Anticorpos Monoclonais 2016

Anticorpos
monoclonais
Mauricio Fernandes R3 Oncologia

Introdução
• Anticorpos monoclonais ou mAbs
• Tratamento de tumores sólidos e hematológicos
– Ligam-se a antígenos específicos presentes na
superfície das células
“Alvos”:
 Superexpressados
 Mutados
 Expressados
seletivamente
Histórico
• Tecnologia do hibridoma
• Prêmio Nobel 1984
Como são produzidos?
1) Imunização
2) Isolamento de linfócitos B
3) Cultivo de células de mieloma
4) Fusão de células de mieloma e
linfócitos B
5) Separação das linhagens celulares
6) Rastreio de linhagens viáveis
7) Multiplicação in vitro(a) ou in vivo(b)
8) “Colheita”
"Hybridoma technology" by Hybridomtechnik.png: Martin Brändliderivative work: ἀνυπόδητος (talk) - Hybridomtechnik.png. Licensed
under CC BY-SA 2.5 via Wikimedia Commons
Uso dos mAbs
• Métodos diagnósticos
– Western Blot
– Imunofluorescência
– Imunohistoquímica
• Tratamento de doenças reumatológicas,

neurológicas, cardiovasculares, DII...
• Tratamento oncológico
Nomenclatura
(prefixo + sub-raizA + sub-raizB + sufixo)
Treino
• TRAS-TU-ZUMABE
• RI-TU-XIMABE
• BEVA-CI-ZUMABE
• CE-TU-XIMABE
• PANI-TU-M-UMABE
• IPI-LI-M-UMABE
Anticorpos Monoclonais
Adaptado de: Oncogene (2007) 26, 3291–3310.

Reações Infusionais
Chung CH. Oncologist 2008

Mecanismos de ação
Nature Reviews Cancer (2012) 12, 278 – 287.

Uso dos mAbs na Oncologia Clínica
Nature Reviews Cancer (2010) 10, 317 – 327.

Uso dos mAbs na Oncologia Clínica
Anti - • Rituximabe • Bevacizumabe

CD20 Anti-VEGF
• Trastuzumabe
Anti - • T-DM1 Anti- • Denosumabe
HER2 • Pertuzumabe RANKL
Inibidor do • Ipilimumabe
Inibidores • Cetuximabe CTLA-4 • Nivolumabe
do EGFR • Panitumumabe • Pembrolizumabe
PD1/PDL-1
Anti - CD20
Samantha M. Jaglowski et al. Blood 2010;116:3705-3714

Rituximabe
o Origem: Quimérico
o Alvo: CD20
o Via: Endovenosa
o Uso: LNH, artrite reumatóide, LLC, doenças auto-imunes...
o Atenção/toxicidades: reações infusionais (1ªdose),
arritmias, lise tumoral, reações cutâneas (rash, SSJ, NET),
reativação da hepatite B (screening se alto risco), febre,
linfopenia
o Pré-medicação: antitérmico e antihistamínico
o Gestação: categoria C
Anti - HER2
*ADCC
<http://www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2014/february-2014/antibody-drug-conjugates-and-t-dm1/5>
Trastuzumabe
o Origem: Recombinante humanizado
o Alvo: HER2
o Via: Endovenosa
o Uso: Câncer de mama HER2+ e câncer gástrico
o Toxicidades: reações infusionais (21-40%),
cardiotoxicidade, pneumotoxicidade (SARA),
mielossupressão
o Gestação: categoria D
Trastuzumabe x Cardiotoxicidade
• Redução assintomática da fração de ejeção OU presença de
sintomas decorrentes de IC classe funcional III ou IV da NYHA
• Fatores de risco: idade > 65a, IMC >25, uso prévio de
antraciclinas ou paclitaxel, antecedente pessoal de HAS e IC
• Redução da FE pode ocorrer em 2-28% dos pacientes
Trastuzumabe x Cardiotoxicidade
• Interromper: queda > 15% FE ou abaixo do limite da normalidade ou IC sintomática

• ECO-TT a cada 3 meses
• Reintroduzir trastuzumabe quando FE melhorar
• Se não houver melhora ou se > 3 interrupções de tratamento por cardiomiopatia,
interromper definitivamente
Pertuzumabe

o Alvo: HER2 (impede a dimerização)
o Via: endovenosa
o Uso: Câncer de mama HER2 +
o Toxicidades: diarreia, astenia, síndrome flu-like,
reações infusionais (13-20%), cardiotoxicidade,
neutropenia febril (asiáticos)
Trastuzumabe – emtansina (T-DM1)
o Nome: KADCYLA®
o Origem: conjugado trastuzumabe com
mertansine (inibidor de microtúbulo)
o Alvo: HER2
o Via: endovenosa A. Beck et al., Discov. Med. 10 (53), 329–339 (2010)
o Uso: Câncer de mama HER2+

*A Mertansina (DM1) liga-
o Toxicidades: reações infusionais, se a tubulina, resultando
cardiotoxicidade, trombocitopenia, em parada do ciclo celular
na fase G2/M e apoptose
hepatotoxicidade (elevação de
transaminases e/ou bilirrubinas), neuropatia
periférica (até 22%), pneumotoxicidade
Inibidores do EGFR
Mecanismo de ação: ligam-se ao EGFR com alta afinidade, impedem a
dimerização e autofosforilação inibem a via de sinalização
Adapted from Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
Cetuximabe
o Origem: Quimérico
o Alvo: EGFR
o Via: endovenosa
o Fase – específica: interrompem ciclo celular na fase G1
o Indicações: Câncer colorretal KRAS/NRAS/BRAF selvagem,
neoplasia de cabeça e pescoço.
o Toxicidades: reações infusionais (grave:2-5%), astenia, febre,
N/V, diarreia, constipação, toxicidade cutânea (76-90%),
pneumotoxicidade, hipomagnesia, hipocalcemia, potencializa
a radiotoxicidade (PCR em 2% dos CEC-CP em RDT)
Panitumumabe
o Origem: Humano
o Alvo: EGFR
o Via: endovenosa
o Indicações: Câncer colorretal KRAS/NRAS/BRAF selvagem
o Toxicidades: reações infusionais menores, astenia, toxicidade
cutânea (5-15% G3/4), pneumotoxicidade, hipomagnesia,
hipocalcemia, constipação
Anti-EGFR x Toxicidade Cutânea
•
Rash
Precoce (2sem)
• Ajuste de dose se severo
•
Acneiforme
Inflamação ou infecção
• Evitar exposição solar durante o tratamento e até 2m após.
Alterações
• Tardia (2-3m)
• Quebradiço, fino ou cacheado.
• Alopecia frontal, pelos faciais e tricomegalia de cilios
capilares podem ocorrer.
Alterações • Tardia (4-8sem)

• Colonização ou infecção
ungueais • Evitar trauma local.
Dermatite • Precoce
• Eritema, epidermólise e dermatite com necrose.
por radiação • Dose de radiação - dependente

Current Oncology, (2011) 18, 126-138
Anti-VEGF
Anti-VEGF
Bevacizumabe
o Alvo: VEGF
o Via: Endovenosa
o Uso: CCRm, pulmão não pequenas células , glioblastoma, mesotelioma,
ovário, células renais
o Toxicidades: HAS (até 67%), tromboembolismo/ aumento do risco CV,
TGI (dor ABD, diarreia, vômitos, hemorragia), leucopenia e neutropenia
(grau 3/4: ~30%), proteinúria (36%), fraqueza muscular (~70%),
falência ovariana. Evite se hiperssensibilidade ou metástase em SNC.
o Complicações: Perfuração gastrintestinal, abscessos IABD, deiscência
de feridas. *Mantenha suspenso 1 mês antes e depois de cirurgias*.
Reação infusional/hiperssensibilidade.
Anti RANKL
Y Denosumabe
Y Y
Adaptado de: Nature Reviews Rheumatology (2011) 7, 631-638

Inibidores de Checkpoints Imunológicos
• Inibição do CTLA-4
• Bloqueio do PD-1/PD-L1
Nature Reviews (2012) 12, 252 - 264

Ipilimumabe
o Origem: Humano
o Alvo: CTLA-4
o Via: Endovenosa
Nature Biotechnology (2010) 28, 763–764
o Uso: melanoma metastático
o Toxicidades: Imuno-mediadas:
enterocolite, diarreia, perfuração
intestinal, prurido, rash, hepatite,
neuropatias, endocrinopatias
Nivolumabe
o Origem: Humano
o Alvo: PD1
o Via: Endovenosa
o Uso: melanoma metastático,
carcinoma de células renais,
NSCLC
neuropatias, endocrinopatias .
Astenia. Pneumonite.
Pembrolizumabe
o Origem: Humanizado
o Alvo: PD-1
o Via: Endovenosa
o Uso: melanoma metastático,
pulmão não pequenas células
neuropatias, endocrinopatias
Agradecimentos
Dra. Mariana Arroxelas
Dra. Karla Souza

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• Tratamento de doenças reumatológicas,

Adaptado de: Oncogene (2007) 26, 3291–3310.

Chung CH. Oncologist 2008

Nature Reviews Cancer (2012) 12, 278 – 287.

Nature Reviews Cancer (2010) 10, 317 – 327.

Anti - • Rituximabe • Bevacizumabe

Samantha M. Jaglowski et al. Blood 2010;116:3705-3714

• Interromper: queda > 15% FE ou abaixo do limite da normalidade ou IC sintomática

o Origem: Recombinante humanizado

o Uso: Câncer de mama HER2+

Alterações • Tardia (4-8sem)

ungueais • Evitar trauma local.

por radiação • Dose de radiação - dependente

Adaptado de: Nature Reviews Rheumatology (2011) 7, 631-638

Nature Reviews (2012) 12, 252 - 264

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