02 Introducci N
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2 INTRODUCCIÓN
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Introducción
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Patient variables
Animal testing
Phase I
Phase II
Phase III
Phase IV
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Introducción
Cada vez se hacen más ensayos clínicos en España y de más calidad, así el
42,6% del gasto de la industria farmacéutica española es en I+D (Según la
Acción Profarma-MINER de 1997 el gasto en 1996 en I+D fue de 40.515
millones de pesetas distribuido en Diseño y Obtención: 6764, Screening: 2187,
Ensayos preclínicos 5334, Ensayos clínicos 14830, Ensayos galénicos 4516,
Desarrollo de procesos 2385 y otros en 5498). El 40% de los ensayos son de
Fase III y fueron realizados por laboratorios multinacionales, mayoritariamente.
El tiempo en el desarrollo del ensayo clínico es crítico, ser el primero en el
mercado tiene ventajas y gran repercusión, tanto en solucionar las patologías
de los usuarios finales, los pacientes, como por parte de la industria
farmacéutica de alcanzar una gran cuota de mercado (Alfaro y col., 1998).
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Introducción
Los fallos durante los ensayos clínicos causan que vuelvan a repetirse o
realizarse nuevos ensayos hasta verificar la seguridad y eficacia del nuevo
fármaco, este proceso hace que la puesta a punto de los nuevos fármacos sea
un proceso largo y caro.
Figura 2: Esquema de los factores que influyen sobre el curso temporal de los
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Son muchos los procesos implicados y los factores que influyen en cómo se
distribuye en el tiempo y en el organismo un fármaco, como puede verse en la
Figura 2 su evolución temporal está determinada por el conjunto de procesos
que sufre el fármaco en el organismo como son:
• Liberación a partir de la forma farmacéutica.
• Acceso del fármaco inalterado a la circulación sistémica (absorción).
• Distribución a distintos lugares del organismo, incluyendo la biofase.
• Eliminación del fármaco del organismo por biotransformación de la
molécula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos
tóxicos y menos efectivos que aquella (metabolismo).
• Excreción del fármaco o los metabolitos del organismo por cualquier vía
(renal, biliar, salivar, etc.).
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Modelos farmacocinéticos
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• Modelos compartimentales.
• Modelos fisiológicos.
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La biología y la práctica clínica indican que no hay dos sujetos iguales, así la
farmacología demuestra que la misma dosis de fármaco provoca una intensidad
de respuesta diferente en diferentes pacientes. Esta variabilidad es debida en
parte a la farmacocinética (diferente absorción, metabolismo y excreción del
fármaco) y también es de tipo farmacodinámico (interacción fármaco-receptor),
por causas de tipo genético, ambiental o del curso clínico de las enfermedades
(agudas, crónicas, etc) (Laporte, 1993).
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Introducción
estado clínico, que puede apuntar a una relación de causalidad. Estos criterios
no aseguran que estas observaciones sean debidas a la causalidad, pero
pueden ayudar a descartar la posibilidad de coincidencia entre la exposición a
un factor y los acontecimientos clínicos.
Realización de experimentos
experimentos no posibles
Recogida de datos
Reconsideración de
Interpretación de resultados
etc
método experimental.
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• Error Aleatorio.
• Error Sistemático.
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La validez interna que es la que implica validez de inferencia para los propios
sujetos de estudio. Se ve amenazada por varios tipos de sesgos.
Tal como indican Roset y col. (2003) este sesgo hace referencia a la distorsión
o sesgo en la estimación del efecto derivado de la forma cómo se han
seleccionado los sujetos en la muestra de estudio. No existe garantía de haber
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Muchos errores o déficits durante las conclusiones del estudio se producen por
defectos en el proceso de gestión de datos.
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Experimentales No experimentales
• Estudios ecológicos
• Ensayo clínico
• Estudios de prevalencia
• Ensayo de campo
• Estudios de casos y controles
• Ensayo comunitario de
• Estudios de cohortes o de
intervención
seguimiento
DESCRIPTIVOS
• En Poblaciones
o Estudios ecológicos
• En Individuos
o A propósito de un caso
o Series de casos
o Transversales / Prevalencia
ANALÍTICOS
• Observacionales
o Estudios de casos y controles
o Estudios de cohortes (retrospectivos y prospectivos)
• Intervención
o Ensayo clínico
o Ensayo de campo
o Ensayo comunitario
Pita-Fernández, 1996).
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fortaleza de su evidencia.
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Deben tenerse en cuenta, y en cada una de las fases, los sesgos que pueden
cometerse.
En primer lugar debe formularse el objetivo del ensayo clínico, que determinará
los criterios de inclusión y exclusión de los pacientes, el tipo de ensayo clínico,
el número de pacientes, la duración del ensayo, y los parámetros o variables
clínicas que van a ser medidas
Los criterios de inclusión pueden ser más o menos restrictivos, según los
objetivos del ensayo, así en muestras de pacientes homogéneas (criterios muy
estrictos) será más fácil detectar diferencias entre fármacos, en el caso que se
presenten, mientras que en muestras más heterogéneas (criterios menos
estrictos), será más difícil detectar diferencias, pero las conclusiones del ensayo
serán aplicables a una población de referencia más amplia.
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2.2.5.4 ENMASCARAMIENTO
Las personas tienden a hacer aquello que se espera que hagan de ellas y los
pacientes tienden a evolucionar como se espera de ellos que evolucionen, así
es necesario que el paciente y también el investigador desconozcan el
tratamiento que se asigne al paciente, ya que el investigador puede pensar que
un tratamiento puede ser más beneficioso que otro, en detrimento del otro
tratamiento.
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ejemplo si los pacientes del grupo de tratamiento A, reciben el fármaco por vía
oral y los pacientes del grupo B por vía venosa, a los pacientes del grupo A se
les suministrará placebo por vía venosa y a los del grupo B, placebo por vía
oral.
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fármaco tras las fases I-III y éste se ha comercializado, por lo que los objetivos
que motivan la investigación son diversos. Los objetivos generales de los
estudios Fase IV son la presencia y detección de efectos adversos y su
causalidad (farmacovigilancia), la eficacia en condiciones habituales
(efectividad) y la búsqueda de nuevas indicaciones.
Farmacología humana:
• Aseguramiento de tolerancia.
• Definir/describir PK y PD.
• Explorar metabolismo de los fármacos y sus interacciones.
• Estimar actividad.
• Estudios de dosis/tolerancia.
• Estudios de dosis PK y PD: Simple y múltiple.
• Estudios de interacción de fármacos.
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Ensayo clínico
Práctica clínica habitual
Características controlado
EFECTIVIDAD
EFICACIA
100-1000 10.000-10.000.000
Nº pacientes
Problema Mal definido (y con
estudiado Bien definido enfermedades asociadas)
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Con el fin de ajustar los resultados de los ensayos a la práctica clínica real
(Tabla 2), surge la necesidad de utilizar el análisis del grupo ITT. Tal como su
nombre señala, este método estadístico busca incluir dentro del análisis final de
los datos a todos los pacientes que en algún momento fueron candidatos a
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El análisis del grupo ITT implica no sólo el manejo de los resultados obtenidos
sino también un diseño del estudio que debe ser suficientemente controlado y
adecuado para permitir que esta estrategia de evaluación de la información
funcione correctamente. Idealmente el diseño debe ser suficientemente claro
acerca de los criterios de exclusión e inclusión, las variables a evaluar y el
objetivo principal. Debe obtenerse la mayor cantidad de información de los
pacientes y hacer un seguimiento de los que abandonan el tratamiento y en el
momento de realizar su análisis, incluirlos a todos dentro del grupo al cual se
asignaron inicialmente (100, en el ejemplo). El informe de los resultados debe
realizarse de acuerdo con los datos obtenidos con el análisis del grupo ITT y así
describirlo. Debe describirse la información faltante y las implicaciones que esta
ausencia de información tiene para el resultado final.
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2.3.1 INTRODUCCIÓN
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La primera vez que se utiliza el término simulación de ensayo clínico fue para
preparar a los futuros médicos, para entrenarlos en las dificultades de los
ensayos clínicos y sus errores, generando pacientes en una especie de juego
que pretendía verificar las diferencias entre dos medicamentos (Holford y col.,
2000).
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En farmacología clínica los modelos se crean para describir los datos y ofrecer
una explicación biológica y lógica de la disponibilidad del medicamento y su
efecto farmacológico. Durante los años 80 se desarrollaron ampliamente los
modelos compartimentales en el análisis farmacológico (Sheiner y Grasela,
1984). Durante esta época, el software disponible (Boeckmann y col., 1990)
permitió modelizar la naturaleza poblacional de los datos clínicos y se
presentaron estudios sobre modelos de concentración-efecto relacionados con
modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos que describen cómo puede
beneficiarse la farmacología clínica de la aproximación que ofrecen los modelos.
Se realizaron importantes trabajos donde se demostró que los modelos
poblacionales ofrecían más ventajas frente al análisis estadístico de datos
clínicos tradicional (Sheiner y Beal, 1980). En la Tabla 3 se recogen algunas de
estas ventajas.
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col., 1999).
Se han usado programas de propósito general, como SAS (SAS Institute, Cary,
NC), NONMEM (UCSF, San Francisco, CA) y Mathcad (MathSoft, Inc. Seattle,
WA), que permiten la modelización de datos clínicos, para la realización de
simulaciones. Pero desde 1996 han aparecido versiones de dos programas de
simulación que han desarrollado capacidades específicas orientadas a los
ensayos clínicos: Pharsight Trial Designer (Pharsight, 1997) y MGA-ACSL
Biomed (Mitchell, 1978). El programa “ACSL Biomed clinical trial simulation”
incorporó nuevas rutinas basadas en un lenguaje maduro de simulación y un
lenguaje avanzado de simulación continua (CACSL), muy superiores en su
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debe contener un plan bien definido, conocido por todos aquellos implicados en
la realización de la simulación y en aplicar los resultados de ese experimento.
La ejecución de las simulaciones planeadas, será seguida habitualmente por la
modificación del plan a medida que se vayan obteniendo nuevos resultados. El
plan de simulación es un documento dinámico y para hacer reales todos los
beneficios potenciales de la simulación, es necesario que incluya una estrategia
formal de evaluación.
Los pasos a seguir en una simulación son siempre similares, cada paso permite
alcanzar otro nivel. Frecuentemente, en cada nivel aparecen problemas
detectados en los pasos previos, que han de ser revisados. Este proceso
iterativo ayuda al equipo de investigación del ensayo clínico a comprender
cuestiones importantes que afectan a la calidad de la información obtenida en
el ensayo real. En la Figura 9 puede verse un diagrama de la información que
puede obtenerse en cada fase de ensayo clínico mediante simulación.
En los estadios previos del desarrollo del medicamento, los ensayos intentan
investigar sus propiedades explicadas mediante estimación estadística, como
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Introducción
Los ensayos clínicos confirmatorios han sido diseñados para dar una respuesta
a aquellas cuestiones binarias o categóricas que contestan si un fármaco
funciona o no.
Las condiciones de validez del modelo, las propiedades del ensayo clínico y los
métodos de análisis pueden ser evaluados para responder a la pregunta de qué
potencia es necesaria en un diseño o a cuestiones sí/no basadas en conceptos
subyacentes. Las simulaciones se pueden usar para evaluar el sesgo y la
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Modelo estructural
El modelo estructural incorpora aspectos como la farmacocinética, la
farmacodinamia, forma y progreso de la enfermedad y respuesta del efecto
placebo.
Modelo de covariantes
El modelo de covariantes se utiliza para incorporar las características específicas
del paciente (edad, peso, etc) que están asociadas con las diferencias
sistemáticas entre los individuos. Los modelos de covariantes se utilizan para
generar modelos de parámetros típicos de individuos, con una cierta
combinación de covariantes.
Modelos farmacoecnómicos
Se consideran dentro de los modelos IO debido a que predicen respuestas tales
como costes en función del diseño del ensayo y de su ejecución (Monleón,
2000).
Modelos estocásticos
Los modelos IO incluyen componentes estocásticas tales como:
• Variabilidad poblacional de parámetros.
• Variabilidad residual no explicada.
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Modelo IO
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Simulación
Los mismos programas que se usan para los modelos IO se pueden utilizar para
simular los datos de respuesta de los ensayos clínicos. El elemento clave es la
habilidad de añadir variabilidad aleatoria (estocástica) al modelo como error
residual (error de medida y de no especificación del modelo) y variabilidad de
los parámetros del modelo IO.
Los lenguajes de simulación suelen ser más fáciles y específicos de utilizar que
los lenguajes de programación para realizar la simulación de un modelo
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RIDO posee una parte del programa de análisis PK/PD NONMEM y permite
generar variabilidad inter-sujetos en ensayos clínicos farmacocinéticos y
farmacodinámicos, aunque es escasamente aplicable a la realidad ya que su
objetivo es el aprendizaje.
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col., 2000).
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Las lecciones aprendidas en las experiencias realizadas en los últimos años con
la simulación de ensayos, y que se puede ver en la Tabla 7, sugieren la
dirección de los próximos pasos a seguir, tanto en el campo de la investigación,
la gestión del desarrollo y la educación. Los desarrolladores de fármacos que
planean beneficiarse de esta tecnología deben proveerse de personal y recursos
para permitir una integración prospectiva de modelización y simulación del
ensayo clínico en los programas de desarrollo de los fármacos (para mitigar
problemas anteriormente citados como recuperación retrospectiva de los datos,
resistencia cultural de la empresa, presiones de tiempo, etc) comenzando en la
fase preclínica e integrando completamente la información ofrecida por la
simulación en todas las fases clínicas siguientes. Este paso tiene una gran
importancia en el reciclaje de la formación del personal experto y en menor
medida en el desarrollo de los fármacos. El personal entrenado es todavía
escaso y deben ponerse medios para establecer programas educacionales que
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