Caso

Restrepo clínico
DA., Rojas S., Lizcano LA., Ríos EN., Carreño JO. A cta
N eurológica
C olombiana
https://doi.org/10.22379/24224022274

Epilepsia refractaria con convulsiones febriles plus en niños con

mutaciones de la subunidad alfa de canales de sodio (SCN1A): un
reporte de caso
Refractory epilepsy with febrile seizures in a child with sodium channel alpha subunit mutation
(SCN1A): A case report
Daniel Alejandro Restrepo (1), Sara Rojas (2), Luis Artuto Lizcano (1), Erika Natalia Ríos (1), Orlando Carreño (1)

RESUMEN
Se presenta caso de una niña de 10 años con cuadro de epilepsia mioclónica juvenil severa en la infancia, que
a los 6 meses de edad debutó con crisis tónico-clónicas generalizadas (TCG) luego de la administración de
una dosis de vacuna DPT, con posteriores crisis TCG, mioclónicas y múltiples episodios de estado epiléptico
refractarios a fármacos antiepilépticos (FAE) de primera y segunda línea durante los primeros 5 años. Las crisis
se asociaron a retraso global en el desarrollo luego del primer episodio. Durante la evolución se realizaron
estudios que incluyen resonancia magnética cerebral que fue normal y tomografía por emisión de positrones
(PET-CT) que evidenció alteraciones en el metabolismo en región temporal izquierda, además de estudios
para inmunodeficiencias y trombofilias sin alteraciones. Los electroencefalogramas iniciales fueron normales,
pero video electroencefalograma de 12 horas mostró actividad irritativa en la región central con diseminación
bilateral. Los estudios genéticos identificaron una mutación en el marco de lectura de tipo “frameshift” del
gen SCN1A mediante secuenciación de la región codificante. Luego de los primeros años de vida, la paciente
presenta, atípicamente, remisión progresiva de las crisis con posterior desmonte de FAE y mejoría del neuro-
desarrollo en el proceso interdisciplinario de rehabilitación.

PALABRAS CLAVE: Canal de Sodio Activado por Voltaje NAV1.1; Epilepsias Mioclónicas; Convulsiones
Febriles; Epilepsias Refractarias (DeCS)

SUMMARY
We report the case of a 10-year-old female with a history of severe myoclonic epilepsy of infancy who presents
with generalized tonic-clonic (GTC) seizures at 6 months of age after administration of a DPT vaccine, who
then begins to present frequent and severe GTC seizures, myoclonic seizures and multiple refractory status
epilepticus poorly controlled with first and second line anti-epileptic drugs (AEDs). This was accompanied
by development delay. Studies performed on the patient included brain MRI which was normal, immunode-
ficiency and trombophilic studies which were normal and electroencephalographic studies (EEG) that were
at first mostly normal. The most significant findings were seen during a 12-hour video-EEG which reported
epileptogenic activity in central region with bilateral dissemination and a PET-CT that showed metabolism
alterations in the left temporal region. Due to this presentation a channelopathy was suspected and a coding
region sequentiation study was performed which identified a frameshift mutation of the SCN1A gene confir-
ming the diagnosis. Atipically, after 5 years the patient begins to present a favorable evolution with significant
seizure remission even allowing the progressive weaning of AEDs and a remarkable stalemate of developmental
delay after interdisciplinary rehabilitation process was started.

KEYWORDS: NAV1.1 Voltage-Gated Sodium Channel; Epilepsies, Myoclonic; Seizures, Febrile; Drug Resis-
tant Epilepsy; Refractory Epilepsies (MeSH).

(1) Centro de Atención Neuropediátrica Integral, Medellín, Colombia.

(2) Residente de tercer año de Pediatría, Universidad de Antioquia

Recibido 22/5/18.
Acta Neurol Aceptado:
Colomb. 26/2/20.
2020; 36(1): 26-33
Correspondencia: Daniel Restrepo, [email protected], [email protected]
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Epilepsia refractaria con convulsiones febriles plus en niños con mutaciones de la subunidad alfa de canales de sodio (SCN1A)

INTRODUCCIÓN Los trastornos epilépticos asociados al gen SCN1A

La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas incluyen entre otros: epilepsia generalizada con convulsiones
crónicas más comunes, afectando a más de 50 millones febriles plus, epilepsias mioclónicas atónicas, síndrome de
de personas en el mundo. Cada año, 80 por cada 100.000 West, síndrome de Landau-Klefner y especialmente epilep-
personas desarrollan epilepsia de novo, siendo más común sia mioclónica severa en la infancia (síndrome de Dravet);
su inicio en la infancia (1). La mayoría de los pacientes esta última, descrita desde hace más de 40 años (9), es una
diagnosticados reciben tratamiento con antiepilépticos, pero condición infrecuente, con una tasa estimada de 1 caso por
una gran proporción continúan teniendo crisis a pesar de un cada 40.000 niños, y en la cual se demuestran mutaciones del
manejo adecuado, lo que establece el concepto de epilepsia gen SCNA1 en aproximadamente el 80% de los pacientes
resistente o refractaria, la cual puede deteriorar la calidad (8). Se considera una encefalopatía epiléptica caracterizada
de vida del paciente, llevando a la búsqueda de alternativas por aparición temprana de crisis mioclónicas, crisis tónico-
terapéuticas como la cirugía de epilepsia, dieta cetogénica o clónicas generalizadas (TCG) y ausencias atípicas, así como
estimulación del nervio vago (2). De acuerdo a los criterios estatus epiléptico refractario desde el primer año de edad,
de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), se define siendo en general de pobre pronóstico cognitivo y muy
epilepsia refractaria como aquella en la cual se ha producido difícil control, considerándose como el fenotipo más grave
el fracaso a 2 ensayos de fármacos antiepilépticos (FAE), en de dicho conjunto, sin embargo, existe aún incertidumbre
monoterapia o en combinación, tolerados, apropiadamente en cuanto a su evolución a largo plazo (8,10).
elegidos y empleados de forma adecuada, para conseguir la A continuación, se presenta el caso clínico de una
ausencia mantenida de crisis (3, 4). paciente de 10 años con epilepsia refractaria y mutación
en el gen SCN1A.
En años recientes, el progreso en el entendimiento de las
bases genéticas de las epilepsias generalizadas idiopáticas y
refractarias ha probado ser un reto, debido a los complejos Presentación de caso
patrones de herencia y la heterogeneidad genética y clínica. Paciente femenina de 10 años al momento de la elabo-
El polimorfismo genético ofrece una ventaja en la compre- ración del artículo, fruto de la primera gestación de bajo
sión etiológica de estos tipos de epilepsia pues cumplen un riesgo, controlada, sin complicaciones perinatales y sin
papel patogénico. Muchos de éstos codifican importantes antecedentes maternos de importancia. Nace a término por
estructuras de los canales de sodio en el sistema nervioso cesárea programada, presenta circular a cuello no apretada,
central, mientras que otros codifican para importantes rutas con adaptación neonatal espontánea, sin complicaciones.
metabólicas (5).
La paciente presentó inicialmente un neurodesarrollo
Uno de los genes más estudiados en la etiología de adecuado en sus primeros meses de vida sin otros antece-
epilepsias idiopáticas y algunos síndromes epilépticos es el dentes patológicos, alérgicos, ni quirúrgicos; vacunación
SCN1A (Sodium Channel, Neuronal Type I, Alpha Subunit), completa sin inconvenientes. Sin embargo, a la edad de 6
que codifica la subunidad alfa de los canales neuronales de meses, posterior a la administración de una dosis de vacuna
sodio dependientes de voltaje (NaV1.1), se expresa predo- DPT presentó una primera convulsión febril TCG de 10
minantemente en interneuronas gabaérgicas y hace parte minutos de duración incluyendo el posictal, sin evidencia
de un agrupamiento de genes ubicados en el cromosoma de complicación ni neuroinfección. En los siguientes meses
2q24.3, que incluye también los genes SCN2A y SCN3A presentó regularmente convulsiones febriles, incluso hasta
(6). La mayoría de las mutaciones asociadas con epilepsia 1 día antes del pico febril, asociados tanto a vacunaciones
que pueden ser detectadas alteran el extremo C terminal del como a procesos infecciosos, pero sin convulsiones com-
canal, llevando a disfunción neuronal e hiperexcitabilidad plejas ni deterioro progresivo del estado neurológico.
en conexiones corticales y cerebelosas (7). Después del año la paciente empezó a presentar epi-
Las mutaciones del gen SCN1A típicamente son mis- sodios de inicio súbito caracterizados por desconexión
sense (mutación de una sola base que genera la producción del medio, fijación de la mirada, y parpadeo, en ocasiones
de una forma alterada de la proteína) o frameshift (forma palidez central, todo esto seguido de extensión tónica y
más frecuente), además 80 a 90% de las mutaciones son de luego movimientos tónico-clónicos de extremidades. Estos
novo, y en el caso de las heredadas son de tipo autosómico episodios frecuentemente progresaron a estatus epiléptico
dominante pero con penetrancia incompleta y expresividad de hasta una hora y media, sin control tras el inicio de
variable, con mosaicismo en hasta un 7%, lo que permite topiramato, lamotrigina ni oxcarbazepina, acumulando
explicar, entre otros factores, la expresión parcial o existencia aproximadamente 22 crisis focales y generalizadas con o
de portadores asintomáticos (7, 8). La prevalencia global de sin picos febriles, con progresión a estatus con múltiples
estas mutaciones es desconocida (8). hospitalizaciones en unidad de cuidado intensivo, en los

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primeros a 2 años de vida. Adicionalmente, asociado a las

crisis, comenzó a presentar retraso en el neurodesarrollo
predominantemente en lenguaje expresivo e integración
sensorial. Debido a la poca respuesta con diferentes regíme-
nes terapéuticos y los cuadros infecciosos recurrentes que
incluso comprometieron sistema gastrointestinal causando
una necrosis isquémica de intestino delgado de origen
infeccioso, se suspendieron estos y se inició manejo con
inmunoglobulina G cada 3 semanas bajo impresión de una
inmunodeficiencia primaria (buscando reducir los episodios
febriles) por 5 meses y clonazepam en caso de crisis.
La paciente continuó presentando cuadros infecciosos
a repetición, requiriendo múltiples hospitalizaciones aso-
ciados a crisis epilépticas de presentación variable, pero
comúnmente con posterior generalización y asociación a
síntomas neurovegetativos. En ocasiones se presentaban
con versión cefálica izquierda, supraversión de la mirada,
midriasis, palidez y luego movimientos tónicos generali-
zados, o en ocasiones clonías alternantes de extremidades
superiores, con parpadeo bilateral y nistagmo. Algunos
de estos episodios se precedieron de gritos y fueron más Figura 1. Tomografía por emisión de positrones.
acentuados en las horas de la mañana; en otras ocasiones, Tomografía por emisión de positrones (PET-CT).
se presentaban con arresto motor y mirada fija, otras veces Indicador señala alteraciones en el metabolismo en región
con clonías de hemicara, alternantes izquierda o derecha y temporal izquierda.
en general con patrones variables. La exacerbación de las Tomado de soportes de historia clínica provistos por la
acudiente de la paciente.
crisis requirió ajuste de esquemas terapéuticos por lo que
se reinició topiramato y se adicionaron ácido valproico y
clobazam.
Inicialmente, se realizaron múltiples electroencefa- canalopatía. Fue valorada por genética clínica y se le realizó
logramas convencionales con resultados normales. Un estudio de mutaciones del gen SCN1A o 1B para canales de
video-EEG de 12 horas reportó actividad irritativa en la sodio o GABA mediante secuenciación de la región codi-
región central, con diseminación a ambas regiones fronto- ficante del gen SCN1A, y se encontró que la paciente era
centrales, siendo este el hallazgo más llamativo y consistente portadora de la mutación c.429_430delGT (V143fsX148),
en estudios posteriores (figura 1). que consiste en pérdida de dos bases (GT) (figura 4), en las
Durante el estudio de la epilepsia se solicitaron múl- posiciones 429 y 430, lo cual genera un desplazamiento en el
tiples paraclínicos que incluyeron, además de resonancia marco de lectura y da origen a un codón de parada prema-
magnética cerebral con espectroscopia cuyo resultado fue turo en la posición 148 de la proteína. Esta mutación, ubi-
normal, una nueva telemetría de 96 horas que mostró 3 cada en el exón 3 ha sido previamente descrita y ya ha sido
crisis focales (figura 2) con actividad epileptiforme frontal reportada su asociación con el síndrome de Dravet (SD).
bilateral con predominio basal derecho y generalización A la edad de 5 años, se continuó esquema de ácido
secundaria. Se realizó PET-CT que evidenció moderada valproico, topiramato e IgG humana (nuevamente bajo
a severa disminución del metabolismo en región temporal impresión diagnóstica de una inmunodeficiencia primaria
izquierda. Adicionalmente se hizo estudio completo de que ocasionaba cuadros febriles recurrentes), presentando
inmunodeficiencias y enfermedades metabólicas que cuáles mejoría progresiva de las crisis, adicionalmente, mejoría
fueron negativos (figura 3). notoria en el lenguaje y disminución de los episodios infec-
Posteriormente presentó alteraciones de la conducta, ciosos. Se continuó con desmonte escalonado de medica-
se tornaba irritable, con lenguaje ecolálico en asociación a mentos con crisis cada vez más espaciadas y especialmente
persistencia de estatus convulsivos de hasta 3 horas y media asociadas a episodios febriles.
de duración. Se inició proceso interdisciplinario de rehabilitación a
Debido a la refractariedad, severidad y recurrencia tanto cargo de neuropsicología y terapia ocupacional, así como
de crisis como de infecciones, se sospechó una posible implementación de adecuaciones curriculares. Actualmente

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Figura 2. Eventos ictales en Video monitoreo EEG.

Parte del trazado de VideoEEG de 12 horas que evidencia actividad irritativa en
la región central con diseminación bilateral.
Tomado de soportes de historia clínica provistos por la acudiente de la paciente.

se encuentra en segundo grado de básica primaria, en pro- población) presentan epilepsia genética generalizada, 21%
ceso de desmonte de ácido valproico, con parámetros de de los casos de fenotipo variable, como la paciente descrita
desarrollo psicomotor y neurológico concordantes para (11). Las manifestaciones clínicas derivadas de mutaciones
su edad permitiéndole una mejoría notoria en su calidad del gen SCN1A, y en particular el síndrome de Dravet en
de vida. sus presentaciones típicas y atípicas, se asocian a un pobre
En la tabla 1 se puede ver el resumen de los antiepilép- pronóstico debido a las características de las crisis, al dete-
ticos prescritos a la paciente. rioro cognitivo, así como a una alta mortalidad (8, 10-14).
La mayoría de pacientes presentan un retraso del desa-
DISCUSIÓN rrollo que tiene inicio al momento de la primera convulsión,
La epilepsia de origen genético corresponde hasta a es descrito más como un freno en la ganancia de hitos del
20% de las epilepsias. Un estudio retrospectivo realizado neurodesarrollo que como una regresión progresiva, puesto
en Medellín, Colombia describió que 53 de 5.357 pacien- que el compromiso, inicialmente precipitado, suele remitir
tes evaluados en un centro de neuropediatría (1% de la luego de los primeros 5 años de vida y estabilizarse al fina-

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Figura 3. Análisis por microdeleciones evidenciando la mutación.

Tomado de soportes de historia clínica provistos por la acudiente de la paciente.

lizar la primera década, pero en general, el compromiso ya Un estudio de cohorte realizado por Takayama et al
establecido nunca se recupera por completo (10-12). (10), en el que se realizó un seguimiento durante 2 a 3
El caso actual presenta una historia y evolución en con- décadas a 64 pacientes separados en 2 grupos de acuerdo a
cordancia con lo que se ha establecido para una presentación sus características clínicas y paraclínicas, identificó algunas
típica de un síndrome de Dravet (9-11), el tiempo de inicio, diferencias estadísticamente significativas en los pacientes
los desencadenantes, tipos y características de las crisis, la de mejor pronóstico. La presentación clínica, características
presencia de estatus epilépticos refractarios y recurrentes, del EEG y de las mutaciones fueron las variables de mayor
relevancia. Solo 1 de los pacientes con presentación típica
la ausencia de anomalías electroencefalográficas iniciales, la
presentó remisión de crisis mientras que en el grupo de
aparición de un desfase del desarrollo y la detección de una
presentación atípica lo lograron 4 pacientes (2,3% y 20%
mutación puntual del SCNA1, entre otros, establecen dicha
respectivamente p = 0,03). En lo que respecta al EEG, la
impresión. Llama la atención que luego de los primeros
ausencia de descargas epileptiformes y la aparición de ritmos
5 años, presenta una significativa evolución a la mejoría
alfa occipitales tuvo asociación significativa con remisión de
dado por un adecuado control de crisis, con desmonte de crisis (valores p = 0,0004 y 0,001 respectivamente) (10). Este
medicamentos y de igual forma, presentando estabilización último hallazgo también ha sido corroborado en revisiones
del compromiso neuropsicológico, permitiendo que, con como la de Akiyama et al (16).
un proceso interdisciplinario de rehabilitación la paciente
En cuanto al desenlace cognitivo descrito en el mismo
comience a presentar ganancia de habilidades y reducción
trabajo, en línea con lo ya establecido en la literatura, todos
significativa del desfase del neurodesarrollo, así como una
los pacientes presentaron déficit cognitivo, la mayoría mode-
mejoría significativa en su calidad de vida.
rado a grave y solo 3 con déficit leve. La mayor frecuencia
Desde las primeras descripciones del síndrome de de crisis TCG y las presentaciones típicas se asociaron de
Dravet, múltiples estudios observacionales han identificado manera significativa con mayor compromiso cognitivo
casos con pronósticos más favorables e incluso de remisión (valores p = 0,0019 y 0,0283 respectivamente). En con-
completa de crisis, así como de un notable menor compro- cordancia, otros autores como Kim et al (15) y Genton et
miso intelectual, que aunque infrecuentes, han aumentado al (14), han evidenciado que con frecuencia, en las presen-
en su proporción, especialmente en los de más reciente taciones atípicas el deterioro cognitivo es más tardío y de
diagnóstico (11-15). menor severidad (15). A su vez, la aparición de ritmos alfa

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Figura 4. Resonancia Magnética Nuclear de cerebro.

Tomado de soportes de historia clínica provistos por la acudiente de la paciente.

occipitales se asoció también a un menor grado de déficit sugerido que el compromiso cognitivo y neuropsicológico
cognitivo (p = 0,0085) (16). puede tener relación y origen en factores diferentes a las
Debe mencionarse que, a pesar de lo descrito previa- crisis epilépticas (8,11,12).
mente, algunos estudios no evidencian asociaciones signifi- Se ha establecido que la mutación del SCN1A conlleva
cativas entre frecuencia y edad de presentación de crisis con a un funcionamiento anormal de la actividad eléctrica en
un mayor compromiso cognitivo (17, 18). Por lo tanto, se ha el sistema nervioso central que así como epilepsia, por sí

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Tabla 1. Resumen de medicamentos antiepilépticos prescritos a la paciente.

Tomado a partir de la historia clínica de la paciente provista por su acudiente.
Fármaco Dosis prescrita Observaciones
ACTH 0,015mg/Kg Suspendido en el primer año de vida por inadecuado control de crisis
Clonazepam 1,5mg c/24h Suspendido en los primeros 5 años por inadecuado control de crisis
Oxcarbazepina 3cc c/12h Suspendido en los primeros 5 años por inadecuado control de crisis
Lamotrigina 15mg c/8h Suspendido en los primeros 5 años por inadecuado control de crisis
Diazepam 5mg vía rectal Aplicado para manejo de estatus epiléptico
Clobazam 10mg c/24h Suspendido apenas se lograron controlar las crisis
Topiramato 30mg c/8h Suspendido apenas se lograron controlar las crisis
Divalproato de sodio 250mg c/12h Suspendida por intolerancia gástrica
Ácido valproico 5cc c/12h Actualmente en desmonte

mismo puede dar lugar a compromiso cerebeloso (frecuen- nóstico hay mejor control de crisis y menor compromiso
temente descrito en pacientes con SD)(8), alteraciones del cognitivo en quienes se inicia terapia más tempranamente
neurodesarrollo e incluso se ha postulado su papel en la (13,15,22).
etiología de trastornos psiquiátricos (19,20), esto último de Casos como el actual apoyan la idea de que aún son nece-
la mano del concepto de canalopatías, entendidas como un sarios más estudios que permitan ampliar el entendimiento
conjunto heterogéneo de alteraciones con una expresión de patologías tan diversas como las surgidas a partir de estas
muy variable, con muchas características aún por definir mutaciones, puesto que los determinantes de su pronóstico
(11,12,19). son muy diversos proporcionan gran incertidumbre. De
La paciente del caso difiere de lo reportado en que su igual forma, recalca la importancia de considerar un diagnós-
presentación es típica y aunque leves, presenta descargas tico genético precoz en pacientes con epilepsias refractarias
epileptiformes en los EEG de control, por lo que no se de inicio temprano, incluso en aquellos con presentaciones
esperaría una evolución tan favorable. Además, no presenta atípicas, pues su curso y pronóstico son variables y podrían
varios de los factores ya descritos que se asocian a mejor impactarse con una detección y tratamiento interdisciplina-
pronóstico. Podría considerarse, por lo tanto, que la evolu- rio tempranos (8,12,19,21).
ción positiva de la paciente en los componentes cognitivo y
del neurodesarrollo puede deberse a que estos no dependen CONCLUSIONES
únicamente de la gravedad de las convulsiones pues otras El síndrome de Dravet corresponde a un subconjunto
variables ejercen influencia, como el tipo de mutación de las epilepsias refractarias, asociadas a mutaciones del
(frameshift vs missense) (8,12), la porción afectada de la gen SCNA1. Su pronóstico clínico y cognitivo es desfa-
proteína (compromiso de la región formadora de poro), vorable, sin embargo, hace parte del ampliamente diverso
presencia de mutaciones concomitantes de genes modifi- grupo de las canalopatías sobre las cuales hay aún grandes
cadores como el CACNB4(8,10), factores epigenéticos y incertidumbres. La gravedad de las crisis y del compromiso
ambientales, diferentes modelos de herencia, así como la neuropsicológico pueden estar determinados por múltiples
presencia de múltiples fármacos antiepilépticos (algunos factores diferentes a la refractariedad de las crisis. Este caso,
como lamotrigina o carbamazepina pueden exacerbar las y la evidencia actual, apoyan la relevancia de la sospecha y
crisis) y limitaciones al acceso a terapias de rehabilitación determinación de un diagnóstico genético en pacientes con
y estimulación (21). Todo en línea con la heterogeneidad e epilepsias refractarias tempranas, incluso en las presenta-
incertidumbre en la evolución de las canalopatías. ciones atípicas, puesto que permite aclarar la etiología del
Cabe mencionar también que el reconocimiento tem- cuadro y definir un tratamiento oportuno para impactar
prano de la enfermedad, así como el manejo más agresivo significativamente en el pronóstico.
de las crisis (terapia combinada con topiramato y clobazam),
pueden afirmarse como una de las posibles causas de la Conflicto de interes
mejoría en la paciente, ya que se ha establecido previamente
Se declara no tener conflicto de interés.
en series longitudinales que en pacientes de reciente diag-

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