Capitulo 3

Capitulo #3 METABOLISMO DE FARMACOS
La capacidad del ser humana para metabolizar fármacos es un proceso natural q incluye las
mismas vías enzimáticas y sistemas de transporte q se utilizan para el metabolismo normal de
la dieta. Tenemos contacto con varios elementos químicos extraños o productos xenobioticos
(sustancias ajenas al organismo) ya sea contaminantes del ambiente o de la misma dieta. Los
fármacos se consideran productos xenobioticos y el ser humano metaboliza su mayor parte. Las
enzimas q metabolizan productos xenobioticos se han clasificado como enzimas
metabolizadoras de fármacos o farmacometabolizantes.
En general, los productos xenobioticos a los que nos encontramos expuestos son sustancias
lipófilas q en ausencia del metabolismo no se eliminarían de forma eficaz y se acumularían en el
organismo ocasionando efectos adversos. La mayoría de xenobioticos están sujetos a una o
varias vías q constituyen los sistemas enzimáticos de las fases 1 y 2. El metabolismo sirve para
convertir a estas sustancias químicas hidrófobas en derivados q puedan eliminarse fácilmente
por orina o bilis.
Los fármacos necesitan de ciertas propiedades físicas para desplazarse a lo largo de un

gradiente de concentración para poder llegar hasta las células y alcanzar sus sitios de acción. X
esto, la mayoría de fármacos son hidrófobos para poder atravesar la membrana plasmática y
actuar con sus respectivos receptores o proteínas destinatarias. Los transportadores q están en
la membrana facilitan la entrada de los fármacos en la célula. La hidrofobia dificulta la
eliminación del fármaco ya q si no hubiera metabolismo se acumularían en la membrana. Sin
embargo, hay enzimas metabolizantes q convierten a los fármacos y productos xenobioticos en
compuestos hidrófilos mas fáciles de eliminar x medio de su excreción hacia los
compartimientos acuosos de los tejidos. De igual forma al metabolizar a los fármacos se
disminuye su actividad biológica.
Las enzimas q metabolizan a los fármacos también los pueden volver carcinógenos creando
metabolitos inestables y ocasionando mutaciones en el ADN.
Fases del Metabolismo de los Fármacos
Las enzimas metabolizadoras de productos xenobioticos se dividen en 2 grupos: las de fase 1

donde las enzimas realizan oxidación, reducción o reacciones hidroliticas; y las de la fase 2
donde las enzimas forman un conjugado del sustrato (producto de la fase 1).
CUADRO 3-1 PÁGINA 73
Las enzimas de la fase 1 introducen grupos funcionales q modifican al fármaco agregándole un

gripo –OH, -COOH, -SH, -O, -NH 2 ; estos grupos no contribuyen tanto a volverlos hidrófilos
pero si alteran las propiedades biológicas del fármaco. El metabolismo de la fase 1 se conoce
como fase de funcionalización del metabolismo del fármaco donde se vuelve inactivo. En
algunos casos al agregar esteres o amidas se activa biológicamente al fármaco. Los fármacos
inactivos q son metabolizados hasta activarse se llaman pro fármacos.
Las enzimas de la fase 2 facilitan la eliminación de los fármacos y la inactivación de los

metabolitos electrófilos y potencialmente tóxicos producidos x la oxidación. Las reacciones de la
fase 2 producen un metabolito mas hidrosoluble y de mayor peso molecular lo q facilita la
eliminación del fármaco del tejido.
Sitios del Metabolismo Farmacológico
Las enzimas q metabolizan los productos xenobioticos están principalmente en el aparato

digestivo (hígado, intestino delgado e intestino grueso). Los fármacos administrados x vía oral
se absorben en el intestino y luego pasan al hígado.
El hígado se considera el metabolizador principal de sustancias químicas endógenas (colesterol,

hormonas esteroideas, ácidos grasos y proteínas) y de productos xenobioticos.
El intestino delgado tiene la importante función de la absorción de aquellos fármacos

administrados x vía oral y luego el transporte de estos al hígado x las venas porta.
De las enzimas q metabolizan productos xenobioticos, bastantes se encuentran en células

epiteliales del aparato digestivo lo cual facilita los pasos iniciales del metabolismo de la mayoría
de los medicamentos orales. X lo q este aparato se considera el sitio inicial del metabolismo del
primer paso.
El fármaco absorbido entra en la circulación porta para realizar su primer paso x el hígado
donde su metabolismo será extenso como es el caso de los antagonistas ß. Parte del fármaco se
escapa del metabolismo del primer paso en el aparato digestivo e hígado; x esto los fármacos q
se metabolizan en forma deficiente permanecen mas tiempo en el organismo y su perfil
farmacocinética presenta mas semivida.
Otros órganos con abundantes enzimas son los tejidos de la mucosa nasal y pulmón donde se
da un metabolismo del primer paso para aquellos medicamentos administrados en aerosol.
Dentro de las células las enzimas q metabolizan productos xenobioticos están en las membranas
intracelulares y en el citosol. Las CYP de la fase 1, las FMO, EH y algunas enzimas conjugadoras
de la fase 2 como la UGT están en el retículo (RE).
Las moléculas hidrófobas entran en la célula y se instalan en la bicapa de lípidos donde tienen
contacto con las enzimas de la fase 1. Una vez pasen x oxidación (realizada x las enzimas CYP)
las UGT (enzimas conjugadoras q forman metabolitos de mayor peso molecular x
glucuronidacion y sulfatación) de la membrana o las transferasas citosolicas como GST o SULT
conjugan a los fármacos. Luego, los metabolitos son transportados hacia fuera de la célula x
medio de la membrana plasmática donde se depositan en el torrente sanguíneo. Los hepatocitos
realizan la mayor parte del metabolismo de los fármacos y pueden producir sustratos
conjugados q también son transportados x la membrana canalicular biliar hasta la bilis a partir
de la cual se eliminan en el intestino.
Interacciones entre Fármacos
Las diferencias en la velocidad en q se metaboliza un medicamento tiene q ver con las

interacciones entre fármacos. Esto sucede x lo general cuando se administran 2 fármacos
simultáneamente y son metabolizados x la misma enzima. La mayor parte de estas
interacciones se debe a las CYP. Algunas de estas enzimas pueden ser inhibidas x ciertos
fármacos o x componentes encontrados en la dieta.

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Los fármacos necesitan de ciertas propiedades físicas para desplazarse a lo largo de un

Fases del Metabolismo de los Fármacos

Las enzimas metabolizadoras de productos xenobioticos se dividen en 2 grupos: las de fase 1

CUADRO 3-1 PÁGINA 73

Las enzimas de la fase 1 introducen grupos funcionales q modifican al fármaco agregándole un

Las enzimas de la fase 2 facilitan la eliminación de los fármacos y la inactivación de los

Las enzimas q metabolizan los productos xenobioticos están principalmente en el aparato

El hígado se considera el metabolizador principal de sustancias químicas endógenas (colesterol,

El intestino delgado tiene la importante función de la absorción de aquellos fármacos

De las enzimas q metabolizan productos xenobioticos, bastantes se encuentran en células

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