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    Biotransformacion de Los Fármacos

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    Diana Bonilla
    Este documento describe los procesos de biotransformación de fármacos en el cuerpo humano. Los xenobióticos ingresan al cuerpo a través de varias vías y son metabolizados principalmente en el hígado por reacciones de fase I y fase II. La fase I incluye reacciones de oxidación catalizadas por enzimas como el citocromo P450. La fase II conjuga los productos de fase I con moléculas endógenas para facilitar su excreción. El metabolismo de fármacos depende de fact

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    Biotransformacion de Los Fármacos

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    Este documento describe los procesos de biotransformación de fármacos en el cuerpo humano. Los xenobióticos ingresan al cuerpo a través de varias vías y son metabolizados principalmente en el hígado por reacciones de fase I y fase II. La fase I incluye reacciones de oxidación catalizadas por enzimas como el citocromo P450. La fase II conjuga los productos de fase I con moléculas endógenas para facilitar su excreción. El metabolismo de fármacos depende de fact

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    Este documento describe los procesos de biotransformación de fármacos en el cuerpo humano. Los xenobióticos ingresan al cuerpo a través de varias vías y son metabolizados principalmente en el hígado por reacciones de fase I y fase II. La fase I incluye reacciones de oxidación catalizadas por enzimas como el citocromo P450. La fase II conjuga los productos de fase I con moléculas endógenas para facilitar su excreción. El metabolismo de fármacos depende de fact

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    Biotransformacion de Los Fármacos

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    Este documento describe los procesos de biotransformación de fármacos en el cuerpo humano. Los xenobióticos ingresan al cuerpo a través de varias vías y son metabolizados principalmente en el hígado por reacciones de fase I y fase II. La fase I incluye reacciones de oxidación catalizadas por enzimas como el citocromo P450. La fase II conjuga los productos de fase I con moléculas endógenas para facilitar su excreción. El metabolismo de fármacos depende de fact

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    Biotransformacion de

    los Fármacos
    Los seres humanos están expuestos diariamente a una
    amplia variedad de compuestos extraños
    llamados XENOBIÓTICOS
     Son compuestos químicos que no forman parte de la composición del cuerpo humano,
    pero tienen la capacidad de acceder a su interior y pueden interferir en el metabolismo

     Vias de entrada - Vía gastrointestinales, vía dérmica y vía respiratoria.

    EL ORIGEN
    puede ser natural, ej .alcaloides, micotoxinas
    artificial- originados por la propia actividad humana.
     No son utilizados como nutrientes.
     No pueden usarse para generar energía ni para sintetizar los componentes del
    organismo.
     Características químicas de los XENOBIOTICOS…
    Son cadenas alquilicas que pueden ser saturadas o insaturadas.
    Pueden ser anillos aromáticos ,Pueden ser Halógenos Atraviesan con facilidad la
    MP SON
    LIPOFILICOS
    Son excretados a baja velocidad
    Se acumulan en compartimientos hidrófobos.

    Existen sistemas metabólicos alternativos para su eliminación –enzimas

    Ya no se dice DESINTOXICACION sino BIOTRANSFORMACION porque se demostró


    que en algunos casos los productos resultantes son mas tóxicos que el original.
    La biotransformación es un conjunto de reacciones químicas por acción enzimática
    que sufre el fármaco ya sea activo, inactivo o toxico en el organismo con la finalidad
    de volverlo más hidrosoluble, iónico y polar para ser excretado por el riñón en forma
    de orina terminando con su actividad biológica y farmacológica

     Este proceso se lleva principalmente en el hígado pero existen


    también otros órganos con la capacidad de metabolizar fármacos
    como
     los pulmones
     los riñones
     el tracto gastrointestinal
    Siendo excretados por las heces, otros líquidos como saliva, sudor,
    lágrimas, semen y leche materna.
    Los mecanismos que están involucrados en la
    biotransformación de fármacos se dividen en dos tipos de
    reacciones, las reacciones de fase l y fase ll

    Fase I: convierten al fármaco en metabolito polar mediante la introducción o


    exposición de un grupo funcional (OH, NH2, SH)
     El metabolito es inactivo, o la actividad se modifica o incrementa
     Si los metabolitos de fase I son bastante polares son excretados

    Fase II: Si no son polares se someten a otra reacción en la que un sustrato


    endógeno como el acido glucurónico, acido sulfúrico, acético, o un aminoácido se
    combina con el para formar un conjugado
     Reacciones de fase I:
    A- Oxidación
    B- Reducción catalizada por P450,
    C- Exposición de grupos funcionales por P45
    SISTEMA MICROSOMAL DE LA OXIDASA DE FUNCIÓN MIXTA Y REACCIONES
    DE FASE I
     Muchas enzimas metabolizadoras de fármacos se encuentran en las membranas del retículo
    endoplásmico lipofílico del hígado y otros tejidos. Cuando estas membranas lamelares se aíslan por
    homogeneización y fraccionamiento de la célula, se vuelven a formar vesículas llamadas microsomas.

     los microsomas rugosos tienden a dedicarse a la síntesis de proteínas


     los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas responsables del metabolismo oxidativo del
    fármaco. En particular, contienen la importante clase de enzimas conocidas como las oxidasas de
    función mixta (MFO, mixed function oxidases) o las monooxigenasas. 
     La actividad de estas enzimas requiere tanto un agente reductor (la nicotinamida adenina
    dinucleótido fosfato [NADPH como oxígeno molecular; en una reacción típica, una molécula de 
    oxígeno se consume (se reduce) por cada molécula de sustrato, con un átomo de oxígeno que aparece
    en el producto y el otro en forma de agua.
     En este proceso de oxidación-reducción, dos enzimas microsómicas desempeñan un papel clave.
    1. NADPH-citocromo P450 oxidorreductasa
    2. La segunda enzima microsómica es una hemoproteína llamada citocromo P450, que sirve como la oxidasa
    terminal.
     El citocromo P450 esta Presente en todas las células, excepto Glóbulos Rojos y células
    del musculo esquelético Se expresan en mayor grado en el Hígado.
     70% de ellos catalizan biotransformación de sustancias exógenas
     -30% están implicados en reacciones fisiológicas

    Se  han identificado numerosas isoformas de P450 (CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18,
    2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 y 7) en el hígado humano.
    De estas, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 parecen ser las
    formas más importantes, del contenido total de P450 hepático humano. Juntas, son
    responsables de catalizar la mayor parte del fármaco hepático y el metabolismo xenobiótico
    Es digno de mención que el CYP3A4 por sí solo es responsable del
    metabolismo de más del 50% de los medicamentos recetados
    metabolizados por el hígado
    REACCIONES DE FASE II
     Los fármacos originales o sus metabolitos de fase I se someten reacciones de
    conjugación con una sustancia para producir conjugados o moléculas polares de
    excreción fácil y a menudo son inactivas

     ▪ Su formación requiere intermediarios de alta energía y enzimas de transferencia


     Las enzimas son transferasas que se localizan en microsomas o citosol
     ▪ Las transferasas de glucuronosilo de uridin 5`- difosfato (UDP) son las mas
    importantes

     ▪ Catalizan el acoplamiento del derivado UDP del acido glucurónico con un fármaco o
    con bilirrubina, y existen 19 genes que las codifican
     También existen 11 sulfotransferasas, que catalizan la sulfatación de sustratos

     ▪ Transferasas de glutation, (fármacos, leucotrienos, prostaglandinas), N acetiltransferasas


    (sustancias que contienen fracción hidrazina INH), metiltransferasas, hidrolasas de epóxido
    que hidrolizan compuestos generados por el P450

     ▪ Estas son mas rápidas que P450


    RELEVANCIA CLINICA DEL METABOLISMO
    FARMACOLOGICO:
     La dosis y frecuencia de administración necesaria para alcanzar nivel
    terapéutico varia no solo por la variación en los parámetros farmacocinéticos

     También por variaciones en el metabolismo sujetas a factores genéticos,


    edad, sexo, función hepática, ritmo circadiano, Tº corporal, nutricionales,
    ambientales
    Ejemplo:
    GENETICOSOS
     Polimorfismos genéticos de fase I:
    CYP2C19 (a. recesivo): 3-5% caucásicos y 18-23% japoneses hay metabolizadores normales de la hidroxilación
    aromática de mefenitoina y metabolizadores deficientes (ataxia, sedación profunda
     Polimorfismos genéticos, fase II:
    Acetilación lenta: debida a menor síntesis de la enzima NAT2 y se hereda como rasgo autonómico recesivo
    ocurriendo el fenotipo en 50% de la población de raza negra y caucásica en EEUU, mas frecuente en europeos,
    menos en asiáticos y esquimales

    Factores dietéticos y ambientales


    Asados al carbón y verduras crucíferas o beneficiosas para la salud, (brócoli, coliflor) y tabaco, inducen
    enzimas CYP
    Los fumadores y trabajadores industriales expuestos a pesticidas, metabolizan con mas rapidez algunos
    fármacos
    Edad y sexo:
    Hay mayor susceptibilidad a toxicidad en extremos de la vida; el metabolismo es mas lento
    INTERACCIONES ENTRE FARMACOS EN EL METABOLISMO

     Muchos fármacos, sustratos lipofílicos, se conservan no solo en el sitio activo de la enzima sino en la
    membrana lipídica del retículo endoplásmico ▪
     Con su administración repetida inducen la síntesis o disminuyen la degradación de isoenzimas del P450
     Si el fármaco induce su propio metabolismo, el uso continuo produce tolerancia lo que reduce de forma
    progresiva la eficacia terapéutica
     Puede necesitar dosis escalada hasta llegar a la dosis terapéutica para evitar toxicidad
    Enfermedades que afectan el
    metabolismo farmacológico
     Hepatitis alcohólica, cirrosis, hepatitis aguda o crónica vírica, o farmacológica
    ▪ La vida media de benzodiacepinas aumenta mucho en pacientes con cirrosis
    llegando a producir coma a dosis ordinarias
     Cardiopatías que limitan el flujo sanguíneo al hígado disminuyen la
    disposición de compuestos cuyo metabolismo esta limitado por el flujo
    (verapamilo, propanolol
     Neumopatías crónicas producen hidrólisis alterada de procainamida y
    procaína
     Actividad alterada de enzimas hepáticas a causa de intoxicación por metales
    pesados

     Hipotiroidismo prolonga vida ½ de digoxina y bloqueadores beta

     Mediadores inflamatorios en infecciones o cáncer desactivan enzimas P450

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