Chaperonas

Chaperonas, estrés celular y
enfermedad
INTRODUCCIÓN
Las chaperonas moleculares están implicadas en una amplia variedad de procesos celulares
esenciales en las células donde se encuentran. Un subconjunto ha sido descrito inicialmente
como “proteínas de golpe de calor” las cuales protegen a las células contra daños del estrés
manteniendo las proteínas celulares en un estado funcional de plegamiento y previniéndolas
de una irreversible agregación. Hoy en día es obvio que las chaperonas moleculares
también se expresan constitutivamente en células implicadas en complejos procesos tales
como sín-tesis proteica, transporte intracelular, modificación pos-traducción y síntesis de
receptores de señales.
Incluida en las chaperonas moleculares hay una familia, la de las chaperoninas, de peso
molecular cercano a 60 kDa (hsp60), que son quizás las mejor caracterizadas. Dos tipos son
las que se conocen, las de origen procariota y pertenecientes a organelos citoplasmáticos
(grupo I) y las provenientes de arqueobac-terias y en el citosol de eucariotas (grupo II).
Ambos tipos de comparten una arquitectura muy parecida pero poseen importantes
diferencias en el mecanismo de funcionamiento, en los cambios estructurales que se
producen durante aquél y en las proteínas a las que asisten en su plegamiento.
Desde el punto de vista médico, no es sorprendente que las chaperonas moleculares estén
implicadas en la patogénesis de muchas enfermedades relevantes pudiéndose mirar como
potenciales objetivos farmacológicos. Comenzando con el análisis del modo de la acción
molecular para seguir a nivel celular y orgánico, este interesante artículo describe los
aspectos especí-ficos donde la modulación de la acción de las chaperonas debería ser de
interés farmacológico y terapéutico.
Los autores de la revisión son investigadores del Centro Wadsworth, División de Medicina
Molecular, Departamento de la Salud del Estado de Nueva York (A.J.L.M., E.C.M.), y del
Departamento de Ciencias Biomédicas, Escuela de Salud Pú-blica, Universidad de Nueva
York. Ambos docentes tienen casi un centenar de publicaciones, analizando desde el año
2002 los desórdenes patológicos y el envejecimiento con las “proteinopatías”.
INTRODUCCIÓN
Las células mantienen un completo sistema de proteínas funcionalmente competentes que
hacen frente a lesiones o procesos estresantes a través del uso de varios mecanismos, que
incluyen el complejo conjunto de proteínas denominadas chaperonas moleculares. La típica
función de un chaperona recae en asistir a una naciente cadena polipeptídica para lograr una
conformación funcional como proteína nueva y después apoyar la llegada de dicha proteína
al sitio celular en donde realizará sus funciones.
Se ha incrementado el conocimiento respecto a que la inte-rrupción de los mecanismos

relacionados con las chaperonas contribuye al envejecimiento y a enfermedades. Esta
revisión repasa la implicación de las chaperonas defectuosas en la vejez y en varias
patologías. Puesto que estas proteínas son ubicuas (presente a un mismo tiempo en todas
partes), sus deficiencias y defectos pueden afectar diversos tejidos, por lo tanto, es de gran
interés en medicina interna, oftalmo-logía, neurología, inmunología, endocrinología,
pediatría y gerontología.
CONTROL DE CALIDAD DE LAS PROTEÍNAS Y MECANISMOS ANTIESTRES

Los diferentes tipos de estrés causan modificaciones del entorno intracelular produciendo
daño al ADN y a las proteínas (Biológicos: infección, inflamación, fiebre; Psicológicos:
conflictos emocionales, desbalance hormonal; Osmóticos: cambios en la concentraciones
de sal, azúcar y otros osmolitos, Físicos: calor, frío, varios tipos de radiación que incluyen
ultravioleta y campos magnéticos). También inducen respuestas a la presión; lo cual inhibe
muchos genes de control interno y activa otros de descontrol, que normalmente no se
transcriben o lo hacen a niveles bajos en ausencia de estrés. Consecuentemente, la
concentración intracelular de proteínas perjudiciales aumenta, elevando consecuentemente
las concentraciones de chaperonas.
El estrés celular también causa desnaturalización de las proteínas: la molécula pierde su

conformación funcional nativa. Los chaperonas ayudan a la molécula dañada para recuperar
su conformación funcional cuando está desplegada o desdoblada. Si procede el efecto
negativo de la presión celular, las proteínas intracelulares se desnaturalizan y pasan a ser
insolubles. Estas moléculas desnaturalizadas tienden a unirse unas a otras, precipitan, y
forman cuerpos de inclusión. El desarrollo de estos cuerpos es un proceso patológico
común en las enfermedades de Parkinson, Alzheimer y Huntington, uniformes en ausencia
de estrés. Las proteínas desnaturalizadas y agregadas no pueden funcionar y deben ser
rescatadas o eliminadas con la ayuda de las chaperonas.
La figura 1 nos muestra qué sucedería si una mutación se da en una chaperona. Se produce
una estructura defectuosa e incapaz de funcionar (defecto genético) o si la modificación
post transcripcional es aberrante (defecto adquirido). Una alteración genética o adquirida
puede afectar uno o más dominios especializados de la proteína. Las manifestaciones de
una “chaperonopatía” dependen del dominio o función deteriorada o suprimida.
La traducción del ARN mensajero (ARNm) ocurre en el ribosoma (1). El plegamiento del
polipéptido naciente comienza, asistido por las chaperonas (2). El polipéptido procede al
plegamiento post translación (3). La nueva proteína se dobla correctamente en su estructura
terciaria (4). Algunas proteínas se desplazan a través de organelos, tales como la
mitocondria (5). Agregado de los polipéptidos no funcionales (6) y precipitados en un
cuerpo de inclusión (7). Las proteínas erróneas o parcialmente desdobladas son liberadas de
los agregados por las chaperonas (8) y plegadas (4) o degradadas en el proteasoma (9). Las
flechas rojas denotan el camino hacia el nuevo plegamiento. Las negras señalan el camino
hacia el desplegamiento y la agregación iniciada por los estresantes celulares. La indicación
verde señala la degradación. El camino del paso 8 al paso 4 es muy activo en desórdenes
proteicos ofreciendo un blanco conveniente para idear estrategias terapéuticas basadas en la
administración de chaperonas o de genes.
Solamente una fracción de las chaperonas es codificada en genes que son inducidos por
estrés perteneciendo así a la clase respectiva de proteínas. Por ejemplo, si están
involucradas en mecanismos de defensa relacionados con el choque térmico, las inducidas
serán denominadas proteínas de choque térmico (HSPs, por las siglas en inglés de heat-
shock proteins). Las chaperonas se clasifican de acuerdo a la filogenia, estructura o masa
molecular. Una chaperona no actúa sola, sino como miembro de un equipo de varias
moléculas, incluyendo chaperonas y cochaperonas.
La estructura de las chaperonas corresponde a un equipo de tres proteínas: proteína de

golpe de calor (HSP) 70, HSP40, y factor de intercambio nucleotídico. La HSP70 ata a un
polipéptido cliente (desplegado o mal plegado) y, en colaboración con otros miembros del
equipo, asiste al polipéptido para plegarlo correctamente y alcanzar así su conformación
nativa. La prefoldina consiste en cinco subunidades distintas dispuestas como una medusa.
La chaperonina mitocondrial consiste en dos ensambladuras multiméricas. El ensamblaje
más grande tiene 14 subunidades HSP60; el más pequeño tiene 7 subunidades de HSP10.
El complejo TCP-1 es similar en estructura a la chaperonina mitocondrial, pero con ocho
subunidades distintas (de A a la H) por cada uno de sus dos anillos. Los pequeños HSPs son
chaperonas, tales como los alfa-cristalinos, que normalmente son monómeros. En respuesta
al estrés celular, forman los multímeros que participan en la protección de los polipéptidos
desnaturalizados.
Por otra parte, las chaperonopatías adquiridas se asocian a modificaciones post
transducción de la chaperona y llegan a ser clínicamente evidentes al final de la vida. Sin
embargo, pueden comenzar en la niñez temprana o en la edad adulta joven y después
progresar con el envejecimiento. Los mecanismos de modificaciones post transducción de
proteínas son diversos, incluyen: oxidación de aminoácidos, deamidación, glicación,
fosforilación, acetilación, nitrosilación y truncamiento de la proteína. Durante la senectud,
estas modificaciones dañan muchas proteínas, incluyendo a las chaperonas. Como
resultado, las chaperonas funcionalmente incompetentes no pueden ocuparse de una
demanda excesiva de reparación de proteínas. En las chaperonopatías que se asocian a
envejecimiento o enfermedades, las chaperonas pueden estar alteradas, aumentadas o
disminuidas, o distribuidas anormalmente en los tejidos y en las células.
CHAPERONOPATÍAS ASOCIADAS CON EL ENVEJECIMIENTO Y LAS

ENFERMEDADES
Por ejemplo, se ha estudiado extensamente la cantidad y distribución de la HSP70 en varias
células y tejidos en lo referente a enfermedad y envejecimiento. Un golpe de calor a
hepatocitos de rata aumenta los niveles de las chaperonas originando proteínas constitutivas
70 (HSC70) y HSP70. Estudios similares se han realizado con cultivos de fibroblastos de
pulmón humano en etapas tempranas y tardías, con melanocitos epidérmicos y con
fibroblastos de piel tomados de donantes jóvenes (27 a 44 años de edad) y viejos (78 a 92
años de edad). Los niveles de la proteína HSP70 en los fibroblastos de pulmón eran más
bajos en los últimos estadios celulares que en los primeros, y el aumento de HSP70 y de su
ARNm provocado por el calor era menor en células con procesos tardíos. Estos resultados
fueron confirmados en cultivos de melanocitos.
Una disminución de los niveles séricos de HSP70 fue observado en una población de
personas chinas entre 30 y 50 años de edad, con respecto a individuos de 25 a 30 años. Los
niveles más altos fueron encontrados en personas de 25 a 30 años de edad. Asimismo, una
disminución de concentraciones de HSP70 se observó en linfocitos de individuos mayores
de 40 años, respecto a controles más jóvenes. Estos resultados indican que los niveles de
chaperonas en la sangre son potenciales biomarcadores del estado de salud, particularmente
en los ancianos. Se podría pensar, que las personas con concentraciones bajas en el suero
tendrán una declinación más pronunciada de sus funciones vitales que la gente con niveles
más altos.
FUTURO
El camino está abierto para las investigaciones básicas, aplicadas y clínicas dirigidas en
descubrir nuevas chaperonopatías, para ampliar el conocimiento sobre lo que ya está
identificado y demostrado, y la aclaración de los mecanismos por los cuales las chaperonas
defectuosas contribuyen a la enfermedad. Estas proteínas están universalmente distribuidas
y realizan muchas funciones diversas, entonces probablemente están implicadas en el inicio
y progresión de enfermedades. Los desafíos en los próximos años serán determinar el
predominio y las consecuencias médicas de las chaperonopatías, estandardizar pruebas
diagnósticas y desarrollar estrategias de prevención y tratamiento.

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