MED RESUMOS 2011

Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 MED RESUMOS 20 11 NETTO, Arlindo Ugulino. FARM ACOLOGI A FARMACODIN€MICA (Professora Edilene Bega) A farmacodinâmica (em estrito senso: dinâmica que o fármaco realiza no organismo) é o ramo da farmacologia que demonstra a infinidade de modos pelos quais os fármacos interagem com seus sítios alvo (o que depende do seu mecanismo de a•‚o). Depois de terem sido administrados e absorvidos nos compartimentos orgânicos, quase todos os medicamentos alcançam a corrente sanguínea, circulam pelo corpo e interagem com diversos sítios específicos de ação. Porém, dependendo de suas propriedades ou da via de administração, um medicamento pode atuar apenas em uma área específica do corpo (por exemplo, a ação dos antiácidos fica em grande parte confinada ao estômago). A interação com o sítio-alvo comumente produz o efeito terapêutico desejado, enquanto a interação com outras células, tecidos ou órgãos pode resultar nos chamados efeitos colaterais (reações medicamentosas adversas). MECANISMO DE A•‚O Podemos definir o termo mecanismo de a•‚o como a atividade pela qual o fármaco desencadeia eventos que culminam com um efeito biológico. Este pode ser classificado em dois tipos:  Mecanismo de a•‚o especƒfico: o fármaco interage, de forma específica, com macromol„culas, como por exemplo:  Proteƒnas transportadoras (Ex: carreadores de colina-hemicolina: esta proteína é responsável por fazer a captação da colina e do acetato na fenda sináptica, oriundos da quebra da acetilcolina pela acetilcolinesterase, depois que a acetilcolina realizou o seu efeito de neurotransmissor, sendo recaptada por proteínas transportadoras de membrana da fibra pré-sináptica para uma nova reutilização).  …cidos nucl„icos (Ex: antimicrobianos bacteriostáticos ou bactericidas com ação de inibir o crescimento ou o desenvolvimento das bactérias, respectivamente, interferindo no DNA ou RNA desses microrganismos)  Enzimas (Ex: cicloxigenase: participa da cascata do ácido araquidônico na formação das prostaglandinas)  Receptores farmacol†gicos acoplados ‡ proteƒna G (α e β receptores; receptores Muscarínicos): nesse caso, o fármaco reage com proteínas que são responsáveis por desencadear uma atividade em cascata.  Mecanismo de a•‚o inespecƒfico: o fármaco exerce ação sobre moléculas muito pequenas ou até mesmo íons. Suas propriedades são as seguintes:  Caracterizados por interagir com mol„culas simples ou ƒons (Ex: antiácidos).  Realizam alteração da press‚o osm†tica (Ex: sulfato de Mg).  Realizam alteração da tens‚o superficial (Ex: dimeticoma: utilizado para diminuir a tensão nas vísceras causada por gazes)  Apresentam um alto grau de lipossolubilidade (Ex: anestésicos gerais: clorofórmio e éter etílico). INTENSIDADE DO EFEITO Depois de estabelecida a ligação do fármaco e seu receptor, a intensidade do efeito é dada de maneira proporcional ao complexo fármacoreceptor atendendo a certas exigências. Isto quer dizer que, quanto maior for o número de moléculas ligadas aos seus receptores (atendendo a propriedades como afinidade, efetividade e eficácia), mais intenso será o efeito gerado por esta interação. 1 OBS : A potŠncia refere-se à quantidade de medicamento (comumente expressa em miligramas) necessária para produzir um efeito, como o alívio da dor ou a redução da pressão sanguínea, por exemplo. Exemplificando, se 5 miligramas da droga B alivia a dor com a mesma eficiência que 10 miligramas da droga A, diz-se, então, que a droga B é 1 Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 duas vezes mais potente que a droga A. Contudo, maior pot€ncia n•o significa necessariamente que uma droga ‚ melhor que a outra. Os m‚dicos levam em consideraƒ•o muitos fatores ao julgar os m‚ritos relativos dos medicamentos, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, duraƒ•o da efic„cia (e, consequentemente, n…mero de doses necess„rias a cada dia) e custo. OBS²: A eficácia refere-se † resposta terap€utica m„xima potencial que um medicamento pode produzir. Exemplificando, o diur‚tico furosemida elimina muito mais sal e „gua por meio da urina, que o diur‚tico clorotiazida. Assim, furosemida tem maior efici€ncia, ou efic„cia terap€utica, que a clorotiazida. Da mesma forma que no caso da pot€ncia, a efic„cia ‚ apenas um dos fatores considerados pelos m‚dicos ao selecionar o medicamento mais apropriado para determinado paciente. CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS QUANTO AO EFEITO A atividade intrínseca consiste no conjunto de efeitos que foram desencadeados a partir da interaƒ•o do f„rmaco com o seu s‡tio de aƒ•o. Duas propriedades importantes para a aƒ•o de uma droga s•o a afinidade e a prˆpria atividade intr‡nseca. A afinidade ‚ a atraƒ•o m…tua ou a forƒa da ligaƒ•o entre uma droga e seu alvo, seja um receptor ou enzima. A atividade intr‡nseca ‚ uma medida da capacidade da droga em produzir um efeito farmacolˆgico quando ligada ao seu receptor. Medicamentos que ativam receptores (agonistas) possuem as duas propriedades: devem ligar-se efetivamente (ter afinidade) aos seus receptores; e o complexo droga-receptor deve ser capaz de produzir uma resposta no sistemaalvo (ter atividade intr‡nseca). Por outro lado, drogas que bloqueiam receptores (antagonistas) ligam-se efetivamente (t€m afinidade com os receptores), mas t€m pouca ou nenhuma atividade intr‡nseca – sua funƒ•o consiste em impedir a interaƒ•o das mol‚culas agonistas com seus receptores.  Agonistas: possuem grande afinidade ao seu receptor e, ao se ligar a este, exercem uma conseqŠ€ncia: desencadeia uma cascata de eventos (atividade intr‡nseca) que promove uma determinada aƒ•o. Existem tr€s tipos diferentes de agonistas: o Agonista pleno (ou total): desencadeia um efeito m„ximo, ocupando o n…mero m„ximo de receptores ativos (e apenas estes) para desencadear o seu efeito. Este tipo de agonista impede tamb‚m que os receptores ativos tornem-se inativos. o Agonista parcial: desencadeia um efeito parcial, uma vez que tem afinidade tanto por receptores ativos (que realizam efeito biolˆgico) quanto por receptores inativos (que n•o realizam efeito), diferentemente dos receptores agonistas plenos, que sˆ se ligam a receptores ativos. o Agonista inverso: tem afinidade apenas por receptores inativos, sem desencadear, portanto, um efeito biolˆgico (atividade intr‡nseca). Este tipo de agonista pode ser confundido com f„rmacos antagonistas. Por‚m, a diferenƒa b„sica entre ambos est„ no fato de que um f„rmaco antagonista ‚ empregado no objetivo de bloquear um atividade intr‡nseca (que geralmente, nos casos da administraƒ•o desses f„rmacos, ‚ uma atividade exacerbada); j„ o agonista inverso n•o realiza o efeito por uma falta de compet€ncia ou afinidade deste por seus receptores.  Antagonistas: apesar de apresentarem afinidade ao seu receptor, estes f„rmacos n•o t€m a capacidade de desencadear uma resposta intr‡nseca a partir do seu s‡tio de aƒ•o. O seu objetivo, na realidade, ‚ justamente impedir a prˆpria atividade intr‡nseca. Muitas drogas aderem (se ligam) †s c‚lulas por meio de receptores existentes na superf‡cie celular. A maioria das c‚lulas possui muitos receptores de superf‡cie, o que permite que a atividade celular seja influenciada por subst‹ncias qu‡micas como os medicamentos ou hormŒnios localizados fora da c‚lula. O receptor tem uma configuraƒ•o espec‡fica, permitindo que somente uma droga que se encaixe perfeitamente possa ligar-se a ele – como uma chave que se encaixa em uma fechadura. FreqŠentemente a seletividade da droga pode ser explicada por qu•o seletivamente ela se fixa aos receptores. Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de receptor; outras s•o como chaves-mestras e podem ligar-se a diversos tipos de receptores por todo o corpo. Provavelmente a natureza n•o criou os receptores para que, algum dia, os medicamentos pudessem ser capazes de ligar-se a eles. Os receptores t€m finalidades naturais (fisiolˆgicas) mas os medicamentos tiram vantagem dos receptores. Exemplificando, morfina e drogas analg‚sicas afins ligam-se aos mesmos receptores no c‚rebro utilizados pelas 2 Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 endorfinas (subst‹ncias qu‡micas naturalmente produzidas que alteram a percepƒ•o e as reaƒ•es sensitivas). Uma classe de drogas chamadas agonistas ativa ou estimula seus receptores, disparando uma resposta que aumenta ou diminui a funƒ•o celular. Exemplificando, o agonista carbacol liga-se a receptores no trato respiratˆrio chamados receptores colin‚rgicos muscar‡nicos, fazendo com que as c‚lulas dos m…sculos lisos se contraiam e causando broncoconstriƒ•o (estreitamento das vias respiratˆrias). Outro agonista, o albuterol, liga-se a outros receptores no trato respiratˆrio, chamados receptores adren‚rgicos β2, fazendo com que as c‚lulas dos m…sculos lisos relaxem e causando broncodilataƒ•o (dilataƒ•o das vias respiratˆrias). Outra classe de drogas, chamadas antagonistas, bloqueia o acesso ou a ligaƒ•o dos agonistas aos seus receptores. Os antagonistas s•o utilizados principalmente no bloqueio ou diminuiƒ•o das respostas celulares aos agonistas (comumente neurotransmissores) normalmente presentes no corpo. Exemplificando, o antagonista de receptores colin‚rgicos ipratrˆpio bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina, o transmissor natural dos impulsos nervosos colin‚rgicos. Os agonistas e os antagonistas s•o utilizados como abordagens diferentes, mas complementares, no tratamento da asma. O agonista dos receptores adren‚rgicos albuterol, que relaxa os m…sculos lisos dos bronqu‡olos, pode ser utilizado em conjunto com o antagonista dos receptores colin‚rgicos ipratrˆpio, que bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina. Um grupo muito utilizado de antagonistas ‚ o dos beta-bloqueadores, como o propranolol. Esses antagonistas bloqueiam ou diminuem a resposta excitatˆria cardiovascular aos hormŒnios do estresse – adrenalina e noradrenalina; esses antagonistas s•o utilizados no tratamento da press•o sangŠ‡nea alta, angina e certos ritmos card‡acos anormais. DESSENSIBILIZA•‚O E HIPERSENSIBILIZA•‚O Em resumo ao que j„ vimos, um f„rmaco, normalmente, se liga ao seu receptor, desencadeia uma atividade intr‡nseca, resultando em um efeito biolˆgico. Neste momento, ser•o discutidos os tipos de receptores farmacolˆgicos. Por‚m, antes de detalharmos os tipos de receptores farmacolˆgicos, devemos deixar bem claro os conceitos de termos estritamente ligados a estes receptores:  Dessensibilização (Taquifilaxia ou Down Regulation): acontece quando o f„rmaco, mesmo interagindo com o receptor, n•o responde ao sinal e n•o se modifica quimicamente e, consequentemente, n•o desencadeia a atividade intr‡nseca, inexistindo ent•o qualquer efeito biolˆgico. Ent•o, diz-se que houve dessensibilizaƒ•o quando o receptor n•o reage, mesmo interagindo com o f„rmaco, de maneira aguda. Isso ocorre, por exemplo, com alguns corticˆides utilizados na dermatologia que, depois de algum tempo de uso, mais e mais aplicaƒ•es do medicamento s•o necess„rios para realizar um efeito cada vez mais reduzido.  Hipersensibilização (Supersensibilização ou Up Regulation): ao contrario do tipo de interaƒ•o explanada anteriormente, na hipersensibilizaƒ•o h„ uma reposta exacerbada ou acentuada. Acontece, ent•o, um efeito bem mais intenso e potente do que se era esperado da decorr€ncia da interaƒ•o entre o f„rmaco ligante e seu receptor.  Tolerância: termo utilizado para uma adaptaƒ•o de receptores † interaƒ•o com o f„rmaco, sendo este utilizado j„ de modo crŒnico. Com isso, o receptor deixa de responder e n•o desencadeia mais um efeito biolˆgico. • o que acontece com as “bombinhas” agonistas β2 de uso dos asm„ticos (utilizada para realizar a broncodilataƒ•o), que tende a reagir com toler‹ncia ao uso crŒnico, exigindo um ajuste posolˆgico ou at‚ mesmo exigindo a substituiƒ•o da droga para um melhor tratamento. A teoria que explica estes fenŒmenos encontra fundamento nos mecanismos de controle intracelular de exteriorizaƒ•o dos receptores: existiriam ent•o receptores ancorados na membrana plasm„tica assim como tamb‚m existiriam receptores na membrana de ves‡culas citoplasm„ticas, intracelularmente. Seria preciso ent•o um sinal diferenciado para que estas ves‡culas pudessem ent•o exteriorizar os seus receptores. Com isso, conclui-se que no caso da dessensibilizaƒ•o, haveria um d‚ficit na produƒ•o dessas ves‡culas intracelulares contendo os receptores, enquanto que na hipersensibilizaƒ•o, h„ uma produƒ•o exagerada e cont‡nua desses receptores. RECEPTORES F ARMACOLƒGICOS A farmacodin‹mica ‚ a „rea da farmacologia que direciona seus estudos para o momento em que o f„rmaco, a partir de sua estrutura bioqu‡mica e espacial interage de maneira espec‡fica (na maioria das vezes) com seus respectivos receptores nos s‡tios de ligaƒ•o, desencadeando uma atividade intr‡nseca que, por sua vez, culmina em um efeito biolˆgico. Os tipos mais comuns de receptores farmacolˆgicos s•o:  Canais iônicos dependentes de ligante: s•o comumente denominados receptores ionotrˆpicos. Participam principalmente da transmiss•o r„pida de sinais qu‡micos. H„ um conjunto de prote‡nas oligom‚ricas dispostas ao redor de um canal iŒnico que, quando ocorre a ligaƒ•o do ligante, h„ a abertura do canal em quest•o de milissegundos, desencadeando, a partir da entrada destes ‡ons, um efeito biolˆgico. Ex: nAch, GABAA (receptores gaba‚rgicos transportadores de cloro), NMDA 3 Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2  Canais iônicos não-dependentes de ligante: o fármaco pode se ligar diretamente a canais iônicos (Ex: colinoceptores: nicotínicos e muscarínicos). Quando estes receptores são estimulados, interferem diretamente sobre o efluxo e influxo de um determinando íon. São inibidos por fármacos classificados como bloqueadores e ativados por ativadores.  Enzimas dependentes de ligantes (Receptores ligados a quinases): o fármaco se liga a parte externa de um enzima e estimula ação catalítica da mesma. Estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares e atuam indiretamente ao regular a transcrição gênica. Os receptores de vários hormônios (como a insulina) e fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em seu domínio intracelular. São inibidas por fármacos classificados como inibidores.  Receptores subcelulares ou intracelulares: receptores existentes no interior da célula, e não na membrana externa. Para alcançá-los, o fármaco deve atravessar a barreira lipídica dessas células, devendo ser, portanto, lipossolúveis. Controlam, de maneira direta ou indireta, a transcrição gênica. Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vit D, Ac. retinóico. Os receptores são proteínas intracelulares, com isso, os ligantes devem penetrar nas células. Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese alterada de proteínas e, portanto, de início lento.  Receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos): são conhecidos como receptores metabotrópicos (M1, M3 e M5 GMPc; M2 e M4  AMPc). Os fármacos que agem inibindo sua ação são chamados de antagonistas e os que estimulam são agonistas. A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em três subunidades (,  e ), em que a subunidade  possui atividade GTPase e, quando se encontra em repouso (quando está ligada a GDP), está ligada as outras subunidades. Quando a subunidade alfa, sob estímulo da interação do receptor com o fármaco (primeiro mensageiro), se ativa (trocando GDP por GTP), ela adquire a capacidade de se mobilizar na membrana plasmática, separando-se das demais unidades, e alcançar a enzimas catalíticas como a fosfolipase-C (PLC) e/ou a adenilato ciclase, alterando a capacidade catalítica dessas enzimas. o Via da fosfolipase C: esta enzima catalisa, a partir dos lipídios de membrana, a formação de dois mensageiros intracelulares: o trifosfato inositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG):  O IP 3, funcionando como segundo mensageiro, aumenta a concentração intracelular de cálcio: este aumento intracelular de cálcio desencadeia eventos como: contração, secreção, ativação enzimática e hiperpolarização de membrana.  O DAG ativa proteína quinase C que controla muitas funções celulares, como o aumento da atividade catalítica da fosfolipase-A2, enzima periférica da face interna da membrana que cliva fosfolipídeios de membrana e dá início a cascata do ácido araquidônico. O DAG pode interferir diretamente fosforilando uma proteína quinase. Além disso, a PKC fosforila e ativa canais para a passagem de Cálcio do meio externo. o Via da adenil ciclase: converte ATP em AMPc, o qual ativa proteínas quinases (responsáveis por fosforilar e ativar outras proteínas intracelulares). 4 Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2 3 OBS : Quando um fármaco não entra na célula é chamado de primeiro mensageiro, sendo, portanto, responsável indireto pela resposta celular ao seu efeito. Quando o fármaco estimula o seu receptor e desencadeia uma cascata de reações, haverá a produção de um segundo mensageiro endógeno que, de fato, irá produzir os efeitos biológicos que caracterizam a ação do fármaco (primeiro mensageiro). Desta forma, temos:  Primeiro mensageiro: por definição, é o ligante restrito a face externa da membrana que ao interagir com um receptor específico e, sem que seja necessário entrar na célula, é capaz de gerar uma transdução de sinal.  Segundo mensageiro: qualquer molécula que é gerada intracelularmente a partir de um sinal gerado por um primeiro mensageiro e se encontra livre no citoplasma. Este segundo mensageiro é o responsável por realizar a função que o primeiro mensageiro deveria fazer se este entrasse na célula. 4 OBS : O papel dos nucleotídeos cíclicos AMPc e o GMPc, no músculo, são relaxantes, com a exceção do AMPc no coração, onde seu o efeito é estimulante. 5