Presentación de casos clínicos Arch Argent Pediatr 2022;120(1):e43-e48 / e43

Encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato

secundaria a teratoma ovárico en una paciente pediátrica
Encephalitis due to antibodies against the N-methyl-D-aspartate receptor
secondary to ovarian teratoma in a pediatric patient

Daniela Berlingieria , Silvia Baleania , Alicia Lafuentea , Eduardo Vainsteina

RESUMEN It is serious and life threatening. Its association with ovarian

La encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil- teratoma as a paraneoplastic syndrome was described in young
D-aspartato es un proceso inmunomediado en el que women. In the pediatric population it is much less frequent
autoanticuerpos se dirigen contra la subunidad GluN1 del and is reported in publications of one or two patients and in
receptor de glutamato del sistema nervioso central. Se caracteriza series of few cases.
por la aparición aguda o subaguda de síntomas psiquiátricos, We present a 13-year-old patient with encephalitis
como confusión, pérdida de la memoria a corto plazo, paraneoplastic due to antibodies against the N-methyl-D-
cambios de conducta, catatonía, seguidos por manifestaciones aspartate receptor, secondary to a mature ovarian teratoma.
neurológicas, tales como convulsiones, alteraciones del Key words: anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis, ovary,
movimiento, disfunciones autonómicas, coma y depresión teratoma, pediatrics.
respiratoria. Es grave y potencialmente mortal. Su asociación
con teratoma de ovario como síndrome paraneoplásico fue http://dx.doi.org/10.5546/aap.2022.e43
descrita en mujeres jóvenes. En la población pediátrica, es
mucho menos frecuente y se reporta en comunicaciones de 1 Cómo citar: Berlingieri D, Baleani S, Lafuente A, Vainstein E .
o 2 pacientes y en series de pocos casos. Encefalitis por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-aspartato
Se presenta una paciente de 13 años con encefalitis secundaria a teratoma ovárico en una paciente pediátrica. Arch Argent
Pediatr 2022;120(1):e43-e48.
paraneoplásica por anticuerpos contra el receptor N-metil-D-
aspartato, secundaria a un teratoma ovárico maduro.
Palabras clave: encefalitis antirreceptor N-metil-D-aspartato,
teratoma, ovario, pediatría.
INTRODUCCIÓN
ABSTRACT
La encefalitis por anticuerpos contra el
The encephalitis due to antibodies against the N-methyl-
D-aspartate receptor is a process immune-mediated in
receptor N-metil-D-aspartato (anti-rNMDA)
which antibodies are directed against the GluN1 subunit of es una enfermedad inmunomediada grave por
the glutamate receptor in the central nervous system. It is anticuerpos contra la subunidad GluN1 del
characterized by an acute or subacute onset of psychiatric receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en el
symptoms such as confusion, short-term memory loss, líquido cefalorraquídeo (LCR). Se caracteriza
behavioral changes, catatonia followed by neurological
por una combinación de síntomas psiquiátricos,
manifestations such as seizures, movement disturbances,
autonomic dysfunctions, coma, and respiratory depression. neurológicos y autonómicos de aparición aguda
o subaguda. 1 Desde 1997 se comunicaron
casos de encefalitis y teratoma de ovario en
mujeres jóvenes, y en 2007 Dalmau describió
los anticuerpos anti-rNMDA confirmando su
a. Servicio de Clínica Pediátrica, Hospital de Niños fisiopatología inmunológica.2 Esta asociación es
Dr. Ricardo Gutiérrez, Ciudad Autónoma de Buenos
Aires, Argentina. menos frecuente en niños.3-5
Se describe una paciente de 13 años,
Correspondencia: previamente sana, que comenzó con síntomas
Daniela Berlingieri: [email protected]
compatibles con un brote psicótico agudo y su
Financiamiento: Ninguno. diagnóstico final fue encefalitis anti-rNMDA,
que resolvió luego del tratamiento médico y la
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
exéresis quirúrgica de un teratoma de ovario
Recibido: 29-6-2021 maduro. En la revisión bibliográfica realizada
Aceptado: 23-8-2021 hasta la actualidad, no encontramos casos
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publicados con esta asociación y en esta edad en hipogastrio de consistencia duro-elástica. Resto
Argentina. del examen físico sin particularidades.
Con diagnóstico presuntivo de brote psicótico
CASO CLÍNICO vs. encefalitis inmunomediada, continuó
Paciente de sexo femenino de 13 años, tratamiento con haloperidol y lorazepam, y
previamente sana, que comenzó bruscamente se realizaron electroencefalograma (EEG) y
con crisis de excitación psicomotriz, alucinaciones resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral
auditivas y heteroagresividad. Consultó en un normales. Punción lumbar con citoquímico
hospital zonal, realizaron tomografía computada normal y cultivos negativos. Se solicitaron
(TAC) del sistema nervioso central (SNC), bandas oligoclonales (BOC) en suero y LCR,
laboratorio y pesquisa toxicológica dentro de y panel de autoanticuerpos para encefalitis
límites normales. Con diagnóstico presuntivo inmunomediadas. En la TAC de abdomen y pelvis
de brote psicótico agudo, se indicó haloperidol (Figura 1), se evidenció una masa heterogénea
y seguimiento ambulatorio. A los 20 días, por con calcificaciones en su interior, sugestiva
empeoramiento del cuadro consultó en el de teratoma (alfafetoproteína y gonadotrofina
hospital. coriónica humana negativas).
Al ingreso presentaba sensorio que alternaba Por la falta de respuesta al tratamiento
somnolencia con agitación y desinhibición farmacológico, la presencia de un tumor ovárico y
conductual, alteraciones sensoperceptivas, la sospecha de encefalitis autoinmune secundaria
desorientación temporoespacial, bradipsiquia y a teratoma ovárico, se inició tratamiento
amnesia anterógrada de corto plazo. Abdomen inmunomodulador (metilprednisolona 1 g/día
globuloso, depresible con masa palpable en 3 días consecutivos, gammaglobulina 2 g/kg y

Figura 1. Tomografía computada de abdomen y pelvis. Se observa una formación quística sobre la vejiga, de contornos lisos
de 15 cm × 15 cm × 8 cm (flechas negras). En la región anteroinferior izquierda del quiste, se observa área sólida con tejido de
densidad grasa y calcificaciones en su interior (flecha blanca). Sospecha diagnóstica: teratoma. Ovario derecho normal; ovario
izquierdo no se visualiza
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meprednisona y azatioprina oral) a la espera del anual de la encefalitis paraneoplásica anti-

resultado del panel de autoanticuerpos, y previo rNMDA es de 1,5 casos por millón de habitantes.7
a la resección tumoral, cuya anatomopatología El teratoma de ovario es la causa tumoral
confirmó un teratoma maduro de ovario más frecuentemente asociada a encefalitis
izquierdo (Figura 2). inmunomediada y fue postulada por Nokura en
Evolucionó con mejoría parcial de los síntomas 1997, en una paciente de 19 años con síntomas
antes de la cirugía, egresó con franca mejoría neuropsiquiátricos que mejoraron luego de la
7 días después y presentó resolución completa resección de un teratoma de ovario.8-10 En los años
a los 4 meses del posoperatorio, con suspensión siguientes, se comunicaron casos similares11 y en
del tratamiento farmacológico. Realizó controles 2007 Josep Dalmau describió los anti-rNMDA
ambulatorios en Clínica Pediátrica, Salud Mental en 12 mujeres jóvenes con encefalitis asociada
y Neurología. Se reintegró a la actividad escolar a teratoma cuya media de edad fue de 24 años,
sin dificultad. Resultado de los autoanticuerpos confirmando su fisiopatología inmunológica.2
mediante técnica de ensayo basado en células En Argentina, Pérez y col., describieron una
(CBA): suero y LCR anti-rNMDA: positivo. Anti- serie de 11 niños con encefalitis autoinmune y no
AMPA1/2, anti-DPPX, anti-CASPR2, anti-LGI1, encontraron casos asociados a tumores.4 En una
anti-GABA-B: negativos. BOC: negativas. revisión sistemática realizada por Acién y col.,
en 2014, sobre 174 casos de encefalitis asociada
DISCUSIÓN a teratoma de ovario publicados desde 1997
La encefalitis anti-rNMDA es la segunda hasta 2013, la media de edad fue de 24 años.5
causa de encefalitis inmunomediada luego de la Esta asociación es poco frecuente a la edad de la
encefalomielitis diseminada aguda.6 La incidencia paciente aquí presentada.

Figura 2. Fotografías intraoperatorias A: hallazgo laparoscópico del quiste (previo a la punción); B: inicio de la cistectomía;
C: teratoma resecado
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Se desconoce la causa específica del LCR o en los hallazgos de la RMN):

que desencadena la formación de estos 1. P r ó d r o m o s i m i l a r a u n p r o c e s o v i r a l
autoanticuerpos en pacientes con teratoma. Se inespecífico (aproximadamente 1 semana).
cree que podría estar asociado a la presencia de 2. Síntomas psiquiátricos: alucinaciones, agitación,
tejido neuroglial en el tumor con la capacidad catatonía, insomnio (1 a 2 semanas).
de expresar el receptor NMDA rodeado de 3. Alteraciones neurológicas: movimientos
células inmunes (linfocitos B que forman centros anormales, convulsiones, disautonomía, coma
germinales). 12 Nolan y col., postularon que la (de semanas o meses).
pérdida de la tolerancia inmune podría estar 4. Evolución hacia la resolución (de meses a años,
relacionada no solo a la presencia de estos y pueden mantenerse déficits en distintas
tejidos en el teratoma, sino a sus propiedades áreas con disfunción ejecutiva, impulsividad,
inmunofenotípicas alteradas (escasez de desinhibición y anormalidades en el sueño).7
neuronas maduras y presencia de astrocitos Con el tratamiento médico oportuno y
multinucleados, entre otras).13 la resección tumoral, la paciente evolucionó
Los rNMDA se encuentran altamente favorablemente en menos de 6 meses,
concentrados en áreas hipocampales y en el área con remisión de todos los síntomas, y pudo
prefrontal; los anticuerpos anti-rNMDA producen reintegrarse a sus actividades escolares con total
un desbalance a expensas de los neurotransmisores normalidad.
excitatorios. Debido a esto es que el cuadro se La confirmación etiológica se realiza ante la
manifiesta como un síndrome neuropsiquiátrico presencia de anticuerpos anti-rNMDA en LCR
complejo, como fue el caso de la paciente, que y/o suero, aunque no siempre es posible contar
presentó síntomas psiquiátricos y neurológicos.8 con el resultado durante el período agudo de la
Dalmau y col., describieron las etapas clínicas enfermedad. Esto destaca la importancia de la
de la enfermedad; la progresión de los síntomas sospecha diagnóstica por la signo-sintomatología
se relaciona con la intensidad del proceso clínica y psiquiátrica, y de iniciar el tratamiento
inflamatorio en el SNC (reflejado en la pleocitosis aún antes de la confirmación serológica.14

Tabla 1. Criterios diagnósticos de encefalitis anti-receptor de NMDA1

Caso probable de encefalitis anti-rNMDA
Cuando se cumplen los 3 siguientes criterios:
1. Inicio rápido (en menos de 3 meses) de 4 o más de los siguientes síntomas:
• Comportamiento anormal o disfunción cognitiva.
• Disfunción del habla (reducción verbal, mutismo).
• Convulsiones.
• Trastorno del movimiento (discinesias o rigidez, posturas anormales).
• Disminución del nivel de conciencia.
• Disfunción autónoma o hipoventilación central.
2. Uno o más de los siguientes resultados alterados:
• EEG anormal (actividad focal o difusa lenta o desorganizada, actividad epiléptica de tipo delta brush, entre otros).
• LCR (pleocitosis o bandas oligoclonales).
3. Exclusión de otros diagnósticos.
El diagnóstico de un caso probable también se puede realizar en presencia de 3 de los síntomas citados en el punto 1 cuando
estos se acompañan de un teratoma sistémico.

Caso definido de encefalitis anti-rNMDA

El diagnóstico de un caso definido se realiza en presencia de uno o más de los síntomas citados en el punto 1 cuando estos se
acompañan de anticuerpos IgG anti-GluN1 en LCR. Es necesaria exclusión de otros diagnósticos.

EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo.

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Otros métodos diagnósticos para definir un abdominopélvica orientaron la sospecha de una

caso como sospechoso son el LCR (con BOC y/o causa orgánica. Por lo tanto, ante una paciente
pleocitosis), el EEG (anormal en la mayoría de con un cuadro psiquiátrico y/o neurológico
los pacientes, con actividad desorganizada con agudo, se sugiere considerar el diagnóstico de
ondas lentas difusas o focales, focos epilépticos o encefalitis inmunomediada, sospechar la etiología
descargas de tipo delta brush)8 y la RMN (anormal paraneoplásica e investigar la presencia de
en el 50 % de los casos, con hiperintensidad en tumores, especialmente el teratoma de ovario en
T2 y FLAIR en hipocampo, regiones frontobasal mujeres jóvenes. n
e insular, ganglios basales, tronco del encéfalo
y corteza cerebelosa o cerebral).2 Los síntomas REFERENCIAS
1. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, et al. A clinical
psiquiátricos o neurológicos en presencia de
approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet
un teratoma también definen un caso como Neurol. 2016; 15(4):391-404.
sospechoso. 1,7 Los criterios diagnósticos se 2. Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, Masjuan J, et al. Paraneoplastic
detallan en la Tabla 1. anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated
with ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007; 61(1):25-36.
La paciente presentó EEG, análisis citoquímico
3. Florance N, Davis R, Lam C, Szperka C, et al. Anti–N-
de LCR y RMN normales. A pesar de estos Methyl-D-Aspartate Receptor (NMDAR) Encephalitis in
resultados, recibió tratamiento dirigido antes Children and Adolescents. Ann Neurol. 2009; 66(1):11-8.
de la confirmación de los anticuerpos por la alta 4. Pérez E, Ruggieri V, Monjes S, Loos M, et al. Encefalitis aguda
sospecha clínica junto al hallazgo del teratoma mediada por anticuerpos contra el receptor ionotrópico de
glutamato activado por N-metil-D aspartato (NMDAR):
ovárico. Los anticuerpos específicos anti-rNMDA análisis de once casos pediátricos en Argentina. Medicina
resultaron positivos tanto en suero como en LCR. (B Aires). 2013; 73(Supl I):1-9.
Los pilares del tratamiento son los 5. Acién P, Acién M, Ruiz-Maciá E, Martín-Estefanía C.
inmunomoduladores (inmunoglobulina Ovarian teratoma-associated anti-NMDAR encephalitis:
a systematic review of reported cases. Orphanet J Rare Dis.
intravenosa, corticosteroides sistémicos y 2014; 9:157.
plasmaféresis) y la resección tumoral (se asocia 6. Gable M, Sheriff H, Dalmau J, Tilley D, Glaser C. The
a menor riesgo de recaídas, a mejoría rápida Frequency of Autoimmune N-Methyl-D-Aspartate
de los síntomas neurológicos y a menor tasa Receptor Encephalitis Surpasses That of Individual Viral
Etiologies in Young Individuals Enrolled in the California
de ingreso a unidad de cuidados intensivos). 7
Encephalitis Project. Clin Infect Dis. 2012; 54(7):899-904.
Dado que la resección quirúrgica mejora los 7. Dalmau J, Armangué T, Planagumà J, Radosevic M, et
resultados a corto y largo plazo, los estudios al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for
complementarios en busca de origen tumoral neurologists and psychiatrists: mechanisms and models.
Lancet Neurol. 2019; 18(11):1045-57.
(ecografía transvaginal o TAC para casos no
8. Dalmau J, Lancaster E, Martínez-Hernández E, Rosenfeld
concluyentes) no deben aplazarse y deben formar MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory
parte de los estudios iniciales en pacientes con investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.
esta sospecha diagnóstica. Se debe considerar que Lancet Neurol. 2011; 10(1):63-74.
9. Bost C, Chanson E, Picard G, Meyronet D, et al. Malignant
en algunos casos con teratomas menores a 1 cm
tumors in autoimmune encephalitis with anti-NMDA
puede no estar alterada la morfología ovárica en receptor antibodies. J Neurol. 2018; 265(10):2190-200.
la ecografía y debe solicitarse TAC.13,15 10. Nokura K, Yamamoto H, Okawara Y, Koga H, et al.
El tratamiento temprano, el curso poco grave Reversible limbic encephalitis caused by ovarian teratoma.
de la enfermedad y la resección tumoral son los Acta Neurol Scand. 1997; 95(6):367-73.
11. Aydiner A, Gürvit H, Baral I. Paraneoplastic limbic
factores que predicen mejor pronóstico que en encephalitis with immature ovarian teratoma. A case report.
otras encefalitis inmunomediadas.2,7 J Neurooncol. 1998; 37(1):63-6.
Este caso de encefalitis inmunomediada es 12. Chefdeville A, Treilleux I, Mayeur ME, Couillault C, et al.
de interés porque representa una forma atípica Immunopathological characterization of ovarian teratomas
associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor
de presentación de una patología tumoral encephalitis. Acta Neuropathol Commun. 2019; 7(1):38.
en una paciente pediátrica. El inicio agudo 13. Nolan A, Buza N, Margeta M, Rabban JT. Ovarian Teratomas
y florido de sintomatología psiquiátrica en in Women With Anti-N-methyl-D-Aspartate Receptor
una joven sin antecedentes psicopatológicos Encephalitis: Topography and Composition of Immune
Cell and Neuroglial Populations Is Compatible With an
personales o familiares, la falta de respuesta a
Autoimmune Mechanism of Disease. Am J Surg Pathol.
los fármacos antipsicóticos junto a la semiología 2019; 43(7):949-64.
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14. Erazo R, González J, Quintanilla C, Devaud C, et al. 15. Dai Y, Zhang J, Ren H, Zhou X, et al. Surgical outcomes
Encefalitis subaguda por anticuerpos anti receptor de in patients with anti-N-methyl D-aspartate receptor
N-metil-D-aspartato: Serie de 13 casos pediátricos. Rev encephalitis with ovarian teratoma. Am J Obstet Gynecol.
Chil Pediatr. 2016; 87(6):487-93. 2019; 221(5):485.e1-10.