencias. Por ejemplo, el inicio y la función adecuados del sistema innato a
menudo dependen de la presencia de elementos del sistema inmunitario adaptativo,
como pequeñas cantidades de anticuerpo específico en el plasma sanguíneo. Lo
contrario también es válido. Los anticuerpos y otros mediadores del sistema
inmunitario adaptativo dependen de elementos que, por lo general, se vinculan con el
sistema inmunitario innato, como los macrófagos y las células dendríticas fagocíticas.
Solo cuando trabajan juntos, los sistemas inmunitarios innato y adaptativo evitan el
establecimiento y la supervivencia a largo plazo de los agentes infectantes. Por ese
motivo, en la figura 10-2 se presenta una analogía del símbolo del yin y yang chino,
donde entes opuestos se entremezclan y complementan para formar un total más
grande.

401
 Figura 10-2 Repaso del sistema inmunitario. Como parte de la inmunidad innata, el cuerpo humano
cuenta con medidas naturales para evitar el ingreso de microbios. Cuando se rebasan estas barreras, un invasor
extraño se encuentra en primer término con los fagocitos. El complemento puede unirse al invasor y facilitar
su fagocitosis o lisis. Quizás aparezca inflamación. Si la respuesta inmunitaria innata no puede destruir al
invasor, se activa el sistema inmunitario adaptativo, con los linfocitos T y B como sus efectores. Aunque los
sistemas inmunitarios innato y adaptativo se caracterizan por funciones y tiempos contrastantes, actúan
estrechamente enlazados y dependen uno del otro para eliminar con éxito a los microorganismos patógenos
invasores.

SISTEMA DE DETECCIÓN INMUNITARIA

La tarea del sistema inmunitario es revisar millones de moléculas y eliminarlas
cuando se reconocen como que no son parte normal del cuerpo. Por eso, tiene que
discriminar lo propio de lo no propio. Para destruir solo microorganismos patógenos
y dejar intactas las células saludables de su propia estructura, el cuerpo requiere un
sistema complejo, porque los microorganismos y los tejidos humanos están formados
por materiales estrechamente relacionados.
La autotolerancia, función del sistema inmunitario para no atacar las células y
proteínas propias del cuerpo, es un proceso de pasos múltiples que se inicia en el timo
durante el desarrollo de los linfocitos T, proceso llamado tolerancia central, que se
describe más adelante en este capítulo. La autotolerancia continúa entonces con
mecanismos adicionales fuera del timo (la llamada tolerancia periférica).

402
Tolerancia
Además de los autoantígenos, unos cuantos antígenos extraños importantes tampoco
activan al sistema inmunitario (la llamada tolerancia adquirida o inducida). El ser
humano, por lo general, tolera partículas extrañas derivadas de alimentos (aunque los
alimentos pueden inducir reacciones alérgicas). Una madre no rechaza las moléculas
fetales que se derivan de genes tanto maternos como paternos. Tampoco se destruye
la microbiota no patógena del tracto gastrointestinal humano, aunque se trate de
microorganismos extraños para el cuerpo.
Cualquier error en el proceso de discriminación entre propio/no propio puede tener
consecuencias devastadoras para el organismo. Cuando un cuerpo erróneamente
monta una respuesta inmunitaria contra sus propios tejidos, puede ocurrir una
enfermedad autoinmunitaria.

DEFENSAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario emplea tres mecanismos para montar su defensa contra los
invasores: barreras físicas, inmunidad innata e inmunidad adaptativa.

Las barreras de superficie forman la primera línea de defensa del

sistema inmunitario
Como se mencionó antes, nuestro sistema inmunitario nos protege contra las
infecciones mediante defensas de especificidad creciente por etapas. La barrera física
(p. ej., piel y secreciones de membranas) es la primera línea de defensa para prevenir
que los microorganismos patógenos, como bacterias y virus, ingresen al cuerpo. La
piel es una barrera anatómica y fisiológica eficaz contra los microorganismos. En
primer lugar, las células de las capas epidérmicas están secas y densamente
empaquetadas, lo que las convierte en un ambiente inhóspito para muchas bacterias.
Además, las secreciones salinas de las glándulas sudoríparas y las oleosas de las
glándulas sebáceas relacionadas con los folículos pilosos, crean un ambiente
hiperosmótico y ligeramente ácido en la piel, que deshidrata las bacterias y desalienta
a aquellas que prefieren un pH neutro para formar colonias. Adicionalmente, la
descamación continua de las células cutáneas elimina bacterias que se adhieren a las
células epiteliales. Finalmente, muchos microorganismos comensales no patógenos o
invasivos (parte de la microbiota normal) de la piel impiden la proliferación de
microorganismos lesivos en un proceso llamado exclusión competitiva.
La acidez también se usa en otros lugares del cuerpo como herramienta
antimicrobiana. Por ejemplo, la microbiota natural altera los líquidos de las vías
vaginales y urinarias hasta alcanzar un pH ácido menor de 4.5, de modo que no
puedan proliferar levaduras y otros microorganismos. De manera parecida, las células
parietales del estómago crean un jugo gástrico muy ácido, con pH menor de 3, para
detener la proliferación microbiana.
Se dice que otros factores, como la tensión baja de oxígeno y la fiebre,
contribuyen a las defensas de barrera, pero su impacto fisiológico está todavía en

403
discusión. Se cree que la participación de la fiebre tiene un efecto negativo directo
sobre ciertos microorganismos y también puede aumentar la eficacia de la
fagocitosis.

Secreciones celulares
Varios tipos de secreciones celulares destruyen y eliminan a los microorganismos
patógenos. El moco evita que los microorganismos se adhieran a las células
epiteliales y contiene componentes antibacterianos. El moco del intestino bloquea,
inactiva y destruye los microorganismos patógenos relacionados con los alimentos,
antes de que puedan ingresar al cuerpo. Una capa delgada de moco que cubre las vías
respiratorias de la nariz y los bronquiolos atrapa virus, bacterias, pólenes y otras
partículas inhaladas, y facilita su retiro antes de que puedan dañar a las células de
revestimiento de las vías respiratorias. El flujo de saliva ayuda a barrer las bacterias
adheridas a partículas alimentarias, mientras las ataca con tiocianatos y lisozimas. La
saliva puede también contener anticuerpos que destruyen a las bacterias de la boca.
Las lágrimas y las secreciones nasales contienen componentes antibacterianos
similares.
La lista de factores químicos con propiedades antimicrobianas es larga e incluye a
la pepsina en el estómago, las defensinas producidas por células inmunitarias y el
surfactante pulmonar, para nombrar algunas de ellas. Los interferones forman un
grupo de proteínas producidas por las células después de una infección vírica. El
complemento es un conjunto de proteínas séricas que circula en un estado inactivo y
se puede activar por diversos mecanismos inmunitarios, específicos e inespecíficos.
Sus acciones, a veces llamadas componente humoral del sistema inmunitario innato,
se describen con mayor detalle más adelante. Una función importante de estos
factores químicos es conectar las tres líneas de defensa del sistema inmunitario.

La inmunidad innata es la segunda línea de defensa

La capacidad de células y los tejidos de responder a los retos ambientales y
eliminarlos es un desarrollo evolutivo antiguo que ha persistido a través del desarrollo
de los vertebrados como inmunidad innata. El zoólogo Metchnikoff descubrió que las
células de la estrella de mar podían fagocitar a invasores, lo que significa que este
invertebrado de más de 600 millones de años de antigüedad posee un sistema
inmunitario innato. También se ha llamado a la inmunidad innata inespecífica o
natural. En la tabla 10-1 se comparan sus características básicas en los seres humanos
con las del sistema inmunitario adaptativo (también llamado sistema inmunitario
adquirido). El sistema inmunitario innato:
• Está presente al nacer.
• Persiste durante toda la vida.
• Se puede movilizar y actuar con rapidez.
• Ataca a todos los antígenos de manera bastante parecida, porque reconoce sus
patrones en los agentes patógenos.
• Mantiene la cantidad y calidad de la respuesta (la respuesta no cambia con el

404
 transcurso del tiempo).

TABLA Características de los sistemas inmunitarios innato y

10-1 adaptativo

Innato Adaptativo
Sistema Primitivo, se encuentra en los Evolucionado en los primeros
invertebrados vertebrados

Presente al nacer Se desarrolla y cambia durante la

vida

Las respuestas no cambian con el

transcurso del tiempo
Estimulación No se requiere Se requiere
Especificidad Mínima Altamente específica

Fija Discriminación de lo propio y de lo

que no lo es

Reconocimiento del patrón Diversos receptores de antígenos

microbiano median las respuestas
Respuesta En minutos Se desarrolla en días

Sin cambio en calidad y cantidad Mejora con la exposición previa

con el transcurso del tiempo
Memoria No Sí
Factores solubles Lisozima, complemento, proteínas Anticuerpos, citocinas
de fase aguda, interferón, citocinas (interleucinas), interferón
Células Leucocitos fagocíticos, linfocitos Linfocitos T y B
citolíticos (células asesinas)
naturales

TABLA Elementos celulares del sistema inmunitario innato

10-2

Células Función principal Fagocitosis

Neutrófilos Eliminan microorganismos dentro y +
fuera de las células
Macrófagos Eliminan microorganismos dentro y +
fuera de las células

Presentan antígenos
Células dendríticas Fagocitan agentes patógenos +

Presentan antígenos
Linfocitos NK y LAK Destruyen células infectadas por −
virus y tumorales
Eosinófilos Secretan factores que eliminan a +
ciertos parásitos y lombrices

405
 Células cebadas (mastocitos) Liberan factores que aumentan el −
flujo sanguíneo y la permeabilidad
vascular

NK, citolítico natural; LAK, activado por linfocinas.

Leucocitos fagocíticos
Como se menciona en el capítulo 9, los leucocitos que suelen encontrarse en la sangre
son neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos. La mayoría participa en
mecanismos inmunitarios innatos, en tanto los linfocitos lo hacen en la respuesta
inmunitaria adaptativa. Los leucocitos del sistema innato incluyen fagocitos
(neutrófilos, macrófagos, eosinófilos y células dendríticas) y células no fagocíticas,
como se describe en la tabla 10-2. Las células fagocíticas identifican y eliminan
agentes patógenos, ya sea al atacar a los patógenos más grandes por contacto o al
engullirlos; pueden también ser activadas por contacto con los linfocitos T (p. ej.,
neutrófilos), por las citocinas de los linfocitos T (p. ej., macrófagos) o por contacto
con los agentes patógenos. Para esto último, los fagocitos pueden directamente
percibir a los agentes patógenos mediante un grupo de receptores transmembrana, los
llamados receptores similares a Toll.
Al activarse, los fagocitos engullen los microorganismos, partículas o detritos
celulares. El material es introducido en vacuolas y se digiere enzimáticamente
después de su fusión con lisosomas. Algunos microorganismos patógenos son
cubiertos con opsoninas en un proceso llamado opsonización, para hacerlos más
atractivos para la fagocitosis. Son ejemplos de opsoninas, los anticuerpos o
inmunoglobulinas G (IgG) y la molécula C3b del sistema del complemento.
Los neutrófilos (un tipo de leucocitos polimorfonucleares) reconocen sustancias
químicas producidas por las bacterias en una herida cortante o por rascadura, y
emigran hacia ella. Una vez que arriban, ingieren las bacterias y las eliminan. Para
hacerlo, los neutrófilos usan enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno, producidas como parte del estallido respiratorio (véase el capítulo 9).
Los macrófagos se derivan de los monocitos circulantes. Una vez que los
monocitos emigran al interior de los tejidos, se diferencian y se convierten en
macrófagos fagocíticos, más grandes y poderosos. Los macrófagos, como los
neutrófilos, eliminan a los agentes patógenos utilizando enzimas proteolíticas y
estallido respiratorio. Los macrófagos secretan varias citocinas que atraen a otros
leucocitos al sitio de infección e inician una respuesta inflamatoria de fase aguda.
Finalmente, los macrófagos actúan como APC específicos para los linfocitos T y, por
lo tanto, son un enlace importante entre la inmunidad mediada por linfocitos T y la
respuesta inmunitaria adaptativa.
Los macrófagos pueden circular en los vasos linfáticos (macrófagos viajeros, no
fijos o errantes) o pueden residir en el tejido conectivo, los ganglios linfáticos, el
tracto gastrointestinal, los pulmones, el bazo y otros lugares (macrófagos maduros
fijos). Los macrófagos fijos son parte del sistema reticuloendotelial (SRE), que
además de eliminar microorganismos patógenos también retira células antiguas y
detritos celulares de la corriente sanguínea. Algunos de estos macrófagos tienen sus
nombres propios. Por ejemplo, los macrófagos de ciertos vasos sanguíneos del hígado

406
se llaman células de Kupffer, en tanto los de las articulaciones se llaman células A
sinoviales. Las células de microglia son macrófagos localizados en el encéfalo.
Los eosinófilos se conocen mejor como participantes de reacciones alérgicas,
donde pudiesen eliminar algunas de las sus tancias inductoras de inflamación.
También participan principalmente en la secreción de factores que hacen pequeñas
perforaciones en las lombrices y otros parásitos y les causan la muerte. Sin embargo,
también pueden ser fagocíticos cuando las circunstancias lo permiten.
Las células dendríticas son, al igual que los macrófagos, un enlace indispensable
entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, se encuentran en forma inmadura
en el epitelio cutáneo (p. ej., células de Langerhans), el aparato respiratorio y el
tracto gastrointestinal; después de fagocitar agentes patógenos, maduran y viajan
hacia los ganglios linfáticos regionales, donde activan linfocitos T, que después hacen
lo propio con los linfocitos B para producir anticuerpos contra el agente patógeno.

Leucocitos no fagocíticos
Además de los fagocíticos, los leucocitos innatos también incluyen a los no
fagocíticos (linfocitos NK y LAK, así como células cebadas), como se muestra en la
tabla 10-2. Los linfocitos NK atacan cuerpos celulares aberrantes, así como células
infectadas por virus y malignas, secretan una proteína citolítica llamada perforina,
que forma un poro en la membrana plasmática de la célula alcanzada. Las enzimas
proteolíticas, como granzima, también son parte de los gránulos citoplásmicos de los
linfocitos NK, que cuando es liberada ingresa a la célula objetivo e induce su
apoptosis. Con la exposición a las secreciones de los linfocitos, como interleucina-2 e
interferón-γ, los linfocitos citolíticos NK se convierten en citolíticos activados por
linfocinas (LAK), que son incluso más eficaces para eliminar células que aquéllos.
Las células cebadas están presentes en la mayoría de los tejidos en la vecindad de
vasos sanguíneos y contienen muchos gránulos ricos en histamina y heparina. Son
especialmente prominentes bajo las cubiertas de la superficie corporal, como piel,
boca, nariz, mucosa pulmonar y tracto gastrointestinal. Aunque mejor conocidas por
su participación en la alergia y la anafilaxia del sistema inmunitario adaptativo (véase
la siguiente sección), estas células tienen una participación importante en el sistema
innato. Además, están íntimamente implicadas en la cicatrización de las heridas.
Liberan factores que aumentan el flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular, y
transfieren componentes de inmunidad al sitio de infección. En combinación con los
anticuerpos IgE de los linfocitos B, las células cebadas pueden también atacar
parásitos que son muy grandes para fagocitarse, como las lombrices intestinales.

La inmunidad adaptativa es la tercera línea de defensa

La inmunidad adaptativa utiliza tres propiedades importantes de su método de
ataque: especificidad, diversidad y memoria. Los microbios que escapan al ataque por
las células y moléculas del sistema inmunitario innato enfrentan el embate de
linfocitos T, linfocitos B y los productos de estos últimos, del sistema inmunitario
adaptativo, también llamado sistema inmunitario adquirido. En la tabla 10-1 se
enlistan sus características básicas, en comparación con las del sistema inmunitario

407
innato. El sistema inmunitario adaptativo:
• Proviene de un desarrollo evolutivo relativamente reciente y característico de los
vertebrados mandibulados.
• Es activado por miles de diversos antígenos, que se presen tan como glucoproteínas
en la superficie de las bacterias, como proteínas recubiertas de virus y toxinas
microbianas, o como membranas de las células infectadas.
• Responde con la proliferación de células y la generación de anticuerpos que atacan
específicamente a los entes patógenos invasores.
• Responde lentamente, con activación completa casi 4 días después del reto
inmunitario.
• Tiene capacidad de memoria inmunitaria, de modo que la exposición repetida al
mismo agente infeccioso da lugar a una mejor respuesta inmunitaria.

Especificidad
La especificidad del sistema inmunitario adaptativo es creada por moléculas de
reconocimiento de antígeno, que se sintetizan an tes de la exposición al antígeno y,
en los linfocitos B, se pueden modificar durante la respuesta inmunitaria, al hacerlas
más específicas del antígeno.
Varios tipos diferentes de moléculas de detección participan en este sistema de
defensa con anticipación: (1) receptores específicos en los linfocitos T y B; (2)
proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (moléculas de detección
sobre superficies celulares); y (3) anticuerpos, que son la forma secretada de
receptores de linfocitos B (RLB). Si bien la estructura general de los tipos de
moléculas es muy similar (p. ej., todo anticuerpo tiene una forma típica en Y), una
pequeña región de cada molécula individual es diferente (p. ej., para los anticuerpos,
la región hipervariable) y permite la unión de solo un antígeno específico. Hay cinco
clases principales de anticuerpos: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD, cada uno con
participación única en la defensa inmunitaria y que se describirá más adelante en el
capítulo.
Pudiera detectarse a un antígeno mediante varias moléculas. Para mantenerse
dentro del ejemplo de los anticuerpos, la mayoría de los antígenos proteínicos tiene
varios epítopos (parte del antígeno que se une al anticuerpo) y, por lo tanto, se
detectan por diferentes linfocitos B, con liberación de anticuerpos diversos para
montar una respuesta policlonal de anticuerpos.
Por otro lado, los antígenos estrechamente vinculados pueden compartir epítopos
(reactividad cruzada). Por ejemplo, los anticuerpos inducidos por algunos antígenos
microbianos tienen reacción cruzada con antígenos polisacáridos de los eritrocitos y
son la base del sistema de grupos sanguíneos ABO (véase el capítulo 9).

Diversidad
La diversidad de las respuestas inmunitarias adaptativas se basa en una enorme
variedad de configuraciones de receptores de antígenos, esencialmente un receptor
por cada antígeno diferente que pudiese encontrarse.

408
 En una persona, tiene aproximadamente 1018 receptores de linfocitos T posibles
(RLT), con cada linfocito T que expresa un tipo de receptor. El receptor de
linfocitos B (RLB) es una forma de inmunoglobulina ligada a la membrana. Hay
aproximadamente 1014 posibles RLB, nuevamente un tipo de inmunoglobulina por
cada linfocito B. La diversidad molecular se logra principalmente por la
recombinación variable de segmentos genéticos antes de la exposición al antígeno y
en el caso de las inmunoglobulinas, adicionalmente por mutación de las moléculas
después de la exposición al antígeno.
El reconocimiento de un antígeno por el linfocito con el receptor que mejor se
ajuste se presenta principalmente en el ganglio linfático local e induce la activación,
proliferación y diferenciación de las células de respuesta, un proceso conocido como
selección clonal. En la figura 10-3 se muestra el proceso para cuatro células B con
diferentes RLB y uno que reconoce al antígeno. No es evidente en la figura que la
activación y proliferación óptima de los linfocitos B (y, equivalentemente, linfocitos
T) ocurra solo cuando están presentes señales coestimuladoras secundarias a las
uniones de RLT y RLB.
La selección clonal amplifica el número de linfocitos T o B que se programan para
responder específicamente al estímulo. En la figura 10-3, esto significa que todas las
células resultantes de la proliferación tienen los mismos RLB, listos para unirse a una
mayor cantidad del antígeno específico. Sin embargo, no todas las células poseen
características funcionales idénticas. Por ejemplo, la unión de antígeno RLB induce
su desarrollo en células de memoria y en células plasmáticas, mucho más grandes y
capaces de producir y secretar anticuerpos. Inicialmente, las células plasmáticas
producen anticuerpos IgM y después pueden cambiar para producir IgG, IgA, o IgE
cuando se necesitan anticuerpos con diferentes capacidades funcionales, un proceso
de maduración llamado cambio de isotipo de Ig.
De manera similar, la proliferación clonal de linfocitos T puede llevar a la
generación de más linfocitos T específicos de antígeno y la producción de linfocitos
T efectores, como los T auxiliares y los T citotóxicos, así como los de memoria.

Memoria
La memoria del sistema inmune adaptativo se basa en el hecho de que algunos clones
descendientes de los linfocitos B y T ampliados actúan como células de memoria
(véase fig. 10-3). Estas células semejan la especificidad reactiva de los linfocitos
originales que respondieron al antígeno, y aceleran la capacidad de respuesta del
sistema inmune cuando se encuentra al antígeno nuevamente (respuesta
anamnésica), y constituyen la base de la inmunización por vacunación.

RESPUESTAS HUMORALES Y MEDIADAS POR

CÉLULAS
El sistema inmune adaptativo tiene dos ramas principales, la inmunidad humoral y la
mediada por células. Como se mencionó antes, aunque presentes en sistemas

409
diferentes, ninguna parte del sistema inmune funciona por separado. Más bien, actúa
en cooperación, utilizando citocinas y otros medios como sistemas de comunicación.
Los linfocitos B median la respuesta inmune humoral, en tanto los linfocitos T
regulan la respuesta inmune mediada por células. Los subgrupos CD4 y CD8 (“CD”,
diferenciación de subgrupos) de linfocitos T de la rama de inmunidad celular del
sistema inmune adaptativo tienen diferentes funciones y se dividen en subtipos
adicionales, según el aspecto molecular, la sensibilidad a las citocinas y su
producción, así como funciones específicas. Estas células forman, junto con células
inmunes diferentes, una red compleja de comunicación y respuesta inmune, que es la
base de la eficacia, flexibilidad y longevidad del sistema inmune adaptativo.
En la figura 10-4 se resumen gráficamente importantes interacciones entre las
células. La figura está organizada de acuerdo con el tipo de antígeno encontrado
(exógeno o endógeno, a la izquierda), con los procesos de sensibilización y respuesta
(detección y presentación de antígeno y respuesta inmunitaria, arriba), y con la
participación de linfocitos T y B (respuestas inmunes celular y humoral, a la
derecha).

La respuesta mediada por células implica la activación de células T y

la liberación de citocinas
Las respuestas mediadas por células en la inmunidad adaptativa no involucran a
anticuerpos o al complemento, sino más bien, la activación de macrófagos, linfocitos
NK, linfocitos T y la secreción de varias citocinas en respuesta a un antígeno.
Las células T “patrullan” continuamente el cuerpo en busca de antígenos. Las
células T se activan cuando un antígeno se une al RLT específico, más un elemento
coestimulador. El antígeno solo puede unirse al RLT cuando es presentado por las
CPA (células presentadoras de antígeno) en combinación con proteínas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH). La interacción compleja del linfocito T y las
CPA se denomina sinapsis inmunitaria. En la figura 10-5 y la tabla 10-3 se resumen
los sucesos que ocurren en esa sinapsis.

410
 Figura 10-3 Selección clonal de linfocitos. Solo el clon del linfocito que tiene la capacidad exclusiva de
detectar el antígeno de interés prolifera y genera descendientes, que son específicos para el antígeno que los
indujo, pero pueden tener diferentes funciones. En el caso de los linfocitos B, los clones de células plasmáticas
producen anticuerpos, y los clones de células de memoria aumentan las respuestas inmunitarias subsiguientes
contra el antígeno específico. En el caso de los linfocitos T, sus clones se tornan en células efectoras o de
memoria. La selección clonal ocurre en órganos linfáticos secundarios, como los ganglios linfáticos locales.

411
 Figura 10-4 Respuestas celular y humoral del sistema inmune adaptativo. Los linfocitos T activados
realizan la respuesta inmunitaria celular, y los linfocitos B y sus anticuerpos median la respuesta inmunitaria
humoral. Un antígeno exógeno activa a los linfocitos B por su unión al receptor de linfocitos B (RLB) y a los
linfocitos T por unión al receptor de linfocitos T (RLT). Sin embargo, la unión al RLT ocurre solo cuando el
péptido antigénico es mostrado por células presentadoras de antígeno en relación con proteínas del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH). El RLT está asociado con CD4 o CD8, dependiendo del tipo de
linfocito T. Los antígenos endógenos se presentan mediante proteínas de clase I del CMH a los linfocitos T
citotóxicos, que destruyen a la célula huésped junto con el ente patógeno intracelular. La respuesta inmunitaria
involucra dos partes, una que hace uso de linfocitos B (respuesta inmunitaria humoral) y otra que utiliza
linfocitos T citotóxicos (respuesta inmunitaria celular). Existen millones de tipos de linfocitos B y T diferentes
que reconocen a millones de antígenos diversos. Ag, antígeno; CD, conjunto de diferenciación; IFN,
interferón; IL, interleucina; LAK, linfocito citolítico activado por linfocinas; NK, linfocito citolítico natural;
TH, linfocito T auxiliar; TNF, factor de necrosis tumoral; Treg, linfocito T regulador.

Complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es una gran región genómica o
familia de genes en la mayoría de los vertebrados, que cuando se activa produce
moléculas que tienen participación importante en el sistema inmunitario.
En el caso de que el antígeno surja de proteínas extracelulares o bacterias
fagocitadas, es digerido dentro de los fagolisosomas de la célula y se asocia con
moléculas de clase II de CMH en la superficie de CPA especializadas, que entonces
presentan el antígeno al RLT de linfocitos T auxiliares CD4+ (véase fig. 10-4, parte
superior). Solo los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B pueden
hacerlo; por lo tanto, se trata de las CPA especializadas.
Los macrófagos se vuelven CPA cuando presentan regulación ascendente de sus
moléculas de CMH II en respuesta a una infección y estímulos apropiados, como los
lipopolisacáridos (LPS) de bacterias gramnegativas. Las células dendríticas se
encuentran sobre todo en tejidos periféricos, donde ingieren, acumulan y procesan
antígenos. Los linfocitos B se activan por unión de ligandos al RLB. Por lo tanto,

412
presentan el antígeno particular al que se dirige el anticuerpo que expresan. Para otros
antígenos, los linfocitos B no son CPA muy eficaces.
Casi toda célula nucleada del cuerpo puede presentar antígenos contra el RLT de
linfocitos T citotóxicos CD8+. En este caso, el antígeno es un ente patógeno
intracelular que se degrada dentro del citosol y se asocia con moléculas de clase I de
CMH (véase fig. 10-5, parte inferior).
De manera similar, la exposición a un antígeno de un injerto tisular desencadena
una reacción inmunitaria en el cuerpo, que ocurre cuando las células de los tejidos del
donador y el receptor no son histocompatibles, lo que explica el origen del nombre
“complejo principal de histocompatibilidad).

Figura 10-5 Los antígenos se unen a receptores específicos. Un antígeno no puede inducir una respuesta
inmunitaria por sí mismo, primero ha de unirse a su receptor específico para desencadenar una respuesta. Los
antígenos extracelulares son fagocitados, degradados dentro de fagolisosomas y asociados con moléculas de
clase II del CMH. El antígeno se presenta después en la superficie de la célula presentadora de antígeno
especializada, donde se une al receptor de linfocitos T (RLT) de los linfocitos T auxiliares CD4+. Los
macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B son presentadores de antígenos. El antígeno intracelular
se digiere dentro del proteosoma, asociado con moléculas de clase I de CMH y se presenta al RLT en la
superficie de los linfocitos T citotóxicos CD8+. Casi toda célula en el cuerpo puede presentar antígenos de esta
última forma. CD, conjunto de diferenciación; ER, retículo endoplásmico.

Diferenciación de los linfocitos T

Los linfocitos T tienen una participación primordial en la inmunidad mediada por

413
células. Se distinguen de otros linfocitos, como los B y NK, por la presencia de un
receptor especial en su membrana celular, llamado receptor de linfocitos T (RLT).
“T” se refiere a timo, el principal órgano encargado de la maduración de los linfocitos
T.
Hay más de 160 conjuntos conocidos de cubiertas de superficie de leucocitos y
otras muchas células. El CD3 se encuentra en la superficie de todas las células T,
como porción de transducción de señal del RLT, formado por tres dímeros: dos
proteínas zeta, una gamma y una épsilon, así como una épsilon y una delta. CD4 y
CD8 son dos receptores que se usan para identificar subgrupos de linfocitos T
funcionalmente relevantes. Para dar otros dos ejemplos, CD14 es un receptor de
membrana que se une a LPS en los monocitos y macrófagos y CD69 se usa como
marcador de la activación celular de linfocitos T, B, NK y macrófagos.
Cuando los linfocitos provenientes de la médula ósea alcanzan el timo, linfocitos
T, no cuentan con CD4 o CD8 (linfocitos T doblemente negativos), pero después
expresan ambos (linfocitos T doblemente positivos), mientras maduran en el timo.
Durante el desarrollo en el timo, los linfocitos doblemente positivos se diferencian en
células con receptores CD4 o CD8 (de un solo positivo); éste es un paso determinante
porque durante ese periodo desarrollan su capacidad para distinguir péptidos propios
de los que no lo son.
En primer lugar, los linfocitos que no se unen a complejos CMH/antígeno en 3 a 4
días, mueren, el resto es objeto de una selección positiva, lo que significa que los
linfocitos T que proliferan se unen a antígenos (propios o no) en conjunto con
proteínas de clase I o II de CMH, suceso que se presenta en la corteza del timo. En
ese momento, los linfocitos específicos de las proteínas del CMH II conservan CD4,
pierden CD8 y se convierten en linfocitos T auxiliares. Los linfocitos T específicos de
las proteínas CMH I conservan CD8, pierden CD4 y se convierten en linfocitos T
citotóxicos.
Después de la selección positiva, los linfocitos presentan una selección negativa
en la médula del timo. Durante ese proceso, los linfocitos que se unen con alta
afinidad a complejos CMH/autoantígeno mueren por apoptosis, algo importante,
porque habrían reaccionado más tarde contra péptidos propios y causarían
enfermedades autoinmunitarias. A los linfocitos que se unen con poca afinidad a
CMH/autoantígeno se les permite abandonar el timo. Posteriormente serán activados
solo por la unión de alta afinidad con el complejo CMH/antígeno extraño, la señal
adecuada para la activación inmunitaria.

414
Linfocitos T citotóxicos, auxiliares y de memoria
Se pueden distinguir los linfocitos T citotóxicos, los auxiliares y los de memoria con
base en su función inmunitaria. Los linfocitos T citotóxicos (CD8+) secretan
linfotoxinas y están diseñados para eliminar células infectadas por virus u otros
microorganismos patógenos.
Los linfocitos T auxiliares (CD4+) ayudan a determinar qué tipo de respuesta
inmunitaria presentará el cuerpo para atacar a un patógeno en particular; no tienen
actividad citotóxica y no eliminan directamente a las células infectadas o entes
patógenos; en cambio, controlan la respuesta inmunitaria al inducir a otras células a
realizar tales tareas. Actúan en la regulación de las respuestas inmunitarias innata y
adaptativa. Los linfocitos T auxiliares dirigen la respuesta inmunitaria mediante la
secreción de linfocinas; estimulan la proliferación de linfocitos B y linfocitos T
citotóxicos; atraen a los neutrófilos, y activan macrófagos. La diferenciación de
células T auxiliares CD4+ en subtipos mejor conocidos de células T auxiliares 1 y 2
ocurre después de su activación en el sistema linfático periférico. Cada subtipo
produce un conjunto diferente de moléculas efectoras.
Por ejemplo, los linfocitos T auxiliares 1 liberan las moléculas efectoras de la
activación de los macrófagos, interferón γ y factor α de necrosis tumoral (FNT-α).
Las acciones resultantes, llamadas respuesta 1 de linfocitos T auxiliares o respuesta
de tipo 1, respaldan las actividades de los macrófagos y las células T citotóxicas del
sistema inmunitario celular.
Por otro lado, los linfocitos T auxiliares 2 producen moléculas efectoras, como
interleucina-4, interleucina-5, interleucina-13, interleucina-25, interleucina-31 e
interleucina-33, entre muchas otras. Esta respuesta de los linfocitos T auxiliares 2, o
respuesta de tipo 2, promueve las acciones de los linfocitos B y, por lo tanto, del
sistema inmunitario humoral.
La investigación muestra que el modelo doble de linfocitos T auxiliares es

415
demasiado simple. Por ejemplo, muchos linfocitos T auxiliares expresan citocinas de
ambas características. A menudo se denominan linfocitos T auxiliares cero.
Adicionalmente, otras células inmunitarias expresan también muchas de las citocinas
específicas de los linfocitos T. Se han propuesto varios nuevos modelos que incluyen
linfocitos T auxiliares 17, pero hasta hoy, no hay un enfoque aceptado de manera
unánime.
Casi 10% de los linfocitos T CD4+ son linfocitos T reguladores (antes conocidos
como linfocitos T supresores). Se han nombrado varios subtipos (p. ej., Treg, Tr1 y
Th3). Todos tienen en común la capacidad de suprimir las respuestas inmunitarias y,
por lo tanto, son importantes para mantener la homeostasis inmunitaria. Por ejemplo,
se sabe que inhiben la producción de linfocitos T citotóxicos cuando ya no son
necesarios. Por otro lado, se ha mostrado que los linfocitos T auxiliares son también
capaces de “regular” sus propias respuestas. Se cree que los linfocitos T reguladores
se relacionan con la inducción de tolerancia a la microbiota de las superficies
mucosas.
Finalmente, los linfocitos T de memoria adquieren “experiencia” por encuentros
con un antígeno durante una infección previa o una célula cancerosa o bien por
vacunación. Los linfocitos T de memoria, cuando encuentran a un invasor (patógeno)
por segunda vez, montan una respuesta inmunitaria más rápida y fuerte que en la
primera ocasión. Estas células son críticas para la longevidad de la inmunidad
específica. Se requiere absolutamente de las células T auxiliares para que los
linfocitos B de memoria se desarrollen y ocurran sucesos de cambio de clases de
anticuerpos.

Retraso temporal en la inmunidad mediada por células

Los linfocitos T y sus productos pueden ejercer sus efectos en concierto con otras
células efectoras, como neutrófilos, eosinófilos y células cebadas. La secreción de
factores por los linfocitos T que reclutan y activan a otras células consume tiempo y,
por lo tanto, las consecuencias de la activación de células T no son notorias hasta 24 a
48 h del encuentro con el antígeno.
Un ejemplo que ilustra este retraso temporal es el de la reacción de
hipersensibilidad de tipo tardío (véase Trastornos inmunitarios) ante el derivado
proteínico purificado (PPD), una respuesta que se usa para valorar la exposición
previa a la bacteria que causa la tuberculosis. Inyectado bajo la piel, el PPD da lugar a
una reacción inflamatoria conocida, que se caracteriza por eritema y edema locales de
1 a 2 días después de su inyección.
Las respuestas inmunitarias mediadas por células, si bien de desarrollo lento, son
potentes y versátiles, y proporcionan la principal defensa contra muchos entes
patógenos. Los linfocitos T también se encargan del rechazo de injertos de tejidos
trasplantados (véase Trasplante de órganos e Inmunología) y la contención de la
proliferación de las células neoplásicas (véase Trastornos inmunitarios). Una
deficiencia en la inmunidad por linfocitos T, como la relacionada con el SIDA,
predispone al paciente afectado a una gran variedad de infecciones graves que ponen
en riesgo la vida.

416
La inmunidad humoral es mediada por la secreción de anticuerpos
La unión del antígeno al RLB activa a los linfocitos B, que empiezan a proliferar y
pueden diferenciarse en células plasmáticas que secretan anticuerpos. Si el linfocito B
activado está en presencia de un linfocito T auxiliar, éste libera citocinas que
respaldan la actividad del primero (véase fig. 10-4). En el modelo clásico, algo
obsoleto, las citocinas que activan linfocitos B, como IL-4, son parte de la respuesta
de los linfocitos T auxiliares 2. La mayoría de los nuevos linfocitos se transforma en
células plasmáticas, que producen anticuerpos durante 4 a 5 días, con el resultado de
su alta concentración en plasma y otros líquidos corporales, y se pueden unir
específicamente a las determinantes antigénicas que indujeron su secreción. Cuando
los linfocitos T auxiliares participan en la activación, otros clones de linfocitos B se
convierten en linfocitos B de memoria, con sobrevida prolongada (véanse figs. 10-3 y
10-4).
En contraste con la respuesta de retraso temporal de la inmunidad mediada por
células, los anticuerpos pueden inducir respuestas inmediatas a los antígenos y, por lo
tanto, provocar reacciones de hipersensibilidad inmediata (véase Trastornos
inmunitarios).

Estructura de los anticuerpos

Los anticuerpos, también llamados inmunoglobulinas, tienen una estructura
primaria, como se ilustra en la figura 10-6. Cada molécula de anticuerpo consta de
cuatro cadenas polipeptídicas (dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras)
mantenidas juntas por uno o más puentes disulfuro como una molécula en forma de
Y.
Hay dos isotipos de cadenas ligeras, κ y λ. Las cadenas pesadas tienen cinco
isotipos diferentes (α, δ, ε, γ, y μ), que constituyen el mismo número de clases
diferentes de anticuerpos, cada uno con funciones efectoras diversas (véase más
adelante). Cada cadena polipeptídica posee una región constante, donde se conserva
mucho la estructura proteínica, y una región variable, donde se encuentra
heterogeneidad considerable de la secuencia de aminoácidos.

417
 Figura 10-6 Anticuerpos y receptores de antígenos. Los anticuerpos son inmunoglobulinas (Ig) de cinco
isotipos (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM). No se muestran los cuatro subtipos de IgG y dos de IgA. La unidad básica
de cada isotipo es un monómero que consta de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, mantenidas juntas
por puentes disulfuro en una configuración Y. Las cadenas pesadas son diferentes para los diversos isotipos.
Cada porción terminal de la “Y” se denomina Fab, porque éste es el fragmento que contiene el sitio de unión
al antígeno. Un segundo fragmento cristalizable se denomina Fc. Cuando son secretadas por las células
plasmáticas, IgG, IgD e IgE constan de un monómero, IgA de dos (dímero) e IgM de cinco (pentámero). El
receptor de los linfocitos B simula a un monómero de Ig asociado a la membrana. El receptor de linfocitos T
tiene una estructura similar al Fab.

Los dominios aminoterminales en cada extremo de la porción bifurcada de la “Y”

de ambas cadenas, pesadas y ligeras, se conocen como regiones Fab (“Fab” para el
fragmento de unión al antígeno), que contiene las regiones de unión de antígenos. Los
anticuerpos son flexibles porque el brazo Fab puede ondularse, doblarse y rotar; tal
libertad de movimiento les permite acoplarse más fácilmente a la forma del antígeno.
El extremo carboxilo terminal de la cadena pesada se denomina región Fc (“Fc”
para el fragmento cristalizable). Neutrófilos, monocitos y células cebadas pueden
reconocer las regiones Fc a través de sus receptores homónimos, lo que facilita los
mecanismos efectores, como la fagocitosis.

Clases de anticuerpos
El RLB se encuentra en la superficie de un linfocito B y está constituido por un
anticuerpo acoplado con un dímero (una proteína Igα y una Igβ). El dímero de Igα e
Igβ se asocia con la transducción de señal, en tanto el anticuerpo se dirige a la unión
de antígeno. Hay cinco clases (isotipos) de anticuerpos (IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM),
cada una con propiedades biológicas específicas que corresponden a antígenos
particulares. En la figura 10-6 y la tabla 10-4 se resumen la forma y las funciones de
las cinco clases principales de anticuerpos. En la figura 10-6 se muestran
adicionalmente las similitudes de RLT y RLB con una inmunoglobulina.

418
 La IgM es la clase de anticuerpo secretado durante la respuesta inmunitaria
primaria predominante (primer encuentro con el antígeno). Tiene una semivida de
aproximadamente 5 días. El RLB de un linfocito B indiferenciado (que no ha sido
activado por un antígeno) expresa la IgM como un monómero. Sin embargo, la IgM,
cuando es secretada por células plasmáticas, consta de cinco unidades “Y”, que se
mantienen juntas por una cadena de unión (cadena J). El tamaño de la IgM secretada
y sus muchos sitios de unión de antígenos proporcionan a la molécula una excelente
capacidad de aglutinación de bacterias y eritrocitos. Aunque tiene el potencial de
unirse a 10 antígenos, en realidad, suele unirse solo a cinco. Los macrófagos fijos del
SRE retiran de manera eficaz y rápida tales antígenos aglutinados.
La IgD se encuentra en el plasma (en muy pequeñas cantidades) y en la superficie
de los linfocitos B indiferenciados y tiene una semivida de 3 días. Se desconoce que
tenga alguna función exacta, pero su presencia ubicua en el reino animal sugiere que
posee una muy importante. Se ha postulado que participa en la inducción de la
tolerancia inmunitaria. Se ha visto también que la IgD activa a basófilos y células
cebadas. La concentración sérica de IgD aumenta durante una infección crónica, pero
no se relaciona con enfermedad particular alguna.
La IgG es el principal anticuerpo producido en respuesta a encuentros secundarios
y de mayor orden con antígenos (subsiguientes a aquellos que ya crearon células de
memoria). Las respuestas inmunitarias secundarias se activan más rápidamente y
producen más anticuerpos, con una mayor afinidad por el antígeno, en comparación
con las respuestas primarias. Por lo tanto, la IgG es el anticuerpo sérico más
prevalente y se encarga de la inmunidad adaptativa ante las bacterias y otros
microorganismos. La IgG se encuentra en el suero como monómero. Hay cuatro
subclases de IgG en los seres humanos (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). La IgG tiene una
semivida de 23 días, la más prolongada entre las clases de anticuerpos. Cuando está
unida a un antígeno, la IgG puede activar el complemento sérico y causar
opsonización. Además, atraviesa la placenta y se secreta en el calostro, lo que protege
al feto y al neonato de las infecciones.
La IgA suele encontrarse como polímero de la unidad fundamental de anticuerpos
con forma de Y cuando es secretada por las células plasmáticas. En la mayoría de las
moléculas de IgA, una cadena de unión (cadena J) mantiene juntas a las dos unidades
de anticuerpos (forma dimérica). Conforme la IgA pasa a través de las células
epiteliales, se agrega un fragmento antigénico adicional, la pieza secretora. En esta
conformación, la IgA se secreta activamente hacia la saliva, las lágrimas, el calostro y
el moco y, por lo tanto, se conoce como inmunoglobulina de secreción (sIgA). La
IgA también se encuentra en el suero, principalmente como el isotipo IgA1,
producido por los linfocitos B de la médula ósea, en tanto el subtipo IgA2 está
presente en las secreciones. Como parte del RLB, la IgA se encuentra en la forma
monomérica y tiene una semivida de casi 6 días.

419
 La IgE es un anticuerpo monomérico ligeramente mayor que la IgG, pero con una
semivida relativamente breve, de alrededor de 3 días. La IgE se une ávidamente a
través de su región Fc a las células, como las cebadas, los basófilos y los eosinófilos,
que participan en las reacciones alérgicas y la inmunidad contra parásitos.

Actividad de los anticuerpos

Los anticuerpos actúan contra antígenos en tres formas: los neutralizan, los opsonizan
o estimulan la fijación del complemento, para ayudar a los fagocitos.
1. Neutralización. Los anticuerpos pueden unirse a los antígenos y formar complejos
antígeno-anticuerpo, fácilmente reconocibles, que son retirados por fagocitosis. Los
anticuerpos pueden también inmovilizar y aglutinar a los agentes infecciosos, de
manera que un virus no pueda penetrar a la célula huésped o un microbio no pueda
colonizar tejidos de mucosas.
2. Opsonización. Los anticuerpos IgG se unen a las células infectadas por bacterias o
virus en la región Fab. Así, el ente patógeno es “etiquetado” u “opsonizado” para su
destrucción por radicales libres y enzimas o por fagocitosis. Para la fagocitosis, la
porción Fc del anticuerpo se une a los receptores Fc de los fagocitos. Algunos
componentes del complemento (p. ej., C3b y C4b) pueden actuar también como
opsoninas.
3. Fijación del complemento. El complemento está constituido por un grupo de al
menos nueve proteínas distintas que circulan en el plasma en forma inactiva, pero
involucra a casi 25 proteínas y sus fragmentos (fig. 10-7). Cuando las proteínas
inactivas se hidrolizan, se activan. Ocurre una serie de sucesos cuando la primera
proteína, C1, reconoce complejos anticuerpo-antígeno de IgM o IgG preformadas
(vía clásica). Hay un segundo ingreso a esta vía, donde los complejos entre
moléculas de manosa bacterianas y la proteína plasmática, lectina de unión a
manosa, inician la serie de sucesos (vía de lectina). La proteína C reactiva (CRP)
puede también proveer un segundo ingreso a esta vía por activación directa de C1.
La serie de sucesos lleva a la formación de la convertasa de C3 mediante la
activación de C4 y C2, y así la convertasa tiene la forma C4b2a.

420
 Una variante homóloga de la convertasa de C3 (C3bBb) también se forma en una
vía alternativa, que se activa por pequeñas cantidades de C3b, que se hidrolizan
espontáneamente a partir de C3. Cuando C3b se une a las células humanas es
inactivada rápidamente. Sin embargo, C3b se torna protegida cuando se une a las
superficies de células microbianas y forma la convertasa C3 mediante los factores D
y B. El complejo se estabiliza mediante la properdina (factor P). Hay un ingreso
lateral a esta vía, donde los complejos entre moléculas bacterianas de manosa y la
proteína plasmática leptina de unión de manosa inician la serie de sucesos (vía de
lectina). En comparación con la vía clásica, la alternativa es más rápida, pero requiere
de antígenos microbianos específicos para su activación.
Las convertasas de C3 de ambas vías llevan a la formación de la fracción C3b del
complemento, que activa a la convertasa C5, otra enzima crítica en la serie, que forma
C5b. En la vía clásica, la C5 convertasa se crea cuando la C3b se une a la C4b2a
(C4b2a3b), y en la vía alternativa cuando C3b se une a C3bBb (C3bBbC3b). La
fracción C5b y las cuatro proteínas del complemento, C6, C7, C8 y C9, forman el
complejo de ataque de membranas (CAM). El CAM tubular se inserta en la
membrana de la célula objetivo por su naturaleza hidrofóbica, lo permite el paso libre
de pequeñas moléculas, iones y agua, con el resultado de la muerte de la célula
objetivo.
Se pueden usar las cifras séricas de C3 y CRP para valorar la inflamación en un
paciente. Las cifras séricas bajas de C3 indican que se está consumiendo (activado)
en las vías de activación del complemento, en tanto una cifra elevada de CRP se
correlaciona con un aumento de la inflamación.

421
 Figura 10-7 El sistema del complemento ataca la superficie de las células extrañas. Más de 20 proteínas
del complemento (C) se aúnan a la actividad de los anticuerpos en una serie de sucesos para eliminar entes
patógenos. El propósito es producir opsonina C3b, anafilatoxinas, quimioatrayentes C4a, C3a y C5a, y el
complejo de ataque de membranas (CAM). El CAM se inserta en las membranas de las células y causa su
lisis. Los complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ab) y otros (p. ej., proteína C reactiva y los componentes de la
vía de lectina) activan la vía clásica. La fracción C3 hidrolizada espontáneamente y las moléculas de
superficie del ente patógeno (p. ej., lipopolisacáridos) activan la vía alterna y otras (p. ej., componentes de la
vía de lectina). Se inicia la vía de lectina en respuesta a las superficies microbianas (manosa). Las vías clásica
y alternativa utilizan enzimas estructuralmente diferentes, pero funcionalmente idénticas, C3 convertasa y C5
convertasa.

INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA

La inflamación es la respuesta inicial del cuerpo a las infecciones o los traumatismos.
Aunque la infección microbiana es probablemente la causa más frecuente de
inflamación, muchos tipos de lesión tisular pueden también originar reacciones

422
inflamatorias e incluyen las mecánicas, por radiación, quemaduras, congelación,
irritantes químicos y necrosis tisular por carencia de oxígeno y nutrimentos. El
cuerpo inicia una serie inespecífica de procesos fisiológicos en los tejidos
vascularizados que involucran a elementos del sistema inmunitario innato, con el
propósito de reparar el daño celular y restablecer el tejido a su funcionamiento
normal.
• En una respuesta normal, la inflamación es de autoinicio, autopropagación temporal
y autoterminación.
• La inflamación es una respuesta necesaria ante la lesión tisular y no se puede
pensar en la vida humana en su ausencia.
• Por otro lado, la inflamación a veces exagera en sus reacciones, lo que lleva a un
círculo vicioso de lesión repetida y afección persistente.
• La inflamación está estrechamente vinculada con todos los tipos de enfermedad, de
modo que el tratamiento antiinflamatorio es esencial en muchos casos.

La inflamación aguda es un proceso breve y se caracteriza por cinco

signos cardinales
La inflamación es un mecanismo de protección que involucra a células inmunitarias,
vasos sanguíneos y mediadores celulares. La inflamación es una respuesta general y,
por lo tanto, parte del mecanismo innato de inmunidad, en comparación con el
adaptativo, que es específico de cada microorganismo patógeno. El propósito de la
inflamación es (1) eliminar la causa inicial de lesión tisular, (2) eliminar las células
necróticas y retirar el tejido dañado a causa del ataque inicial, y (3) iniciar la
reparación de los tejidos. Los signos clásicos de inflamación aguda siguen un patrón
común, con el primer signo constituido por eritema, seguido por aumento de
temperatura, edema y dolor.
Con el conocimiento creciente de la complejidad de la inflamación, se han emitido
muchos modelos para expandir la información acerca de estos cuatro signos con el fin
de clasificar la gran variedad de respuestas inflamatorias. Sin embargo, por lo
general, aún no se aplican en la clínica, más allá de la adición de un quinto signo, la
pérdida de función, que es consecuencia de la actividad tisular bajo condiciones
ajenas a la homeostasis y con gasto de energía en los procesos de reparación.

La inflamación aguda es un proceso en tres pasos que implica

vasodilatación y migración celular de la sangre a los tejidos
La inflamación se puede clasificar como aguda o crónica. La inflamación aguda es la
respuesta inicial del cuerpo e implica el traslado de los leucocitos, en especial
granulocitos, de la sangre a los tejidos dañados. La inflamación prolongada se conoce
como inflamación crónica e implica una desviación en el tipo de las células presentes
en el sitio lesionado. Este cambio progresivo en los tipos de células desencadena el
proceso de destrucción y reparación.
Al inicio de una infección, quemadura u otro tipo de lesión, se inicia la

423
inflamación aguda por células ya presentes en el tejido dañado, sobre todo por
macrófagos residentes, células dendríticas, células de Kupffer y cebadas, que liberan
mediadores inflamatorios que producen cambios funcionales en los tejidos. Uno de
los cambios inmediatos observados en la inflamación aguda es la vasodilatación y,
por lo tanto, el aumento de la permeabilidad. La vasodilatación incrementa el flujo
sanguíneo a la zona lesionada, a veces hasta por 10 tantos. Adicionalmente, las
paredes vasculares presentan escapes, por un lado, como resultado de la necrosis
relacionada con la lesión de las células endoteliales, y por otro, como resultado de su
retracción por señales químicas. La histamina, liberada por las células cebadas, los
basófilos, los eosinófilos y las plaquetas, es un mediador químico importante de este
proceso.
Agua, sales y pequeñas proteínas, como el fibrinógeno, escapan del plasma hacia
la zona dañada. El fibrinógeno forma redes de fibrina para atrapar microorganismos.
El líquido que escapa se denomina exudado, o pus en el caso de una herida infectada.
Si una zona infectada presenta licuefacción adicional y se aísla del tejido circundante,
constituye un absceso. Las ampollas, cúmulos de linfa, pueden formarse en respuesta
a quemaduras, infecciones o agentes irritantes.
Los leucocitos sanguíneos son atraídos y emigran hacia el tejido inflamado, en un
proceso regulado que evoluciona en tres pasos: en el primero, llamado marginación,
se reclutan neutrófilos y forman puentes constituidos por selectinas con las células
endoteliales en los sitios inflamados, las selectinas P y E en las células endoteliales y
las L en los neutrófilos.
En el segundo paso, llamado de rodamiento, los neutró filos se desplazan por el
endotelio como planta rodadora, dado que los puentes inicialmente son laxos y se
forman y desprenden de manera continua. En un momento dado, se establece una
conexión más firme entre las integrinas, sobre los neutrófilos, y las moléculas de
adhesión intracelular y vascular, en el lado endotelial.
En el tercer paso, de extravasación de leucocitos, conocido comúnmente como
diapédesis o transmigración, los neutrófilos migran activamente a través de la
membrana basal del vaso sanguíneo hacia los tejidos, con ayuda de la conexión firme
a las células endoteliales, pero sin dañarlas. Después de los neutrófilos, se atraen
monocitos, que se diferencian en macrófagos cuando abandonan la sangre.
Posteriormente, se presentan los linfocitos. La aparición de aumento de las células no
granulosas, monocitos y linfocitos, marca la transición a la inflamación crónica.

Los mediadores de inflamación desarrollan y mantienen la respuesta

inflamatoria
Los mediadores inflamatorios son moléculas solubles que actúan localmente en el
sitio del daño y coordinan las respuestas inflamatorias.
Los mediadores exógenos (producidos fuera del cuerpo) incluyen endotoxinas,
una familia de toxinas bacterianas relacionadas con el complejo LPS de las bacterias
gramnegativas. Se liberan endotoxinas de las bacterias lisadas, que se unen a
receptores en los monocitos y macrófagos, y los activan.
Los mediadores endógenos (producidos dentro del cuerpo) se liberan de las

424
células lesionadas o activadas en el sitio de inflamación. Se sabe de numerosas
sustancias que regulan la inflamación, muchas de ellas al parecer con una función
redundante. En la tabla 10-5 se enlistan algunas de ellas. Algunas se mencionaron
como parte del sistema inmunitario innato, lo que demuestra la estrecha interacción
entre las dos respuestas inmunitarias.

Muchos mediadores pueden interactuar con múltiples receptores, a menudo

ejerciendo diversas funciones. Por ejemplo, la histamina interactúa con tres
receptores. Sus receptores H1 median efectos vasculares proinflamatorios agudos, en
tanto la activación de los receptores H2 da como resultado acciones antiinflamatorias.
Los receptores H3 participan en el control de la secreción de histamina.
Desde un punto de vista estructural, los mediadores de inflamación pertenecen a
muchas categorías diferentes, como proteínas (p. ej., complemento, anticuerpos y
reactivos de fase aguda), lípidos (p. ej., prostaglandinas y el factor activador de
plaquetas), aminas (p. ej., histamina), gases (p. ej., óxido nítrico), cininas (p. ej.,
bradicinina) y neuropéptidos (p. ej., sustancia P).
Muchos mediadores derivados del plasma están presentes como precursores y
necesitan una escisión enzimática para tornarse activos. Por ejemplo, la trombina es
necesaria para transformar el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, para los

425
coágulos sanguíneos. Los mediadores derivados de células pueden estar preformados
(p. ej., histamina) o sintetizarse, según se requiera, (p. ej., prostaglandinas).

Las características de las citocinas inflamatorias proporcionan

marcadores biológicos de la intensidad de la inflamación
Una clase importante de mediadores es el de las citocinas, que son productos
celulares recién sintetizados en respuesta a estímulos inmunitarios. Por lo general,
actúan en distancias cortas y durante lapsos breves. Abarcan a las linfocinas
(citocinas sintetizadas por linfocitos), monocinas (producidas por monocitos),
quimiocinas (quimioatrayentes, fabricadas por diversas células) e interleucinas [IL]
fabricadas por un leucocito y que actúan sobre otros).
Ciertas enfermedades inflamatorias se presentan con citocinas características; por
lo tanto, la inhibición de las citocinas proinflamatorias puede ayudar a su tratamiento.
La tríada clásica de citocinas proinflamatorias incluye a IL-1, IL-6 y TNF-α. A
continuación, se presentan las fuentes, los sitios de acción principales y las
actividades primordiales, junto con las de IL-8 e INF-γ, dos factores adicionales de
importancia clínica.
La interleucina-1 (IL-1): es producida por fagocitos, linfocitos, células
endoteliales y otras, dirigida a linfocitos, macrófagos y células endoteliales. Activa a
las células, aumenta la expresión de moléculas de adhesión e induce la fiebre y la
secreción de proteínas de fase aguda.
La interleucina-6 (IL-6): es producida por linfocitos, macrófagos, fibroblastos y
células endoteliales. Dirigida a linfocitos B y hepatocitos. Además de la
diferenciación de linfocitos B, promueve la producción de proteínas de fase aguda y
la fiebre.
El factor α de necrosis tumoral (TNF-α): se deriva de macrófagos, células
cebadas, linfocitos y células endoteliales, dirigido a sitios y con efectos similares a
los de IL-1. Adicionalmente, estimula la angiogenia y tiene otras funciones, además
de la inflamación.
La interleucina 8 (IL-8): fue objeto de cambio de nombre a CXCL8, porque es
una quimiocina producida por los macrófagos, células endoteliales y fibroblastos,
dirigida a neutrófilos, basófilos y linfocitos T. Sus principales actividades son
quimiotaxis y angiogenia.
El interferón γ (IFN-γ): es producido por los linfocitos T y los linfoblastos
citolíticos, dirigido a los leucocitos, las células de los tejidos y los linfocitos T
auxiliares. Durante la inflamación, activa a los fagocitos y favorece la adherencia de
los leucocitos al endotelio.
En respuesta a IL-1, IL-6 y otras, el hígado produce proteínas sanguíneas de fase
aguda, de las que un miembro importante es la proteína C reactiva, cuya
cuantificación se usa para vigilar la intensidad y el progreso de algunas enfermedades
cardiovasculares. Otro ejemplo es el de las proteínas amiloides A séricas de fase
aguda (ASAA). Una de sus funciones es reclutar células inflamatorias en el sitio de la
inflamación. La concentración sanguínea de A-SAA pudiese aumentar hasta 1 000
veces durante la inflamación; por lo tanto, se usan las A-SAA como marcadores de

426
algunas enfermedades autoinmunitarias.

La inflamación aguda es un proceso estereotípico, muy complejo, que

termina por sí mismo
La biología molecular moderna agrega muchos estratos adicionales de complejidad al
modelo de inflamación aguda presentado como proceso estereotípico del sistema
vascular. Por ejemplo, se ha demostrado que factores independientes de la
vasculatura pueden desencadenar y regular aspectos tanto de la inflamación como de
la reparación. La vibración y la hipoxia pueden causar liberación de histamina por las
células cebadas (desgranulación), y, por lo tanto, iniciar sucesos inflamatorios. La
carga mecánica sobre los fibroblastos de los tendones puede regular su respuesta
durante la inflamación, promover su destrucción ante cargas elevadas y protegerlos
de la apoptosis inflamatoria ante cargas bajas. Además, las moléculas
proinflamatorias pueden tener regulación ascendente sin invasión concomitante
alguna y estimulación de células inflamatorias.
En circunstancias normales, la inflamación aguda termina por sí misma. Los
mediadores químicos desaparecen, ya sea por su semivida breve o porque son
inactivados por enzimas (p. ej., las cininasas inactivan a las cininas). Se consumen
sustratos y el flujo de linfa aleja a los mediadores más rápido de lo que se pueden
producir. Las citocinas antiinflamatorias, como IL-4, IL-10 y el factor β de
transformación del crecimiento (TGF-β) inducen la reparación del tejido dañado.
Después de la inflamación, el tejido que tiene capacidad de regeneración se
restablecerá casi por completo; de otra manera, se presenta la formación de una
escara.

INFLAMACIÓN CRÓNICA
La inflamación crónica corresponde a la incapacidad de resolver su forma aguda y
suele causar daño corporal grave. La inflamación crónica aparece cuando el agente
causal y el huésped no son lo suficientemente fuertes para eliminar uno al otro (p. ej.,
en el caso de osteomielitis, la infección ósea), cuando hay una exposición prolongada
al agente tóxico (p. ej., silicosis por inhalación de polvo cristalino de sílice) o como
parte de un proceso patológico autoinmunitario (p. ej., artritis reumatoide [AR]).
También puede desarrollarse sin ser precedida por la inflamación aguda (p. ej., en la
tuberculosis).
La inflamación crónica puede durar semanas, meses o años, y lleva a la aparición
de heridas crónicas, constituidas por tejido conectivo en una disposición laxa (tejido
de granulación), infiltrado de fibroblastos y células inflamatorias. El tipo de célula
inflamatoria predominante es el monocito/macrófago. Se trata del único tipo de célula
presente en el caso de la inflamación crónica resultante de un agente no antigénico,
como el material de sutura. En el caso en que los agentes lesivos sean también
antigénicos, aparecen otros tipos celulares, como linfocitos, células plasmáticas y
eosinófilos.
La inflamación crónica se caracteriza por el daño tisular constante por especies

427
reactivas de oxígeno y nitrógeno, y proteasas secretadas por las células inflamatorias.
Otros productos, como el ácido araquidónico y las citocinas proinflamatorias,
amplifican y propagan el daño, lo que debilita el cuerpo y lo hace todavía más
susceptible a la infección e inflamación adicionales. Se trata de un círculo vicioso que
lleva a síntomas clínicos típicos de enfermedades inflamatorias crónicas, como AR,
ateroesclerosis o psoriasis.
La inflamación avasalladora combinada con supresión inmunitaria puede llevar al
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que se denomina septicemia cuando la
inflamación es producto de una infección. En casos graves, pudiese llevar a la falla
orgánica y la muerte.
Las enfermedades inflamatorias crónicas pueden afectar a todo segmento corporal
y suelen señalarse añadiendo al sustantivo correspondiente el sufijo “itis”. Por
ejemplo, miocarditis es la inflamación del corazón y nefritis es la inflamación del
riñón. Algunos estados inflamatorios no siguen la terminología convencional. El más
frecuente es el asma. Otro ejemplo es la neumonía, término que se usa más a menudo
que “neumonitis”, para referirse a la infección inflamatoria crónica del pulmón.

La inflamación crónica es tanto un síntoma como una causa de

enfermedad
La participación de la inflamación en las enfermedades que tradicionalmente no se
clasifican como inflamatorias ha sido vista con interés considerable. De hecho, hoy se
reconoce a la inflamación como el componente patológico crítico que subyace a
muchas enfermedades, desde la de Alzheimer y la de Parkinson hasta la diabetes y
ciertos tipos de cáncer (p. ej., cáncer de colon).
Aunque se ha reconocido la asociación entre inflamación y enfermedad durante
mucho tiempo, la primera se consideró principalmente resultado, más bien que causa,
de la última. Los estudios muestran claramente que el ciclo destructivo
autoestimulado entre el estrés oxidativo y la inflamación resultante, causa mayor
estrés oxidativo y contribuye a la aparición de enfermedades crónicas. Esta cadena de
sucesos puede inicialmente presentarse en un ámbito bajo, asintomático, que lleva a
la especulación de que la inflamación crónica subaguda pudiese ser causa de varias
enfermedades.

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Los corticoesteroides son los fármacos antiinflamatorios más poderosos de que se
dispone en la actualidad. Inhiben la acumulación de neutrófilos en los sitios de
inflamación (véase Neuroendoimunología) pero también tienen efectos amplios sobre
otras células y los procesos inflamatorios. Ése es el motivo de los abundantes efectos
secundarios que van desde la osteoporosis hasta la alteración del eje hipotálamo-
hipofisario.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides inhiben a la ciclooxigenasa (COX),
involucrada en la producción de prostaglandinas. Hay al menos dos isoformas de esta
enzima: la COX1 que se encuentra en las plaquetas y cataliza la producción de

428
tromboxano A2, cuya inhibición lleva a la limitación de la coagulación sanguínea,
por lo que se usan sus inhibidores como anticoagulantes; y la COX2, que se expresa
en los vasos sanguíneos y los macrófagos en respuesta a la inflamación y lleva a la
producción de la prostaglandina I2. Los fármacos que específicamente bloquean a la
COX-2 pueden disminuir el dolor por inflamación. Sin embargo, ambas, COX-1 y
COX-2 están presentes en muchos más sitios, motivo de los abundantes efectos
secundarios farmacológicos de los inhibidores de la COX.
Los tratamientos alternativos incluyen una amplia variedad de sustancias
naturales con características antioxidantes y antiinflamatorias, pero a menudo con
mecanismos de acción no bien dilucidados, e incluyen nutrimentos como la vitamina
E; plantas como la camomila o manzanilla, y complementos, como las glucosaminas,
por nombrar unos cuantos.
Debido a los efectos secundarios o la incertidumbre relacionada con muchos
fármacos antiinflamatorios, que a menudo rebasan a sus beneficios, un objetivo
principal de la investigación médica del siglo xxi es desarrollar nuevas estrategias
contra la inflamación. Los fármacos más recientes, en general, pretenden dirigirse a
vías específicas en lugar del proceso inflamatorio general. Por ejemplo, los
modificadores de leucotrienos, una clase relativamente nueva de medicamentos
antiinflamatorios para pacientes con asma, bloquean específicamente a los productos
del metabolismo del ácido araquidónico y pueden combatir una crisis de asma,
incluso antes de que empiece (Enfoque clínico 10-1).

ENFOQUE CLÍNICO | 10.1

Alergias y asma

L ossusceptibles
datos epidemiológicos confirman lo que muchos padres sospechan: sus hijos son más
a las alergias que ellos cuando eran pequeños. En los últimos 30 años, la prevalencia
de alergias ha aumentado en Estados Unidos y en el mundo; aún más de manera proporcional en los
países con mayor desarrollo en comparación con aquellos en proceso de serlo, y en las áreas urbanas en
comparación con las rurales.
Una hipótesis, a menudo conocida como modelo de higiene, propone que los niños que no están
expuestos a suficientes antígenos en la infancia no desarrollan adecuadamente su respuesta de linfocitos
T auxiliares 1, lo que lleva a un desequilibrio en favor de las respuestas de linfocitos T auxiliares 2, que
están presentes desde el nacimiento. Aunque esta hipótesis es controvertida por ser demasiado simplista,
no se discute que las diversas manifestaciones de la inflamación alérgica es el resultado de la activación
errónea de células T auxiliares 2.
El asma es un trastorno alérgico frecuente. Casi 23 millones de personas, incluidos
aproximadamente 7 millones de niños, padecen asma, la cual pertenece al tipo de trastornos de
hipersensibilidad de tipo I y se caracteriza por la estenosis excesiva de las vías respiratorias en respuesta
a muchos estímulos.
Los alergenos típicos que causan asma atópica (también llamada extrínseca o alérgica) son caspa de
animales, excremento de ácaros del polvo, polen del césped y antígenos de cucarachas. El ejercicio
extenuante o la preocupación pudiesen desencadenar un asma no atópico.
Los síntomas de ambos tipos de asma son similares, e incluyen sibilancias, disnea, rigidez de tórax y
tos, causados por la inflamación crónica de las vías respiratorias, que produce edema. La producción de
moco excesivo, la broncoconstricción, y el aumento de los depósitos de colágena exacerban aún más la
restricción de las vías aéreas desde y hacia los pulmones.
El desarrollo de los síntomas de asma finalmente depende de la presencia de linfocitos T auxiliares
2, que secretan citocinas características, de las que la interleucina-4 activa a linfocitos B para producir

429
 anticuerpos IgE, que se unen a células cebadas, eosinófilos y otras células de vías aéreas a través de
receptores específicos para las porciones Fc de los anticuerpos. En encuentros subsiguientes con el
antígeno, ocurre enlace cruzado de IgE en las células cebadas y los eosinófilos, que lleva a su activación
y liberación de histamina y leucotrienos. Éste y otros factores de inflamación reclutan células
inflamatorias que incluyen linfocitos T auxiliares 2 adicionales al pulmón, con el resultado de un ciclo
inmunitario de retroalimentación positiva lesivo. La IL-4, junto con IL-9, también son necesarias para la
maduración de las células cebadas, y junto con IL-5 para reclutar eosinófilos.
Se dispone de diversos tratamientos que interfieren con procesos alérgicos diversos. Los fármacos
antihistamínicos para tratar el asma atópica se dirigen a receptores H1 o evitan la liberación de
histamina por las células cebadas. La epinefrina y los agonistas selectivos β2 para el tratamiento de la
anafilaxia sistémica regulan al sistema nervioso simpático (véase Neuroendoimunología). Los
corticoesteroides y los antagonistas del receptor de leucotrienos son útiles para suprimir la inflamación.
La inmunoterapia (también llamada hiposensibilización o desensibilización) implica inyecciones
subcutáneas que contienen dosis gradualmente crecientes de un extracto de alérgeno. El sistema
inmunitario responde con aumento creciente de las cifras de anticuerpos IgG y síntesis de menos
anticuerpos IgE, lo que parece ayudar al paciente a evitar reacciones muy notorias cuando se encuentra
después al alérgeno en forma natural. Los pacientes bajo inmunoterapia de alérgenos están en riesgo de
presentar anafilaxia sistémica. Deberían vigilarse las titulaciones de anticuerpos durante el proceso de
hiposensibilización para asegurar que el paciente esté sintetizando menos anticuerpos IgE, de modo que
el tratamiento no esté aumentando su concentración.

TRASPLANTE DE ÓRGANOS E INMUNOLOGÍA

Tanto órganos como tejidos pueden trasplantarse. Los primeros incluyen corazón,
hígado, pulmones, páncreas, intestino y timo. Los tejidos de trasplante incluyen
córnea, piel, válvulas cardiacas, venas, huesos y tendones. Estos últimos dos también
se conocen como injertos musculoesqueléticos. En todo el mundo, el riñón es el
órgano de más frecuente trasplante, si bien los musculoesqueléticos (hísticos) rebasan
por más de diez tantos al del riñón.
Está indicado el trasplante de órganos cuando ha ocurrido un daño irreversible y
no pueden aplicarse tratamientos alternativos. A principios de la década de 1950 se
trasplantó el primer riñón humano a un hermano gemelo idéntico del donador. Tal
trasplante se denomina isoinjerto, porque el donador y el receptor son genéticamente
idénticos. En el año 2014, se trasplantaron ~17 000 riñones en Estados Unidos, con
frecuencia máxima aloinjertos, es decir, entre personas genéticamente diferentes.
Riñones, pulmones e hígado pueden provenir de donadores vivos, debido a que una
persona puede vivir con un riñón o un pulmón, y porque el tejido hepático se
regenera. Los trasplantes de corazón, pulmón total, páncreas y córnea, se hacen a
partir de donadores difuntos. Los trasplantes llamados no vitales se refieren a la
sustitución de partes corporales como manos, rodillas, útero, tráquea y laringe.
El tejido que se trasplanta en la misma persona de un lugar a otro se denomina de
autoinjerto. La piel y los vasos sanguíneos son origen de los tejidos para tales
trasplantes.
Aunque tecnológicamente, el trasplante es una opción terapéutica viable, está
limitada principalmente por la inmensamente mayor demanda de órganos, en
comparación con su disponibilidad. Un intento por superar la carencia de órganos de
donador es el de xenoinjerto, en el que se usa tejido animal para sustituir órganos
humanos.
Otras dos formas de sustitución de tejidos son el desarrollo de órganos artificiales

430
y el trasplante de citoblastos, que pueden regenerar órganos por completo
funcionales. Este último es el “santo grial” de la restitución de órganos, porque el
nuevo tejido no se reconocería como extraño si los citoblastos proviniesen del mismo
receptor. Sin embargo, hasta hoy, estas alternativas no funcionan tan bien como los
órganos de aloinjerto.
Hay muchos aspectos a considerar, y retos a superar, que involucran problemas
éticos, sociales y legales. Para nombrar solo unos cuantos, los xenotrasplantes pueden
introducir nuevas enfermedades a los seres humanos y llevar al manejo irrespetuoso
de los animales. El uso de órganos de animales y artificiales puede dar origen a
problemas de autoestima, como resultado de la presencia de un tejido no humano en
el cuerpo, y el tratamiento con citoblastos puede conferir el riesgo de presentar cáncer
(Enfoque clínico 10-2).

La histocompatibilidad es el criterio de importancia máxima en la

donación de órganos
El principal motivo de la escasez de órganos de donador es que se necesita que la
sangre y los tejidos del donador y el receptor tengan marcadores inmunogénicos
similares, con el fin de evitar el rechazo. Por ejemplo, virtualmente todos los riñones
con grupo sanguíneo ABO incompatible entre donador y receptor se rechazan en
minutos.

ENFOQUE CLÍNICO | 10.2

Trasplante de médula ósea

C uando un paciente presenta una enfermedad terminal de la médula ósea, como leucemia o anemia
aplásica, a menudo la única posibilidad de curación es un trasplante de médula ósea,
procedimiento en el que se usan células de médula ósea saludables para sustituir al sistema
hematopoyético enfermo del paciente.
Para identificar un donador apropiado, se estudian los leucocitos sanguíneos de donadores
prospectivos, por lo general parientes cercanos, para precisar si sus patrones antigénicos son
compatibles con los del paciente. Un trasplante tiene éxito solo si los antígenos leucocitarios humanos
del donador se parecen mucho a los del receptor. Debido a que hay varias determinantes antigénicas y
cada una puede ser ocupada por cualquiera de varios genes, hay miles de posibles combinaciones de
antígenos leucocitarios. La probabilidad de que las células de una persona semejen de manera aleatoria a
las de otra es menor de una en un millón.
La composición antigénica de los leucocitos en la médula ósea y la sangre periférica es idéntica, de
modo que el análisis de los leucocitos sanguíneos suele proveer suficiente información para precisar si
las células trasplantadas se injertarán con éxito. En la actualidad se estudian los hemocitoblastos
periféricos para ver si pueden usarse tan eficazmente como los hemocitoblastos de médula ósea, lo que
disminuiría al mínimo el dolor y los riesgos para los donadores.
Si son significativamente diferentes del tipo de tejido del receptor, los leucocitos trasplantados tal
vez se detecten como extraños por su sistema inmunitario y, por lo tanto, se rechacen; esto es un
fenómeno denominado respuesta de hospedador contra injerto. Sin embargo, esto con frecuencia tiene
poca importancia, porque el sistema inmunitario del paciente presenta supresión y no puede reaccionar
con fortaleza.
El principal problema del trasplante de la médula ósea es el hecho de que los linfocitos T funcionales
en el injerto reconocen al tejido del hospedador como extraño y montan una respuesta inmunitaria, la
llamada enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que a menudo se inicia con un exantema, ya

431
 que los linfocitos trasplantados invaden la dermis y pueden culminar con la muerte, conforme los
linfocitos destruyen todo órgano, aparato y sistema, de quien recibe la médula.
Hay varios otros métodos para disminuir la morbilidad de los trasplantes de médula ósea. Los
agentes inmunosupresores, incluidos esteroides, ciclosporina y antisuero contra linfocitos T, disminuyen
eficazmente la función inmunitaria de los linfocitos trasplantados. Otro abordaje útil implica el retiro
físico de los linfocitos T de la médula ósea antes del trasplante.
La médula ósea carente de linfocitos T tiene mucha menor capacidad de causar una EICH aguda que
la médula ósea no tratada. Estas técnicas han aumentado sustancialmente la cifra potencial de donadores
de médula ósea para un paciente determinado.

Para un trasplante exitoso, es de gran relevancia que el receptor no tenga o

desarrolle anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano (ALH) del donador.
Los ALH son los antígenos humanos del CMH, proteínas de CMH de clases I y II.
Los antígenos de CMH clase I están presentes en la superficie de la mayor parte de
las células corporales, pero se descubrieron en primer término en leucocitos. Son
antígenos del CMH de clase I, ALH-A, ALH-B y ALH-C, y son antígenos del CMH
de clase II, ALH-DP, ALH-DQ y ALH-DR, presentes en APC específicas. Hay
numerosos alelos de cada uno de los antígenos ALH. Como requerimiento mínimo,
los médicos de trasplantes estudian solo seis de los principales antígenos ALH (dos
A, dos B y dos DRB1) para precisar la compatibilidad de los donadores con los
pacientes. Sin embargo, la investigación ha mostrado que la compatibilidad de más
antígenos ALH y los factores adicionales como raza, edad y sexo mejoran las
posibilidades del paciente de un trasplante exitoso.
Si bien la tipificación tisular disminuye el riesgo de rechazo de un trasplante, la
compatibilidad entre donador y receptor nunca es perfecta (excepto entre gemelos
idénticos), y la realidad de la práctica clínica requiere la transferencia de órganos
entre pares menos bien compatibles. Así, los síntomas clínicos resultantes de ataques
inmunitarios sobre el trasplante son bastante frecuentes. En la tabla 10-6 se resumen
los tres tipos diferentes de rechazo de injertos de acuerdo con el tiempo transcurrido
después del trasplante.
Los fármacos inmunosupresores disminuyen mucho el riesgo de rechazo. Hay
numerosos métodos disponibles para inhibir diferentes procesos inmunitarios.
Muchos de ellos regulan de manera descendente las respuestas no deseadas de los
linfocitos T. Se usa la destrucción total de linfocitos T y otros leucocitos por
irradiación de todo el cuerpo antes del trasplante de médula ósea (véase el capítulo 9).
Sin embargo, el sistema inmunitario comprometido de un paciente de trasplante de
médula ósea lo predispone a desarrollar la enfermedad de injerto contra huésped
(EICH).

TRASTORNOS INMUNITARIOS
En la tabla 10-7 se presenta una lista de trastornos inmunitarios que no pretende ser
exhaustiva, sino proporcionar una base que pudiese ampliarse en cursos de patología;
está organizada en trastornos de hipersensibilidad, por inmunodeficiencia y
autoinmunitarios.
Muchas enfermedades involucran mecanismos que se ajustan en varias de las

432
categorías presentes en la tabla, un ejemplo de ellas es la artritis reumatoide (AR).
Se cree que un antígeno desconocido estimula la producción de anticuerpos,
característica de la hipersensibilidad tipo III, e inicia la AR, lo que lleva al daño
articular, y como resultado, la liberación de autoantígenos, que perpetúan el proceso
patológico en la forma típica de una enfermedad autoinmunitaria. Se reclutan
linfocitos T y se activan los macrófagos, lo que lleva a una inflamación crónica. Las
respuestas inmunitarias con predominio de los linfocitos T auxiliares 1,
características de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV, mantienen la
enfermedad.

La disfunción inmunitaria se debe a sobrerreacción, falta de

respuesta y respuesta incorrecta
Como se mencionó antes, bajo condiciones normales, cuando se resuelve la infección,
la respuesta inflamatoria termina de manera activa, para prevenir un daño innecesario
a los tejidos. El fracaso en lograrlo da como resultado la inflamación crónica y el
daño tisular. De acuerdo con ello, el sistema inmunitario debe ser sensible a los entes
patógenos y usar suficiente poder para defenderse, debido a que incluso pequeñas
cifras de microorganismos residuales pudiesen pronto volver a dañar al cuerpo, pero
este principio conlleva el riesgo de exagerar. El asma, la fiebre mediterránea familiar
(crisis recurrentes de peritonitis, pleuritis y artritis), y la enfermedad de Crohn (una
enfermedad inflamatoria intestinal), son ejemplos donde la inflamación crónica lleva
a trastornos inmunitarios y daño tisular.

Sobrerreacción
Los trastornos inmunitarios más frecuentes se deben a una sobrerreacción del sistema
inmunitario y se conocen como alergias, o anafilaxia, en el caso de las formas
graves. Las alergias se clasifican en cuatro tipos, trastornos de hipersensibilidad tipo I
a IV (véase tabla 10-7). Dependiendo de la sensibilidad de la persona afectada, las
alergias pueden causar síntomas localizados o sistémicos. Las reacciones localizadas
suelen ser bifásicas, con una respuesta inmediata resultante principalmente de la
histamina (eritema, ampollas y rubor), y una respuesta diferida que puede durar varias
horas. Las reacciones sistémicas pudiesen poner en riesgo la vida por la pérdida
súbita de presión arterial como resultado de la vasodilatación general y la obstrucción
de vías aéreas resultante de la contracción del músculo liso.

Inmunodeficiencia
La inmunodeficiencia (o deficiencia inmunitaria) es un trastorno en el que la
capacidad del sistema inmunitario de luchar contra infecciones está comprometida o
ausente. Muchos trastornos entran en esta categoría, si bien el número de pacientes
con enfermedades por inmunodeficiencia congénitas es bajo.
El estudio de estas enfermedades aporta importantes discernimientos en la
inmunología celular y molecular. Por ejemplo, la enfermedad por inmunodeficiencia
combinada grave (SCID), conocida comúnmente como “enfermedad del niño de la

433
burbuja”, representa un grupo de afecciones congénitas caracterizadas por poca o
ninguna respuesta inmunitaria. La investigación mostró que, en la forma ligada a X
de la SCID, los linfocitos T son disfuncionales como resultado de una mutación de la
cadena γ del receptor de IL-2. Las consecuencias inmunitarias de pasar por alto las
señales de la IL-2 son graves y pueden llevar a la muerte del paciente en el primer
año de vida.

TABLA Tipos de rechazo de injerto

10-6

Tipo Tiempo Motivos

Hiperagudo De minutos a horas Los anticuerpos preformados contra
el donador desencadenan
reacciones de hipersensibilidad tipo
II (destrucción celular mediada por
anticuerpos)
Agudo De días a semanas La incompatibilidad ALH o la
conexión inapropiada con el aporte
de sangre desencadena una
activación de linfocitos T y
reacciones de hipersensibilidad tipo
IV (linfocitos TH1 CD4+ y
macrófagos activados); se complica
por el rechazo mediado por
anticuerpos.
Crónico De meses a años No definido; participan
mecanismos celulares y humorales;
mediado por factores de
crecimiento y mecanismos de
reparación; es posible la recurrencia
de la enfermedad.

ALH, antígeno leucocitario humano; TH1 CD4+, linfocito T auxiliar de tipo 1 CD4+.

TABLA Trastornos inmunitarios

10-7

Ejemplos (nombres
Nombres Mecanismos
comunes)
Trastornos de hipersensibilidad: respuestas inmunitarias lesivas originadas por alérgenos
Hipersensibilidad inmediata
Tipo I Los alérgenos causan enlaces cruzados de IgE unida • Enfermedades atópicas:
(hipersensibilidad a células cebadas, basófilos y eosinófilos, que urticaria, asma, fiebre del
inmediata) liberan medidores vasoactivos (p. ej., histamina); se heno
presentan síntomas en minutos. • Alergia a alimentos
• Anafilaxia sistémica
Tipo II La citotoxicidad es mediada por anticuerpos • Anemia hemolítica del
(citotoxicidad Ag- (principalmente IgG) dirigidos contra epítopos en la recién nacido
Ab) membrana superficial de las células huésped; los

434
 síntomas aparecen en horas. • Anemia hemolítica
autoinmunitaria
• Reacciones ante
transfusiones sanguíneas
Tipo III Complejos inmunitarios circulantes (principalmente • Enfermedad del suero
(enfermedad por IgG) escapan a la fagocitosis y causan depósitos en • Glomerulonefritis
complejos tejidos o vasos sanguíneos, que llevan a la
• Pulmón del granjero
inmunitarios Ag- inflamación; los síntomas se presentan en horas.
Ab)
Hipersensibilidad de tipo tardío
Tipo IV Los linfocitos TH1 de memoria causan inmunidad • Dermatitis por contacto
(hipersensibilidad mediada por células, con el resultado de daño tisular • Dermatitis fotoalérgica
mediada por por macrófagos; los síntomas se presentan en uno o • Enfermedad celiaca
células) varios días.
Trastornos de inmunodeficiencia: causados por deficiencias (primarias) o enfermedad en una
persona antes sana (secundarias)
De linfocitos B Deficiencia en la inmunidad mediada por • Agammaglobulinemia de
anticuerpos Bruton
• Deficiencia de IgA
De linfocitos T Deficiencia en la inmunidad mediada por células • Síndrome de DiGeorge
Combinados Deficiencia combinada de inmunidad celular y • SCID
humoral
Inespecíficos Mediados por linfocitos citolíticos naturales y/o • Deficiencia de adhesión de
deficiencia fagocítica leucocitos
• Enfermedad granulomatosa
crónica
Del complemento Defectos de componentes individuales o proteínas • Deficiencias de C1, C4, C2,
de control C3, C5-C9
• Angioedema hereditario con
ausencia del inhibidor de
C1
Adquiridos El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) • SIDA
infecta y elimina a los linfocitos T auxiliares CD4+, • Trastornos graves
lo que lleva a la inmunosupresión masiva y un prolongados, como cáncer,
mayor riesgo de cáncer. insuficiencia renal y
diabetes
Trastornos autoinmunitarios: respuestas inmunitarias contra tejido corporal propio
Mediados por Un anticuerpo específico se dirige a un antígeno • Anemia hemolítica
anticuerpos particular, lo que lleva a su destrucción y signos de autoinmunitaria
la enfermedad. • Miastenia grave
• Enfermedad de Graves
Mediados por Los anticuerpos forman complejos con • Lupus eritematoso sistémico
complejos autoantígenos en grandes moléculas, que circulan en • Artritis reumatoide
inmunitarios el cuerpo y causan destrucción.
Mediados por Los linfocitos T reconocen autoantígenos, lo que • Esclerosis múltiple
linfocitos T lleva a la destrucción tisular sin requerir la • Diabetes tipo 1
producción de anticuerpos.
• Tiroiditis de Hashimoto
Mediados por una Las deficiencias de los componentes del • Lupus eritematoso sistémico
deficiencia del complemento con frecuencia llevan o predisponen a
complemento la aparición de autoinmunidad.

435
Ag-Ab, antígeno-anticuerpo; CD, conjunto de diferenciación; Ig, inmunoglobulina; SCID, enfermedad por
inmunodeficiencia combinada grave; SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; TH1, linfocito T
auxiliar 1.

Autoinmunidad
La autoinmunidad es el fracaso del cuerpo en el reconocimiento de sus tejidos como
propios, lo que permite un ataque contra sus células y tejidos. Las enfermedades
resultantes de tal respuesta inmunitaria aberrante se denominan autoinmunitarias.
Son ejemplos la diabetes tipo 1, el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad
de Graves y la AR. Los factores genéticos y ambientales, así como el género,
contribuyen a la aparición de muchos trastornos autoinmunitarios. Por ejemplo, ~75%
de los 24 millones de estadounidenses que sufren enfermedades autoinmunitarias
corresponde a mujeres.
Aunque muchos factores contribuyentes participan, el o los mecanismos
desencadenantes de la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias aún no se
conocen por completo. Por ejemplo, el LES es una enfermedad autoinmunitaria
crónica que afecta a múltiples órganos. Su causa es en gran parte desconocida, si bien
se sabe que hay una predisposición genética a su aparición, debido a que un gemelo
idéntico tiene 3 a 10 veces mayor riesgo de presentarla. Las hormonas con gran
probabilidad participan, porque 90% de los pacientes con LES corresponde a
mujeres. Finalmente, parece ser que los factores ambientales como ciertos
medicamentos, el estrés y otras enfermedades, también llevan al LES.

Las células inmunitarias pueden tornarse carcinógenas, y dar origen

a cánceres hematológicos
No se incluyen en la tabla 10-7 los cánceres hematológicos, porque suelen formar
una categoría separada. Como cualquier célula, las del sistema inmunitario pueden
proliferar fuera de control. El mieloma múltiple es un cáncer incurable de células
plasmáticas. La leucemia, proliferación anormal de leucocitos, es el cáncer más
frecuente en los niños. Los linfomas abarcan a un grupo diverso de cánceres que se
presentan como tumores sólidos específicos del sistema linfático.
Los oncogenes inmunitarios, aquellos que convierten a las células inmunitarias en
tumorales, pueden inducirse de manera espontánea, pero su persistencia aumenta en
presencia de carcinógenos o virus. Por ejemplo, el virus de la leucemia humana de
linfocitos T tipo 1 puede causar leucemia linfocítica aguda T y linfoma, y el virus de
Epstein Barr, de la familia del herpes, se vincula con el linfoma de Burkitt y
posiblemente con el linfoma de Hodgkin.

Los antígenos tumorales pueden identificar células tumorales y servir

como candidatos potenciales para la inmunoterapia del cáncer
Algunas leucemias y linfomas son fáciles de diferenciar histológicamente del tejido
sano, en tanto otros no. Por ejemplo, los linfoblastos de la leucemia linfoblástica
aguda tienen un aspecto diferente al de los linfocitos normales. Sin embargo, las

436
células de la leucemia linfocítica crónica son difíciles de diferenciar de las normales y
la enfermedad pudiese presentar una cifra similar de linfocitos a la fisiológicamente
alta. En este caso, la identificación de marcadores celulares específicos, que no están
presentes en las células sanas, ayuda al diagnóstico. Por lo tanto, la inmunología
tumoral identifica antígenos específicos de tumor.
Algunos antígenos tumorales, como los normales con expresión exagerada, las
proteínas mutadas o los antígenos virales, pueden descubrirse por el sistema
inmunitario, en un proceso llamado detección inmunitaria, para desarrollar
inmunidad contra el tumor. Éste es un motivo por el que las personas con
inmunosupresión resultante de una infección previa, de otras enfermedades o de la
edad, tienen más probabilidad de sufrir cánceres. Por ejemplo, aunque la mayoría de
las personas con linfoma de Burkitt se mantiene sana cuando está infectada, se trata
del cáncer infantil más frecuente en el África central, donde el paludismo y la
desnutrición contribuyen a la debilidad inmunitaria.
No obstante, la mayoría de los cánceres se presenta en personas con un sistema
inmunitario normal. El motivo es que las células tumorales desarrollan mecanismos
para evadir o alterar las respuestas inmunitarias apropiadas, que incluyen la expresión
disminuida o nula de las proteínas del CMH y la secreción de citocinas
inmunosupresoras como el TGF-β, para nombrar dos mecanismos.
En el campo de rápido avance de la inmunoterapia del cáncer, donde se pretende
aumentar las defensas naturales del cuerpo contra los tumores malignos, se pueden
utilizar componentes de la respuesta inmunitaria contra el cáncer, que ya se
desarrollaron en el paciente. La inmunización activa con antígenos tumorales y
citocinas, o los tratamientos con anticuerpos antitumor, son ejemplos de este tipo de
terapéutica.

NEUROENDOINMUNOLOGÍA
La neuroendoinmunología es el estudio de la interacción entre los sistemas
nervioso, endocrino e inmunitario, que intercambian una amplia cantidad de
información. Por ejemplo, comparten varios de los mismos receptores, y sintetizan y
secretan algunas de las mismas moléculas, como hormonas peptídicas,
neurotransmisores y citocinas. De acuerdo con ello, no es de sorprender que la
fortaleza de la respuesta inmunitaria de una persona dependa no solo del tipo de
antígeno o de su edad y constitución genética, sino también de sus opciones de estilo
de vida, carácter emocional y capacidad de enfrentar el estrés.

El sistema inmunitario presenta regulación descendente por señales

de estrés neuronales y hormonales
Es bien conocido que la respuesta de estrés fisiológica produce regulación
descendente del sistema inmunitario. Como consecuencia, las personas con estrés,
por ejemplo, debido a la pérdida de un pariente o a enfrentar exámenes, se enferman
con más facilidad.
Durante una respuesta inmunitaria, las citocinas, como IL-1, estimulan la actividad

437
de las neuronas hipotalámicas paraventricu-lares para liberar la hormona liberadora
de corticotropina (CRH), que inicia la respuesta de estrés fisiológica para retornar a
una persona a la homeostasis. En la hipófisis, la CRH estimula la expresión de la pro-
opiomelanocortina, que se convierte en β-endorfina y hormona adrenocorticotrópica
(ACTH). La ACTH estimula la secreción de corticosteroides por la glándula
suprarrenal. Todas estas moléculas pueden también unirse directamente a receptores
de células inmunitarias. Las acciones resultantes son, en general, inhibitorias del
sistema inmunitario, pero también pueden ser de respaldo inmunitario, en especial
durante el estrés agudo.
La activación de la respuesta de estrés mediante CRH también lleva la activación
del sistema nervioso simpático y la secreción de su neurotransmisor, la norepinefrina.
Las citocinas que son secretadas por células inmunitarias o del sistema nervioso
central (SNC), como las de microglia y los astrocitos, pueden también activar esta vía
autonómica de respuesta al estrés.
Una malla de fibras nerviosas autonómicas envía información del SNC al bazo y
los ganglios linfáticos, donde terminan en estrecha proximidad con linfocitos T y
macrófagos. Estas células inmunitarias, así como los linfocitos B, expresan receptores
β-adrenérgicos del subtipo β-2, y su activación, en general, lleva a la inhibición de la
función celular. Por ejemplo, la activación adrenérgica de los linfocitos T disminuye
su expresión de integrinas, de manera que no pueden migrar fuera del vaso sanguíneo
hacia los tejidos, lo que explica las elevadas cifras de linfocitos T que se observan
después de un suceso de estrés.
Además, las terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal secretan
endorfinas y encefalinas, péptidos opioides que se oponen a la respuesta de estrés
del cuerpo y ayudan a mantener la homeostasis durante periodos de estrés físico y
sicológico. Las respuestas inmunitarias a los opioides varían, dependiendo del subtipo
y concentración del neuropéptido.
La melatonina, una hormona de la glándula pineal, parece regular la red de
opioides y, en consecuencia, al sistema inmunitario. El tratamiento con melatonina
está bajo estudio para respaldar al sistema inmunitario en las personas de edad
avanzada y evitar la inmunosenescencia.

Mediadores neurales
Las células inmunitarias presentes en tejidos neuronales y de otro tipo producen
mediadores que pueden actuar sobre el cerebro.
Linfocinas y timocinas (producidas por el timo) transportan un flujo de
información del sistema inmunitario periférico al SNC. Por ejemplo, la IL-1 es un
mitógeno potente para las células astrogliales; además, actúa en las células
hipotalámicas y causa fiebre. La IL-2 promueve la división y maduración de los
oligodendrocitos. La IL-3 respalda la supervivencia de las neuronas colinérgicas.
Los linfocitos T CD4+ y los macrófagos sintetizan neuropéptidos, como el péptido
intestinal vasoactivo y el polipéptido activador de la ciclasa de adenilato hipofisaria,
que anteriormente se pensó eran productos solo de células no inmunitarias.
Hasta fecha reciente, también se creía que el cerebro carecía de células

438
inmunitarias periféricas. Hoy se sabe que las células inmunitarias pueden atravesar la
barrera hematoencefálica e ingresar al SNC. Parece que están presentes para regular
sucesos neuronales fisiológicos y contribuir potencialmente a mantener la capacidad
cerebral para las funciones cognitivas. Por otro lado, las células inmunitarias
neuronales pueden desencadenar trastornos autoinmunitarios. Por ejemplo, los
linfocitos T autoinmunitarios que reconocen a la proteína básica de mielina de las
vainas de esta proteína, se puede vincular con el desarrollo de una enfermedad
desmielinizante, la esclerosis múltiple.

Mediadores hormonales
El sistema endocrino y el inmunitario actúan en concierto para mantener la
homeostasis. Muchas hormonas se han vinculado con funciones inmunitarias. Por
ejemplo, las células del sistema inmunitario también producen (p. ej., monocitos y
linfocitos) y usan (p. ej., linfocitos, monocitos y linfoblastos citolíticos) la hormona
estimulante de tiroides, que se conoce mejor como reguladora de funciones
metabólicas. La hormona del crecimiento, la prolactina, las hormonas sexuales
femeninas y masculinas y la leptina son ejemplos adicionales de hormonas que de
manera inequívoca regulan al sistema inmunitario.
En la forma típica, las hormonas ejercen múltiples acciones en muchas células
objetivo, dependiendo de la concentración de hormonas, el tejido objetivo y el
ambiente. Esto convierte a las hormonas en reguladoras óptimas de la homeostasis
corporal, pero suelen causar efectos secundarios indeseados durante su uso clínico.
Los efectos secundarios impredecibles son un motivo por el que el uso de
inmunoterapia con hormonas o neuropéptidos aún es limitado. Por ejemplo, se
administra la hormona suprarrenal epinefrina para revertir algunos efectos de la
alergia. El campo de la siconeuroinmunología se estructura sobre el hecho de que las
experiencias y conductas positivas pueden impulsar también al sistema inmunitario.
Así, se aconseja a las personas con inmunosupresión encontrar formas de enfrentar el
estrés. Sin embargo, están en proceso de desarrollo muchas nuevas aplicaciones y el
reforzamiento dirigido o la supresión de funciones de células inmunitarias tendrán un
papel más importante en el abordaje para ayudar al cuerpo a mantener la homeostasis.

CIENCIAS MÉDICAS INTEGRADAS

Deficiencia de vitamina D

L alavitamina D es liposoluble y se asocia de la mejor forma con los rayos ultravioleta (UV) del Sol y
absorción del calcio. Se ha sugerido que la exposición de la cara, los brazos, las piernas y el
dorso a los rayos UV del Sol durante 5 a 30 min en cualquier hora de las 10 AM a las 3 PM, al menos dos
veces por semana, promueve la síntesis adecuada de vitamina D y mantiene las propiedades protectoras
de su forma endógena. Sin embargo, esta exposición a los rayos UV conlleva el riesgo potencial para la
salud de presentar melanoma. Los individuos que no tienen exposición adecuada a los rayos UV del Sol,
deben consumir vitamina D exógena, que se encuentra en los alimentos o se toma como complemento
alimentario. La vitamina D se encuentra de manera natural en alimentos como leche, yema de huevo,
salmón, trucha y aceite de hígado de bacalao. La vitamina D también está disponible como
complemento alimentario, y con frecuencia se agrega a los alimentos donde no se presenta de manera

439
natural. La vitamina D obtenida en los alimentos se absorbe en el intestino delgado y se transporta al
hígado mediante la proteína fijadora de vitamina D (VDBP). El cuerpo activa la vitamina D tanto en el
hígado como en los riñones. Primero la convierte en 25-hidroxivitamina D (calcidiol) en el hígado, y
posteriormente en 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), en los riñones. La vitamina D promueve la
absorción del calcio en el tracto gastrointestinal y se relaciona con el crecimiento y la fortaleza óseos.
La deficiencia de la vitamina D se ha vinculado durante mucho tiempo con el raquitismo en los
niños, donde los huesos se tornan frágiles y se reblandecen por la falta de calcio, y la osteoporosis en el
anciano. Hay, no obstante, pruebas crecientes que sugieren que la vitamina D tiene participación
significativa en la función inmunitaria, tanto para regular la respuesta a las enfermedades infecciosas
como las interacciones de las células inmunitarias con la microbiota comensal, no patógena, del tracto
gastrointestinal. Se ha sugerido que numerosos tipos celulares, incluida la mayoría de las células
inmunitarias, puede expresar el receptor de vitamina D (RVD) y que la vitamina D puede influir en la
activación o diferenciación de esas células in vitro. Si esta regulación también se encuentra durante las
respuestas inmunitarias in vivo, la presencia de vitamina D pudiese influir tanto en el sistema
inmunitario innato como en el adaptativo. La desregulación de las respuestas inmunitarias puede dar
como resultado la susceptibilidad a enfermedades infecciosas y el desarrollo de diversos trastornos
autoinmunitarios, como la enfermedad de Crohn (CD), la esclerosis múltiple (MS) y el lupus
eritematoso sistémico (LES).
La enfermedad de Crohn es un padecimiento inflamatorio intestinal que, por lo general, afecta al
íleon y al colon. La inflamación del revestimiento intestinal obstruye el funcionamiento normal del
tracto gastrointestinal y lleva a una alteración del flujo de alimentos digeridos y mayor absorción de
nutrimentos e interfiere con la primera línea de defensa del cuerpo en la mucosa. La respuesta
inflamatoria lleva a un daño colateral de las células sanas que compromete la integridad de la mucosa, y
las células que secretan péptidos antimicrobianos se dañan o pierden. Los síntomas suelen aparecer con
el transcurso del tiempo y pueden ser cíclicos, con periodos de exacerbaciones y remisiones. No hay
pruebas claras de que un tipo específico de alimento sea el desencadenante de esta enfermedad o la
agrave; sin embargo, algunos pacientes encuentran que el consumir alimentos bajos en grasa con
limitación de los productos lácteos y la fibra, ayuda a controlar los síntomas. También se ha sugerido
que los pacientes con una concentración plasmática baja de vitamina D pueden presentar un mayor
riesgo de CD, de experimentar una exacerbación de sus síntomas, desarrollar cánceres, en particular el
colorrectal; y presentar la infección por Clostridium difficile.
La deficiencia de la vitamina D también se ha vinculado con la MS, que se caracteriza por la
desmielinización de las neuronas del sistema nervioso central (SNC), que se presenta tempranamente en
la enfermedad como debilidad o cosquilleo en brazos y piernas, pérdida de coordinación, pérdida de la
concentración mental y/o pérdida del equilibrio. La MS es, por lo general, una enfermedad con recaídas
y periodos de remisión. Se ha comunicado durante mucho tiempo que los individuos que crecen a
elevadas latitudes tienen más probabilidad de desarrollar MS que aquellos que habitan en el trópico. Los
individuos que viven en el trópico presentan una mayor exposición a la luz ultravioleta del Sol y la
producción subsiguiente de vitamina D, en comparación con quienes viven a mayor altitud. Pruebas
recientes sugieren que la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo para la aparición y el avance
de la MS.
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria crónica que puede afectar diversos
órganos del cuerpo, como articulaciones, piel, pulmones, vasos sanguíneos, riñones y el corazón. Los
pacientes de LES pueden también experimentar recaídas y remisiones y, por lo general, muestran cifras
séricas bajas de vitamina D. Podría correlacionarse la insuficiencia de vitamina D con la
fotosensibilidad asociada al LES, que limita la exposición de los pacientes al Sol. Otro factor
contribuyente pudiese ser que muchos de los fármacos usados para tratar el LES interfieren con el
metabolismo de la vitamina D y parecen también contribuir a su deficiencia. En algunos estudios se ha
sugerido que la deficiencia de vitamina D puede ser un factor de riesgo de LES o contribuir a su avance,
pero los datos son controvertidos en este momento. Tales discrepancias pudiesen deberse a
polimorfismos en el gen de RVD; sin embargo, esto no se ha demostrado aún claramente. Además, aún
queda por determinarse si la insuficiencia de la vitamina D cambia la evolución y el pronóstico del LES.
La correlación de un agente ambiental específico con el desarrollo y/o avance del LES es difícil, ya que
hay contribuyentes genéticos, hormonales, ambientales e inmunitarios a esta enfermedad
autoinmunitaria. Otras complicaciones relacionadas con los estudios del LES son que los pacientes
pueden experimentar una combinación de síntomas y la comorbilidad del LES con otras enfermedades
autoinmunitarias.
La inflamación crónica en respuesta a los agentes infecciosos o por enfermedad autoinmunitaria
puede también vincularse con la aparición de cáncer. En este momento, los datos actuales sugieren que

440
la vitamina D se puede considerar como potencial agente antiinflamatorio e inmunosupresor y pudiese
usarse para tratar enfermedades autoinmunitarias, como CD, MS y LES. También es probable que la
vitamina D tenga participación en el respaldo de los esfuerzos regulatorios en la mucosa, ayudando a las
células inmunitarias a determinar qué microbios pertenecen a la microbiota comensal, y cuáles son
patógenos y se requiere eliminarlos.

Resumen del capítulo

El sistema inmunitario abarca al timo, el bazo, la médula ósea y el sistema linfático. Adicionalmente incluye a células como las
dendríticas, cebadas, macrófagos y leucocitos sanguíneos (neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos), así como
elementos no celulares que son parte de todo tejido en el cuerpo.
Los antígenos son sustancias que se unen a receptores de linfocitos T y B o anticuerpos. Los haptenos e inmunógenos son antígenos,
pero solo estos últimos despiertan una respuesta inmunitaria. Las proteínas son, con mucho, los mejores inmunógenos.
El sistema inmunitario actúa diferenciando entre moléculas propias y extrañas dentro del cuerpo, y después, la tolerancia de las
sustancias corporales normales (incluida la microbiota no patógena), y elimina cualquier invasión de sustancias extrañas que causen
daño.
Las defensas del sistema inmunitario incluyen barreras físicas, químicas y mecánicas al ingreso de los entes patógenos.
El sistema inmunitario se divide en dos: el innato, como respuesta inmediata a inmunógenos comunes, y el adaptativo, que cambia
durante la vida y que tiene memoria para responder más fuertemente a un segundo encuentro con el mismo antígeno que en el
primero.
Los sistemas innato y adaptativo funcionan juntos, de modo que la respuesta inmunitaria se ajusta al tipo e intensidad de la amenaza.
El sistema innato incluye fagocitos, que abarcan neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, que presentan receptores para los
entes patógenos y para los antígenos cubiertos con complemento y anticuerpos. Pueden engullir y destruir entes patógenos, en tanto
influyen en las respuestas inmunitarias por mediadores inmunitarios. Los macrófagos y las células dendríticas pueden actuar como
células presentadoras de antígeno específicas a los linfocitos T. Aunque los eosinófilos participan en la alergia y otras respuestas
inmunitarias, como la inmunidad antiparasitaria, también pueden ser fagocíticos.
El sistema innato incluye además células no fagocíticas, como los linfocitos citolíticos naturales que atacan células corporales
aberrantes, y las células cebadas, que participan en la defensa contra microorganismos patógenos y en la cicatrización de heridas.
La inflamación aguda es la respuesta corporal inicial a los microorganismos infecciosos y las lesiones. Se caracteriza por la
dilatación y salida de materiales de los vasos sanguíneos, así como la subsiguiente atracción de leucocitos circulantes al sitio donde
ocurre la respuesta inmunitaria innata.
La inmunidad adaptativa es una respuesta inmunitaria diferida, pero muy eficaz contra antígenos específicos.
El sistema inmunitario adaptativo se divide en la inmunidad mediada por células, cuyo objetivo son las células infectadas y se
maneja por los linfocitos T, y la inmunidad humoral, que trata con agentes infecciosos en la sangre y los tejidos, y es mediada por
los linfocitos B y sus anticuerpos.
Los linfocitos B y T presentan receptores específicos de antígeno, que se unen directamente a éste en el caso de los primeros, o que
los presentan a las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el caso de los linfocitos T.
La estimulación por antígenos, más otras señales, causan que los linfocitos T proliferen en clones de células efectoras y de memoria.
Los linfocitos T citotóxicos CD8+ reconocen y eliminan células infectadas por el ente patógeno intracelular presentado sobre
proteínas de clase I CMH. Los linfocitos T auxiliares 1 CD4+ activan a los macrófagos, que presentan antígenos a las proteínas del
complejo mayor de histocompatibilidad principal de clase II (CMH). Los linfocitos T auxiliares 2 CD4+ activan a las células B, que
presentan el antígeno sobre la proteína de CMH de clase II.
Los linfocitos B activados se convierten en células plasmáticas productoras de anticuerpos y pueden también transformarse en
células de memoria, con la ayuda de los linfocitos T auxiliares CD4+.
Los anticuerpos son proteínas específicas de unión a antígenos, que los neutralizan y opsonizan, y activan el complemento para
promover diversas reacciones inmunitarias. Los anticuerpos se presentan en cinco isótopos con funciones especiales, IgM, IgD, IgG,
IgA, e IgE.
El rechazo del injerto es la principal complicación del trasplante de órganos y depende principalmente de las diferencias alogénicas
en los antígenos de leucocitos humanos entre el donador y el receptor del órgano.
La enfermedad de injerto contra huésped es una complicación de los trasplantes de médula ósea. Los linfocitos T de reciente injerto
pueden empezar a atacar a las células huésped cuando el paciente presenta inmunosupresión.
Toda enfermedad aguda evoca una respuesta inmunitaria y casi toda enfermedad grave y prolongada interfiere con el sistema
inmunitario.
La inflamación crónica lleva al daño tisular y la aparición de síntomas clínicos; se relaciona con la predisposición a una multitud de
enfermedades.
Las enfermedades del sistema inmunitario son causadas por mecanismos inmunitarios anormales o su ausencia, ya sea mediados por
células, humorales, o de ambos tipos.
Las acciones del sistema inmunitario tienen estrecha interrelación con las acciones del sistema endocrino y el nervioso para
mantener la homeostasis del cuerpo. La información futura sobre estas interacciones conducirá a tratamientos novedosos.

Preguntas de revisión del capítulo

441
1. La penicilina es una pequeña molécula de antibiótico con un peso de 300 Da. Se une a una enzima en la
pared de muchas bacterias, lo que la debilita. Como un efecto secundario no deseado, la penicilina
también puede unirse a proteínas séricas y tisulares, y los complejos resultantes causan reacciones
alérgicas. ¿Cuál de los siguientes describe la participación de la penicilina en la respuesta inmunitaria?
A. Antígeno.
B. Hapteno.
C. Inmunógeno.
D. Opsonina.
E. Patógeno.
La respuesta correcta es B. La penicilina es un hapteno. Los haptenos son muy pequeños para ser
inmunogénicos por sí mismos, pero cuando se unen a una macromolécula, por lo general una proteína, se
tornan muy inmunógenos. La penicilina sola no es inmunógena y no actúa como opsonina, ya que éstas se
adhieren a los entes patógenos y facilitan su fagocitosis. Un microorganismo patógeno es aquel causal de
una enfermedad.
2. Los virus del herpes simple tienden a infectar células de la piel o las membranas mucosas. ¿Cuál de los
siguientes es el tipo correcto de células huésped, moléculas de presentación de antígeno y células
objetivo, que participan en la respuesta inmunitaria contra las infecciones?
A. Células huésped del tipo de presentadoras de antígeno a moléculas objetivo.
B. Cualquier linfocito T citotóxico de clase I del CMH.
C. Cualquier linfocito T auxiliar de clase II del CMH.
D. Cualquier linfocito T auxiliar de clase I del CMH.
E. Linfocitos T citotóxicos de clase II del CMH, o células dendríticas.
F. Linfocito T citotóxico de clase II del CMH o linfocito B.
La respuesta correcta es A. Los antígenos endógenos, como virus en replicación dentro de una célula
huésped, son digeridos por enzimas y presentados acoplados con moléculas de clase I de CMH a los
linfocitos T citotóxicos CD8+ activados, que destruyen a la célula infectada. Casi todas las células huésped
con núcleo expresan moléculas de clase I del CMH. En el caso en que el antígeno surja a partir de
proteínas extracelulares o bacterias fagocitadas, se dirigiere dentro de la célula en fagolisosomas y se
asocia con moléculas de clase II del CMH, que después presentan el antígeno a RLT de linfocitos T
auxiliares CD4+. Los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B son células presentadoras de
antígeno específicas, y los presentan a linfocitos T CD4+.
3. Durante un viaje en tren, un estudiante de medicina del segundo año escucha parte de la conversación
de una pareja sentada a un lado. El hombre dice: “la mala noticia es que necesito un injerto alogénico,
pero la buena es que no necesito tomar fármacos inmunosupresores”. ¿Cuál de los siguientes tipos de
trasplante es al que se refieren?
A. Médula ósea.
B. Cartílago.
C. Corazón.
D. Riñón.
E. Hígado.
La respuesta correcta es B. Un injerto alogénico es un trasplante entre personas genéticamente
diferentes. El sistema inmunitario del receptor reconocerá al antígeno ligeramente diferente en la
superficie de las células del donador (antígenos leucocitarios humanos) como extraño, e iniciará un ataque
inmunitario, que lleva al rechazo del injerto. Los fármacos inmunosupresores disminuyen al mínimo el
rechazo al suprimir la inmunidad, tanto mediada por células como por anticuerpos. Por lo tanto, el rechazo
de tejidos y el tratamiento inmunosupresor dependen de la vascularización de los tejidos. El único tejido
avascular en la lista de respuestas es el cartílago. A diferencia de otros tejidos conectivos, el cartílago no
contiene vasos sanguíneos. Puesto que no hay riesgo de reacción inmunitaria, se pueden aloinjertar los
condrocitos del cartílago de cadáver.
4. Un hombre de 34 años se queja de infecciones recurrentes que realmente le molestan porque está
preparándose para el triatlón llamado iron man (hombre de hierro). Se obtiene sangre para análisis
amplios de la salud. También pudiese incluirse una prueba para ¿cuál de las siguientes hormonas, al
aumentar su nivel en el organismo, pudiese explicar la mayor susceptibilidad a infecciones?
A. Adrenalina.
B. Cortisol.
C. Estrógenos.

442
 D. Hormona del crecimiento.
E. Insulina.
La respuesta correcta es B. El ejercicio intenso induce estrés, al que el cuerpo responde con mayor
concentración de cortisol, que deprime una variedad de respuestas inmunitarias. Aunque el ejercicio
intenso induce la síntesis de adrenalina, no hay correlación conocida de ésta con la mayor susceptibilidad a
las infecciones. Los estrógenos tienden a estimular las respuestas inmunitarias. Además, no hay indicación
de por qué los niveles de estrógenos deberían aumentar en este paciente. La hormona del crecimiento no
deprime las respuestas inmunitarias. Si bien el estrés modifica las necesidades de insulina, no aumenta su
concentración. De hecho, la secreción de insulina es menor durante el ejercicio, en parte por la acción
supresora del cortisol.
5. Un recién nacido presenta signos de defectos al nacer que incluyen pérdida auditiva y anomalías
cardiovasculares, que pudiesen atribuirse a un síndrome de rubeola congénita. Se ordena una prueba de
anticuerpos y los resultados revelan la presencia de anticuerpos IgM e IgG específicos contra virus de
rubeola en sangre del cordón del recién nacido. ¿Cuál de las siguientes puede obtenerse como
conclusión?
A. La madre pasó anticuerpos IgM dentro del útero al niño.
B. La madre pasó anticuerpos IgM e IgG dentro del útero al niño.
C. El recién nacido no presenta datos de infección por el virus de la rubeola.
D. El recién nacido fue infectado por virus de rubeola durante el embarazo.
E. Éste es un resultado falso positivo, porque un recién nacido no puede presentar anticuerpos.
La respuesta correcta es D. La presencia de anticuerpos IgM contra el virus de la rubeola en un recién
nacido indica que se infectó durante el embarazo, ya que los anticuerpos IgM de la madre no pueden pasar
a través del cordón umbilical y la IgM presente tiene que ser un anticuerpo fetal. Puesto que el síndrome
de rubeola congénita ocurre por infección durante el primer trimestre, o en menor grado en el segundo, el
sistema materno con toda probabilidad ha desarrollado ambos anticuerpos, IgM e IgG, para la semana 24.
Los anticuerpos IgG se pueden pasar de la madre al niño dentro del útero, de modo que la IgG del neonato
pudiese ser una mezcla de IgG materna y fetal.
Si la sangre del bebé contuviese solo IgG, pero no IgM, indicaría que la madre pasó IgG obtenidos por
inmunización al niño, que pudiesen protegerlo de la infección por rubeola durante los meses iniciales de la
vida. Sin embargo, la presencia de anticuerpos IgM en el neonato indica una infección reciente por el virus
de la rubeola, no la inmunidad en su contra. Aunque son posibles los resultados falsos positivos por alguna
reactividad cruzada de los componentes de la prueba, el razonamiento de que un recién nacido no puede
presentar anticuerpos es falso.

Ejercicios de aplicación clínica 10.1

UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA MISTERIOSA
Un japonés de 31 años fue tratado por el médico familiar por amigdalitis bacteriana. Se le hizo
amigdalectomía a los 11 años. Dos semanas después, se quejó de la presencia de sangre en su orina y un
dolor en el flanco. Presentaba fiebre leve. Un análisis de orina en tira reactiva mostró proteinuria leve, y se
encontraron algunos cilindros y eritrocitos dismórficos en el análisis general de orina. El paciente se trató de
la infección de vías urinarias pero los síntomas persistieron. Con base en una concentración de creatinina
elevada, se tomó la decisión de hacer una biopsia de riñón. La microscopia por inmunofluorescencia reveló
depósitos globulares prominentes de IgA en el mesangio de los glomérulos. Se encontraron componentes
del complemento C3, C5b-9, properdina y diversas lectinas. Se hizo el diagnóstico de nefropatía por IgA,
una rara enfermedad del sistema inmunitario en la que se deposita IgA en el mesangio renal, con
destrucción lenta en aproximadamente 59% de los casos.

PREGUNTAS
1. ¿Cuál es la participación de la IgA en el sistema inmunitario?
2. Discuta el motivo de los inmunosupresores, los cambios de alimentación y los medicamentos
antihipertensivos y diuréticos como parte de la terapéutica de un paciente con nefropatía por IgA.
3. ¿A qué vías del complemento señalan los depósitos glomerulares C3, C5b-9, properdina y las lectinas?

443
 RESPUESTAS
1. Se sabe que la IgA es la inmunoglobulina secretora y puede constituir hasta 10 a 15% de los
anticuerpos que se encuentran en las personas sanas; se secreta en forma de dímeros hacia los líquidos
que tienen acceso a las superficies corporales como saliva, lágrimas, y el moco intestinal y de los
pulmones. La IgA se puede unir directamente a los entes patógenos evitando su colonización de tejidos
de la mucosa. Parece que el anticuerpo en la nefropatía por IgA se deriva del sistema inmunitario de las
mucosas del aparato respiratorio o digestivo. La IgA depositada dentro del mesangio glomerular es
predominantemente la cadena J, que contiene IgA 1 polimérica.
2. El tratamiento para un paciente con nefropatía por IgA depende mucho de la gravedad de los síntomas,
que van desde su ausencia hasta la alteración renal grave. El cociente de riesgo/beneficio del
tratamiento tiene que sopesarse cuidadosamente. Los inmunosupresores, como los esteroides, actúan
contra la aberración del sistema inmunitario de producción de IgA excesiva y la inflamación del riñón
causada por cilindros irritantes. Se han prescrito cápsulas de aceite de pescado, ricas en ácidos grasos
omega 3 poliinsaturados, para producir eicosanoides proinflamatorios menos eficaces, alterados. Los
alimentos y las vitaminas con capacidades antioxidantes también disminuyen la inflamación.
Las recomendaciones de cambios alimentarios adicionales incluyen una dieta baja en sal y potasio
para controlar la presión arterial alta, que puede ocurrir como consecuencia de una insuficiencia renal.
Se ha recomendado la dieta hipoproteica para aminorar el avance del daño renal.
Para disminuir al mínimo cualquier estrés adicional sobre los riñones, está justificado el uso
terapéutico de medicamentos para la presión arterial alta y diuréticos. Si hay riesgo de insuficiencia
renal de etapa terminal, es necesario considerar la diálisis y el trasplante de riñón.
3. La presencia de C3 junto con C5b-9 y properdina en los cilindros glomerulares señala la activación de
la cascada del complemento por la vía alterna. Pruebas recientes indican que los depósitos de proteína
de unión de manosa y otras lectinas señalan la participación de la vía de lectina en un número
significativo de casos.

Visite el sitio en línea para una revisión adicional del capítulo Q & A, ¡Ejercicios de aplicación
clínica, animaciones y más contenido en inglés!

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