Tema 6 Regulación de La Expresión Genética

TEMA 6 REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA
Desde MIN 1:16min:20seg Hasta 1:34min:00seg
También puede ocurrir regulación a nivel del factor eiF-4G. El factor eiF-4G en conjunto con el factor eiF-4E reconocen la
porción cefálica de la caperuza del ARN y forman un complejo. Si este factor se encuentra fosforilado, va a ocurrir la
traducción de proteínas, pero si se encuentra desfosforilado deja de interaccionar y no ocurre la traducción. Entonces, es
los cambios entre la fosforilación y desfosforilación los que regulan en este caso la traducción a nivel de estos factores.
También hay proteínas que se unen a la cola Poli A y protegen al ARN de ser degradado antes de que sea traducido, de
manera que dobla al ARN y lo protege de la exonucleasa. También hay proteínas que se localizan en la parte proximal del
ARNm y lo posicionan en el ribosoma para que inicie la síntesis, y recordar que el factor eIF2 y el ARN de transferencia se
orientan con los factores anteriores, y una vez ubicado el ARN sale en busca del codón de inicio y transforman el GTP a GDP
iniciando la transcripción (creo que es traducción).
¿Cuál es el papel que tiene los

ARN pequeños de interferencia
(siARN, small interference) y los
micro ARN (miARN)? Ellos pueden
silenciar genes también. Y tanto los
siARN como los miARN son muy
abundantes, pueden ser
endógenos, pueden ser producto
de genes o pueden ser transcritos
de secuencias de ADN propias, o
pueden ser exógenos con virus que
tienen pequeños ARN de doble
cadena. Existen dos grandes
complejos multienzimáticos que
son el complejo Dicer y el complejo RISC; el complejo Dicer corta el ARN y forma ARN de interferencia muy pequeños de
doble cadena, mientras que el complejo RISC procesa aún más el ARN de interferencia pequeños y lo desenrolla formando
una sola cadena. La pequeña cadena de ARN simple por complementariedad de bases va a buscar al ARNm, y al encontrarlo
estos se fusionan y regulan su expresión; el acoplamiento que tiene este ARNm con el ARN de interferencia es reconocido
por una exonucleasa y es degradado de forma que evita su traducción.
El micro ARN por su parte se traduce en ARN’s (en plural) que tienden a formar bucles (un micro ARN es más de formar
bucles), y al formar estos bucles son procesados tanto por Dicer y RISC en ARN de interferencia. Ellos pueden ser no
específicos o altamente específicos. Los no específicos no reconocen los marcos de lectura y más bien reconocen las
regiones UTR (para que la lectura no ocurra), mientras que los altamente específicos reconocen a los marcos de lectura (o
los exones dentro del ARN) y promueven su degradación. Es importante el papel que tienen los micro ARN, pues son
reguladores de la traducción de proteínas (tienen años estudiándose para el cáncer); en condiciones normales estos micro
ARN se sintetizan en el núcleo, y tienen un procesamiento citosólico por Dicer y RISC formando los micro ARN que luego
bloquean a los ARNm. Básicamente se produce un equilibrio entre la producción de ARNm y de micro ARN para mantener el
equilibrio en las células. Si la tasa de producción aumenta y su función es ejercida por un gen supresor de tumores, estos
micro ARN reprimen la traducción de estos genes desviando el equilibrio, y si la tasa de producción disminuye y su función
es ejercida sobre un oncogen por ejemplo, no se reprimen estos oncogenes, aumentan su expresión y su desequilibrio
puede llevar a la producción de cáncer (caso contrario si es un gen supresor de tumores).
Entonces existe la posibilidad de que existan tantos micro ARN como ARN produzca la célula, y a nivel de farmacología si se
lograra bloquear ARNm sobreexpresados gracias a micro ARN, pues tendríamos un fármaco en forma de micro ARN capaz
de lidiar con un problema celular. Lo que dificulta el uso de micro ARN es básicamente que su aplicación depende del
transporte, es como que este ARN llegue realmente a la célula, y si se lograra dilucidar esto mayor importancia
farmacológica tendría. Los micro ARN son capaces de disminuir o destruir el factor de crecimiento derivado del endotelio si
se inyecta dentro del ojo, por ejemplo, e inhibir la proliferación de los vasos sanguíneos mejorando la retinopatía diabética
en algunos estudios. Entonces observen como un mecanismo de regulación puede tener un alto impacto, y en este caso la
célula está programada para degradar esta clase de ARN porque le “recuerdan” a moléculas de ARN virales (hay virus de
ARN de cadena simple o de doble cadena), entonces, al formarse estas dobles cadenas por complementariedad de ARNm
con micro ARN, son objeto de degradación por las nucleasas citoplasmáticas porque le simula a un virus.
Modificaciones Post-traduccionales
Son aquellas que ocurren bien sea durante la transcripción del ARNm o
mientras se enlonga la cadena proteica con los aminoácidos (se
denominan co-traduccionales porque ocurren en paralelo con la
traducción), y a las que ocurren realmente después de que el complejo
proteico primario sea sintetizado se denominan propiamente post-
traduccionales, y esas incluyen el plegamiento, proteólisis parcial,
modificaciones químicas (o uniones covalentes con grupos químicos) y el procesamiento inteíco.
Cuando una proteína se enlonga o inicia su síntesis, ella debe plegarse de

manera inmediata durante la síntesis o posterior a la misma. Hay que
recordar también que en las células eucariotas los ribosomas se
encuentran ubicados en la porción externa del retículo endoplasmático
rugoso y que las proteínas que se sintetizan son internalizadas
inmediatamente al retículo rugoso, y es dentro del retículo rugoso que
ellas inician el plegamiento, y comienzan a sufrir las modificaciones que
tendrán para cumplir su función dentro, ancladas a la membrana o fuera de la célula, y es gracias a los chaperones que
ocurre el plegamiento. El plegamiento no es más que la adquisición de la conformación nativa de la proteína, y aquellas
proteínas mal plegadas son degradadas. La conformación nativa de una proteína
(supongan que es el @) es la responsable de su función, y es un proceso que está dirigido
altamente, es llevado a cabo principalmente por proteínas chaperonas y si se hace una
simulación de una proteína que contenga aproximadamente 100 residuos de
aminoácidos, la proteína puede tener 10 configuraciones posibles por residuo de
aminoácido, y 10100 posibles configuraciones diferentes, la conversión entre
configuraciones puede ser de 1013, y el tiempo estimado para que ocurran es de 10 85 segundos (o de 1077 años), y el tiempo
en el que es observado es de 10-1 a 103 segundos. El plegamiento es bastante organizado y ocurre bastante rápido a pesar
de las diferentes probabilidades del tiempo que le tomaría de manera natural o de manera espontánea llevarse a cabo.
Entonces esas proteínas chaperonas encargadas del plegamiento

altamente especializado, se expresan a una mayor cantidad a altas
temperaturas, y por eso se llaman Hsp (H de calor, hot) porque las
temperaturas altas desnaturalizan a las proteínas y al
desnaturalizarse quedan mal plegadas, y se verá como el mal
plegamiento de una proteína induce a la expresión de chaperonas.
Entonces, existen varias chaperonas como por ejemplo está la
proteína Hsp70 encargada del plegamiento (el plegamiento es un
fenómeno simultáneo: mientras ocurre la síntesis de proteína, la chaperona se va uniendo a medida que se va enlongando y
logra plegar la proteína utilizando ATP como energía), y la proteína puede quedar funcional o con defecto de conformación.
En eucariotas las chaperonas se encuentran en el retículo endoplasmático rugoso y se denomina BiP (letra en rojo), en las
mitocondrias se denomina mHsp70 (Hsp70 mitocondrial). La BiP está asociada a una proteína que transporta a la proteína
recién enlongada y reconoce el péptido señal para poder tomar a la proteína y plegarla correctamente, y si la proteína es
mal plegada aparece la proteína Hsp60; Hsp60 en su interior introduce a la proteína mal plegada, se cierra un
compartimento y a través del gasto de ATP se genera la reparación del plegamiento (esto es llevado a cabo dentro del
retículo). Si la proteína no es correctamente plegada va a pasar al aparato de Golgi (si no queda bien plegada, se exporta del
citoplasma y posteriormente es degradada por el sistema ubiquitina-proteasa.
En la imagen se observa como la chaperona Hsp70, mientras va siendo

enlongada la proteína en el ribosoma, a través de la hidrólisis de ATP genera el
plegamiento de la proteína; si es correcto se queda así, si es incorrecto el
plegamiento la proteína es degradada y la chaperona BiP que se encuentra en
el retículo sarcoplasmático reconoce la secuencia señal y lleva el plegamiento
de la proteína.
Si la proteína no es bien plegada, es ahora objeto de la proteína Hsp60 (o

chaperonina), donde a través de la hidrólisis de ATP trata de corregir el
plegamiento incorrecto. De allí iría a Golgi, y si no es mejorada en Golgi, sería
degradada pasando el citoplasma. La chaperonina actúa también tras la
hidrólisis de ATP para plegar la proteína.
Como se puede ver, si la proteína no es correctamente plegada va a salir del citoplasma y va a ser degradada por el sistema
ubiquitina-proteasoma, y si es correctamente plegada irá al aparato de Golgi.
¿Cómo la proteína mal plegada es exportada y degradada? Eso se debe a la ubiquitinación de las proteínas, y este proceso
de ubiquitinación se debe a una serie de enzimas denominadas enzimas
tipo E; E1 tiene una actividad o es la enzima activante de la
ubiquitinación y une a la ubiquitina a la proteína a través de la hidrólisis
de ATP; E1 luego interacciona con E2 que es una ubiquitina ligasa que
transfiere la ubiquitina, y ya la proteína con la señal de degradación es
reconocida por el complejo E2-E3, y la proteína con señal de
degradación unida a E2 se le transfiere la primera ubiquitina y empieza a
transferirse ahora más ubiquitinas formando un polímero de ubiquitinas que es la señal que termina siendo la marca de
degradación por el proteosoma.
Entonces, se observa como cada proteína (E1, E2 y E3) interaccionan para hacer
que migre el residuo de ubiquitina hasta que luego se realice un polímero de la
ubiquitina y que se marque como señal para la degradación por el proteosoma.
El proteosoma degrada las proteínas

defectuosas y tiene una forma cilíndrica (se
vuelve una licuadora realmente). En los
adultos mayores cada vez va perdiendo la
actividad este proteosoma y su capacidad
para degradar proteínas.

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¿Cuál es el papel que tiene los

Cuando una proteína se enlonga o inicia su síntesis, ella debe plegarse de

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