FISIOLOGÍA VETERINARIA - 2019 - UMaza

¿Qué es el Modelo celular de la Coagulación?

El modelo clásico de coagulación que contemplaba 2 vías independientes no permite explicar

los procesos fisiopatológicos que ocurren cuando se produce una lesión vascular.
La hemostasia es un mecanismo fisiológico que protege al organismo de la pérdida sanguínea
ante una lesión en la pared de los vasos sanguíneos; su objetivo es el cierre del vaso dañado a
través de acciones procoagulantes y anticoagulantes que deben de estar en equilibrio una vez
limitada la lesión. El sistema hemostático consiste en una compleja red de componentes cuya
acción culmina con la formación de un coágulo sanguíneo.
Los conceptos y definiciones de este proceso datan de más de dos mil años; Platón fue el
primero en utilizar el término fibrina para referirse a la formación de fibras en la sangre que
perdía contacto con el cuerpo. En 1865 se descubrieron las plaquetas y su función en el
proceso hemostático, así como la acción de la proteína denominada trombina como
precursora de la formación de fibrina.
En el siglo XX, en 1905, Morawitz construye el primer modelo de coagulación, en el cual la
tromboplastina, ahora conocida como factor tisular, es liberada ante un daño en los vasos
sanguíneos para convertir protrombina en trombina, actuando sobre el fibrinógeno para
obtener fibrina, que resultará en la formación del coágulo sanguíneo.
En 1950 el factor V, VII, VIII, IX y XI fueron identificados, así como el factor de Von Willebrand
(FVW). En 1960 dos grupos independientes construyeron el modelo denominado «cascada de
la coagulación», que comprende una serie de etapas secuenciales en las que la activación de
un factor en la coagulación activa al que sigue, lo que favorece la generación de trombina que
convierte el fibrinógeno en fibrina, constituyente principal del coágulo. Según el modelo
clásico, existen dos vías de activación: 1) intrínseca; en la cual todos los componentes se
encuentran en la sangre, y 2) extrínseca; que requiere de un factor externo; las cuales inician
por el factor XII y el complejo factor tisular FT/FVIIa respectiva- mente, que convergen en una
vía común a nivel del factor X.
El complejo protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Va y Ca+, favorece la generación de
trombina y fibrina.

Actualmente se sabe que ambas vías no operan de forma independiente; el complejo FT/FVII
no sólo activa el FX sino también el FIX; la hemostasia no es posible sin plaquetas y otras
células que también expresan FT y otras sustancias procoagulantes y anticoagulantes, es decir,
el componente celular es de suma importancia en el proceso de coagulación.

MODELO ACTUAL DE LA COAGULACIÓN

De acuerdo con el modelo celular de la coagulación, la vía intrínseca es un amplificador

iniciada por la vía extrínseca a través de la expresión del factor tisular y la subsecuente cadena
de eventos propiciados por la expresión de macropartículas en las superficies celulares que
favorecen la unión, activación e inhibición de las proteasas procoagulantes y anticoagulantes.
El modelo celular identifica a la membrana de células expresadoras de FT (fibroblastos,
monocitos y neutrófilos), principalmente las plaquetas, como los sitios donde la activación de
la coagulación tiene lugar, enfatizando en la interacción entre los factores y los receptores
celulares. Así mismo determina la importancia del complejo TF/FVIIa en la activación del
sistema, considerando un proceso en tres
fases simultáneas:

a) Iniciación: pequeñas cantidades de factores de coagulación son generados.

b) Amplificación: la cantidad de factores se eleva y se activan.
c) Propagación: los factores se adhieren a las plaquetas y se forman los coágulos de
fibrina.

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FASE DE INICIACIÓN
Esta fase inicia cuando la vasculatura es dañada y las células endoteliales como las células
musculares lisas, los fibroblastos, monocitos, células mononucleares son expuestas al flujo
sanguíneo, lo que provoca la liberación de micropartículas que expresan factor tisular (FT)
inactivo en sus superficies. Este FT se une al factor VII, actuando como cofactor y activándolo,
formando el complejo FT/FVIIa que activará directamente al factor X e indirectamente al FIX, lo
que permite que el FXa se una al FVa para formar un complejo protrombinasa en las
superficies fosfolipídicas de células productoras de FT que convierte la protrombina (FII) en
trombina en cantidades no suficientes para la formación de fibrina. Proteasas como el
inhibidor de factor tisular (TFPI) y la inhibidora de antitrombina limitan la difusión.

FASE DE AMPLIFICACIÓN

La trombina acumulada, activa las plaquetas adheridas al colágeno subendotelial por un

receptor específico (la glicoproteína Ia /IIa) y el factor de Von Willebrand, que forma uniones
entre las fibras de colágeno y las plaquetas para activarlas. La trombina activa el FV,
amplificando la actividad protrombinasa y convirtiendo FVIII en activado, el cual funciona
como cofactor del FIXa para mantener la generación del FXa, así mismo la trombina convierte
FXI en FXIa. La plaqueta contiene en estos momentos facto- res activados además de factor de
Von Willebrand en su superficie. En esta fase se lleva a cabo la activación de los
anticoagulantes naturales: TFPI (inhibidor del complejo TF/FVIIa), antitrombina y proteína C,
importantes en la regulación procoagulante.

FASE DE PROPAGACIÓN
En las superficies celulares ricas en fosfolípidos procoagulantes, principalmente en las
plaquetas, el factor XIa convierte FIX en activado, al unirse éste al FVIIIa (FIXa + FVIIIa + Ca)
cataliza la conversión de FX en FXa, formando el complejo FXa/FVa + Ca, que cataliza la
conversión de trombina suficiente para la formación de fibrina (cascada de trombina) (Figura
3). La trombina activa al FXIII o factor estabilizado de fibrina, responsable de la formación de
enlaces covalentes entre las cadenas de fibrina para la formación del coágulo y del inhibidor
fibrinolítico (TAFI), que tiene un efecto positivo en la estabilidad del coágulo y una resistencia a
la plasmina que limita la lisis.

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CÉLULAS DE LA COAGULACIÓN

Células endoteliales: tras una lesión, las células endoteliales secretan localmente factores
anticoagulantes y profibrinolíticos como el FVW, TXA2, inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1),
factor tisular (FT), moléculas de adhesión P y E selectinas, moléculas de adhesión vascular (VCAM 1) y de
adhesión intercelular (ICAM) importantes en su interacción con neutrófilos y plaquetas en el proceso
hemostático y de la inflamación. Así mismo contribuyen a la activación plaquetaria, iniciación y
regulación de la generación de trombina mediada por FT y en la regulación de la actividad de
anticoagulantes como la vía de la proteína C y el inhibidor del factor tisular (TFPI).
Plaquetas: en condiciones normales las plaquetas circulan en estado de reposo protegidas de la
activación por mediadores inhibitorios como el óxido nítrico y prostaciclina PG12, liberada por células
endoteliales intactas. Tras la lesión endotelial aumenta su actividad debido al incremento en la
producción de TxA2, FvW y disminución de PG12, lo que produce su adhesión a la matriz subendotelial,
lacual contiene micromoléculas adhesivas como colágeno, FvW, fibronectina y trombospondina que
actúan como ligandos para los diferentes receptores de superficie de las plaquetas. La relación entre el
receptor glicoproteína 1b alfa, FvW y el receptor glicoproteína VI (GPVI) con el receptor de colágeno
α1β1 son esenciales para la firme adhesión plaquetaria. La trombina considerada el activador
plaquetario más importante las activa a través de dos receptores específicos PAR1 y PAR4 (ligados a
proteína G), expresando en su superficie gran cantidad de sustancias proinflamatorias, factores de
crecimiento, citocinas, quimiocinas e integrinas, entre las cuales, la αIIββ3 (GPIIb/ IIIa) es considerada el
receptor más importante para la firme adhesión mediante su unión con FvW y el fibrinógeno, factores
de coagulación, PAI1, «micropartículas» y polifosfato, un polímero inorgánico que resalta la generación
de factor Va, del factor XIa y se opone a la actividad anticoagulante del TFPI y sobre todo el factor tisular
que favorece al estado protrombótico.
Micropartículas (MPS): son pequeñas vesículas membranosas derivadas de células apoptóticas que
regulan la comunicación intercelular mediante la transferencia de cargas a los receptores de la
superficie celular, mRNAs y micro mRNAs Todas las micropartículas son procoagulantes, ya que proveen
una superficie para la unión de los componentes de la cascada de coagulación, gracias a los fosfolípidos
aniónicos como la fosfatidilserina (PS) y el factor tisular (FT). La unión entre la PS y factores como el VII,
IX, X y protrombina es a través de la interacción electrostática con un dominio carboxiglutámico (GLA)
contenido en estos factores. Estas micropartículas se han identificado en otras células que intervienen
en el proceso hemostático, como los monocitos que parecen ser la mayor fuente de MPs y FT
intravascular. En cuanto a los neutrófilos, se ha encontrado una rápida unión a las MPs de los
monocitos, lo que podría explicar la expresión de FT en su superficie. En las células endoteliales parecen
generarse MPS con FT en ciertas patologías; sin embargo, se cree que al igual que en las plaquetas, las
MPS de los monocitos son las responsables de la expresión del FT.

INHIBICIÓN DE LA COAGULACIÓN
La principal función de los inhibidores de la coagulación es mantener la coagulación sanguínea bajo
condiciones fisiológicas y en control la cascada de coagulación después de un daño vascular.
 Proteasas inhibitorias circulantes como la antitrombina, cofactor de heparina II, TFPI (inhibidor
del factor tisular) e inhibidor C1, eliminan los factores de la coagulación atacando sus sitios
activos de acción.
 Vía de la proteína C/ proteína S.
 Sistema fibrinolítico.

La proteína C es una glucoproteína dependiente de vitamina K, que es activada en la superficie de las

células endoteliales por la trombina a través de la unión con su receptor (EPCR) y la glucoproteína
transmembrana la trombomodulina con su cofactor la proteína S. Ejerce sus acciones anticoagulantes
inactivando los factores V y VIII que actúan como cofactores en la activación de los factores X y II; y
promoviendo la fibrinólisis por la inhibición del inhibidor de activador del plasminógeno PAI-1.
Recientes estudios han descrito que la proteína C sólo inactiva el FVa cuando la trombina es generada
por células endoteliales, no así cuando proviene de las plaquetas, por lo tanto, la clave para la activación
de la proteína C se restringe a las superficies vasculares endoteliales donde la expresión de
trombomodulina es alta.
La proteína S por sí sola tiene actividad anticoagulante en ausencia de la PCa por varios mecanismos,
compitiendo con la protrombina por la unión al FVa, inhibiendo al factor Xa, o favoreciendo la
interacción de FXa-TFPI.

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La unión del complejo proteína C/proteína S al FVa disminuye la actividad de la protrombina.
Además de controlar la vía de la proteína C, la trombomodulina afecta a la coagulación de otras
maneras; altera la lisis del coágulo mediante la supresión de la actividad fibrinolítica, se une al activador
del inhibidor de fibrinólisis (TAFI), que posteriormente es activado por la trombina (TAFIa), éste elimina
residuos de lisina de la fibrina, lo que impide la unión del plasminógeno y la degradación del coágulo.
El TAFI inhibe la unión del plasminógeno al coágulo de fibrina, disminuye al activador del plasminógeno
(tPA) y reduce la capacidad del fibrinógeno de proteger a la plasmina de la activación por la
antiplasmina. Por lo tanto, el complejo trombina-trombomodulina es considerado como el principal
activador del TAFI.
Las proteínas más importantes que ejercen efecto negativo en la coagulación, son la antitrombina y el
inhibidor del factor tisular (TFPI). El TFPI está presente en las plaquetas y en el endotelio microvascular
en donde se relaciona pobremente con la superficie celular; actúa de dos maneras en la coagulación
imitando sus sustratos, inhibiendo el FXa y mediante una interacción transitoria con el complejo
TF/FVIIa/FXa. La proteína S ha sido identificada como un cofactor importante para la inhibición del FXa.
La antitrombina, una serina plasmática, es considerada una de los más importantes inhibidores de la
generación de trombina y su función, debido a su alta afinidad a los glucosaminoglicanos de las células
endoteliales cuya unión lleva a la rápida inactivación de tres proteasas clave de la coagulación: FIXa, FXa
y trombina.

SISTEMA FIBRINOLÍTICO
La plasmina es una enzima producida por la acción de activadores como tPA y la urokinasa activadora
del plasminógeno (uPA), que al ser liberados desde el endotelio activan al plasminógeno; la plasmina se
une a la fibrina donde degrada el coágulo en productos de degradación (PDF y dímero D). El principal
inhibidor de estos activadores es el PAI-1, mientras que la plasmina circulante es inhibida por la
antiplasmina alfa2, lo que evita la fibrinólisis.

CONCLUSIÓN
El modelo celular de la coagulación se puede resumir como sigue: tras el daño en las células
vasculares endoteliales, las plaquetas se adhieren y agregan en el sitio de la lesión mediante su
interacción con receptores extracelulares y proteínas solubles. La lesión induce la exposición
subendotelial de FT a través de micropartículas de células endoteliales como monocitos y
plaquetas, que al unirse al FVIIa generan cantidades de trombina con múltiples efectos en
otros factores de coagulación, con la consecuente formación de grandes cantidades de fibrina
que estabilizan la acción de la trombina y forman el coágulo.

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