INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

LABORATORIO DE FARMACOLOGÍA

PRÁCTICA No. 3

Biodisponibilidad y bioequivalencia

INTRODUCCIÓN

Importancia de los medicamentos de referencia y genéricos

Los medicamentos de acuerdo a la Secretaría de Salud (SSA) de México, se definen

como “toda substancia o mezcla de substancias de origen natural o sintético que tenga
efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y
se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y
biológicas” (Art. 221. Ley General de Salud, Última reforma publicada en el Diario Oficial de la
Federación, 12-11-2015). Los medicamentos tienen importancia económica y social en un
país, ya que además de su beneficio terapéutico, incrementan la esperanza de vida.
Economicamente, México es el segundo mercado más grande de América Latina y un
importante productor de medicamentos. En nuestro país se ha observado en los últimos
15 años un aumento de 40% en la esperanza de vida, que puede explicarse por la
introducción de nuevos medicamentos en los últimos 15 años.

Existen diversas formas de clasificar a los medicamentos: por su origen, prescripción, vía
de administración o su uso. Para esta práctica definiremos los medicamentos de acuerdo
a sus derechos de explotación: patente y genérico.

Los medicamentos de patente (originales, innovadores o de marca) son aquellos que

contienen un principio activo (fármaco, ingrediente farmacéutico activo o entidad química
nueva) y que ya pasaron por un proceso de investigación y desarrollo completo.
Se hace referencia a patente, dado que muchos países otorgan derechos de exclusividad
de producción para los nuevos medicamentos, que incluye la molécula utilizada, la
formulación, el mecanismo de producción o la asociación de otras moléculas. Al terminar
la patente, también finalizan los derechos de exclusividad y cualquier laboratorio puede
generar el medicamento innovador, surgiendo de esta forma los medicamentos
genéricos. Estos últimos se definen de acuerdo a la Asociación Mexicana de Genéricos,
como “aquellos productos que pueden ser usados en lugar del medicamento de marca, ya
que se ha comprobado mediante estrictas pruebas clínicas efectuadas en seres humanos
que su comportamiento es idéntico en cuanto a tiempo de acción, potencia, eficacia y
seguridad”. En México, la Norma Oficial Mexicana (NOM) NOM-177-SSA1-2013,
establece los criterios y requisitos para demostrar que un medicamento genérico es
intercambiable (uso indistinto de dos medicamentos). La Norma 177 establece que los
medicamentos con la categoría de genéricos intercambiables son aquellos que cumplen
con las pruebas de intercambiabilidad, las cuales son: biodisponibilidad, bioequivalencia y
la comparación de perfiles de disolución, con el fin de demostrar que los medicamentos
genéricos son equivalentes comparados con el de referencia dentro de un intervalo
definido. También se estipula en dicha norma, que para asegurar la validez de los estudios
es indispensable que éstos se lleven a cabo por Terceros Autorizados de forma científica,
técnica, con calidad y sobre todo con el apego a la regulación, protegiendo en todo
momento a los sujetos de investigación.

Bioequivalencia (BE) y Biodisponibilidad (BD)

De acuerdo a la legislación farmacéutica mexicana, la Bioequivalencia se define como la

relación entre dos equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas que al ser
administrados bajo condiciones similares, producen biodisponibilidades semejantes,
entendiéndose por Biodisponibilidad a la cantidad de fármaco que llega en forma activa
a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede a ésta, es decir, la fracción de
medicamento capaz de llegar al lugar de acción.
Los estudios de bioequivalencia son ensayos clínicos de fase I realizados en humanos
sanos (Sujeto de Investigación, SI) que tienen como objetivo demostrar la similitud en
biodisponibilidad de dos medicamentos de un mismo principio activo al comparar sus
características farmacocinéticas. Esta comparación se hace generalmente a través de la
administración de un medicamento de referencia (patente o innovador) y de prueba (al
que se le somete a prueba de bioequivalencia). Si el medicamento de prueba presenta un
comportamiento farmacocinético semejante al de referencia, en cuanto a cantidad (área
bajo la curva ABC) y velocidad de absorción (Cmáx) en sangre, entonces se podrá asumir
que entre ellos existe bioequivalencia y por lo tanto son intercambiables. Sólo entonces, el
medicamento de prueba puede prescribirse como medicamento genérico, lo que permite
la introducción de medicamentos seguros y accesibles al consumidor, y sin comprometer
sus propiedades farmacoterapéuticas.

Fig. 1. Características farmacocinéticas que debe reunir el medicamento de prueba para

ser considerado bioequivalente.

Para medir la biodisponibilidad, basta con medir a distintos tiempos la concentración

plasmática del principio activo de los medicamentos (de prueba y de patente) en sujetos
de investigación y al comparar los parámetros farmacocinéticos de ambos por medio de
un análisis estadístico se determina si existe bioequivalencia.

La exposición sistémica al fármaco se puede representar gráficamente en la denominada

curva temporal de las concentraciones plasmáticas que se observa en las figuras
anteriores en donde se administra una dosis del medicamento y donde se pueden obtener
tres de los parámetros más representativos: concentración plasmática máxima (Cmáx),
tiempo al que se alcanza dicha concentración (tmáx) y el área bajo la curva (ABC) o AUC
por sus siglas en inglés que nos permitirán determinar la bioequivalencia.

Ensayos de Bioequivalencia
Para la ejecución de ensayos clínicos de bioequivalencia, es necesario que se elabore un
protocolo organizado en el cual se detalle el objetivo, diseño, criterios de selección de los
sujetos de investigación, horario de dosificación y métodos estadísticos entre otras
situaciones. Así, la elección del diseño y los métodos estadísticos para el análisis de datos
se convierten en dos aspectos importantes. Los diseños más comunes en estudios de
bioequivalencia son:

1. Paralelo: es el más simple, en el que cada sujeto recibe una sola formulación de un
medicamento de forma aleatoria. Por ejemplo, en la figura 2 se muestra un diseño
paralelo de dos grupos, que compara dos formulaciones de un medicamento, el de prueba
y el de referencia.

Fig. 2 Diseño en paralelo de dos grupos

2. Cruzado: es un diseño de bloque aleatorizado en el que cada sujeto recibe más de una
vez una formulación de un medicamento en diferentes periodos, y los sujetos en cada
bloque reciben una secuencia distinta de estas. Entre las ventajas de este modelo es que
cada sujeto de investigación es su propio control y sirve para la comparación entre
formulaciones, eliminado la variabilidad intersujeto de dicha comparación. En la figura se
ilustra un diseño cruzado 2X2 que consta de 2 secuencias, 2 periodos y 2 tratamientos. La
secuencia se refiere al grupo u orden de administración, los periodos a la fase de
administración y los tratamientos a los medicamentos de prueba o de referencia.
Fig. 3 Diseño cruzados 2 x 2

CONOCIMIENTOS PREVIOS REQUERIDOS:

● Cálculo del área bajo la curva

● Manejar logaritmos base 10 y naturales.
● Cinética de orden 1
● Cinética de las concentraciones de un fármaco tras la administración intravenosa y
oral.
● Definición y determinación de los parámetros Cplo, t1/2, Ke, Cl, Vd; Cpmax, tmax, Ka,
t1/2a de absorción, AUC, MRT.
● Estudios clínicos Fase I

CUESTIONARIO PREVIO

Defina los siguientes conceptos

1. Biodisponibilidad
2. Biodisponibilidad comparativa
3. Bioequivalencia
4. Equivalentes farmacéuticos
5. Alternativa farmacéutica
OBJETIVOS

General

Comprender qué se requiere para que los medicamentos puedan ser etiquetados como
bioequivalentes .
Particulares

Al finalizar la práctica, los alumnos lograrán:

1. Distinguir los conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia
2. Identificar los requisitos que se deben cumplir para reconocer un medicamento
como genérico intercambiable.
3. Analizar el significado clínico de los hallazgos.
4. Analizar e interpretar los resultados de un estudio de bioequivalencia.

METODOLOGÍA

1. Presentación del estudio de BE

2. Se leerá el estudio y se resolverán dudas del mismo.
3. Se buscará un artículo (por equipo) relacionado con el estudio presentado en la
práctica en donde se describa la biodisponibilidad del omeprazol en poblaciones
diferentes.
4. Se realizará una mesa redonda por equipo (4 integrantes por equipo) en
donde se discutirán las preguntas planteadas al final de cada uno de los
resultados del estudio, argumentando la respuesta.
5. Posteriormente, en sesión general un representante de cada equipo
expondrá las respuesta que serán debatidas por el resto del grupo.
6. Los profesores modularán la discusión tanto en cada uno de los equipos
como en la plenaria.
7. Se calificará la participación.

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
Se desarrolló un estudio clínico controlado, cruzado, aleatorizado, longitudinal,
prospectivo, triple ciego, de cuatro periodos, cuatro tratamientos y con cuatro secuencias
de administración, tal como se esboza en la figura.
Fig. 4 Diseño del estudio clínico que detalla la asignación de los sujetos de investigación
en cuatro periodos, cuatro tratamientos y cuatro secuencias de administración. RA y PA
corresponden a los medicamentos de referencia y de prueba en condición de ayuno, en lo
que RP y PP a los medicamentos de referencia y de prueba en condición postprandial.

El estudio se realizó con 44 sujetos mexicanos sanos, de 18-55 años, sexo indistinto, con
IMC de 18-27 kg/m2 y con estudios de biometría hemática completa, química sanguínea
de 27 elementos, estudios de bioseguridad (hepatitis B y C, VIH y sífilis), examen general
de orina y electrocardiograma de 12 derivaciones. Durante el transcurso del estudio, 7
sujetos fueron eliminados del mismo.

Debido a que la forma farmacéutica del medicamento de estudio es clasificado como

sistema de liberación modificado, se evaluaron dos condiciones para su bioequivalencia:
ayuno y postprandial. La dieta que siguieron los sujetos de investigación era homogénea,
de aproximadamente 3500 kcal para cena, desayuno y comida. Para ésta práctica, sólo
trabajaremos con el brazo del estudio en ayuno.

En cuanto a la administración de los medicamentos, su asignación fue aleatoria, con 40

horas de internamiento por cada periodo, tiempo de lavado de 7 días y una duración total
de 28 días tomando en cuenta la valoración posterior al estudio. Los tiempos en que se
tomaron cada una de las muestras fueron: 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.33, 2.67, 3,
3.33, 3.67, 4, 4.33, 4.67, 5, 5.33, 5.67, 6, 7, 9, 12 y 24 horas inmediatamente después de
administrado el medicamento..

RESULTADOS DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA Y EJERCICIOS..

Tabla 1. Manifestaciones clínicas no deseables de los sujetos de investigación y
medicamentos concomitantes de rescate que se administraron durante el estudio.

Número Edad Sexo Manifestación clínica Medicamento concomitante

de no deseable
sujeto

1 46 Mujer Estreñimiento Sin tratamiento

2 25 Hombre Hematoma periocular Dexametasona gotas oftalmicas, una gota

cada 8 h

3 27 Mujer Rinorrea verdosa, Paracetamol 500 mg VO DU, loratadina 10

cefalea, tos e hipoacusia mg VO DU y desloratadina 5 mg VO DU

4 27 Mujer Rinorrea hialina y tos Paracetamol 500 mg VO una tableta cada

8 h, y loratadina 10 mg VO una tableta
cada 24 h

9 55 Mujer Dolor del trapecio Sin tratamiento

izquierdo y cefalea

10 27 Mujer Rinorrea hialina Sin tratamiento

14 30 Mujer Dolor torácico y herpes Paracetamol 500 mg VO cada 8 h por 1

labial día y ketorolaco sublingual 30 mg DU

15 23 Mujer Náuseas leves, cefalea Ketorolaco sublingual 30 mg DU,

y dolor abdominal ibuprofeno 400 mg VO DU y trimebutina
200 mg VO cada 24 h

18 25 Hombre Distensión abdominal Sin tratamiento

19 19 Mujer Mareo, faringodinia, Ketorolaco sublingual 30 mg DU

dolor dental (tercer
molar) y estreñimiento

21 22 Hombre Rinorrea Sin tratamiento

26 30 Mujer Rash cutáneo, flujo Sin tratamiento

vaginal y cefalea

28 23 Hombre Faringodinia Sin tratamiento

30 40 Mujer Cefalea Ketorolaco sublingual 30 mg DU

31 22 Mujer Distensión abdominal, Complejo B intramuscular y pregabalina

náuseas leves y VO 75 mg
parestesia facial

32 26 Hombre Náuseas y cólico Sin tratamiento

intestinal
 36 29 Mujer Estreñimiento Sin tratamiento

38 27 Hombre Cefalea, fiebre y tos Desloratadina 10 mg VO DU y

seca paracetamol 500 mg VO DU

39 30 Mujer Rinorrea hialina, cefalea, Desloratadina 5 mg VO cada 12 h, 2

faringodinia y cefalea dosis, paracetamol 500 mg VO DU,
con rinorrea loratadina 10 mg VO DU y ketorolaco
sublingual 30 mg DU

41 20 Hombre Náuseas, cefalea y Sin tratamiento

mareo

44 26 Mujer Cefalea, pirosis y Loratadina 10 mg VO DU

rinorrea hialina

1. ¿Que es un efecto adverso, una reacción adversa al medicamento, un

efecto adverso no esperado y un efecto no atribuible al fármaco?
2. Clasifiquen los efectos adversos de la tabla 1.
3. ¿Los medicamentos concomitantes de rescate administrados de acuerdo a
la tabla 1 son los adecuados para resolver los efectos adversos? ¿En qué
basan su respuesta? (Discusión en equipo).
4. ¿Usted qué hubiera administrado?

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos promedio obtenidos para omeprazol en la

formulación de referencia y en la de prueba para la condición de ayuno.

Parámetro Referencia (media±DE) Prueba (media±DE)

(unidades)

ABC0-∞ (ngh/mL) 584.435±322.442 585.241±293.687

ABC0-t (ngh/mL) 558.272±315.375 561.178±287.475

ABCt-∞ (%) 5.025±2.699 4.479±1.685

Cmáx (ng/mL) 398.915±170.484 419.861±141.106

tmáx (h) 1.961±0.596 1.717±0.659

t1/2 (h) 0.708±0.390 0.643±0.227

tlag (h) 0.919±0.502 0.792±0.437

 TMR (h) 2.552±0.692 2.285±0.619

Ke (h-1) 1.165±0.418 1.195±0.365

F (%) (BD relativa) 100.13

5. Al analizar los datos de la tabla 2, ¿hubo diferencias entre los resultados del
medicamento de prueba y el de referencia?

6. ¿Qué parámetros indica la NOM 177 que deben considerarse para decir si
un fármaco es bioequivalente?

7. Con base en esta información, ¿el fármaco de prueba es o no es

bioequivalente en condiciones de ayuno? ¿En que basan su respuesta ?

Fig. 1 Cinéticas de las concentraciones de omeprazol obtenidas para ambas

formulaciones (referencia y prueba) en dos condiciones experimentales (ayuno y
postprandial). Para ésta práctica, considere sólamente las curvas en ayuno,
de color verde y rojo.
 8. Analize las curvas de la fig. 1 y responda a las siguientes preguntas.

9. ¿Qué parámetros de las curvas nos permiten decir que el fármaco de

prueba es o no es bioequivalente al de referencia?
10. ¿Estos cambios tendrán influencia en la farmacodinamia de ambos
medicamentos?
11. ¿Qué ventajas o desventajas consideran que pueda tener los cambios
farmacodinámicos mostrados en las gráficas sobre el efecto del omeprazol?

REFERENCIAS

1. Art. 221. Ley General de Salud, Última reforma publicada en el Diario Oficial de la
Federación, 12-11-2015.
2. NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013