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    Clase Bioequivalencia

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    July Ana Dávila
    Este documento trata sobre la bioequivalencia. Define la bioequivalencia y explica que los productos modificados deben demostrar bioequivalencia con el lote clínico original. Detalla los principios de bioequivalencia, los criterios para aplicarla utilizando el intervalo de confianza, y los diseños de estudios de bioequivalencia. Finalmente, explica los requisitos específicos para realizar estudios de bioequivalencia de fármacos de liberación inmediata y liberación modificada.

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    Clase Bioequivalencia

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    Este documento trata sobre la bioequivalencia. Define la bioequivalencia y explica que los productos modificados deben demostrar bioequivalencia con el lote clínico original. Detalla los principios de bioequivalencia, los criterios para aplicarla utilizando el intervalo de confianza, y los diseños de estudios de bioequivalencia. Finalmente, explica los requisitos específicos para realizar estudios de bioequivalencia de fármacos de liberación inmediata y liberación modificada.

    Título original

    Clase Bioequivalencia (1)

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    Este documento trata sobre la bioequivalencia. Define la bioequivalencia y explica que los productos modificados deben demostrar bioequivalencia con el lote clínico original. Detalla los principios de bioequivalencia, los criterios para aplicarla utilizando el intervalo de confianza, y los diseños de estudios de bioequivalencia. Finalmente, explica los requisitos específicos para realizar estudios de bioequivalencia de fármacos de liberación inmediata y liberación modificada.

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    BIOEQUIVALENCIA

    Por: Mg. Q.F. Carla Cecilia Rodrguez Zegarra Para: UPAGU Facultad de Ciencias de la Salud FARMACIA Y BIOQUMICA

    DEFINICIN:

    FARMACIA Y BIOQUMICA

    Por: Mg. Q.F. Carla Cecilia Rodrguez Zegarra

    BIOEQUIVALENCIA EN EL DESARROLLO Y EN LAS NORMATIVAS

    Todos los productos modificados deben demostrar BIOEQUIVALENCIA con el lote clnico: - BIOEQUIVALENCIA DEL LOTE CLNICO - EQUIVALENCIA DE LA FORMULACIN COMERCIAL - CAMBIO DE LUGAR DE FABRICACION Y CAMBIO DE ESCALA - NUEVAS FORMULACIONES GENRICAS

    PRIMER PRINCIPIO DE BIOEQUIVALENCIA: Medicamentos orales activos sistmicamente

    SIMILAR FARMACODINAMIA CONCENTRACION PLASMTICAS SIMILARES SIMILAR DISOLUCIN IN VIVO

    DISOLUCIN IN VIVO

    DISOLUCIN IN VITRO (ENSAYOS DE DISOLUCIN)

    CRITERIOS PARA APLICAR BIOEQUIVALENCIA

    UTILIZANDO EL INTERVALO DE CONFIANZA (IC)


    Y parmetros como El AUC y Cmx

    El IC del 90% de la Relacin existente entre los valores promedio de la variable considerada (AUC y Cmx) en la Formulacin problema y en la referencia se encuentran entre:

    Significado: DOS FORMULACIONES CUYA MAGNITUD Y VELOCIDAD DE ABSORCIN (biodisponibiildad) difieren en: -20%/+25%

    0.80 -1.25 (datos logotransformados)

    BIOEQUIVALENTES!!!

    Tiempo Cp (mcg/mL) Cp (mcg/mL (horas) REFERENCIA ) promedio TESTEADO promedio


    0.5 2.71 2.43

    1
    1.5

    3.89
    4.94

    3.21
    4.29

    2
    4

    3.11
    1.98

    2.78
    1.37

    8
    12

    0.76
    0.09

    0.56
    0.02

    5.25 5 4.75 4.5 4.25 4 3.75 3.5 3.25 3 2.75 2.5 2.25 2 1.75 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0.25 0 0.5 1 1.5

    Cmax

    Cmax

    12

    CODIGO DE EVALUACIN DE LA EQUIVALENCIA TERAPUTICA (medicamentos aprobados por la FDA con evaluacin de su equivalencia)

    CODIFICACION DE DOS LETRAS PERMITE:

    CDIGOS A Medicamentos que se consideran EQUIVALENTES TERAPUTICOS con otros EQUIVALENTES FARMACUTICOS

    1. Determinar rpidamente si la FDA ha evaluado un determinado medicamento como equivalente teraputico a otros medicamentos que sean EQUIVALENTES FARMACUTICOS

    2. Proporciona informacin adicional en base a las evaluaciones de la FDA

    CDIGO B: Medicamentos que requieren ADICIONAL investigacin y revisin por la FDA para determinar su EQUIVALENCIA TERAPUTICA

    CODIGOS DE EVALUACIN DE LA EQUIVALENCIA TERAPUTICA


    AA: Productos de formas convencionales que no presentan problemas de BE AB: Productos que cumplen el requisito de BE AN: Soluciones y polvos para su uso en aerosoles AO: Soluciones inyectables oleosas

    AP: Soluciones inyectables acuosas


    AT:de Productos de uso tpico BC: Productos liberacin prolongada (cp. Inyect y tab.)
    BD: Principios Activos y F.F. con problemas documentados de BE BE: Formas Farmacuticas de cesin retardada BN: Medicamentos aerosol-nebulizador BP: Principios Activos y F.F. con problemas potenciales de BE BR: Supositorios y enemas con absorcin BS: Productos que tienen problemas con el estndar.

    BT: Productos tpicos con problemas de BE


    BX Medicamentos para los que los datos son insuficientes para establecer su BE

    QUE SE REQUIERE PARA REALIZAR ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA? METODOS PARA DOCUMENTAR BA y BE

    Puede utilizarse mtodos in vivo e in vitro para medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. Incluyen: Estudios farmacocinticos, farmacodinmicos, clnicos y estudios in vitro.
    ESTUDIO PRELIMINAR: - Utilizar un pequeo nmero de sujetos antes de proceder con un estudios completo de BE. Servira como un piloto tanto para frmacos de IR. MR ESTUDIOS COMPLETOS DONDE DEBE INVOLUCRAR LA FARMACOCINTICA

    Realizacin del Estudio:

    - Administrar los productos Prueba o Referencia con 8 onz (240mL) de agua a un nmero apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos. - Debe de Administrarse la concentracin ms alta comercializada como una sola unidad. Si hace falta por razones analticas, se podrn administrar unidades mltiples de la concentracin ms alta, siempre y cuando la dosis nica total quede dentro del rango de la dosis marcado.
    - Cada tratamiento deber estar separado por un periodo adecuado de eliminacin (por ejemplo: ms de 5 veces el periodo de semivida de las fracciones que van a medirse)

    - El contenido farmacolgico del producto de prueba no deber diferir en ms del 5% del producto autorizado de Referencia.
    - Antes y durante cada fase de estudio: los sujetos debern poder tomar agua a gusto salvo una hora antes y despus de la administracin del frmaco; ser provistos de comidas estndares no menos de 4 horas despus de la administracin del frmaco; abstenerse de bebidas alcohlicas durante las 24 horas previas a cada periodo de estudio y hasta despus de que se haya obtenido la ltima muestra de cada periodo.

    Obtencin de muestras y tiempos de muestreo:


    - En condiciones normales, se deber de utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. Se mide el frmaco o sus metabolitos en el suero o en el plasma, debern de obtenerse en el momento apropiado para describir las fases de absorcin, distribucin y eliminacin del frmaco. - Para la mayora de frmacos debern de obtenerse de 12 a 18 muestras incluyendo una muestra antes de administrar la dosis. - El tiempo exacto de la obtencin de muestras depende de la naturaleza del frmaco. Deber espaciarse de la Cmx y tener por lo menos 4 puntos en la fase lineal logartmica final para obtener una Constante de velocidad de eliminacin precisa.

    Sujetos con concentraciones predosis:


    - Si la concentracin pre dosis es igual o menor al 5% del valor de la Cmax en algn sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningn ajuste en todas las mediciones y los clculos farmacocinticos. Si el valor de la pre dosis es mayor al 5% de la Cmx, se deber eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del estudio de BE. Supresin de datos debido a vmitos:

    - Los datos de los sujetos que experimentan emesis durante el estudio de BE para productos de IR debern suprimirse del anlisis estadstico si los vmitos ocurren en o antes de 2 veces del Tmx medio.
    - En caso de productos de MR, se deber suprimir los datos de sujetos que experimenten vmitos en cualquier momento durante el intervalo posolgico marcado.

    INFORMACIN FARMACOCINTICA QUE DEBER PRESENTARSE EN UN ESTUDIO DE BA/BE

    Concentraciones plasmticas y puntos de tiempo

    Sujeto, periodo, secuencia, tratamiento

    AUC 0-t; AUC 0-inf; Cmax, Tmax Kel y t1/2

    Variabilidad interindividual, intraindividual

    Componente de Varianza de interaccin de sujeto segn fuormulacin y Cmin

    DISEOS DE ESTUDIOS DE BE
    Diseos de estudios no reiterados: - Para estudios de BE de F.F. de IR administradas oralmente. Diseos de estudios reiterados: - Para estudios de BE de F.F. de MR altamente variables (Coeficiente de variacin de variabilidad intraindividual igual a 30%) incluyendo a los de IR que lo presenten. - Estos poseen varias ventajas cientficas: permiten comparaciones de varianzas intraindividuales, indican si el producto de prueba muestra una variabilidad mas alta o baja en la BA, reduce el N de sujetos y proveen ms informacin

    CARACTERSTICAS
    SUJETOS RECLUTADOS
    - Mayores de 18 a ms - Firmar concentimiento informado - Proporciones similares de ambos sexos.

    CONDICIONES
    - Se puede incluir a pacientes para los cuales est destinado el frmaco. Los patrocinadores deben inscribir a pacientes cuya enfermedad est en estado EVOLUTIVO ESTABLE mientras dure el estudio de BE

    - Puede incluirse adultos mayores de 60 aos.

    Incluye:

    -FF de IR
    -FF. De MR

    Concepto de Exposicin

    GUIA GENERAL BA/BE

    Estndares de Disolucin

    Estudios poblacionales y diseos replicados

    LIBERACION INMEDIATA (IR)

    Solicitudes de Autorizacin para frmacos nuevos

    NDAs (New Drug Applications)


    - Ensayo de dosis nica/ayunas, todas las dosis - Ensayo de dosis nica/alimentos, dosis mayor - Ensayo en estado estacionario para dosis mayor

    ANDAs (Abbreviated New Drug Applications)

    Solicitudes de Autorizacin abreviadas de frmacos nuevos

    - Ensayo dosis nica replicado/ayunas para dosis mayor - Estudio de efecto de alimento/no replicado para dosis mayor -NO RECOMENDADO: Ensayos en estado estacionario -Dosis inferiores: comparacin del perfil de disolucin

    DROGAS DE LIBERACIN MODIFICADA: Liberacin retardada y Liberacin prolongada/controlada

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