Resumen Síndrome de Noonan

SINDROME DE NOONAN
El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético de herencia autosómica dominante

relativamente frecuente. Clásicamente se ha descrito como la asociación de talla baja,
dismorfias craneofaciales (fundamentalmente hipertelorismo, inclinación hacia debajo de
las hendiduras palpebrales, ptosis palpebral, pabellones auriculares rotados y de
implantación baja, hélix grueso), cardiopatía congénita (característicamente estenosis
pulmonar valvular (EP) y miocardiopatía hipertrófica (MCH)), malformaciones torácicas
(pectus excavatum/carinatum, tórax amplio) y criptorquidia en los varones.
Síndrome de Noonan es una enfermedad monogénica de herencia autosómica dominante

y expresividad muy variable4 . La proporción de casos de novo es desconocida, se han
descrito casos familiares en un 30- 75% de los casos. En los casos familiares predomina
la transmisión materna (3:1) 4 y en los casos de novo, el alelo mutado suele ser de origen
paterno5 . Presenta heterogeneidad genética. Aproximadamente el 50% de los casos de
S. Noonan son debidos a mutaciones de tipo missense en el gen PTPN11 (OMIM
#176876) 6 . Estas mutaciones producen una hiperactivación de la proteína que codifica
el gen, una tirosin fosfatasa citoplasmática SHP2. Esta proteína interviene en la vía de
señalización intracelular RASMAPK, implicada en el control del crecimiento,
diferenciación, migración y apoptosis celular. Recientemente se han identificado
mutaciones en otros genes de esta vía en pacientes con Síndrome de Noonan: gen RAF1
(3-17%), gen SOS1 (10%) y KRAS (5%).
PATOGENESIS
Ruta metabólica RAS MAPK. Tras la estimulación de los receptores celulares se
activan proteínas intracelulares (SHC, GRB2 y SHP2), que reclutan el SOS1
intracitoplásmico, activando las proteínas RAS. La activación de las proteínas RAS
se acompaña de la activación de RAF (BRAF, RAF1), MEK1A1/MEK1A2 y, por
último, ERK1/ERK2, que son los últimos efectores de la vía RAS/MAPK y
responsables del mantenimiento del ciclo de vida celular. NF1 Esta proteína
parece prevenir el crecimiento excesivo de las células al desactivar otra proteína
(llamada ras) que estimula el crecimiento y la división de las células.
Vía de las proteínas cinasas activada por mitógenos. El sistema de cinasas MAP es
especialmente importante en la señalización de los factores de crecimiento. Como hemos
La unión del ligando a la tirosina cinasa del receptor da lugar a la autofosforilación del
receptor y a la unión con proteínas adaptadoras, como GRB2 y SOS. Finalmente, se
produce la activación de Ras. Ras pertenece a la superfamilia de proteínas de la
guanosina trifosfatasa (GTPasa), que pasa de la forma activa a la inactiva y viceversa. El
Ras inactivo se encuentra en forma unida al difosfato de guanosina (GDP), que se
convierte en GTP, su forma activa, y esto pone en marcha una cascada de reacciones en
las cinasas distales que acaba provocando cambios en la expresión de los genes. La
activación del Ras es contrarrestada por otra proteína activadora de la GTPasa llamada
GAP, que desvía al Ras hacia la forma inactiva de GDP. Las formas mutantes del Ras,
que se fijan pero no hidrolizan al GTP, están constantemente en estado activo y se
asocian a la elevada proliferación celular que se observa en muchas clases de cánceres
humanos. El Ras activado se une a Raf, que se une y fosforila a la MEK, un miembro de
la familia de las cinasas llamadas en conjunto cinasas del MAP. La última cinasa del MAP
(ERK) penetra en el núcleo y allí fosforila ciertos factores de transcripción, como c-jun y c-
fos, que, a su vez, activan la expresión de los genes. El resultado final es la activación de
una cascada defosforilación de las proteinas, que aumenta la potencia de la señal y
estimula a las células quiescentes a incorporarse al ciclo del crecimiento.
La proteína transformadora de SHC 1 es una proteína que en los humanos está

codificada por el gen SHC1 . [5] Se ha encontrado que SHC es importante en la regulación
de la apoptosis y la resistencia a fármacos en células de mamíferos.
GRB2: Proteína adaptadora que proporciona un enlace crítico entre los receptores del
factor de crecimiento de la superficie celular y la vía de señalización de Ras.
SOS1: El gen SOS1 proporciona instrucciones para producir una proteína que

participa en el control (regulación) de la activación de la vía de señalización
RAS / MAPK, que ayuda a controlar varias funciones celulares
importantes. Específicamente, la vía regula el crecimiento y la división de las
células (proliferación), el proceso por el cual las células maduran para llevar a
cabo funciones específicas (diferenciación), el movimiento celular (migración) y
la autodestrucción de las células (apoptosis). Dentro de la vía de señalización
RAS / MAPK, la proteína SOS1 regula una proteína, llamada Ras, que estimula a
las células a crecer y dividirse. Esta regulación controla estrechamente el
crecimiento de células y tejidos, y es especialmente importante para el
desarrollo embrionario adecuado.
El gen SPRED1 proporciona instrucciones para elaborar la proteína Spred-1, que ayuda a

controlar (regular) la vía de señalización Ras / MAPK. La vía Ras / MAPK está involucrada
en el crecimiento y la división de las células (proliferación), el proceso por el cual las
células maduran para llevar a cabo funciones específicas (diferenciación), el movimiento
celular y la autodestrucción de las células (apoptosis).
La proteína Spred-1 se une (se une) a una proteína llamada Raf, que forma parte de la
ruta Ras / MAPK. La unión de la proteína Spred-1 bloquea la activación de Raf,
deteniendo la señalización a través del resto de la vía Ras / MAPK.
METABOLISMO OSEO

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