AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE, CITOTOXICIDADE, GENOTOXICIDADE E MUTAGENICIDADE DO

INFUSO DAS FOLHAS DE Lippia sidoides (VERBENACEAE)

EVALUATION OF TOXICITY, CYTOTOXICITY, GENOTOXICITY AND MUTAGENICITY OF INFUSION OF

LEAVES OF Lippia sidoides (VERBENACEAE)

Antônio José de Miranda Dantas Terceiro1; Maria Auxiliadora Silva Oliveira2

1. Centro Universitário INTA - UNINTA

2. Centro Universitário INTA - UNINTA – docente do curso de Medicina.

RESUMO:

As plantas medicinais sempre foram muito utilizadas pela população para aliviar ou curar seus
males, mas esse uso muitas vezes é feito sem a dose adequada para o organismo e
prejudicando-o em vez de solucionar a patologia, assim é necessário que as preparações com
os vegetais medicinais devem ser feitas corretamente e consumidas nas concentrações e
quantidades corretas preconizadas pela literatura. A Organização Mundial de Saúde (OMS)
julga importante a realização de mais ensaios pré-clínicos com as plantas medicinais e de seus
princípios ativos com o intuito de assegurar a sua efetividade farmacológica e estabilidade
medicamentosa. De acordo com a OMS, em torno de 60-80% da população global nos países
subdesenvolvidos, possuem as plantas medicinais como alternativa para remediar seus males,
devido às dificuldades socioeconômicas ou impossibilidade de acesso aos médicos e
consequentemente aos medicamentos alopáticos. Este trabalho tem como objetivo analisar os
possíveis efeitos tóxicos, citotóxicos, genotóxicos e mutagênicos do infuso das folhas da Lippia
sidoides em diferentes concentrações sobre o ciclo celular da cebola (Allium cepa). Para a
análise dos efeitos tóxicos foram medidas os comprimentos das raízes, somadas e feito
as médias simples, já para a análise do efeito Citotóxico, Genotóxico e Mutagênico foi
realizado a fixação do tecido, corado e analisado em microscópio óptico, analisando-se
os a inibição do crescimento radicular, índice mitótico, presença de aberrações
cromossômicas, e presença de micronúcleos. Após a análise foi constatado o efeito
tóxico por meio da inibição do crescimento das raizes em todos os tratamentos. O
efeito Citotóxico foi constatado pela presença da diminuição da divisão celular e do
índice mitótico. A Genotoxicidade não foi confirmada e a Mutagenicidade não foi
observada. Dessa forma, através da análise dos resultados das diferentes
concentrações de Lippia sidoides sobre o crescimento radicular da cebola do sistema
vegetal Allium cepa, foi possível verificar a provável atividade tóxica mas não
constatou-se atividade citotóxica, genotóxica e mutagênica da planta em estudo.
Palavras-chave:
Lippia sidoides, Verbaceae, citotoxicidade, genotoxicidade, mutagenicidae
ABSTRACT:
Medicinal plants have always been widely used by the population to alleviate or cure
their ills, but such use needs to be done with care. Preparations with medicinal plants
should be made correctly and consumed at the correct concentrations and amounts
recommended in the literature. The World Health Organization (WHO) considers it
important to carry out more pre-clinical trials with medicinal plants and their active
principles in order to ensure their pharmacological effectiveness and drug stability.
According to the WHO, around 60-80% of the global population in underdeveloped
countries have medicinal plants as an alternative to remedy their ills due to
socioeconomic difficulties or impossibility of access to doctors and consequently to
allopathic medicines. The objective of this work was to analyze the possible toxic,
cytotoxic, genotoxic and mutagenic effects of the infusion of leaves of Lippia sidoides in
different concentrations on the cell cycle of the onion (Allium cepa). To analyze the toxic
effects were measured root lengths, added and done the simple means, thus, the
inhibition of the root growth of the onion was evident, as the concentration of the
infusion increased. Thus, by analyzing the results of the different concentrations of
Lippia sidoides on the root growth of the onion of the Allium cepa plant system, it was
possible to verify the probable toxic activity by inhibiting the length, characterizing the
antiproliferative activity of the plant under study.
Key-words:
Lippia sidoides, cytotoxicity, genotoxicity, mutagenicidae

INTRODUÇÃO:

No Brasil, de acordo com Pinto, Veiga Junior e Maciel (2005), apesar do uso
de plantas medicinais ser bem difundido, entretanto, existe uma preocupação sobre
esta prática, pois mais estudos são necessários para elucidar os verdadeiros benefícios
das plantas medicinais. Existem muitas drogas vegetais em nosso país que não
possuem registros na literatura sobre seus metabólitos, propriedades químicas,
farmacológicas e posologia que possam assegurar o uso pela população sem o risco
de apresentar alguma reação indesejada.
 No estudo de França et al. (2008), certifica-se que a origem do conhecimento
sobre a fitoterapia em grande parte se é adquirida com os pais e passado de geração
para geração o que gera um grande tabu quando se vai contra a crença dos anciões.
Em seu artigo, a autora constatou que de acordo com os herbolários entrevistados,
50% reafirmou a inocuidade dos fitoterápicos, e 50% afirmaram haver plantas que são
tóxicas e que a distinção entre as substâncias alimentícias, tóxicas e medicamentosas
se faz apenas com relação à dose, a via de administração e a finalidade com que são
empregadas.

Assim, de acordo com Cabreara e Rodriguez (1999), devido ao intenso uso

de plantas medicinais, estudos de toxicidade e mutagenicidade são necessários por
contribuírem para sua utilização segura e eficaz. O índice mitótico e índice de
replicação são usados como indicadores de proliferação adequada das células, o que
pode ser medido através do sistema teste vegetal de Allium cepa. O método da
aberração cromossômica em raízes de Allium é validado pelo Programa Internacional
de Segurança Química (IPCS, WHO) e o Programa Ambiental das Nações Unidas
(UNEP) como um eficiente teste para análise e monitoramento in situ da
genotoxicidade de substâncias ambientais.

Com isso, segundo Paolini e Nestle (2003), as mutações são classificadas em duas
grandes categorias que são mutações gênicas e cromossômicas. As mutações gênicas são
alterações que ocorrem na seqüência de nucleotídeos do DNA e já as cromossômicas produzem
alterações na estrutura e no número dos cromossomos. As mutações são identificadas por
expressões fenotípicas, oriundas de alterações hereditárias sofridas pelo genótipo de um
determinado organismo, provocando alterações em suas características. Pesquisas sobre
genotoxicidade virão para validar a avaliação de algumas substâncias anticarcinogênicas,
principalmente as substâncias presentes nas plantas medicinais largamente utilizadas na
medicina popular. Estes estudos são valiosos porque os mecanismos citotóxicos dos agentes
mutagênicos, ainda não estão totalmente elucidados pela fitoquímica.
Segundo Suarez e Kurtz (2005), as respostas aos danos sofridos pelo DNA são de
duas formas: os danos são reparados ou tolerados ou as células são removidas por apoptose, os
agentes químicos mais agressivos ao DNA celular são alguns fármacos como, por exemplo:
hidrocarbonetos aromáticos (codeína, anfetaminas, entre outros) e aminas heterocíclicas
(alguns xaropes e medicamentos injetáveis). Drogas metabólicas também causam danos direta
ou indiretamente ao DNA, assim, entre as várias reações adversas ocasionadas pelos
medicamentos, a genotoxicidade e mutagenicidade devem ser sempre consideradas. Com o
intuito de avaliar possíveis riscos genotóxicos ou citotóxicos de algumas substâncias como óleos
essenciais, xaropes e ou medicamentos, países da Europa, América e Ásia, estão recomendando
aos seus órgãos reguladores a inclusão de estudos para identificar possíveis agentes
genotóxicos ou citotóxicos antes de aprovar o consumo de alguns produtos farmacêuticos.
Segundo Guimarães et al. (2000), para avaliar e prevenir a presença de
agentes genotóxicos é necessário utilizar indicadores sensíveis que permitam detectar
a ação desses compostos. Existem plantas que são consideradas ideais para o estudo
de mutagênese, tanto em laboratório quanto em monitoramento in situ, atuando assim,
como “bioindicadoras”. Para isto, foram desenvolvidos diversos ensaios que
possibilitam essa avaliação, um deles é o teste vegetal Allium cepa, utilizado como um
bioindicador de genotoxicidade em extratos de plantas medicinais.

Segundo Vicentini et al. (2001), o sistema vegetal Allium cepa, tem sido
utilizado com sucesso na obtenção de genotoxicidade dos extratos de várias plantas de
uso medicinal. O teste com este sistema vegetal permite utilizar diferentes
concentrações do extrato da planta em pesquisa, as alterações cromossômicas e as
divisões das células meristemáticas das raízes da cebola, são usadas com bastante
freqüência com o objetivo de advertir a população sobre o consumo de determinado
produto.

Para Longhin (2008), o vegetal superior cebola ou Allium cepa (Liliaceae) é

largamente utilizado por pesquisadores nos ensaios toxicológicos como um
bioindicador, através da avaliação de padrões macroscópicos como alterações na cor,
tamanho, formato radicular e deformidade, como também parâmetros microscópicos
como aberrações cromossômicas, pois é um teste barato, rápido, prático e com
obtenção de resultados confiáveis.

Matos (2000, 2002) diz que o gênero Lippia consiste em aproximadamente

200 espécies de ervas, arbustos pertencentes à família Verbenaceae. Entre as
espécies nativas do nordeste brasileiro e de importância econômica, destaca-se a
Lippia sidoides, vulgarmente conhecida como alecrim-pimenta, alecrim-do-nordeste,
alecrim-bravo e estrepa-cavalo. As folhas e flores constituem a parte medicinal desta
planta. Seu óleo essencial possui elevado valor comercial, pois contém timol ou uma
mistura de timol e carvacrol, dois terpenos fenólicos com fortíssima propriedade
antimicrobiana e anti-séptica.
 Diante disso, não resta dúvida que elucidar a preparação de medicamentos
fitoterápicos é de extrema importância para a sociedade brasileira visto que ainda é
uma prática muito comum entre gerações a fabricação desses medicamentos, visto que
se trata de uma preparação barata, acessível às populações mais carentes do nosso
país, mas, é importante realizar estudos para saber até que ponto tais concentrações
são favoráveis para os devidos tratamentos de modo a não trazer risco para a saúde
do usuário. Somente após esses estudos é que se torna possível assegurar que
determinada planta possa ser utilizada para o tratamento das enfermidades sem causar
risco a saúde, como por exemplo intoxicação, genotoxicidade, entre outras situações
indesejadas.

Objetiva-se neste experimento avaliar os possíveis efeitos tóxicos,

citotóxicos, genotóxicos e mutagênicos de diferentes contentrações do infuso de folhas
de Lippia sidoides através do sistema vegetal Allium cepa.

METODOLOGIA:

As 136 folhas de alecrim-pimenta (Lippia sidoides) foram coletadas do Horto de

Plantas Medicinais no Centro de Saúde da Família do Sumaré, situado na Rua Maria Matão, s/n,
no bairro Sumaré da cidade de Sobral, Ceará, Brasil.
Os bulbos de Allium cepa foram obtidos em redes de supermercados da cidade,
todos de mesma procedência, de aparência saudável e não germinadas. Foram utilizados
bulbos com pesos e tamanhos semelhantes.
O extrato aquoso de Lippia sidoides foi preparado como infusão a partir de folhas frescas
de acordo com a literatura de Matos, cerca de 15 a 20 folhas para 240mL de água. Foi fervida
uma quantidade de água suficiente e após a fervura, a água juntamente com as folhas foram
colocadas no mesmo recipiente e ficaram abafadas por um período de 10 minutos até a infusão
esfriar. Foi preparado três tratamentos sendo tratamento 1 (T1) 17 folhas para 240mL de chá,
tratamento 2 (T2) sendo 26 folhas, tratamento 3 (T3) sendo 30 folhas, o controle negativo
constituído por água mineral e o controle positivo por paracetamol na concentração de 2,5mg.
A infusão resultante foi filtrada ou coada para obter uma infusão livre de impurezas. Os
tratamentos assim como a água mineral e o paracetamol, foram trocados em dias alternados
até o fim do experimento.
 Após o período de crescimento das raizes as mesmas foram retiradas para se fazer a
medição do comprimento com auxílio de uma régua. Imediatamente após a coleta as raizes
foram fixadas em solução fixadora de Carnoy (etanol 95% + ácido acético glacial na proporção
de 3:1 v/v) e foram armazenadas em temperatura de 4ºC para futuras análises. Na análise dos
efeitos tóxicos foram medidas os comprimentos das raízes, somadas e feito as médias simples
utilizando o teste de Tukey.
O material histológico foi preparado em bloco de parafina de acordo com Caputo et al.
(2009) em que primeiro foi realizado desidratação do tecido em que o mesmo foi submetido
em banhos com duração de uma hora cada em álcool 70%, 80%, 90% e por último em dois
banhos com o mesmo tempo de uma hora em álcool 100%, de modo a retirar toda a água que
contém no tecido. Após o banho em álcool, o material histológico foi retirado do banho de álcool
100% e colocado em dois banhos com duração de uma hora cada em xilol. Enquanto foi realizado o
banho em xilol a parafina foi colocada na estufa para poder derreter. Após o banho em xilol e a parafina
derretida, as raizes foram submergidas em parafina líquida durante o tempo de 2 horas de banho, após
o banho em parafina as raizes foram retiradas por meio de uma pinça aquecida ao bico de Bunsen e
encaminhada para a preparação do bloco de parafina.
Para a preparação do bloco, o material foi colocado em uma forma própria de bloco contendo
uma fina lâmina de parafina, após alocação do material na forma, a mesma foi completada com parafina
líquida até o completo preenchimento da forma com parafina líquida. Em seguida, a forma contendo
parafina líquida e o material foi colocada sob uma placa fria de modo a realizar a condensação do
material, condensado, o material já em bloco de parafina foi colocado em um micrótomo para realizar o
corte e obter finas lâminas de mm do material, o material cortado foi colocado em água aquecida de
modo a manter a integridade da fina lâmina de material e com o auxilio de uma lâmina de vidro fosco o
material foi coletado e colocado sob a lâmina de vidro fosco.
Feito a colocação de todo material em todas as suas respectivas lâminas, o material então em
lâmina foi levado para três banhos em xilol 100% com duração de 5 minutos cada banho de modo a
retirar a parafina em excesso. Após o banho em xilol, o material foi levado para três baterias de banho
em álcool 100%, banho por um minuto de modo a realizar a coloração da lâmina, em seguida foi lavado
em água corrente de modo a retirar todo excesso de corante, após lavagem em água corrente foi
colocado em banho de água destilada e em seguida levado para banho em amoxiatita e por fim em
banho de álcool 100% finalizando assim a coloração da lâmina. Após realização da coloração da lâmina,
o material histológico em lâmina recebeu a lamínula. Esta recebeu um fio de bálsamo e duas gotas de
xilol e em seguida com cautela foi aproximado a lâmina da lamínula finalizando assim a montagem da
lâmina, foi retirada as bolhas que foram formada na junção e o excesso de xilol e bálsamo foi retirado
com auxilio de um papel toalha e o material foi colocado para secar e dessa forma, realizado a análise
em microscópio óptico.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

A tabela 1 revela os resultados dos testes de toxicidade sobre Allium cepa quando
tratado em diferentes concentrações do infuso de alecrim-pimenta.
Tabela 1 - Valores das médias do crescimento radicular de A. cepa submetidas à diferentes infusões de
Lippia sidoides

TRATAMENTOS
CN T1 T2 T3 CP
Comprimento radicular (cm) 4,58a 0,38b 0,51b 0,21b 0,32b

CN: controle negativo (água mineral); T1: tratamento 1 (17 folhas); T2: tratamento 2 (25,5 de folhas); T3:
tratamento 3 (29,75 folhas); CP: controle positivo (paracetamol 2,5mg). Médias seguidas de letras iguais indicam
que no nível de 5% significância, não há diferença entre as médias.

As raízes de Allium cepa foram expostas as diferentes concentrações da infusão de Lippia

sidoides e tiveram o desenvolvimento e/ou comprimento comparados aos controles negativo e
positivo. A infusão apresentou toxicidade sobre o sistema vegetal Allium cepa em todos os
tratamentos, pela inibição dos meristemas das raízes, além de apresentar uma coloração
divergente das raízes do controle negativo, água mineral.

CN T1 T2 T3 CP
 Ficou evidente a inibição do crescimento radicular da cebola, à medida que aumentava a
concentração da infusão, como pode ser observado na tabela 1. Os tratamentos e o controle
positivo apresentaram diferenças estatísticas relevantes em comparação com o controle
negativo. A toxicidade de Lippia sidoides sobre as raízes de Allium cepa foi notório neste
trabalho.
Condizendo com os resultados, no estudo de Oliveira et al. (2018) a atividade do
extrato e as frações da planta fresca de L. alba em relação ao crescimento médio da radícula de
cebola indicaram inibição no crescimento da radícula quando o extrato e todas as frações
obtidas da planta fresca foram testados. A melhor atividade foi obtida com 98,17% , 80,00% e
84,18% de inibição nas concentrações de 500, 250 e 125 μg / mL, respectivamente.
Tais achados estão de acordo com Vasconcelos et al. (2015), em que na análise do
óleo essencial de Vitex agnus castus (VAC) (Verbenaceae) obtido no Nordeste Brasileiro. O óleo
obtido das folhas de VAC apresentou efeitos tóxicos, citotóxica e genotóxica nas concentrações

-1
de 50 e 25 μg.mL , usando como biomarcador o sistema Allium cepa, assim, ratificando o
resultado encontrado da ação anti-proliferatxiva da Lippia sidoides.
A tabela 2 mostra o número total de células analisadas, assim como, de cada fase da
mitose, avaliando, dessa forma, o efeito citotóxico sobre Allium Cepa.
Tabela 2 - Número de células no ciclo celular (interfase, prófase, metáfase, anáfase e telófase ) em
meristemas de raízes A. cepa tratados com infuso de Lippia sidoides.

TRATAMENTOS
CN T1 T2 T3 CP
Total de células 1.200 1.200 1.200 1.200 1.200
Interfase 1.116 1.125 1.152 1.188 1.079
Prófase 50 41 15 6 131
Metáfase 13 15 18 0 0
Anáfase 6 13 10 4 0
Telófase 15 6 5 2 0
Total de Mitose 84a 75a 48a 12a 131a

CN: controle negativo; CP: controle positivo. Médias seguidas de letras iguais indicam que no nível de 5%
significância, não há diferença entre as médias
 De acordo com a Tabela 2, constatou-se uma diminuição no número de mitoses
observadas nos tratamentos à medida que houve aumento na concentração das infusões do
controle negativo ao tratamento 3, excetuando-se o controle positivo. Dessa forma, suspeita-se
que a infusão de Lippia sidoides é citotóxica sobre as raízes de Allium cepa em todas as
concentrações realizadas mas de acordo com a análise estatística não é observado diferença
dos tratamentos do controle positivo com o controle negativo, com isso apesar de apresentar
efeito tóxico no comprimento das raízes a infusão de Lippia sidoides não apresentou efeito
citotóxico em nenhuma das concentrações.
Tabela 3 - Valor do índice mitótico em meristemas de raízes de A. Cepa tratados com infuso de
Lippia sidoides.

TRATAMENTOS
CN T1 T2 T3 CP
% Índice Mitótico 7a 6,25a 4a 1a 10,9a

CN: controle negativo; CP: controle positivo. Médias seguidas de letras iguais indicam que no nível de 5%
significância, não há diferença entre as médias

O índice mitótico (IM), apresentado na tabela 3, diz respeito ao número de células

em divisão e total de células observadas, em porcentagem. O índice mitótico não diferiu
significativamente do controle negativo em água. Dessa forma, nenhum dos tratamentos
apresentou diferença significativa e houve um decréscimo significativo nos índices mitóticos.
Sendo assim, condizendo com o estudo de Santos (2015), em que foi avaliado o
potencial citotóxica e mutagênico de Lippia alba em sistema Allium cepa e constatou que para a
concentração usual (T1-20g/L) o chá não apresentou efeito citotóxico em relação aos demais
controles (CN e CP), mas para o dobro e o triplo da concentração usual (T2-40g/L e T3-60g/L),
foi verificado efeito citotóxico apesar de que no presente estudo não foi constato este efeito
em nenhuma concentração. Já em relação à mutagênese, apesar de ter sido verificado a
ocorrência de alterações cromossômicas, estas não possuem valores estatísticos significantes
quando comparados com o Controle Negativo.
A tabela 4 revela aberrações cromossômicas em meristemas das raizes de Allium
cepa tratadas com infuso de Lippia sidoides.
 Tabela 4 - Número de aberrações cromossômicas em meristemas de raízes de A. cepa tratadas
com infuso de Lippis sidoides.

TRATAMENTOS
Aberrações CN T1 T2 T3 CP
Micronúcleos 0 0 0 0 0
Célula binucleada 0 0 0 2 4
Total 0a 0a 0a 2a 4a

CN: controle negativo; CP: controle positivo. Médias seguidas de letras iguais indicam que no nível de 5%
significância, não há diferença entre as médias

De acordo com a tabela 4, o Controle Positivo foi o que apresentou a maior

quantidade de células aberrantes, enquanto que os tratamentos CN, T1 e T2 não apresentaram
valores. Dessa forma, os resultados apresentados sugerem que somente em uma concentração
mais alta (30 folhas) é que foi observado a presença de aberrações mutagênicas.
Contrariando o estudo de Alberto et al. sobre citotogenotoxidade de Lippia em
modelos vegetais, em que se observou que todos os óleos investigados interferiram na
dinâmica normal do ciclo celular (interferência sobre índices mitóticos ou índices de
fases). Estes efeitos foram mais evidentes para o óleo extraído de Lippia alba. Do
mesmo modo, a exposição aos óleos essenciais evidenciou o aumento nos percentuais
de algumas alterações cromossômicas, como cromossomos aderentes, perda de
cromossomos, pontes cromossômicas e segregação tardia. Dentre os resultados
observados, o envolvimento de alterações aneugênicas parece ser o efeito mais
evidente.

CONCLUSÃO:
Através da análise dos resultados das diferentes concentrações de Lippia sidoides sobre o
crescimento radicular da cebola do sistema vegetal Allium cepa, foi possível verificar a provável
atividade tóxica pela inibição do comprimento, caracterizando a atividade antiproliferativa da
planta em estudo.
O presente estudo revelou que foi possível verificar que a infusão não apresentou efeitos
citotóxicos e mutagênicos, assim, a planta em estudo pode ser utilizada pela população em
deferentes concentrações mas vale ressaltar que em concentração muito alta como T3 (30
folhas ) pode ocorrer a presença de céuulas mutagênicas.
Com isso, revelou com o estudo que as plantas medicinais como a Lippia sidoides estão
livres de efeitos ou reações indesejáveis nas concentrações testadas mas deve ser consumida
com cautela. O uso racional das drogas fitoterapicas necessita ser elucidado mais para a
população, além da necessidade de mais estudos a respeito do assunto que comprovem suas
características farmacológicas.

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