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Microbiota y enfermedad cardiovascular

Dr. Alejo Díaz Aragón


Microbiota
• La microbiota humana se define como el conjunto de microrganismos
que viven asociados al ser humano.

• Esta formada por:


Bacterias
Eucoriotas
Arqueas
Virus

• Nichos
 Piel  Vagina
 Conjuntiva  Aparato urinario
 Leche materna  Boca
 Tracto respiratorio  Intestino

Cell 2012; 148:1258-1270.


Conceptos sobre la microbiota

Microbiota Comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho


ecológico determinado
Microbioma Conjunto formado por los microorganismos, sus genes y sus
metabolitos
Microbioma Humano Microorganismos, genes y metabolitos del cuerpo humano: tracto
gastrointestinal, genitourinario, tracto respiratorio y piel
Disbiosis Alteraciones de la microbiota intestinal y la respuesta adversa del
hospedero a estos cambios
Metagenómica Análisis del material genético de las bacterias, directamente de una
muestra del medio en estudio
Metatranscriptómica Estudio del ARN total transcrito
Metaproteómica Estudio de las proteínas
Metabolómica Estudio de los perfiles metabólicos
Metagenoma Complejo formado por el material genético del microbioma y del
hospedero
El microbioma intestinal

• 500-1000 especies de bacterias en el intestino humano


• > 90% Bacteroidetes y firmicutes
• < 10% Actinobacterias, Proteobacterias, Fusobacterias y
otros
Microbioma intestinal

FUNCIÓN VARIABILIDAD ENFERMEDAD

• Fermentación de carbohidratos • Edad • Obesidad


y absorción de ácidos grasos de • Geografía • Diabetes mellitus
cadena corta • Dieta • Aterosclerosis
• Síntesis de vitaminas (B y K) • Embarazo • Enfermedad autoinmune
• Proliferación/diferenciación de • Perdida de peso • Enfermedad inflamatoria
células epiteliales • Antibióticos intestinal
• Supresión de microbios
patógenos

Circulation. 2016;133:2603-2609
Factores que influyen en la microbiota de la madre e hijo

Ganancia de peso en el Bacterias en el liquido amniótico


embarazo

Exposición a antibióticos Tabaquismo

Anormalidades metabólicas
Higiene y condición social

Simbiosis madre-hijo

Alto contenido de grasa en la leche Exposición a antibióticos


materna
Cuidados intensivos al nacimiento Peso y nacimiento

Modalidad en la alimentación Edad gestacional

Pediatric Research (2014) 76, 2–10 (2014)


Microbiota humana y su modificación con la edad y las perturbaciones
Sano
Comida solida
Sano
65-80 años
Fórmula Obeso

Leche materna Mal nutrición


> 100 años
Antibióticos

Firmicutes
Bacteroidetes
Actinobacterias
Proteobacterias
Otros

Feto Bebé Escolar Adulto Anciano

Front Cell Infect Microbiol. 2013;2:104: 1-11


Superorganismo
Microbiota Simbiosis en la
intestinal microbiota

Bacterias
Huésped
Metagenoma

Dieta
Medio ambiente

Inflamación Xeno metaboloma

Fenotipo individual

Simbiosis en Enfermedad
el intestino intestinal

Disbiosis en
el intestino

Pediatric Research (2014) 76, 2–10 (2014)


Microbiota y enfermedad cardiovascular
Autismo Encefalopatía
hepática

Fiebre familiar del


Alergia mediterráneo

Aterosclerosis
Insuficiencia Cardiaca
Hipertensión
Enfermedad
hepática Pancreatitis

Diabetes

Inflamación

Obesidad

Fibromialgia
Sitios corporales de microbiota que influyen en la aterosclerosis

Firmicutes
• Bacterias Gram-positivas
* El filo más abundante en la
cavidad oral e intestino y presente
en las placas ateroscleróticas.
Proteobacteria Incluye los géneros Anaeroglobus,
• Bacterias Gram- Clostridium, Lactobacilles y
negativas Roseburia.
• Filo más abundante en * La relación de Firmicutes y
Placas ateroscleróticas Bacteroidetes en pacientes con
• Incluye los géneros EAC es más alta que el los
Chryseomonas y controles.
Helicobacter

Bacteroidetes
• Bacterias gramnegativas
principalmente
Presente en boca, intestino y
Actinobacterias placas ateroscleróticas
• Bacterias Gram-positivas • Incluye el género Bacteroides
• Encontradas en cavidad Y la especie Porphyromonas
oral, placas Gingivalis
ateroscleróticas e intestino • El número de Bacteroidetes esta
• Incluye el género reducido en pacientes con EAC en
Collinsella comparación con sujetos sanos.

NATURE REVIEWS | CARDIOLOGY


2017
Periodontitis e inflamación sistémica

Promoción de
aterosclerosis

Diseminación
bacteriana
sistémica

Porphyromonas gingivalis Fase de respuesta


aguda
Disbiosis
Inflamación
sistémica

Complicaciones del embarazo


TNF, IL-1β, IL-6 • PCR por la inflamación
• Fibrinógeno
• AAS
Deglución Endotoxemia

Disbiosis

Nature Reviews Inmunology 2015


Taxones microbianos en cavidad oral y su relación con aterosclerosis

Aterosclerosis asintomática Aterosclerosis sintomática

Atherosclerosis 243 (2015) 573e578


Alimentación, microbiota y formación de TMA

Carne roja, algunas


aves de corral, hígado Carnitina

Carne roja, aves de


corral, hígado, queso, PC
huevos

Colina
Trimetilamina
(O) Microbiota
(TMA)
Betaina

Clin Invest. 2014;124(10):4204–4211


TMAO y aterosclerosis
Fosfatidilcolina
Microbiota

TMA

ATEROSCLEROSIS

FMOs
TMAO

Colina

Acido graso

Acido graso
FMOs
Colina
Hepática
Fosfatidilcolina Colina Trimetilamina Trimetilamina N-oxido
(dietaria) (TMA) (TMAO)
Nature Medicine mayo 2013
TMAO afecta el metabolismo de colesterol
y acidos biliares

Trimetilamina
Absorción de colesterol (%)
Absorción de
colesterol

Absorción
de
colesterol

Nature Medicine mayo 2013


TMAO y alteraciones en el metabolismo de
colesterol y acidos biliares TMAO
Ácidos
biliares
biliares (µmol por 100 g de
Tamaño del pool de ácidos

Hepatocito
Taurodesoxicólico.
Colesterol
Taurocólico.
peso corporal

Tauroursodesoxicólico

Tauro-β-cólico.
Pool
Ácidos biliares

Nature Medicine mayo 2013


Síndrome coronario agudo
TMAO Stroke
Muerte
Revascularización

Transporte avanzado de colesterol

Transporte en reversa de colesterol

Célula TMAO y aterosclerosis


espumosa

Nature Medicine mayo 2013


Interacciones dieta- intestino y RCV
COLESTEROL

Grasa saturada

Butirato Ac.Biliares 1⁰
Colina
AGCC L-Carnitina

Comida occidental LPS Ac.Biliares 2⁰


Aminoácidos
TMAO 1. Transporte de colesterol
3. Reactividad plaquetaria

2.- Formación de células espumosas


Obesidad
Resistencia a la insulina

European Heart Journal (2017) 38, 825–827


La formación de TMAO a partir de carnitina es alta en omnívoros y
mínima en veganos

Omnívoros Omnívoros

Veganos Veganos Veganos/ Omnívoros


Vegetarianos

Tiempo (h) Tiempo (h)

Nature Medicine mayo 2013


Los niveles de carnitina son predictores de riesgo CV solo si el TMAO es alto

N=2595 Sin ajustar Ajustado


Carnitina
Sobrevida libre de

Alto Bajo
Eventos (%)

Bajo Bajo

Bajo Alto

Alto Alto

Tiempo (años)

Nature Medicine mayo 2013


Los niveles de TMAO y eventos cardiovasculares mayores (muerte, IM o EVC)

4,007 participantes con EAC no aguda

Infarto de miocardio,
sometidos a coronariografía.

stroke o muerte (%)


• Supresión de microbiota con
antibióticos
• Alimentados con colina (dos yemas de
huevo) y fosfatidilcolina

Años

n engl j med 368;17:2013


Contenido de carnitina en bebidas energéticas
A Fibra y el intestino-eje cardiorrenal B Intestino- sistema nervioso autónomo - Eje
cardiorrenal en hipertensión
Comunicación neuronal
simpática entre el intestino y
el núcleo hipotalámico
paraventricular

Enfermedad CV
Inhibición Fibrosis cardiaca
de HDAC9 Necrosis/muerte celular
Desarrollo cardiaco
Función cardiaca

Ritmo circadiano Fuga en la barrera intestinal


Señalización MAPK, Permeabilidad y fibrosis
Wnt y TGF Actividad simpática esplácnica

Unión del ligando GPCR Niveles de tirosina hidroxilasa


Receptores que
influyen en la Ritmo circadiano y red inmune en intestino delgado
liberación de intestinal para la producción
renina de IgA
GPR41 y OR51E2 Citocinas proinflamatorias
Señalización IL-1, SRAA Nature Reviews Cardiology 2017
Vías relacionadas con la microbiota en la aterosclerosis

Infección Metabolismo Dieta y metabolitos microbianos


Colina/carnitina Fibra dietética
Bacterias Lípidos
invasoras

LPS
1. Mantienen la función de
barrera del intestino
TMA
Colesterol Colina Ácidos grasos de 2. Intervienen en el
Macrófagos cadena corta: rescate de energía
-Acetato 3. Modulan la liberación
-Butirato
-Propionato de incretinas
Citocinas
proaterogénicas
4. Modulan señales que ↓
TRC
Cel espumosas glucagón
Activación de Inflamación 5. Estimulan receptores
Célula espumosa Ácidos plaquetas sistemica
biliares acoplados a proteína G

ATEROSCLEROSIS
Relación entre los cambios en la composición de microbiota intestinal y la aterosclerosis

ATEROSCLEROSIS

Inflamación

Resistencia a la insulina ↓ GLP-1


Síndrome metabólico ↓ Leptina
Disbiosis

Activación de
macrófagos ↓Faecalibacteroum
↓Bacteroidetes
↑Firmicutes
↑LPS (tejido adiposo prausnitzil y Roseburia
visceral) (productores de
butirato)

Translocación
↓ GLP2
bacteriana

Cardiovascular Innovations and Applications 2016;4: 433-442


LPS LPS y receptores tipo Toll
LPS
TLR4

Macrófago
TRAF6
IKK
IKB

IL-1, IL-18
Citocinas proinflamatorias

Núcleo
La teoría del mosaico
Factores químicos
y humorales

Excreción
SNC
renal

Gasto Volumen
cardiaco circulante

Rigidez de Calibre y tono


grandes arterias vascular

Viscosidad
Page , Irving. The mosaic theory of hypertension. In Essential Hypertension:
An International Symposium, ed. K. D. Bock and P. T. Cottier, pp. 1-29. Berlin: Springer-Verlag. 1966o
Genéticos
Microbiota y teoría del mosaico

Hemodinámicos Ambientales
Mecanismos
Inmunes del
Factores huésped Factores
neurales genómicos del
cerebrales huésped

Riñón/factores Factores
Humorales intestinales Microbiota ambientales Anatómicos

Metabolismo
del Factores
huésped nutricionales

Presión arterial
HIPERTENSION
Normal
Endocrinos Adaptativos

Neuronales Hypertension. 2017;70:479-485


Influencia de la dieta en la microbiota intestinal y presión arterial

↓ Presión arterial

Bacterias Distribuidos en el organismo


Fibra de la dieta comensales

↑ Ácidos grasos Hígado


de cadena corta

Acetato

Propionato

Butirato

Alimento de colonocitos
↓ inflamación local Vena porta

Nature Reviews Cardiology 2017


Receptores para acidos grasos de cadena
corta y su efecto en la presión arterial

Ácidos grasos de Efectos en la presión arterial Receptores


cadena corta
Acetato ↓ Presión arterial GPR41, GPR43, Olfr78, HDAC9
Propionato ↓ Presión arterial (GPR41) o GPR41, GPR43, Olfr78
↑ Aumento de la presión (Olfr78)
Butirato Desconocido GPR41, GPR43, GPR109A

Olfr78

Gpr41 Olfr78

Renina Nature Reviews Cardiology 2017


Microbiota e hipertensión arterial

Relación Firmicutes:Bacteroidetes
Antibiótico

WKY Trasplante de microbiota SHR


Abundancia relativa (%)
11.5 semanas ↑ 26 mmHg

Hipertensión

Physiol Genomics 49: 96–104, 2017


Microbiota y envejecimiento vascular
Envejecimiento vascular

Vasodilatación mediada por flujo

Estrés oxidativo e inflamación crónica

Rigidez
aórtica

Elastina
VMF TMAO

VMF TMAO

Nature Reviews Cardiology 2017


La hipertensión tiene diferentes orígenes fisiopatológicos

Medio ambiente

Presión
Genoma humano arterial
y epigenoma Microbiota intestinal

Nature Reviews Cardiology 2017


Microbiota y regulación de la mioíntima

Sin lesión Con lesión

Promedio de butirato sérico (mmol/L)


Vancomicina Vancomicina
+ Butirato
Vancomicina Vancomicina
+ Butirato

Physiol Rep, 3 (12), 2015


Papel del intestino en la insuficiencia cardiaca

Citocinas Activación de monocitos y


(IL-6, FNT-α) Macrófagos en sangre e
Hígado
Función ventricular y disfunción endotelial

Vasoconstricción crónica

Congestión de larga duración Microbiota

Isquemia intestinal no oclusiva

Incremento de la permeabilidad intestinal


Respuesta inflamatoria
Translocación microbiota intestinal Endotoxemia
Mediada por endotoxinas
European Heart Journal 2005:26:2368-2374
Circ Res 2014:115:79-96
Valor pronostico de TMAO en pacientes con insuficiencia cardiaca

N=720 pacientes
con IC crónica TMAO BNP

Libre de muertes a 5 años


Bajo Bajo

Bajo Alto
Alto Bajo

Alto Alto

No IC IC
Años

European Heart Journal 2005:26:2368-2374


Valor pronostico de TMAO en pacientes con insuficiencia cardiaca

Tasa de mortalidad
a 5 años (%)
Libre de muertes a 5 años

Años

European Heart Journal 2005:26:2368-2374


Ácidos grasos de cadena corta y el control de peso y sensibilidad a la insulina
↓ Lipolisis
↑ Actividad de AMPK
↑ Adipogénesis
↑ Sensibilidad a la insulina
↓ Inflamación
↓ Acumulación de lípidos
↑ Leptina

↓ Inflamación
↓ Acido grasos

↑ Actividad de AMPK
↑ Sensibilidad a la insulina ↑Saciedad
↓ Acumulación de lípidos

Acetato
Propionato
Butirato

↑ Glucogénesis
intestinal GPR41/43
↑ Actividad simpática PYY
GLP-1

Acetato, propionato, butirato Heces


Alimentos sin digerir

Nat Rev. Endocrinol. 11, 577–591 (2015)


Dieta (fructuosa, grasas) Microbiota y resistencia a la insulina

LPS Cambios en la microbiota intestinal

Akkermansia Municciphila

Receptores CB1
Receptores CB2
Permeabilidad
ZO-1
intestinal
Ocludina Complejos de unión

LPS

Endotoxemia metabólica

Inflamación

Resistencia a la insulina
World J Gastroenterol 2014; 21; 20(47): 17737-17745
Papel de la microbiota intestinal en la fisiopatología de la DM2

Ácidos biliares primarios Ácidos biliares


Microbiota intestinal secundarios

Probióticos
Inflamación
Prebióticos
AGCC

Resistencia a la insulina NAFLD FRX TGR5

Células L
GLP-1
Peso corporal Gluconeogénesis
GLP-2
PYY
DM2 Células β
World J Gastroenterol 2014 ;21; 20(47): 17737-17745
Perspectivas sobre el papel de la microbiota intestinal de ratones sin gérmenes y
experimentos de transferencia fecal
Ratón convencional obeso
Ratón convencional
Obesidad
• Resistencia a la insulina
• Esteatosis
• Permeabilidad intestinal Transferencia
• Endotoxemia fecal
• Inflamación en tejido
adiposo

1 Dieta alta en grasas 2

Mínima ganancia de peso

Ratón libre de gérmenes Ratón con menor obesidad libre de gérmenes


Resultados
clínicos
dependientes
de la dieta
Obesidad
• Resistencia a la insulina
• Esteatosis
• Permeabilidad intestinal
• Endotoxemia
• Inflamación en tejido
adiposo
NATURE REVIEWS | NEPHROLOG
march 2016 Ratón obeso trasplantado
La inhibición de FMO3 Estimula y promueve el tejido adiposo blanco y beige
TMA
Otros sustratos

TMAO
Otros productos

Cell Reports 2017: 19, 2451–2461


Categorización terapéutica dirigida al microbioma intestinal

Enfoque terapéutico Definición y objetivo terapéutico en el intestino


Prebióticos Uso de alimentos (por ejemplo, granos de fibra, frutas y verduras) o fármacos que
apoyan la colonización o crecimiento de microorganismo favorables en el intestino

Probióticos La ingestión de bacterias vivas que promueven un microbioma del intestino sano, que
van desde ciertos alimentos (por ejemplo, yogur) trasplante fecal humano-humano
o cepas bacterianas seleccionadas
Antibióticos Uso de drogas microbicidas para dirigidas selectivamente a las bacterias intestinales
que causan la enfermedad
Terapia metabiótica Diseño y administración de fármacos que modulan el estado metabólico del intestino
para promover el crecimiento de microorganismos favorables

Circulation. 2016;133:2603-2609
Probioticos y efectos sobre la presión arterial

PAS -3.56 mmHg

PAD -2.38 mmHg

Hypertensión 2014:64;897-903
Terminación de antibióticos

Mujer de 69 años con HTN


resistente,

PAS
DM,SAOS,AR,EAC,dislipidemia
• Amlodipino, benazepril
• Verapamil
• Valsartan
• Hidroclotiazida
• Espironolactona
Reducidos/no medicación antihipertensiva
Antibióticos

International Journal of Cardiology 2015: 157-158


Dieta alta grasa
Alteración
microbiota
intestinal
+ METFORMINA

↑Permeabilidad
intestinal

Complejos de unión

↑ Endotoxemia metabólica ↓ Endotoxemia metabólica

↑ Resistencia a la insulina, obesidad ↑ Sensibilidad a la insulina

DM 2
Microbiota e interacción con medicamentos

• La microbiota intestinal humana puede modificar directa o


indirectamente el metabolismo de >40 fármacos conocidos
empleados en enfermedad cardiovascular y cáncer.

• La Eggerthella lenta (Actinobacterium) inactiva a la


digoxina

• El metabolismo de IECA y ARA2 están asociadas a


variaciones interindividuales del microbioma intestinal.

Sience 2013;19:295-298
¡¡GRACIAS POR
SU ATENCION¡

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