Estabilizadores de Humor - 2019.2

ESTABILIZADORE
S DE HUMOR
PROF. GUILHERME STANFORD
CONCEITO
Originalmente, o estabilizador do humor era um fármaco que tratava mania e
impedia sua recidiva, "tornando estável" o polo maníaco do transtorno
bipolar.
Recentemente, o conceito de estabilizador do humor foi definido de maneira

abrangente, desde "uma substância capaz de atuar como o lítio", passando
por "um anticonvulsivante usado para o tratamento do transtorno bipolar", até
"o antipsicóticos atípico utilizado no tratamento do transtorno bipolar", com os
antidepressivos considerados como "desestabilizadores do humor".
ESTABILIZADORES DE
HUMOR
Com toda essa terminologia concorrente, e com a quantidade
de fármacos irrompendo para o tratamento do transtorno
bipolar, o termo estabilizador do humor tornou-se tão confuso
que as autoridades reguladoras e alguns especialistas
sugerem, agora, que o melhor é usar outros termos para se
referir aos agentes que tratam o transtorno bipolar.
ESTABILIZADORES DE
HUMOR
Em vez da expressão estabilizador do humor, alguns especialistas
argumentam que existem fármacos capazes de tratar qualquer das quatro
fases distintas do transtorno ou todas elas.
Por isso, um fármaco pode ser "inclinado para a mania" e "tratar de cima
para baixo" para reduzir os sintomas de mania e/ou "estabilizar de cima para
baixo" para impedir a recidiva e a recaída da mania
Além disso, os fármacos podem ser "inclinados para a depressão" e "tratar
de baixo para cima" para reduzir os sintomas da depressão bipolar e/ou
"estabilizar de baixo para cima" para impedir a recidiva e a recaída da
depressão. Nem todos os fármacos que comprovadamente atuam no
transtorno bipolar exercem todas as quatro ações terapêuticas.
GRÁFICO VITAL DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Tratamentos da mania. Embora o "estabilizador do humor" ideal deva tratar
tanto a mania quanto a depressão bipolar e, ao mesmo tempo, impedir
episódios de qualquer um dos polos, na realidade não existe ainda evidência
sugerindo que um único fármaco demonstre consistentemente essa ação.
Em vez disso, diferentes agentes podem ser eficazes para fases distintas
do transtorno bipolar.
Conforme ilustrado a seguir, alguns agentes parecem ser "inclinados para a
mania" e, portanto, capazes de "tratar de cima para baixo" e/ou "estabilizar
de cima para baixo"- em outras palavras, reduzir e/ou prevenir os sintomas
da mania.
GRÁFICO VITAL DO
TRANSTORNO BIPOLAR
MECANISMO DE AÇÃO DO
LÍTIO.
Embora o lítio seja o tratamento mais antigo para o transtorno bipolar, seu
mecanismo de ação ainda não está bem elucidado. Existem vários
mecanismos possíveis, mostrado aqui. O lítio pode atuar ao afetar a
transdução de sinais, talvez por meio da inibição de enzimas que são
segundos mensageiros, como a inositol monofosfatase, da modulação das
proteínas G ou da interação em diversos locais em cascatas de transdução
de sinais corrente abaixo
TRANSTORNO DE HUMOR
TRANSTORNO AFETIVO UNIPOLAR:
Episódios de depressão
TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR:

Episódios recorrentes de depressão e mania
TRANSTORNO DE HUMOR
BIPOLAR
Conhecida antigamente como psicose maníaco depressiva,
especialistas deixaram esta denominação de lado e adotaram
o nome “transtorno bipolar”, pois, a doença não é
diagnosticada apenas por dois de seus principais sintomas e,
sim, por um conjunto de comportamentos que estão ligados à
euforia e a apatia.
TRANSTORNO AFETIVO
BIPOLAR
Episódio de Mania – Critérios Diagnósticos (DSM – IV)
• Auto-estima inflada ou grandiosidade
• Diminuição da necessidade de sono
• Loquacidade
• Fuga de idéias
• Dispersão
• Aumento da atividade física ou agitação psicomotora
• Envolvimento excessivo em atividades prazerosas,
• Comportamento de risco
TRANSTORNO AFETIVO
BIPOLAR
FATORES DE RISCO
Índices de concordância para transtornos de humor entre gêmeos idênticos e
fraternos
ESTABILIZADORES DE
HUMOR
• Lítio
•Anticonvulsivantes
• Ácido valpróico
• Carbamazepina
• Novos anticonvulsivantes (?):

• Lamotrigina
• Topiramato
• Gabapentina
• Antipsicóticos
• Clássicos
• Atípicos
EFEITOS EM ELETRÓLITOS
E TRANSPORTE IÔNICO
• Li e Na têm um raio iônico semelhante
• Li pode substituir o Na na geração e potenciais de ação
• Não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+/K+-

ATPAse, acumulando-se dentro da célula mais do que o sódio.
LÍTIO – MECANISMO DE
AÇÃO (TEORIAS)
•Efeitos sore neurotransmissores NA, ACh, 5-HT
•Sistema endócrino
•Neuropeptídeos
•Kindling (Cérebro mais susceptível ao esquemas desencadeadores)
•Sensibilização comportamental
•Ritmos biológicos
•Vias de transdução de Sinal
Kaplan; Sadock, 2000

EFEITOS SOBRE
SEGUNDOS MENSAGEIROS
HIDRÓLISE DE FOSFOINOSITÍDEOS
Li inibe as enzimas envolvidas na via dos fosfoinositídeos
Bloqueia a formação do IP3

L
R PIP2 PIP
PLC
intracelular G PI
IP3 inositol
DAG
IP2 IP1
proteína quinase C
lítio
influxo de Ca2+
fosforilação
EFEITOS COLATERAIS DO
LÍTIO
• Polidipsia (Sede Excessiva)
• Poliuria
• Alterações de memória
• Tremor
• Ganho de peso
• Sonolencia/ Cansaço
• Diarreia
Goodwin & Jamison,

LÍTIO (NEUROLÓGICOS E
PSICOLÓGICOS)
RAROS
•Tremor
• Coreoatetose (caracterizada pelos movimentos involuntários e
incontroláveis)
• Hiperatividade motora
• Afasia
• Disartria
• Ataxia
Goodwin & Jamison,

ALTERAÇÕES DA
TIREOIDE E RENAL
• bócio
• hipotireoidismo (11,1 - 29,6%)
• hipertireoidismo (raro)
• Diminuição da atividade renal - geralmente reversível

INTOXICAÇÃO /
SUPERDOSAEM
•Pode ser decorrente de:
• Superdosagem deliberada (suicídio)
• Perda de sódio ou fluídos (desidratação)
• ↓ excreção renal (doença renal, ↓ Na,
• Interação de drogas)
•↓ volume sensibilidade (idoso / orgânica)
•Sintomas neurológicos:
Progridem de confusão e deterioração
INTOXICAÇÃO /
SUPERDOSAEM
SINTOMAS INICIAIS SINTOMAS TARDIOS
• fala pastosa
• sonolência
• fraqueza muscular • prejuízo de consciência
• tremor ou contração muscular • fasciculação
• disartria
• ataques de aumento do tonus
• vômitos e diarréia
• ataxia muscular com hiperextensão de
• confusão braços e pernas
• movimentos distônicos
LÍTIO NO TAB
OTIMIZAÇÃO
TERAPÊUTICA
• Li sozinho é muitas vezes insuficiente para manter o paciente eutímico.
• Associação com anticonvulsivantes tem-se mostrado eficaz, embora os

anticonvulsivantes possam ser utilizados também como tratamento único.
DROGAS
ANTICONVULSIVANTES
•Ácido Valpróico
•Carbamazepina
•Novos anticonvulsivantes (?):

• Lamotrigina
• Topiramato
• Gabapentina
e x o c i
e x oc (+)
AMPc
to s e
it o s e
GABA ATP
GABA-T (-)
-
ATP
SUCINIL-SEMIALDEIDO +
VALPROATO - SEMI-ALDEÍDO
DESIDROGENASE
Liberação
METABÓLITOS
MAO
-
Recaptação
ÁCIDO VALPRÓICO
• Náuseas
• Sedação
• Elevação transaminase hepática
• Tremor
• Queda de cabelo
• Ganho de peso
• Trombocitipenia (idosos)
CARBAMAZEPINA
• Sozinha ou em combinação com Li
• Dose, efeitos colaterais e toxicidade são os mesmos que quando
usada como anticonvulsivante
• sedação, tontura, ataxia
• turvação visual, diplopia
• distúrbios mentais e retenção de água
• menos problemas cognitivos e ganho de peso do que o Li
• leucopenia, trombocitopenia
• agranulocitose
CARBAMAZEPINA
∙ Bloqueio de canais de sódio (tipo dependente de despolarização)
∙ ↑ a neurotransmissão GABAérgica
∙ Metabolizada no fígado e forte indutor enzimático (3-4 semanas) -
risco de interação com outras drogas
∙ Efeitos colaterais: ganho de peso, tremores, ataxia, náusea

ABERT
O INATIVO
Na+ Na+
A A
P
I
I Na+ CARBAMAZEPIN
Na+ A FENITOÍNA
Na +
LAMOTRIGINA
Na+ VALPROATO
↑ INATIVAÇÃO DO CANAL DE SÓDIO

MECANISMO DE AÇÃO DO ÁCIDO
VALPRÓICO E CARBAMAZEPINA
ESTABILIZADORES DO
HUMOR NA PRÁTICA
CLÍNICA
Como escolher o estabilizador do humor?
Embora muitas monoterapias tenham demonstrado ser efetivas para uma ou
mais fases do transtorno bipolar, poucos pacientes portadores de transtorno
do espectro bipolar podem ser mantidos com monoterapia.
Lamentavelmente para o psicofarmacologista em sua prática, quase todas as
evidências de eficácia dos estabilizadores do humor baseiam-se em estudos
de monoterapias, enquanto quase todos os pacientes com transtorno bipolar
recebem associações de agentes terapêuticos.
ESTABILIZADORES DO
HUMOR NA PRÁTICA
CLÍNICA
Apesar de diversas monoterapias fundamentadas em evidências e de todas
as lições aprendidas de combinações desses tratamentos com base na
prática empírica, o transtorno bipolar continua sendo uma doença bem
recorrente e predominantemente depressiva, com comorbidades frequentes
e sintomas residuais.
Assim, como obter os melhores resultados com um paciente bipolar?
ESTABILIZADORES DO
HUMOR NA PRÁTICA
CLÍNICA
A resposta proposta aqui (Sthal) consiste em aprender os mecanismos de
ação dos estabilizadores do humor supostos e reconhecidos e seus
tratamentos adjuvantes, familiarizar-se com as evidências de sua eficácia e
segurança em ensaios clínicos de monoterapia e, em seguida, construir um
esquema específico de tratamentos para cada paciente.
ESTABILIZADORE
S DE HUMOR
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ESTABILIZADORE

Recentemente, o conceito de estabilizador do humor foi definido de maneira

TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR:

• Novos anticonvulsivantes (?):

• Li pode substituir o Na na geração e potenciais de ação

• Não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+/K+-

Kaplan; Sadock, 2000

Li inibe as enzimas envolvidas na via dos fosfoinositídeos

Bloqueia a formação do IP3

Goodwin & Jamison,

Goodwin & Jamison,

• hipotireoidismo (11,1 - 29,6%)

• Diminuição da atividade renal - geralmente reversível

•↓ volume sensibilidade (idoso / orgânica)

• Associação com anticonvulsivantes tem-se mostrado eficaz, embora os

•Novos anticonvulsivantes (?):

• turvação visual, diplopia

• distúrbios mentais e retenção de água

• menos problemas cognitivos e ganho de peso do que o Li

∙ Efeitos colaterais: ganho de peso, tremores, ataxia, náusea

↑ INATIVAÇÃO DO CANAL DE SÓDIO

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