CAPITULO 9.

GENETICA DEL • Mauricio Salvador Godoy Villegas

DESARROLLO 2”E”
En la fecundación, el núcleo de un espermatozoide atraviesa la membrana
celular de un ovocito para penetrar en él y formar un cigoto. Esta única célula se
divide para formar dos, después cuatro células y así sucesivamente, y cuando se
ha duplicado unas 50 veces, el organismo resultante comprende unos 200 tipos
celulares distintos y un número total de células de unos 10.000 billones. Se trata
de un ser humano completamente formado, con bioquímica y fisiología
complejas, capaz de explorar el espacio y de identificar las partículas
subatómicas

Un feto se reconoce como humano aproximadamente a las 12 semanas de

gestación, es decir, tras el primer trimestre. El desarrollo normal requiere un
entorno materno óptimo, pero la integridad genética es también fundamental.
La vida prenatal se divide en tres etapas principales:
Preembrionaria, embrionaria y Fetal.
Durante la etapa preembrionaria, un pequeño conjunto de
células se hace distinguible, primero como doble capa, o
disco bilaminar, y luego como triple capa, o disco trilaminar,
hasta desarrollarse y formar el lactante humano.

Durante la etapa embrionaria se establecen los ejes

craneocaudal, dorsoventral y próximo-distal, a medida que
la agregación y la diferenciación celulares dan lugar a la
formación de tejidos y órganos. La etapa fetal final se
caracteriza por crecimiento y desarrollo rápidos a medida
que el embrión, ya convertido en feto, madura para dar
paso a un lactante humano viable. Como promedio, este
proceso dura unas 38 semanas.
 FECUNDACIÓN Y GASTRULACIÓN.
Es el proceso mediante el cual los gametos masculino y femenino se fusionan en la trompa de
Falopio.
De los 100-200 millones de espermatozoides depositados en el aparato genital femenino, solo unos
pocos centenares alcanzan el lugar de fecundación. De ellos, normalmente un único espermatozoide es
el que consigue atravesar primero la corona radiata, a continuación la zona pelúcida y, finalmente, la
membrana celular del ovocito, que ve completada su segunda división meiótica.
Entre las semanas 4 y 8 la forma del cuerpo ya se ha establecido, y se inicia la formación de la línea
primitiva en el extremo caudal del embrión. Las capas germinales del disco trilaminar dan origen a las
estructuras ectodérmicas, mesodérmicas y endodérmicas. Se forma el tubo neural y las células de las
crestas neurales migran para formar los ganglios sensitivos, el sistema nervioso simpático, las células
pigmentarias, y hueso y cartílago en partes de la cara y los arcos branquiales.
El período comprendido entre las semanas 4 y 8 se define como el de la organogénesis, ya que
durante él se forman todos los órganos principales a medida que la especialización regional avanza
en dirección craneocaudal a lo largo del eje del embrión.
 FAMILIA DE GENES DEL DESARROLLO.
La información sobre los factores genéticos que inician, mantienen y dirigen la embriogénesis es
incompleta. Sin embargo, extensos estudios genéticos realizados en la mosca de la fruta, Drosophila
melanogaster, y en vertebrados como ratones, pollos y peces cebra, han identificado diversos genes
y familias de genes que desempeñan importantes funciones en los procesos iniciales del desarrollo.
Mediante minuciosos estudios de expresión génica también se han identificado varias vías (o
cascadas) que son claves del desarrollo, a las que continuamente se incorpora información
detallada sobre su complejidad.
Las familias de genes reconocidas en vertebrados generalmente presentan una notable homología
de secuencia con los genes reguladores del desarrollo en Drosophila.
Estudios en humanos han revelado que las mutaciones en diversos miembros de estas familias de
genes inducen malformaciones aisladas o síndromes con anomalías congénitas múltiples . Numerosos
genes del desarrollo producen proteínas llamadas factores de transcripción, que controlan la
transcripción del RNA a partir del DNA, uniéndose a secuencias de DNA reguladoras específicas
para formar complejos que inician la transcripción mediante la RNA polimerasa.
Además de los factores de transcripción, existen
múltiples elementos y mecanismos reguladores de
los genes del desarrollo, como promotores,
potenciadores y represores.
Cada vez es más evidente que las relaciones
entre estos elementos y los genes sobre los que
actúan en el núcleo pueden ser cruciales para la
expresión génica, y que son fácilmente alteradas
por una pequeña deleción, duplicación o
inversión interpuestas en la región. Ello ayuda a
explicar el motivo por el que la búsqueda de
mutaciones de genes en familias con ciertos
trastornos monogénicos es a veces infructuosa. Un
ejemplo de ello lo constituyen los complejos
procesos moleculares que explican la
ectrodactilia, o malformación de manos y pies
hendidos(SHFM)
El locus de la SHFM de tipo 1 está localizado en el cromosoma 7q21.3, y diversos casos se han
notificado con asociación a translocación recíproca o reordenamiento cromosómico en este locus.
Actualmente está claro que el gen clave es el DLX5, aunque su potenciador y la relación espacial
con él deben estar intactos.
En este caso, el potenciador se encuentra en los exones terminales de un gen situado a 5' llamado
DYNCIII que presenta su propia función en el desarrollo neuronal.
Es frecuente que la SHFM muestre penetrancia reducida o nula, lo que no resulta fácil de
explicar. Además de por la acción de estos elementos reguladores que modulan los genes
mediante activación o represión de la expresión génica, el desarrollo normal sucede a través de
una compleja y altamente coordinada serie de cascadas secuenciales y ciclos de
retroalimentación, implicados en la regulación de procesos embriológicos fundamentales, tales
como inducción (en la que las señales extracelulares provocan cambio de un destino celular a otro
en un grupo de células en particular), segmentación, migración, diferenciación y muerte celular
programada (apoptosis).
Se cree que estos procesos son mediados por factores de crecimiento, receptores celulares y
compuestos químicos conocidos como morfógenos.
En las distintas especies, las moléculas de señalización implicadas son muy similares. Las
señales proteicas identificadas una y otra vez tienden a proceder de miembros de las
familias del factor de crecimiento transformante β (TGF- β), wingless (WNT) y hedgehog
(HH). además, está claro que, en cualquier organismo, las mismas vías moleculares son
reutilizadas en diversos procesos relacionados con el desarrollo y que dichas vías están
estrechamente interrelacionadas entre si, con abundante comunicación cruzada.
FORMACION INICIAL DEL PATRON EMBRIONARIO.
La formación del mesodermo anticipa la transición de la etapa de disco bilaminar a la de
disco trilaminar, o gastrulación. La inducción del mesodermo (el inicio, mantenimiento y
ulterior formación del patrón de esta capa) implica a diversas familias clave de factores
de señalización.
La familia nodal interviene en el inicio, las de los factores de crecimiento de fibroblastos
(FGF) y WNT están implicadas en el mantenimiento, y la de las proteínas morfogénicas
óseas (BMP) participa en la formación del patrón del mesodermo.
Las vías de señalización se activan cuando un ligando clave se une a receptores de
proteínas específicas unidas a la membrana. Ello suele inducir fosforilación de un factor
citoplasmático, y este, a su vez, da lugar a la unión con otro u otros factores. Tales factores
se translocan al núcleo, donde se produce la activación de dianas específicas.
En el caso de las vías nodal y de BMP, la unión a un ligando de una proteína de membrana
heterotetrámera específica inicia la señalización, que es común a todos los miembros de la
familia de TGF-β, y los mediadores citoplasmáticos son los factores SMAD. El embrión
parece presentar gradientes de actividad de la vía nodal a lo largo del eje dorsoventral,
aunque el significado y el papel de estos gradientes en la inducción del mesodermo son
inciertos.
La vía WNT tiene dos ramas principales: una dependiente de la β-catenina (canónica) y
una independiente de ella. En la vía canónica, el ligando Wnt se une a un complejo de
proteínas de membrana heterodímeras frizzled/LRP y la señalización intracelular posterior
implica a una proteína G. Como consecuencia de ello, se ve alterado un gran complejo
proteico citoplasmático que comprende axina, una proteína implicada en la poliposis cólica
adenomatosa (APC) y la proteína glucógeno sintasa quinasa 313 (GSK-3/3)
Así se evita la fosforilación de la 13-catenina, pero, cuando esta no se degrada, se
acumula y se transloca al núcleo donde activa la transcripción de genes reguladores
dorsales específicos.
La unión del ligando al receptor factor de crecimiento de fibroblasto (Fgf) produce
dimerización del receptor y transfosforilación del dominio citoplasmático del
receptor, con activación de Ras y otras quinasas, una de las cuales penetra en el
núcleo y activa los factores de transcripción diana. El WNT1OA mutado en el
hombre origina una forma de displasia ectodérmica (displasia odontoonicodérmica)
y WNT4 es uno de los genes implicados en el infrecuente síndrome de Mayer-
Rokitansky-Kuster, causante de malformaciones müllerianas (en el aparato genital
femenino).
SUPERFAMILIA DEL TGF-B EN EL DESARROLLO Y
LA ENFERMEDAD
Hasta la fecha se conocen más de 30 integrantes de esta familia de citoquinas. Las
citoquinas son una categoría de moléculas de señalización (reguladores
polipeptídicos) que permiten la comunicación entre células.
Se diferencian de las hormonas por el hecho de que no son producidas por glándulas
aisladas. Estos polipéptidos de señalización extracelular son transducidos a través de
una cascada, con objeto de regular la expresión génica en el interior del núcleo
celular. Ello se consigue por unión con receptores de superficie celular, lo que, en una
serie de reacciones, induce fosforilación y activación de quinasas receptoras
específicas. Así se induce la translocación de los complejos al núcleo, que ejecutan la
activación transcripcional o la represión de los genes diana sensibles.
La familia de los TGF-β se divide en dos
grupos: 1) las BMP y 2) los TGF-β, las
activinas, las proteínas nodales y la
miostatina, que actúan a través de diferente:
proteínas SMAD. En última instancia, esta
superfamilia participa activamente en un
amplio espectro de proceso: celulares y del
desarrollo
Cabe citar entre ello: la regulación del ciclo,
la migración y el tamaño celulares la
gastrulación, la especificación del eje y
varios proceso metabólicos.
En relación con la salud y la enfermedad, tiene repercusiones en la inmunidad, el cáncer, la
cardiopatía la diabetes y los síndromes de Marfan y Loeys-Diet. La señalización hiperactiva
(sobreexpresión de BMP4 se ha observado en la infrecuente alteración ósea llamada
fibrodisplasia osificante progresiva, en la que s produce depósito de hueso heterotópico
discapacitante y que se debe a mutaciones en el gen ACVR1, que codifica par un receptor
de BMP de tipo 1. Un receptor de BMP de tipo mutado se ha confirmado como causante de
hipertensión pulmonar primaria familiar. La señalización de BMP también se ha relacionado
con la dendritogénesis y el transporte axonal.
 SOMATOGÉNESIS, SEÑALIZACIÓN NOTCH Y
ESQUELETO AXIAL
El eje vertebral está estrechamente vinculado al
desarrollo del eje corporal primario durante la
gastrulación y, en el curso de este proceso, el mesodermo
presomítico (PSM), en el que se forman los somitas, está
establecido en los vertebrados superiores. Las señales de
Wnt FGF desempeñan funciones esenciales en la
especificación del PSM. Los somitas se forman como
bloques de tejido a partir del PSM en dirección
rostrocaudal, y cada uno se establece con una precisa
periodicidad que, en los años setenta, dio lugar al
denominado modelo de «reloj y frente de onda».
Desde entonces, las técnicas moleculares
han avalado este planteamiento, y la vía
principal de este proceso es la de
señalización Notch-delta y la de «reloj de
péndulo», una onda precisa y
temporalmente definida de expresión
génica cíclica, que se desliza desde la
región de la cola en dirección rostral y
desempeña un papel esencial en la
definición de los límites de los somitas.
Se ha constatado que la integridad del
reloj de péndulo de segmentación
depende de sus complejas interacciones y
de la comunicación cruzada entre las vías
de señalización Notch, Wnt y FGF
No todos los componentes de la señalización Notch
son conocidos por completo, pero el receptor de
notch y sus ligandos (delta-like-1) y delta-like-3,
junto con los de presenilin-1 y mesoderm posterior-
2, actúan conjuntamente para establecer una
polaridad rostrocaudal en el PSM para que se
formen los bloques de somitas. Actualmente se
conocen las alteraciones en los fenotipos humanos
derivadas de genes mutados en esta vía, las cuales
incluyen la demencia presenil (presenilin-1),
heredada de modo dominante, y la disostosis
espondilocostal (delta-like 3, mesoderm posterior-
2, lunatic fringe y hairy enhancer of split-7),
heredada según un patrón recesivo
T-box6 esta relacionado con algunos
casos de disostosis espondilocostal de
herencia tanto dominante como
recesiva. Otro componente de la vía es
el JAGGEDI , que, cuando está mutado,
causa una alteración de herencia
dominante y un trastorno muy variable
conocido como síndrome de Alagille
(displasia arteriohepática). Las
mutaciones en NOTCH2 son causa
infrecuente de los síndromes de
Alagille y Hajdu-Cheney.
VÍA SONLC HEDGEHOG-PATCHED GLI
El gen Sonic hedgehog (SHH) es conocido por su peculiar
nombre y por su función. El SHH induce proliferación celular
con una distribución específica para cada tejido y se
expresa en la notocorda (o notocordio), el encéfalo y la
zona de actividad polarizante de las extremidades en
desarrollo. Tras la escisión y la modificación por adición de
una fracción de colesterol, la proteína del SHH se une a su
receptor, patched (PTCH), una proteína transmembrana. La
acción normal de PTCH es la inhibición de otra proteína
transmembrana llamada smoothened (Smo), aunque, cuando
está unida a la proteína Shh, esta inhibición no se produce y
se activa una cascada de señalización en la célula. Las
dianas intracelulares principales son la familia de factores
de transcripción del oncogén asociado a glioma (GLI).
Las alteraciones moleculares en cualquier
parte de esta vía originan una serie de
síndromes de malformación aparentemente
diversos. Las mutaciones o deleciones en SHH
(cromosoma 7q36) causan holoprosencefalia,
en la que el defecto primario es la división
incompleta del cerebro en desarrollo en
hemisferios y ventrículos separados. La forma
más grave de esta malformación es la ciclopía,
es decir, la presencia de un único ojo central.
La complejidad del desarrollo temprano
puede deducirse del hecho de que en torno a
una docena de regiones cromosómicas se han
relacionado hasta el momento con la
patogenia de la holoprosencefalia. Las
mutaciones en PTCI-1 (9q22) provocan
síndrome de Gorlin, que comprende
carcinomas basocelulares múltiples,
queratoquistes ododntogenos, costillas bífidas,
calcificación de la hoz del cerebro y fibromas
ováricos.
Las mutaciones en SMO (7q31) se hallan en
ciertos carcinomas basocelulares y
meduloblastomas. Por su parte, las mutaciones en
GLI3 (7p13) provocan los síndromes de Pallister-
Hall y Grieg, entidades diferenciadas que
afectan aproximadamente a los mismos sistemas
corporales. No obstante, también se relacionan
con otras alteraciones, en particular con el muy
variable síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS),
entre cuyas manifestaciones se encuentran
holoprosencefalia y ciertos rasgos faciales
característicos, defectos de segmentación
pulmonar, anomalías genitales, polidactilia
postaxial y sindactilia.
Esta alteración se debe a un defecto en la fase
final de la biosíntesis del colesterol, que a su vez
repercute en la unión de SHH con su receptor,
PTCH. Algunas, si no todas, las características del
SLOS obedecen, pues, a pérdida de integridad en
esta vía. Por otra parte, un cofactor de las
proteínas GLI, CREBBP (16p13), está mutado en el
síndrome de Rubinstein-Taybi
 GENES HOMEOBOX (HOX)
En Drosophila, una clase de genes conocidos como genes homeóticos ha demostrado que
determina la identidad segmentaria. Su expresión incorrecta origina importantes anomalías
estructurales. El gen Antp, por ejemplo, que normalmente se expresa en el segundo segmento
torácico, transforma las antenas de la mosca adulta en patas si está incorrectamente expresado
en la cabeza. Los genes homeóticos contienen una secuencia de 180 pares de bases (pb)
conservados, conocida como homeobox, que se cree que es característica de los genes implicados
en el control del patrón espacial y el desarrollo. Esta secuencia codifica un dominio de 60
aminoácidos que se une al DNA en potenciadores de respuesta Hox.
Las proteínas que contienen la secuencia homeobox (genes HOX) son, pues, importantes factores
de transcripción que activan y reprimen diversos genes que participan en las vías de señalización.
Se conocen al menos 35 genes diana en estas vías. Las proteínas HOX regulan otros genes
«ejecutivos» que codifican factores de transcripción o señales morfogénicas, además de operar a
otros niveles, sobre genes que median la adhesión, la velocidad de división, la muerte y el
movimiento celular.
Dichas proteínas especifican el destino celular y ayudan a establecer el patrón embrionario a lo
largo del eje primario (rostrocaudal) y secundario (primordio genital y yema de las extremidades).
Por consiguiente, desempeñan un papel destacado en el desarrollo del sistema nervioso central, el
esqueleto axial y de las extremidades, el tubo digestivo, las vías genitourinarias y los genitales
externos.

Drosophila tiene ocho genes Hox dispuestos en un único grupo (clúster) pero, en los humanos, como
en la mayoría de los vertebrados, hay cuatro grupos de genes homeobox, que contienen un total
de 39 genes HOX. Cada conjunto presenta una serie de genes estrechamente ligados. En
vertebrados como los ratones, se ha constatado que estos genes se expresan en unidades
segmentarias en el rombencéfalo y en el patrón global de los somitas formados a partir del
mesodermo presomítico axial. En cada conjunto HOX hay una correlación lineal directa entre la
posición del gen y su expresión temporal y espacial. Tales observaciones indican que estos genes
desempeñan un papel crucial en la morfogénesis. Así, en la yema de las extremidades en
desarrollo, HOXA9 se expresa en posición anterior y antes que HOX10, y así sucesivamente
Mutaciones en H021.413 causan una enfermedad rara conocida como síndrome de
mano-pie-genitales, con herencia autosómica dominante y caracterizado por
acortamiento de los dedos primero y quinto, hipospadias en los niños y útero bicorne
en las niñas. Experimentos con ratones mutantes para Hoxal3 han demostrado que la
expresión de otro gen, EphA 7, se ve notablemente reducida. En consecuencia, si este
gen no es activado por Hoxal 3, no se forman las condensaciones condrogénicas
normales en la extremidad distal primordial.
Las mutaciones en HOXD13 producen una
anomalía del desarrollo de las extremidades,
igualmente infrecuente, conocida como
sinpolidactilia. Esta presenta también herencia
autosómica dominante y se caracteriza por
inserción de dedos adicionales entre el
tercero y el cuarto y/o entre el cuarto y el
quinto, que aparecen fusionados. El fenotipo
en homocigotos es más grave y las mutaciones
notificadas provocan un aumento del número
de residuos en el tramo de polialanina.
El HOXAI mutado se ha encontrado en el infrecuente síndrome de
Boslev-Saleh-Alorainy, de herencia recesiva y consistente en
anomalías del sistema nervioso central, sordera y alteraciones
cardíacas y laringotraqueales. Una mutación en HOXD10 se detectó
en el astrágalo vertical congénito aislado en una extensa familia, con
herencia autosómica dominante, y duplicaciones en HOXD se han
observado en síndromes con anomalías en extremidades mesomélicas.
Dado que en los mamíferos hay 39 genes HOX, es sorprendente que
tan pocos síndromes o malformaciones se hayan atribuido a
mutaciones en los genes HOX. Una posible explicación es que la
mayoría de las mutaciones en HOX tienen efectos tan devastadores
que el embrión no sobrevive. Alternativamente, el elevado grado de
homología entre genes HOX de los diferentes grupos puede dar
lugar a redundancia funcional, de modo que un gen HOX compense
la mutación de pérdida de función en otro. En este contexto, se dice
que los genes HOX son parálogos, puesto que miembros de la familia
de diferentes grupos, como HOXA13 y HOXD13, son más similares
entre sí que los genes adyacentes en el mismo grupo.
Alternativamente, el elevado grado de homología entre genes
HOX de los diferentes grupos puede dar lugar a redundancia
funcional, de modo que un gen HOX compense la mutación de
pérdida de función en otro. En este contexto, se dice que los
genes HOX son parálogos, puesto que miembros de la familia
de diferentes grupos, como HOXA13 y HOXD13, son más
similares entre sí que los genes adyacentes en el mismo grupo.
Otros muchos genes del desarrollo contienen un dominio similar
al homeobox. Cabe citar entre ellos el MSX2, cuyas mutaciones
provocan craneosinostosis, es decir, cierre prematuro de las
suturas craneales.
GENES CON CAJA APAREADA (PAX)
La caja apareada (consignada habitualmente en ingles, paired-box)
es una secuencia de DNA altamente conservada que codifica un
dominio regulador de la transcripción de unión a DNA de 130
aminoácidos. Se han identificado nueve genes PAX en ratones y
humanos. En ratones, se ha demostrado que desempeñan importantes
funciones en el desarrollo del sistema nervioso y la columna
vertebral. En humanos, se han detectado mutaciones de perdida de
función en cinco genes PAX, asociadas a anomalías del desarrollo.
El síndrome de Waardenburg de
tipo 1 lo causan mutaciones en
PAX3. Muestra herencia autosómica
dominante y se caracteriza por
perdida de la audición
neurosensorial, áreas de
despigmentación en el pelo y la
piel, patrones an6malos de
pigmentación en el iris y amplia
separaci6n de los cantos internos
de los ojos
El síndrome presenta heterogeneidad clínica
y genética. El tipo 2, el mas frecuente y en el
que los cantos internos están menos
separados, se debe a mutaciones en MITF o
SOX10 aunque para algunos casos no hay
explicación.
La importancia de la expresión de la familia
de genes PAX en el desarrollo ocular se
refleja en los efectos de las mutaciones en
PAX2 y PAX6. Mutaciones en PAX2 provocan
síndrome del coloboma renal, en el que se
registran malformaciones renales asociadas
a defectos estructurales en distintas partes
del ojo, como la retina y el nervio 6ptico. Las
mutaciones en PAX6 determinan ausencia de
iris, es decir, aniridia. Este signo es
característico del síndrome WAGR,
provocado por una deleción génica contigua
que afecta al locus de PAX6 en el
cromosoma 11.
GENES DE TIPO SRY CON CAJA HMG
(SOX)
El SRY es el gen ligado al cromosoma Y y desarrolla una funcion
primordial en la determinaci6n del sexo masculino. La familia de los
genes SOX presenta homología con el SRY, y comparte un dominio de
79 aminoácidos conocido como grupo de alta movilidad (HMG). Este
dominio HMG activa la transcripción plegando el DNA de modo que
otros factores reguladores puedan unirse a las regiones promotoras
de los genes que codifican Para importantes proteínas estructurales.
Estos genes SOX son, en consecuencia, reguladores de la transcripción
y se expresan en tejidos específicos durante la embriogénesis.
Por ejemplo, SOXI, SOX2 y
SOX3 se expresan en el
sistema nervioso en
desarrollo de ratón. En
humanos, se ha observado
que mutaciones de perdida
de funci6n en SOX9 en el
cromosoma 17 producen
displasia campomélica. Este
raro trastorno se caracteriza
por encorvamiento de huesos
largos, inversión de sexo en
individuos con dotación
cromosómica masculina y muy
escasa supervivencia a largo
plazo.
 Estudios de hibridación in situ en ratones han demostrado que
SOX9 se expresa en el embrión en desarrollo en el tejido
esquelético primordial, donde se regula Ia expresión de
colágeno de tipo II, así como el desarrollo de los pliegues
genitales y las g6nadas incipientes. Actualmente se cree que
SOX9 es uno de los muchos genes que se expresan tras la
expresión de SRY en el proceso de determinación del sexo
masculino.
Las mutaciones en SOXI 0 causan síndrome de Waardenburg de
tipo 2 y, en ocasiones, neuropatía periférica o enfermedad de
Hirschsprung. Se ha demostrado que las mutaciones en SOX2
(3q26) inducen anoftalmia o microftalmia, y también un
síndrome más amplio de atresia esofágica e hipoplasia genital
en los hombres, el llamado síndrome de anoftalmia esofágica
genital.
GENES CON CAJA T (TBX)
En ratones, el gen T desempeña una importante funci6n en la
especificación del mesodermo paraxial y la diferenciación de la
notocorda. Los heterocigotos para mutaciones de perdida de función
presentan una cola corta y malformaciones en las vertebras sacras.
Este gen, también conocido como Brachyury, codifica un factor de
transcripción que contiene dominios tanto activadores como
represores. Muestra homología con una serie de genes con los que
comparte la posesi6n del dominio T, tambien Ilatnado caja T (T-box).
 Estos genes con caja T (PBX) están dispersos por el genoma humano, y algunos
miembros de esta familia están agrupados en pequeños agregados. Uno de ellos, en
el cromosoma 12, contiene los genes TBX3 y TBX5. Las mutaciones de perdida de
función en TBX3 causan el síndrome cubital mamario, en el que anomalías de
desarrollo del rayo cubital en las extremidades superiores se asocian a hipoplasia de
las glándulas mamarias.
Las mutaciones de pérdida de función en TBX5 son causantes de síndrome de Holt-
Oram. Este trastorno autosómico dominante se caracteriza por anomalías cardíacas
congénitas, fundamentalmente comunicaciones interauriculares, y por defectos de
reducción del rayo radial de la extremidad superior, que varían de hipoplasia leve
(a veces con duplicación) de los pulgares a ausencia casi completa de antebrazos.
TBX6 está implicado en la escoliosis congénita, en formas autosómicas dominantes y
recesivas de disostosis espondilocostal y en la aplasia de Müller (anomalías del
aparato genital femenino).
 GENES CON DEDOS
DE ZINC
El término dedo de zinc hace referencia
a una proyección en asa en forma de
dedo consistente en una serie de cuatro
aminoácidos que forman complejos con el
ion cinc. Los genes que contienen un
motivo de dedo de cinc actúan como
factores de transcripción por unión del
dedo de cinc al DNA. En consecuencia,
son buenos candidatos para los trastornos
del desarrollo monogénicos.
Por ejemplo, un gen que contiene un motivo de
dedo de cinc (zfm-c) conocido como GLI3 y
presente en el cromosoma 7 se ha citado como
causante de dos trastornos del desarrollo. Grandes
deleciones o translocaciones que afectan a GL13
provocan cefalopolisindactilia de Greig,
caracterizada por anomalías en el cráneo, las
manos y los pies, como polidactilia y sindactilia
 En cambio, las mutaciones con desplazamiento
del marco de lectura en GI.13 se han notificado
en el síndrome de Pallister-Hall cuyos rasgos
característicos son polidactilla, hamartomas
hipotalámicos y ano imperforado.
Mutaciones en otro gen con zfm-c, conocido como WTI1, en el cromosoma 11, pueden
provocar tumor de Wilms y un infrecuente trastorno del desarrollo, el síndrome de
Denys-Drash, con genitales externos ambiguos e insuficiencia renal progresiva por
nefritis. Se ha constatado que mutaciones en otros dos genes con zfm-c, ZIC2 y ZIC3,
inducen holoprosencefalia y defectos de lateralidad, respectivamente.
Al igual que la polaridad, la lateralidad es también una noción esencial en el
desarrollo, en tanto que tiene repercusiones en el establecimiento del eje corporal
izquierda-derecha normal. En la fase más temprana del desarrollo, la integridad de
muchas de las familias anteriormente citadas-nodal, SHH y Notch- resulta
fundamental para el establecimiento de dicho eje.
Clínicamente, el término situs solitus es el empleado para referirse a la asimetría izquierda-
derecha normal, y situs inversus, el relativo a la transposición de la disposición normal.
Hasta el 25% de las personas con dicha transposición presentan alteraciones autonómicas
recesivas, como síndrome de Kartagener o discinesia ciliar.
Otros términos utilizados son secuencia de isómeros, heterotaxia, asplenia/poliasplenia y
síndrome de Ivemark.
Los defectos de lateralidad se caracterizan por posicionamiento anómalo de los órganos
impares, como el corazón, el hígado y el bazo. Actualmente se han detectado más de 20
genes implicados en estudios en vertebrados, con identificación de varios de ellos en
humanos mediante estudios de familias afectadas, pertenecientes a todos los patrones de
herencia principales.
GENES DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
(«SEÑALIZACIÓN»)
La transducción de señales es el proceso por el cual los factores de crecimiento
extracelulares regulan la división y la diferenciación celulares, mediante complejas
rutas que presentan pasos intermedios determinados genéticamente. Las mutaciones
en muchos de los genes que participan en la transducción de señales causan cáncer.
En ciertos casos también producen anomalías del desarrollo.
PROTOONCOGÉN RET
El protooncogén RET del cromosoma 10q11.2 codifica una tirosina quinasa
de la superficie celular. Las mutaciones de ganancia de función, heredadas
o adquiridas, se encuentran en una elevada proporción de los cánceres
medulares de tiroides
Las mutaciones de pérdida de función en RET se han identificado
aproximadamente en el 50% de los casos familiares de enfermedad de
Hirschsprung, en la que fracasa la migración de células ganglionares a los
plexos submucoso y mientérico del intestino grueso. Las consecuencias clínicas
se hacen patentes poco después del nacimiento, cuando el niño presenta
distensión abdominal y obstrucción intestinal.
Receptores de FGF
Los FGF desempeñan funciones clave en
la embriogénesis, en la visión, la
migración y la diferenciación celulares. La
transducción de señales de FGF
extracelulares es mediada por una
familia de cuatro receptores
transmembrana de tirosina quinasa. Son
los receptores del factor de crecimiento
de fibroblastos (FGFR, del inglés
fibroblast growth factor receptor), cada
uno de los cuales contiene tres
componentes principales: una región
extracelular con tres dominios similares a
las inmunoglobulinas, un segmento
transmembrana y dos dominios de tirosina
quinasa intracelulares
RECEPTORES DE FGF

Las mutaciones en los genes que

codifican para los FGFR se han
identificado en dos grupos de
trastornos del desarrollo, y son
mutaciones activadoras o de
ganancia de función.
Se trata de los síndromes de
craneosinostosis y de la familia de
displasias esqueléticas de la acondroplasia.
Los síndromes de craneosinostosis, entre los
que el de Apert es el mejor conocido, se
caracterizan por fusión prematura de las
suturas craneales, a menudo en asociación
con anomalías en las manos y los pies, como
sindactilia (fusión de los dedos). El síndrome
de Apert es inducido por una mutación en
uno de los residuos de FGFR2 adyacentes
en los péptidos que se unen a la segunda y
la tercera asas de inmunoglobulinas. En
cambio, las mutaciones en la tercera asa de
inmunoglobulinas provocan síndrome de
Crouzon, en el que las extremidades son
normales, o síndrome de Pfeiffer, en el que
los pulgares y los dedos gordos de los piel
están engrosados.
La acondroplasia es la forma más común de estatura baja
de origen genético. Las extremidades muestran
acortamiento próxima (rizomélico) y la cabeza está
agrandada, con prominencia frontal. La inteligencia y la
esperanza de vida son normales. La acondroplasia es casi
siempre causada por una mutación en el dominio
transmembrana de FGFR3 o próximo a él.
La mutación en el dominio transmembrana habitual, G380R
o c.1138G > A, da lugar a la sustitución de un residuo de
glicina por arginina, un aminoácido no presente
habitualmente en las membranas celulares. Ello, a su vez,
parece potenciar la dimerización de la proteína que
cataliza las posteriores señalizaciones
La hipocondroplasia, una forma leve de displasia esquelética con cambios similares en
el tronco y las extremidades, pero con forma y tamaño craneales normales, se debe a
mutaciones en el dominio de tirosina quinasa proximal (intracelular) de FGFR3.
La displasia tanatofórica, una forma mucho más grave e invariablemente letal de
displasia esquelética, es causada por mutaciones en los péptidos que se unen a los
dominios segundo y tercero (extracelulares) de las inmunoglobulinas de FGFR3, o a los
dominios tirosina quinasa distales de FGFR3. El mecanismo a través del cual estas
mutaciones producen acortamiento de los huesos no se conoce en la actualidad. Las
mutaciones no pueden tener efectos de pérdida de función, ya que los niños afectados
por síndrome de Wolf-Hirschhorn, debido a microdeleciones en el cromosoma 4p que
incluyen FGFR3, no muestran anomalías óseas similares.