Resumo Alergias, Hipersensibilidades e Inflamação Crónica

2º ano 1º semestre Imunologia
Alergias, hipersensibilidades e inflamação crónica

As mesmas reações imunológicas que nos protegem de infeções também podem causar
muitos danos às nossas próprias células e tecidos.
 A resposta imunológica usa várias estratégias para reduzir os danos ao próprio,
desligando as respostas assim que o patogénio é eliminado e evita reações aos
antígenos próprios.
No entanto, esses controles e equilíbrios podem falhar, levando a reações imunomediadas que
são prejudiciais.
Alguns distúrbios imunomediados são causados por:

 Falha na tolerância imunológica
 Uma resposta inata e / ou adaptativa inadequadamente vigorosa a antigénios que
representam pouca ou nenhuma ameaça.
Esses distúrbios, chamados de hipersensibilidade
As hipersensibilidades são classicamente divididas em quatro categorias - tipos I-IV que

diferem pelas moléculas imunológicas e células que as causam e pela maneira como induzem
os danos.
Hipersensibilidade do tipo I
⤷ As reações de hipersensibilidade do tipo I são mediadas por anticorpos IgE que se
ligam aos mastócitos ou basófilos e induzem a liberação do mediador.
⤷ Estas reações incluem as respostas mais comuns a alergénios respiratórios, como
pólen e ácaros, e a alergénios alimentares, como amendoim e marisco.
Hipersensibilidade do tipo II
⤷ As reações de hipersensibilidade do tipo II resultam da ligação de IgG ou IgM à
superfície das células hospedeiras, que são então destruídas pelo complemento ou
mecanismos mediados por células.
⤷ Por exemplo, este é o destino dos glóbulos vermelhos transfundidos em transfusões
entre pessoas com diferentes tipos de sangue ABO.
Hipersensibilidade do tipo III

⤷ Nas reações de hipersensibilidade do tipo III, os complexos antigénio-anticorpo
depositados nas células ou tecidos do hospedeiro ativam o complemento ou a
liberação de mediadores dos granulócitos, causando respostas inflamatórias.
⤷ Gerados pela injeção de proteínas séricas estranhas)
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Hipersensibilidade do tipo IV
⤷ As reações de hipersensibilidade do tipo IV resultam da ativação excessiva e às vezes
inadequada das células T.
⤷ Exemplos comuns são as reações cutâneas causadas por carvalho venenoso ou hera
venenosa. Causa da diabetes mellitus tipo I
Alergias: hipersensibilidade tipo I

As reações de hipersensibilidade do tipo I são mediadas por anticorpos IgE.
Incluem as reações alérgicas mais comuns: Mais de 30% dos adultos e 40% das crianças
⤷ Rinite alérgica (febre do feno) nos Estados Unidos sofrem de reações de
⤷ Asma hipersensibilidade do tipo I ou alergias.
⤷ Dermatite atópica (eczema)
⤷ Alergias alimentares.
Os anticorpos IgE são responsáveis pela hipersensibilidade do tipo I
As reações de hipersensibilidade do tipo I - alergias são iniciadas pela interação entre os

anticorpos IgE e os antigénios multivalentes com os quais eles reagem.
Em indivíduos normais, o nível de IgE no soro é o mais baixo de qualquer classe de

imunoglobulinas.
⤷ Por se encontrarem em uma concentração tão baixa tornam os estudos físico-químicos
dessa molécula particularmente difíceis.
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Muitos alergénios podem provocar uma resposta do tipo I
Indivíduos sem alergia geram anticorpos IgE apenas em resposta a infeções parasitárias.
No entanto, indivíduos que são geneticamente altamente suscetíveis a alergias, uma condição
conhecida como atopia, estão predispostos a gerar anticorpos IgE contra antigénios
ambientais comuns.
As análises químicas revelaram que a maioria, senão todos, os alergénios são proteínas ou
glicoproteínas altamente solúveis.
Muitos alergénios possuem atividade enzimática intrínseca que contribui para a resposta
alérgica.
⤷ Alergénios de ácaros, baratas, pólen, fungos e bactérias têm atividade de protéases.
As protéases são capazes de:

o Interromper a integridade das junções das células epiteliais
▪ Permitindo que os alergénios tenham acesso ás células e moléculas
subjacentes do sistema imune inato e adaptativo.
o Clivar e ativar componentes do complemento na superfície da mucosa
o Clivar e estimular os receptores ativados por protéase nas superfícies das células
imunológicas, aumentando a inflamação.
o Clivar a forma inativa da citocina IL-33 produzida pelas células epiteliais, gerando IL-33
ativo, que contribui para as respostas alérgicas.
Assim, um fator que distingue antígenos alergénicos de não alergénicos pode ser a presença
de atividade de protéase que afeta as células e moléculas do sistema imunológico.
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Muitos alergénios contêm padrões moleculares potenciais associados a patogénios - PAMPS,

capazes de interagir com os receptores do sistema imunológico inato e iniciar uma cascata de
respostas que contribuem para uma resposta alérgica.
Muitos alergénios entram no hospedeiro através dos tecidos da mucosa em concentrações

muito baixas, que tendem a induzir respostas de TH2.
 A IL-4 e a IL-13 produzidas pelas células TH2 induzem a mudança de classe da cadeia
pesada para IgE durante a geração de células plasmáticas que secretam anticorpos
específicos para alergénios e células B de memória específicas para alergénios.
Os anticorpos IgE agem por ligação ao antígeno, resultando na ligação cruzada de

receptores Fcε
Os anticorpos IgE por si só não causam respostas prejudiciais, Eles causam hipersensibilidade
ao se ligarem aos recetores Fc1, chamados FcεRIs, específicos para suas regiões constantes.
 Os FcεRIs são expressos por uma variedade de células imunes inatas, incluindo
mastócitos e basófilos.
A ligação de anticorpos IgE ao FcεRIs ativam granulócitos, induzindo uma cascata de

sinalização que faz com que as células libertem o conteúdo dos grânulos intracelulares no
sangue ou tecido, um processo denominado desgranulação.
 O conteúdo dos grânulos varia de célula para célula, mas normalmente inclui
histamina, heparina e protéases.
Junto com outras moléculas (leucotrienos, prostaglandinas, quimiocinas e citocinas) que são
sintetizadas por esses granulócitos ativados, esses mediadores atuam nos tecidos circundantes
e em outras células do sistema imunológico, causando sintomas de alergia.
Um segundo recetor com menor afinidade para IgE, FcεRII, regula a produção de IgE pelas
células B.
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Os receptores Fc ligam-se a anticorpos que estão ligados a células infetadas ou patogénios invasores. Sua atividade
estimula células fagocíticas ou citotóxicas a destruir micróbios ou células infetadas.
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O recetor de alta afinidade IgE - FcεRI
Os mastócitos e basófilos expressam altos níveis do recetor IgE - FcεRI que se liga a IgE com
uma constante de afinidade muito alta (10 M).
 Essa alta afinidade ajuda a superar as dificuldades associadas à ligação de anticorpos
IgE, que estão presentes em uma concentração extremamente baixa no soro (1,3 × 10
M).
 Eosinófilos, células de Langerhans, monócitos e plaquetas também expressam FcεRI,
embora em níveis mais baixos.
A semivida sérica da IgE é de apenas 2 a 3 dias, a mais curta das várias classes de
imunoglobulinas.
 Os baixos níveis e curta vida útil de IgE no soro refletem o baixo número de células
plasmáticas produtoras de IgE na maioria dos indivíduos, assim como a IgE sendo
ligada pelos receptores Fcε de alta afinidade nas células.
No entanto, quando ligada ao seu recetor em um granulócito, a IgE é estável por semanas.
Os anticorpos IgE atuam reticulando os receptores Fcε nas superfícies das células imunes
inatas
 Os recetores de ligação desencadeiam a fosforilação mediada por ITAMs

 Desencadeiam as vias PKC e MAPK, levando a efeitos alérgicos
A sinalização de FcεRI leva a várias respostas de mastócitos e basófilos:
 Desgranulação
o Fusão de vesículas contendo múltiplos mediadores inflamatórios com a
membrana plasmática e libertação do conteúdo
 Síntese de citocinas inflamatórias
 Conversão do ácido araquidónico em leucotrienos e prostaglandinas, dois importantes
mediadores lipídicos da inflamação.
Esses mediadores têm múltiplos efeitos de curto e longo prazo nos tecidos.
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O recetor de IgE de baixa afinidade - FcεRII
O recetor de IgE FcεRII (também conhecido como CD23), tem afinidade muito menor para IgE.
 O CD23 se liga não apenas à IgE, mas também ao recetor do complemento CD21.
 O CD23 também é expresso por macrófagos e algumas células dendríticas.
 Indivíduos atópicos expressam níveis relativamente altos de CD23 superficial e solúvel.
O resultado da ligação de CD23 depende de qual ligante ele se liga (IgE ou CD21) e se o faz
como uma molécula solúvel ou ligada à membrana.
 Quando o CD23 solúvel (sCD23) se liga ao CD21 na superfície das células B que
sintetizam IgE, a síntese de IgE é aumentada.
 Quando o CD23 ligado à membrana se liga a IgE solúvel, a síntese adicional de IgE é
suprimida.
o Esta é uma via de feedback negativo cuja função parece ser limitar a
quantidade de IgE que é sintetizada.
 O CD23 tem outra função nas alergias alimentares: ele desencadeia o transporte de
complexos IgE-alergénios através do epitélio intestinal.
Ele também ativa os macrófagos para liberar citocinas inflamatórias TNF, IL-1, IL-6 e GM-CSF.
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A sinalização do recetor de IgE é rigidamente regulada
Dados os poderosos efeitos dos mediadores moleculares libertados pelos mastócitos, basófilos
e eosinófilos após a sinalização FcεRI, as respostas estão sujeitas a sistemas complexos de
regulação.
As regiões intracelulares de alguns recetores de linfócitos, incluindo FcγRIIB, apresentam

motivos inibidores de tirosina imunorrecetores – ITIMs.
 A ligação cruzada desses recetores leva à inibição das respostas celulares.
Os mastócitos expressam tanto o FcεRI (ativador) quanto o FcγRIIB (inibitório). Portanto, se um

alergénio se ligar às moléculas de IgG e IgE, ele disparará sinais por meio de ambos os
recetores Fc.
O sinal inibitório domina!
Esse fenómeno é parte do motivo pelo qual a “injeção” de anticorpos IgG contra alergénios
comuns por meio de terapias de dessensibilização pode ajudar pacientes atópicos.
 Quanto mais anticorpos IgG específicos para alergénios eles tiverem, maior será a
probabilidade de que os alergénios agrupem os receptores FcεRI com os receptores
FcγRIIB inibitórios.
Como muitas das reações na via de ativação a jusante das vias FcεRI são fosforilações, várias
fosfatases, podem desempenhar um papel importante no amortecimento da sinalização do
recetor.
A sinalização através de FcεRI ativa as ligases de ubiquitina E3, como c-Cbl. Este “marca” Lyn,
Syk e até mesmo FcεRI para degradação por proteassomas, limitando assim a duração da
resposta.
FcγRIIB ativa a fosfatase SHIP, que remove grupos de fosfato de ativação chave de
intermediários de sinalização.
A tirosina quinase Lyn pode desempenhar um papel negativo e também positivo na sinalização
de FcεRI por fosforilação e ativação do FcγRIIB inibitório.
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Os granulócitos produzem moléculas responsáveis pelos sintomas de hipersensibilidade do

tipo I
As moléculas libertadas pela desgranulação de mastócitos, basófilos e eosinófilos em resposta

à reticulação de FcεRI são responsáveis pelas manifestações clínicas de hipersensibilidade do
tipo I.
 Esses mediadores inflamatórios atuam nos tecidos locais, bem como nas populações
de células efetoras secundárias, incluindo outros eosinófilos, neutrófilos, linfócitos T,
monócitos e plaquetas.
Quando gerados em resposta à infeção parasitária, esses mediadores iniciam processos de

defesa benéficos, incluindo vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, que traz um
influxo de mediadores plasmáticos e células inflamatórias para atacar o patogénio.
Eles infligem danos diretos ao parasita
Em contraste, a libertação de mediadores induzida por alergénios resulta em aumentos

desnecessários na permeabilidade vascular e inflamação que levam a danos nos tecidos com
poucos benefícios.
Os mediadores moleculares podem ser classificados como:
Mediadores primários
⤷ São pré-formados e armazenados em grânulos antes da ativação da célula
⤷ Os mais significativos são histamina, protéases, fator quimiotático de eosinófilos - ECF,
fator quimiotático de neutrófilos - NCF e heparina.
Mediadores secundários
⤷ São sintetizados após a ativação da célula-alvo ou libertados pela quebra dos
fosfolipídios da membrana durante o processo de desgranulação
⤷ Incluem o fator de ativação plaquetária (PAF), leucotrienos, prostaglandinas,
bradicinina e várias citocinas e quimiocinas.
As manifestações variáveis de hipersensibilidade

do tipo I em diferentes tecidos e espécies
refletem variações nos mediadores primários e
secundários presentes.
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Histamina
⤷ É o principal componente dos grânulos dos mastócitos, representando cerca de 10%
do peso do grânulo
⤷ É formada pela descarboxilação do aminoácido histidina
⤷ Seus efeitos são observados minutos após a ativação dos mastócitos.
Uma vez libertada dos mastócitos, a histamina se liga a um dos quatro receptores de histamina
diferentes - H1, H2, H3 e H4.
Esses recetores têm diferentes distribuições nos tecidos e medeiam diferentes efeitos na
ligação da histamina.
Nota: A serotonina também está presente nos mastócitos de roedores e tem efeitos
semelhantes aos da histamina.
Recetor H1
⤷ A maioria dos efeitos biológicos da histamina nas reações alérgicas são mediados pela
ligação da histamina aos receptores H1.
⤷ Induz a contração dos músculos lisos intestinais e brônquicos, aumentando a
permeabilidade das vênulas e secreção mucosa
Recetor H2
⤷ Aumenta a permeabilidade vascular, através da contração das células endoteliais
⤷ Aumenta a vasodilatação (relaxamento do musculo liso dos vasos sanguíneos)
⤷ Estimula as glândulas exócrinas
⤷ Aumenta o secreção de ácido estomacal
⤷ Suprime a desgranulação de mastócitos / basófilos em um ciclo de feedback negativo,
⤷ A histamina em última análise exerce feedback negativo sobre a liberação posterior de
mediadores.
Recetor H3
⤷ Menos envolvido
⤷ Modula a atividade do neurotransmissor no SNC
Recetor H4
⤷ Medeia a quimiotaxia de mastócitos
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Leucotrienos e prostaglandinas
Como são mediadores secundários, os leucotrienos e prostaglandinas não são formados até
que os mastócitos sofram desgranulação e a sinalização da fosfolipase inicie a degradação
enzimática dos fosfolipídios na membrana plasmática.
⤷ Uma cascata enzimática subsequente gera as prostaglandinas e os leucotrienos.
Ativos em níveis nanomolares, os leucotrienos são aproximadamente 1000 vezes mais eficazes
na mediação da broncoconstrição do que a histamina.
São também estimuladores mais potentes da permeabilidade vascular e da secreção de muco.
Considera-se que sejam a principal causa dos sintomas da asma.

⤷ A contração inicial dos músculos lisos dos brônquios e traqueais humanos é
inicialmente mediada pela histamina; entretanto, em 30 a 6 segundos, a contração
adicional é sinalizada por leucotrienos e prostaglandinas.
Citocinas e quimiocinas
Mastócitos, basófilos e eosinófilos secretam várias citocinas, incluindo IL-4, IL-5, IL-8, IL-9, IL
13, GM-CSF e TNF-α.
Essas citocinas alteram o microambiente local e levam ao recrutamento e ativação de células

inflamatórias, como neutrófilos e eosinófilos.
IL-4 e IL-13
⤷ Estimulam uma resposta TH2 e, assim, aumentam a produção de IgE pelas células B
IL-5
⤷ Importante no recrutamento e ativação de eosinófilos
IL-8 - quimiocina CXCL8

⤷ Atrai neutrófilos adicionais, monócitos, mastócitos, basófilos e vários subconjuntos de
células T para o local da resposta de hipersensibilidade.
IL-9
⤷ Aumenta o número e a atividade dos mastócitos.
TNF- α
⤷ Em altas concentrações da potente citocina inflamatória contribui para o choque na
anafilaxia sistêmica.
GM-CSF
⤷ Estimula a produção e ativação de células mieloides, incluindo granulócitos e
macrófagos. As quimiocinas secretadas ao mesmo tempo recrutam outras células para
o local da reação.
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Hipersensibilidades tipo I são caracterizadas por respostas precoces e tardias
As respostas de hipersensibilidade do tipo I são divididas em uma resposta precoce imediata e

uma ou mais respostas de fase tardia.
A resposta inicial ocorre minutos após a exposição ao alergénio e, resulta da libertação de

histamina, leucotrienos e prostaglandinas presentes no grânulos dos mastócitos locais.
Horas após a fase imediata de uma reação de hipersensibilidade do tipo I começar a diminuir,
os mediadores libertados durante o curso da reação induzem uma inflamação localizada,
chamada de reação de fase tardia.
As citocinas libertadas dos mastócitos, principalmente TNF-α e IL-1, aumentam a expressão de

quimiocinas e moléculas de adesão celular nas células endoteliais venosas, facilitando o influxo
de neutrófilos, eosinófilos e células TH2 que caracterizam essa fase da resposta.
Os eosinófilos desempenham um papel principal na reação de fase tardia.
⤷ O fator quimiotático dos eosinófilos - FEC, libertado pelos mastócitos durante a reação
inicial, atrai grande número de eosinófilos para o local afetado.
⤷ As citocinas liberadas no local, IL-3, IL-5 e GM-CSF, contribuem para o crescimento e a

diferenciação dessas células, que são então ativadas pela ligação de complexos
antígeno-anticorpo.
Isso leva à desgranulação e posterior libertação de mediadores inflamatórios que contribuem

para o extenso dano tecidual típico da reação de fase tardia.
Os neutrófilos (importantes nas reações de fase tardia) são atraídos para o local de uma
reação tipo I em andamento pelo fator quimiotático de neutrófilos - NCF libertado dos
mastócitos desgranulação.
⤷ Uma vez ativados, os neutrófilos libertam seu conteúdo granular, incluindo enzimas
líticas, fator de ativação plaquetária e leucotrienos.
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A terceira fase de hipersensibilidade do tipo I começa cerca de 3 dias após o desafio do

antigénio e atinge o pico no dia 4.
Caracterizada por infiltração maciça de eosinófilos,

mas, ao contrário da segunda fase, requer a
presença de basófilos que foram recrutados do
sangue para o local por mediadores produzidos na
primeira e segunda fases da resposta.
As citocinas e protéases libertadas dos basófilos

atuam nas células residentes nos tecidos, como os
fibroblastos, secretam então quimiocinas que são
responsáveis pelo recrutamento de um grande
número de eosinófilos e neutrófilos para a lesão
cutânea.
A subsequente desgranulação dos eosinófilos e

neutrófilos aumenta o dano tecidual considerável
no local do contato inicial com o alergénio.
Existem várias categorias de reações de hipersensibilidade do tipo I
As manifestações clínicas das reações do tipo I podem variar de reações localizadas, como
febre do feno2 (reação ao pólen) e dermatite atópica, a condições potencialmente fatais, como
anafilaxia sistêmica e severa asma.
A natureza dos sintomas clínicos depende da via pela qual o alergénio entra no corpo, bem
como de sua concentração e da exposição prévia do hospedeiro ao alergénio.
⤷ A genética também desempenha um papel.
Os sintomas específicos podem evoluir em um indivíduo alérgico ao longo do tempo. O que

pode começar como dermatite atópica (que afeta 15% a 30% das crianças no início da vida)
pode ser seguido pelo desenvolvimento de asma e / ou alergia alimentar, um processo
chamado de marcha atópica (alérgica).
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Os sintomas incluem: nariz ralo, olhos sarnentos, vermelhos, espirrar, garganta sarnento, nariz, orelhas e boca, tosse, dor de cabeça, dor de
ouvido, fadiga
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Anafilaxia Sistémica
É tipo mais grave de resposta alérgica, frequentemente fatal, que ocorre minutos após a
exposição a um alergénio.
É iniciada por um alergénio introduzido diretamente na corrente sanguínea ou absorvido na

circulação a partir do intestino ou da pele.
Os sintomas incluem uma queda abrupta da pressão sanguínea levando a choque anafilático,
seguido de contração dos músculos lisos levando à defecação, micção e constrição bronquiolar
causando respiração difícil.
Pode levar à asfixia, que pode causar a morte em 2 a 4 minutos após a exposição ao alergénio.
Todos esses sintomas são devidos à rápida e disseminada desgranulação de mastócitos e

basófilos mediada por anticorpos IgE.
Foi demonstrado que uma ampla gama de alérgenos desencadeia essa reação em humanos
suscetíveis:
⤷ Veneno de picadas de abelha, vespa, vespão e formiga
⤷ Drogas como penicilina, insulina e antitoxinas
⤷ Alimentos como frutos do mar e nozes
⤷ Látex.
Se não forem tratadas rapidamente, essas reações podem ser fatais.
A adrenalina/epinefrina neutraliza os efeitos, relaxando a musculatura lisa das vias aéreas e

reduzindo a permeabilidade vascular. Também melhora o débito cardíaco, o que é necessário
para prevenir o colapso vascular durante uma reação anafilática.
⤷ Muitos indivíduos com reações alérgicas graves carregam sempre seringas de

epinefrina injetável, permitindo-lhes interromper rapidamente essa reação grave.
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Reações de hipersensibilidade localizada
Nas reações de hipersensibilidade localizada, os efeitos são limitados a um local/alvo

específico em um tecido ou órgão, geralmente ocorrendo nas superfícies epiteliais
inicialmente expostas aos alérgenos.
Essas reações alérgicas localizadas incluem uma ampla gama de reações mediadas por IgE:
⤷ Rinite alérgica (febre dos fenos)
⤷ Asma
⤷ Dermatite atópica (eczema)
⤷ Urticária
⤷ Angioedema (edema dos tecidos profundos)
⤷ Alergias alimentares.
Os principais sintomas são lágrimas, coriza, espirros e tosse e resultam da libertação dos
mediadores na área exposta.
Alergias a comida
As alergias alimentares, cuja incidência está aumentando, são outro tipo de atopia.
Em crianças, as alergias alimentares são responsáveis por mais respostas anafiláticas do que
qualquer outro tipo de alergia, devido ao transporte de alergénios alimentares através da
parede intestinal e para a circulação. Eles são mais frequentes entre bebês e crianças
pequenas (6% a 8%) e diminuem ligeiramente com a maturidade. Aproximadamente 4% dos
adultos apresentam reações alérgicas reprodutíveis aos alimentos.
Os alérgenos alimentares mais comuns para Os alérgenos alimentares mais comuns para
crianças são encontrados no: adultos são encontrados no:
⤷ Leite de vaca ⤷ Nozes
⤷ Ovos ⤷ Peixe
⤷ Amendoim ⤷ Crustáceos
⤷ Nozes
⤷ Soja
⤷ Trigo
⤷ Peixe
⤷ Marisco
A maioria dos principais alergénios alimentares são glicoproteínas solúveis em água que são
relativamente estáveis a calor, ácido e protéases e, portanto, são digeridos lentamente.
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Os sintomas podem se desenvolver dentro de minutos a 2 horas após a ingestão do alergénio.
A reticulação de alérgenos de IgE em mastócitos ao longo do trato gastrointestinal superior ou

inferior pode induzir contração localizada do músculo liso e vasodilatação, resultando em
sintomas como náusea, dor abdominal, vômito e/ou diarreia.
Alguns indivíduos também apresentam hipersensibilidade oral, causando formigamento e

angioedema nos lábios, palato e garganta.
A desgranulação de mastócitos ao longo do trato gastrointestinal pode aumentar a

permeabilidade da camada epitelial mucosa de modo que o alergénio entre na corrente
sanguínea, onde pode levar à anafilaxia.
A suscetibilidade às reações de hipersensibilidade do tipo I é influenciada

por fatores ambientais e genéticos
Embora seja reconhecido há muito tempo que há um componente genético para alergias e
asma, já que tendem a ocorrer em famílias, tornou-se claro nos últimos anos que a exposição a
certos fatores ambientais, especialmente no início da vida, também pode levar os indivíduos a
se tornarem mais suscetíveis a essas condições.
Fatores genéticos e ambientais podem afetar as barreiras epiteliais que controlam infeções e a
entrada de alergénios no corpo, bem como as respostas imunológicas locais resultantes.
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Fatores ambientais que afetam a predisposição a alergias
Várias características do nosso ambiente ajudam a determinar se os indivíduos desenvolverão

alergias. Incluem substâncias no ambiente ao nosso redor, como a poluição do ar, bem como
coisas que levamos para o nosso corpo, como alimentos. Os micróbios aos quais estamos
expostos também desempenham vários papéis.
A hipótese da higiene
As primeiras descobertas de que a suscetibilidade às condições de hipersensibilidade do tipo I

é alta nas sociedades industrializadas ocidentais e reduzida em ambientes onde há exposição
precoce a micróbios, como é encontrado em muitos países em desenvolvimento, levaram à
hipótese da higiene.
Esta hipótese propõe que a exposição a alguns patogénios durante a infância beneficia os
indivíduos ao estimular respostas imunológicas diferentes das respostas do tipo 2 que induzem
respostas de IgE e alergias.
Há algumas evidências de que, embora o sistema imunológico de bebês recém-nascidos possa

ser tendencioso na direção de TH2 pelo ambiente uterino, isso diminui durante os primeiros
anos de vida em indivíduos não alérgicos, mas se torna mais forte em crianças alérgicas.
O desvio das respostas para longe das respostas TH2 parece ocorrer à medida que as crianças
ficam expostas a infeções na infância, refletindo a indução de respostas TH1 ou a supressão das
respostas TH2 pelas células T.
Em países ocidentalizados, onde as infeções microbianas são reduzidas como resultado de

saneamento, vacinas, antibióticos e menos exposição a animais de fazenda, o sistema
imunológico de uma criança pode ter menos probabilidade de sofrer exposição a infeções que,
de outra forma, o reorientariam para longe das respostas de TH2.
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Indução de respostas alérgicas
A crescente compreensão das influências genéticas e ambientais na suscetibilidade a alergias e

os resultados de pesquisas sobre respostas alérgicas em humanos e camundongos levaram a
um modelo para a indução de respostas alérgicas.
Um fator de iniciação crítico seja a rutura da integridade das camadas epiteliais, por
deficiências genéticas ou danos ambientais (como os de patógenos ou poluição do ar),
permitindo a entrada inicial de alergénios.
Em resposta a danos, patogénios ou alergénios, as células epiteliais da pele produzem as

citocinas inatas TSLP, IL-33 e IL-25.
Essas citocinas, por meio de efeitos nas células dendríticas apresentadoras de antígeno,
induzem a diferenciação de células TH2 específicas para alérgenos.
As citocinas TH2, IL-4 e IL-13 induzem as células B a mudar para IgE, gerando anticorpos IgE
circulantes que são transportados pelo sangue para o tecido intestinal.
No intestino, as células epiteliais, células ILC2 e células TH2 e TH9 produzem citocinas que
recrutam, suportam e ativam mastócitos e basófilos. Essas células são ativadas pela ligação de
IgE e alergénios, libertando os mediadores que causam os sintomas de alergias alimentares -
dor abdominal, vômitos, diarreia e, ocasionalmente, anafilaxia.
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Testes de diagnóstico e tratamentos estão disponíveis para reações

alérgicas
A hipersensibilidade imediata mediada por IgE é comumente avaliada por teste cutâneo, uma
abordagem diagnóstica barata e relativamente segura que permite o rastreamento de uma
ampla gama de antígenos de uma só vez.
Pequenas quantidades de potenciais alergénios são introduzidas em locais específicos da pele

(por exemplo, no antebraço ou nas costas), seja por injeção intradérmica ou caindo em um
local de um arranhão superficial.
Trinta minutos depois, os sites são reexaminados.

 Vermelhidão e inchaço (resultado da desgranulação local dos mastócitos) indicam uma
resposta alérgica. Menos comumente, os médicos podem decidir medir os níveis
séricos de IgE total ou específica de alergénio, usando ELISA ou tecnologias de
Western blot.
O tratamento das alergias sempre começa com medidas

para evitar a exposição aos alergénios. No entanto,
ninguém pode evitar o contato com aero-alergénios como
o pólen, e uma série de intervenções imunológicas e
farmacêuticas estão agora disponíveis para aliviar os
sintomas das respostas alérgicas ou prevenir que eles
ocorram.
Drogas que reduzem os sintomas de respostas alérgicas
Os descongestionantes que reduzem o nariz escorrendo da rinite alérgica pela redução dos
vasos sanguíneos e tecidos nasais inchados vêm em comprimidos, líquidos, colírios e sprays
nasais. Esses medicamentos não aliviam outros sintomas.
Por muitos anos, os anti-histamínicos foram os medicamentos mais úteis para o tratamento da
rinite alérgica.
Essas drogas inibem a atividade da histamina ligando-se e bloqueando os receptores H1 de

histamina nas células-alvo.
Anti-histamínicos de primeira geração, como são capazes de cruzar a barreira

hematoencefálica, também atuam nos receptores H1 no sistema nervoso e podem ter vários
efeitos colaterais.
 Como esses medicamentos de primeira geração se ligam aos receptores muscarínicos
de acetilcolina, eles também podem induzir boca seca, retenção urinária, constipação,
batimento cardíaco lento, sedação e sonolência.
Anti-histamínicos segunda geração, desenvolvidos no início da década de 1980, apresentam

reatividade cruzada significativamente menor com os receptores muscarínicos e, portanto,
têm menos efeitos colaterais.
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Antagonistas de leucotrieno, especificamente montelucaste, também têm sido usados para

tratar hipersensibilidades do tipo I e são comparáveis em eficácia aos anti-histamínicos.
Corticosteroides (geralmente chamados apenas de esteroides) podem reduzir a inflamação

associada a muitas formas de reações alérgicas.
 A terapia inalatória com corticosteroides em baixas doses, como Flonase e Nasacort
(agora disponível sem receita), reduz a inflamação ao inibir a atividade das células
imunes inatas e tem sido usada com sucesso para reduzir a frequência e a gravidade
dos ataques de asma.
Dessensibilização
Por muitos anos, os médicos têm tratado pacientes alérgicos com exposições repetidas (via
injeção, aplicação na pele ou sob a língua, ou ingestão) a doses crescentes de alergénios, em
um regime denominado dessensibilização ou imunoterapia.
Este modo de tratamento ataca o mecanismo da doença do indivíduo alérgico na origem e,

quando funciona, é uma forma eficaz de controlar as alergias.
Como funciona a dessensibilização?
A exposição a doses gradualmente crescentes do alérgeno fornece proteção ao desviar a

resposta das células T das células TH2, em vez disso induzem as células TH1 e TREG.
 As citocinas TH1 induzem a mudança de classe da cadeia pesada para IgG4 em vez de
IgE.
Os anticorpos IgG bloqueiam a ligação de IgE aos alérgenos, e também se ligam ao recetor
FcγRIIB inibitório, e ambos os efeitos reduzem a desgranulação de mastócitos e basófilos.
As citocinas TREG, IL-10 e TGF-β regulam

negativamente as respostas de TH2 e inibem o
recrutamento de basófilos e eosinófilos,
reduzindo as respostas inflamatórias locais.
Em doses mais elevadas, a imunoterapia pode

induzir a apoptose ou anergia das células TH2.
19
Hipersensibilidade mediada por anticorpos - tipo II

As reações de hipersensibilidade do tipo II envolvem a destruição de células mediada por
anticorpos por imunoglobulinas IgG e IgM.
O anticorpo ligado a um antígeno de superfície celular pode induzir a morte da célula ligada ao
anticorpo por três mecanismos distintos:
1. Certas subclasses de imunoglobulinas podem ativar o sistema complemento, criando

poros na membrana de uma célula estranha.
2. Anticorpos podem mediar a destruição celular por citotoxicidade mediada por células
dependente de anticorpos - ADCC, em que as células citotóxicas com receptores Fc se
ligam à região Fc dos anticorpos nas células alvo e promovem a morte das células.
3. Anticorpos ligados a uma célula estranha pode servir como uma opsonina, permitindo
que as células fagocíticas fagocitem a célula revestida com anticorpo.
No entanto, quando excessivas ou mal direcionadas, essas respostas podem ser prejudiciais
As reações transfusionais são um exemplo de hipersensibilidade do tipo II
Várias proteínas e glicoproteínas nas membranas dos glóbulos vermelhos são codificadas por
genes com múltiplas formas alélicas.
 Um indivíduo com um alelo particular de um antígeno do grupo sanguíneo pode
reconhecer outras formas alélicas no sangue transfundido como estranho e montar
uma resposta de anticorpo.
Os tipos de sangue são chamados de A, B ou O, e os antígenos de superfície associados aos

tipos de sangue são identificados como A, B e H, respetivamente.
 Os antígenos do tipo sanguíneo (ABH) são carboidratos, e não proteínas.
Embora inicialmente detetados na superfície das hemácias, os antígenos do sistema de tipo

sanguíneo ABO também ocorrem na superfície de outras células, bem como nas secreções
corporais.
20
Os anticorpos direcionados aos antígenos ABH são denominados isohemaglutininas.
A maioria dos adultos possui anticorpos IgM para os membros da família ABH que eles não
expressam.
Isso ocorre porque os microrganismos comuns expressam antígenos de carboidratos muito

semelhantes aos carboidratos do sistema ABH e induzem uma resposta de células B.
As células B que geram anticorpos específicos para os antígenos ABH expressos pelo
hospedeiro, sofrem seleção negativa
Se um indivíduo do tipo A recebe uma transfusão com sangue contendo células do tipo B,
ocorre uma reação de transfusão na qual as isohemaglutininas anti-B preexistentes se ligam às
células do sangue B e iniciam sua destruição por meio da lise mediada pelo complemento.
Indivíduos com sangue tipo O expressam apenas o antígeno H.

 Embora eles possam doar sangue a qualquer pessoa, eles têm anticorpos que irão
reagir tanto ao sangue A como ao tipo B.
 As células B produtoras de anti-A e anti-B nunca foram expostas aos antígenos A ou B
e, portanto, nunca foram deletadas.
As manifestações clínicas das reações transfusionais resultam de hemólise intravascular

maciça (destruição) dos glóbulos vermelhos transfundidos por anticorpo mais complemento.
 Essas manifestações podem ser imediatas ou tardias.
As reações que começam imediatamente são mais comumente associadas às

incompatibilidades do grupo sanguíneo ABO, que levam à lise mediada pelo complemento
desencadeada pelas isohemaglutininas IgM.
Em poucas horas, a hemoglobina livre pode ser detetada no plasma, ela é filtrado pelos rins,
resultando em hemoglobinúria (excesso de hemoglobina livre no sangue).
À medida que a hemoglobina é degradada, o componente porfirínico é metabolizado em

bilirrubina, que em níveis elevados é tóxica para o organismo.
 Os sintomas típicos de bilirrubinemia incluem febre, calafrios, náuseas, coagulação nos
vasos sanguíneos, dor na parte inferior das costas e hemoglobina na urina.
O tratamento envolve o término imediato da transfusão e manutenção do fluxo urinário com

um diurético, pois o acúmulo de hemoglobina no rim pode causar danos agudos aos túbulos
renais (necrose tubular).
21
A doença hemolítica do recém-nascido é causada por reações do tipo II
A doença hemolítica do recém-nascido se desenvolve quando anticorpos IgG maternos

específicos para antigénios do grupo sanguíneo fetal cruzam a placenta e destroem os glóbulos
vermelhos fetais.
As consequências dessa transferência podem ser menores, graves ou letais.
A doença hemolítica grave do recém-nascido - eritroblastose fetal, se desenvolve mais

comumente quando a mãe e o feto expressam alelos diferentes do antígeno Rhesus – Rh.
 Existem cinco alelos do antígeno Rh, a expressão do alelo D elicia a resposta imune
mais forte, assim indivíduos portadores do alelo D do antígeno Rh são, portanto,
designados como Rh+.
Uma mãe Rh- grávida de um pai Rh+ corre o risco de desenvolver uma resposta ao antígeno Rh
que o feto pode ter herdado do pai e rejeitar o feto Rh+.
 Durante a gravidez, os glóbulos vermelhos fetais são separados da circulação da mãe
por uma camada de células na placenta - trofoblasto.
Durante sua primeira gravidez com um feto Rh+, uma mulher Rh- não é exposta a uma
quantidade suficiente de glóbulos vermelhos fetais para ativar suas células B Rh específicas.
No entanto, no momento do parto, a separação da placenta da parede uterina permite

maiores quantidades de sangue do cordão umbilical entrando na circulação da mãe. Esses
glóbulos vermelhos fetais estimulam as células B específicas para Rh a formar uma resposta
imune, resultando na produção de células plasmáticas específicas para Rh e células B de
memória na mãe.
O anticorpo IgM secretado limpa as hemácias fetais Rh+ da circulação materna, mas as células
de memória permanecem, uma ameaça a qualquer gravidez subsequente com um feto Rh+.
 É importante ressaltar que, como os anticorpos IgM não passam pela placenta, os
antígenos IgM anti-Rh não são uma ameaça para o feto.
22
No entanto, a ativação de células de memória que expressam IgG em uma gravidez

subsequente resulta na formação de anticorpos IgG anti-Rh, que podem atravessar a placenta
e danificar os glóbulos vermelhos fetais.
Anemia leve a grave pode se desenvolver no feto, às vezes com consequências fatais. Além
disso, a conversão de hemoglobina em bilirrubina pode representar uma ameaça adicional
para o recém-nascido porque a bilirrubina lipossolúvel pode se acumular no cérebro e causar
danos cerebrais.
 Como a barreira hematoencefálica não está completa até o nascimento, bebês muito
pequenos podem sofrer danos cerebrais fatais devido à bilirrubina.
 Felizmente, a bilirrubina é rapidamente quebrada na exposição da pele à luz
ultravioleta (UV), e bebês que exibem a aparência icterícia reveladora que significa
altos níveis de bilirrubina no sangue são tratados pela exposição à luz UV em seus
berços.
A doença hemolítica do recém-nascido causada por incompatibilidade de Rh em uma segunda

gravidez ou posterior pode ser quase totalmente evitada pela administração de anticorpos
contra o antígeno Rh à mãe por volta de 28 semanas de sua primeira gravidez e dentro de 24 a
48 horas após o primeiro parto.
Os anticorpos anti-Rh também são administrados a mulheres grávidas após a amniocentese.

Esses anticorpos - RhoGAM, ligam-se a quaisquer glóbulos vermelhos fetais que possam ter
entrado na circulação da mãe e facilitam sua eliminação antes que a ativação de células B e a
produção de células de memória subsequente possam ocorrer.
Em uma gravidez subsequente com um feto Rh+, uma mãe que foi tratado com RhoGAM é
improvável que produza anticorpos IgG anti-Rh, e assim, o feto fica protegido dos danos que
ocorreriam quando esses anticorpos cruzassem a placenta.
O desenvolvimento de doença hemolítica do recém-nascido causada por incompatibilidade de

Rh pode ser detectado testando o soro materno em intervalos durante a gravidez para
anticorpos para o antígeno Rh.
Um aumento no título desses anticorpos conforme a gravidez progride indica que a mãe foi
exposto a antígenos Rh e está produzindo quantidades crescentes de anticorpos. O tratamento
depende de a gravidade da reação.
A maioria dos casos (65%) de doença hemolítica do recém-nascido, entretanto, é causada por
incompatibilidade do grupo sanguíneo ABO entre a mãe e o feto e não são graves. Os fetos do
tipo A ou B carregados por mães do tipo O mais comumente desenvolvem essas reações. Uma
mãe do tipo O pode desenvolver anticorpos IgG para os antígenos do grupo sanguíneo A ou B
por meio da exposição aos antígenos fetais do grupo A ou B em gestações sucessivas.
Normalmente, a anemia fetal decorrente dessa incompatibilidade é leve; a principal
manifestação clínica é uma ligeira elevação da bilirrubina, com icterícia. A exposição do bebê a
baixos níveis de luz ultravioleta costuma ser suficiente para quebrar a bilirrubina e evitar danos
cerebrais. Em casos graves, a transfusão pode ser necessária.
23
A anemia hemolítica pode ser induzida por drogas
Certos antibióticos (penicilina, cefalosporinas e estreptomicina), bem como outras drogas bem
conhecidas (ibuprofeno e naproxeno), podem adsorver inespecificamente a proteínas nas
membranas dos glóbulos vermelhos, formando um complexo de proteína de droga.
Em alguns pacientes, esses complexos droga-proteína induzem a formação de anticorpos.

Esses anticorpos então se ligam ao fármaco adsorvido nas hemácias, induzindo a lise mediada
pelo complemento e, portanto, a anemia progressiva.
Quando o medicamento é suspenso, a anemia hemolítica desaparece. A penicilina é notável

por poder induzir os quatro tipos de hipersensibilidade com várias manifestações clínicas.
Hipersensibilidade mediada por complexo imunológico - Tipo III

A reação do anticorpo com o antígeno gera complexos imunes. Em geral, esses complexos
antígeno-anticorpo facilitam a eliminação do antígeno pelas células fagocíticas e pelos glóbulos
vermelhos.
Em alguns casos, entretanto, a presença de um grande número e redes de complexos imunes

pode levar a reações de hipersensibilidade do tipo III que danificam o tecido.
A magnitude da reação depende dos níveis e do tamanho dos complexos imunes, de sua
distribuição no corpo e da capacidade do sistema fagocitário de eliminar os complexos e,
assim, minimizar os danos aos tecidos.
A falha na eliminação dos complexos imunes também pode resultar de peculiaridades do

próprio antígeno ou de distúrbios na maquinaria fagocíticas.
A deposição de complexos imunes nos vasos sanguíneos ou tecidos inicia reações que resultam
no recrutamento de componentes do complemento e neutrófilos para o local, com lesão do
tecido resultante.
24
Os complexos imunológicos podem danificar vários tecidos
A formação de complexos antígeno-anticorpo ocorre como uma parte normal de uma resposta
imune adaptativa. De seguida ocorre o reconhecimento dos complexos pelas células fagócitas,
mediado pelo recetor Fc, que os engolfa e destrói, ligando-se aos glóbulos vermelhos para
eliminação no baço ou rim, e / ou por ativação do complemento que resulta na lise das células
nas quais os complexos imunes são encontrados.
No entanto, sob certas condições, os complexos imunes são eliminados de forma ineficiente e
podem ser depositados nos vasos sanguíneos ou tecidos, preparando o terreno para uma
resposta de hipersensibilidade do tipo III.
Essas condições incluem:

 A presença de antígenos capazes de gerar redes antígeno-anticorpo particularmente
extensas,
 Uma alta afinidade intrínseca de antígenos para tecidos específicos
 A presença de antígenos altamente carregados (que podem afetar o envolvimento do
complexo imune)
 Um sistema fagocítico comprometido.
Todos foram associados ao início das respostas do tipo III
Os imunocomplexos não clarificados ligam-se aos mastócitos, neutrófilos e macrófagos por

meio dos receptores Fc, desencadeando a libertação de mediadores vasoativos e citocinas
inflamatórias, que interagem com o epitélio capilar e aumentam a permeabilidade das paredes
dos vasos sanguíneos.
Os complexos imunológicos então se movem através das paredes capilares e para os tecidos,
onde são depositados e iniciam uma resposta inflamatória localizada.
A ativação do complemento resulta na produção das anafilatoxinas quimiocinas C3a e C5a, que
atraem mais neutrófilos e macrófagos.
Estes são posteriormente ativados por complexos imunes que se ligam aos seus receptores Fc
para secretar quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e proteases.
As proteases atacam as proteínas da membrana basal, colágeno e elastina, assim como a

cartilagem.
O dano ao tecido é ainda mediado por radicais livres de oxigênio libertados pelos neutrófilos
ativados.
25
Além disso, os complexos imunes interagem com as plaquetas e induzem a formação de

pequenos coágulos. A deposição complexa nos tecidos pode causar sintomas como febre,
urticária (erupções), dor nas articulações, aumento dos linfonodos e proteína na urina.
 A lesão inflamatória resultante é conhecida como vasculite se ocorrer em um vaso
sanguíneo, glomerulonefrite se ocorrer nos rins ou artrite se ocorrer nas articulações.
A hipersensibilidade mediada por complexo imunológico pode se resolver

espontaneamente
Se a doença mediada por imunocomplexos for induzida por um único grande bolus de
antigénio que é então gradualmente eliminado, ela pode-se resolver espontaneamente.
Se o antigénio no complexo imune for um antigénio-próprio (self-antigen), ele não pode ser
eliminado permanentemente, portanto, as reações de hipersensibilidade do tipo III não podem
ser resolvidas facilmente.
Em tais situações, surgem respostas crônicas do tipo III.

 No lúpus eritematoso sistémico, as respostas persistentes de anticorpos a antigénios
próprios, como DNA e várias proteínas nucleares, são uma característica de
identificação da doença, e complexos são depositados nas articulações, rins e pele dos
pacientes.
26
As reações de Arthus são localizadas do tipo III - Reações de

hipersensibilidade
Um exemplo de reação de hipersensibilidade localizada do tipo III foi amplamente utilizado

como ferramenta experimental.
Se um sujeito animal ou humano é injetado por via intradérmica com um antigénio para o qual
existem grandes quantidades de anticorpos circulantes (ou foram introduzidos recentemente
por injeções intravenosas), o antigénio vai se difundir nas paredes dos vasos sanguíneos locais
e grandes complexos imunes irão precipitar perto local de injeção.
Isso inicia uma reação inflamatória que atinge o pico aproximadamente 4 a

10 horas após a injeção e é conhecida como reação de Arthus.
A inflamação no local de uma reação de Arthus é caracterizada por edema

e sangramento localizado, seguido por deposição de fibrina (imagem).
Um indivíduo sensível pode reagir a uma picada de inseto com uma reação alérgica rápida e
localizada do tipo I, que pode ser seguida, cerca de 4 a 10 horas depois, pelo desenvolvimento
de uma reação típica de Arthus, caracterizada por eritema e edema pronunciados.
As reações intrapulmonares do tipo Arthus no pulmão induzidas por esporos bacterianos,

fungos ou proteínas fecais secas em pessoas com anticorpos para esses antígenos também
podem causar pneumonite ou alveolite. Essas reações são conhecidas por uma variedade de
nomes comuns que refletem a fonte do antígeno.
 O pulmão do fazendeiro se desenvolve após a inalação de actinomicetos de feno
mofado, e a doença do criador de pombos resulta da inalação de uma proteína sérica
em pó derivado de fezes secas de pombo.
27
Hipersensibilidade do tipo retardado - tipo IV

A hipersensibilidade do tipo IV, comumente referida como hipersensibilidade do tipo
retardado - DTH, é a única categoria de hipersensibilidade que é puramente mediada por
células em vez de mediada por anticorpos.
As marcas de uma reação tipo IV são sua iniciação por células T, o

atraso necessário para a reação se desenvolver (geralmente 1 a 2
dias), e o recrutamento de macrófagos (em oposição a neutrófilos ou
eosinófilos) como o principal componente celular do infiltrado que
circunda o local da inflamação.
A hipersensibilidade tipo IV mais comum é a dermatite de contato

que ocorre após a exposição às espécies de Toxicodendron, que
incluem hera venenosa, carvalho venenoso e sumagre venenoso.
 Este é um problema significativo de saúde pública.
A iniciação de uma resposta DTH tipo IV envolve sensibilização por

antigénio
Uma resposta DTH começa com uma sensibilização inicial pelo antigénio, seguida por um
período de pelo menos 1 a 2 semanas durante o qual as células T específicas do antígeno são
ativadas, expandidas clonalmente e maduras em células T efetoras.
 Várias APCs estão envolvidas na indução de uma resposta DTH, incluindo macrófagos,
células dendríticas e células de Langerhans (células dendríticas encontradas na
epiderme) se for uma reação cutânea.
Essas células pegam o antigénio e transportam-no para os nódulos linfáticos regionais, onde as
células T são ativadas.
 Em algumas espécies, incluindo humanos, as células endoteliais vasculares expressam
moléculas MHC de classe II e também podem funcionar como APCs no
desenvolvimento da resposta DTH.
Em geral, as células T ativadas durante a fase de

sensibilização de uma resposta DTH tradicional são
CD4, principalmente dos subtipos TH1. No entanto,
estudos recentes indicam que as células TH1 e CD8+
também podem desempenhar um papel.
28
A fase efetora de uma resposta DTH clássica é induzida pela 2º exposição a

um antigénio sensibilizante
Uma segunda exposição ao antigénio sensibilizante induz a fase efetora da resposta DTH.
Na fase efetora, as células TH1 previamente ativadas são estimuladas a secretar uma variedade
de citocinas, incluindo IFN-γ, TNF-α e TNF-β, que recrutam e ativam macrófagos e outros
células inflamatórias.
Uma resposta DTH normalmente não se torna aparente até uma média de 24 horas após o 2º
contato com o antigénio e geralmente atinge o pico 48 a 72 horas após este estímulo.
O início tardio dessa resposta reflete o tempo necessário para que as citocinas induzam o
influxo localizado e a ativação de macrófagos.
Assim que uma resposta DTH começa, uma interação complexa de células inespecíficas e
mediadores é posta em movimento que pode resultar em ampla amplificação da resposta.
No momento em que a resposta DTH está totalmente desenvolvida, apenas cerca de 5% das
células participantes são células T específicas do antígeno, as restantes são macrófagos e
outras células imunes inatas.
As células TH1 frequentemente são iniciadoras importantes de DTH, mas as principais células
efetoras da resposta DTH são macrófagos ativados.
As citocinas elaboradas por células T auxiliares (IFN-γ, TNF-α e TNF-) induzem os monócitos
sanguíneos a aderirem às células endoteliais vasculares, migram do sangue para os tecidos
circundantes e se diferenciam em macrófagos ativados.
Os macrófagos ativados exibem fagocitose aprimorada e uma capacidade aumentada de matar

microrganismos.
 Produzem citocinas, TNF-α e TNF-β, e quimiocinas
que levam ao recrutamento de mais monócitos e
neutrófilos e aumentam a atividade das células TH1,
amplificando a resposta.
A atividade fagocíticas aumentada e o acúmulo de enzimas

líticas de macrófagos na área de infeção levam à destruição
inespecífica de células e, portanto, de quaisquer patogénios
intracelulares, como as micobactérias discutidas
anteriormente.
29
No entanto, em alguns casos, e especialmente se o antigénio não for eliminado facilmente,

uma resposta DTH prolongada pode se desenvolver e se tornar destrutiva para o hospedeiro,
causando uma reação granulomatosa visível.
Os granulomas desenvolvem-se quando a ativação contínua de macrófagos os induz a

aderirem uns aos outros.
Os macrófagos assumem uma forma epitelioide e às vezes se fundem para formar células
gigantes multinucleadas.
Deslocam as células do tecido normal, formando

nódulos palpáveis e libertando altas concentrações
de enzimas líticas, que destroem o tecido
circundante.
A resposta granulomatosa pode danificar os vasos

sanguíneos e levar a uma extensa necrose do tecido.
A reação DTH pode ser detetada por um teste cutâneo
A presença de uma reação DTH pode ser medida experimentalmente pela injeção de antigénio
intradermicamente. Posteriormente observa-se se uma lesão cutânea característica se
desenvolve dias depois no local da injeção.
Uma reação positiva no teste cutâneo indica que o

indivíduo tem uma população de células TH1
sensibilizadas específicas para o antigénio de teste.
30
Para determinar se um indivíduo foi exposto a M. tuberculosis, o derivado de proteína

purificado (PPD) derivado da parede celular desta micobactéria é injetado por via
intradérmica.
O desenvolvimento de uma lesão firme, vermelha, ligeiramente inchada, no local entre 48 e 72

horas depois, indica exposição anterior.
 Um teste positivo não permite concluir se a exposição foi devido a uma forma
patogênica do M. tuberculosis ou à vacinação com um Mycobacterium relacionado,
que é usado em algumas partes do mundo.
Dermatite de contato é uma resposta de hipersensibilidade do tipo IV
A dermatite de contato é uma manifestação comum de uma resposta de hipersensibilidade do

tipo IV.
A forma mais simples de dermatite de contato ocorre quando um composto químico reativo
entra em contato com a pele e liga-se quimicamente às proteínas da pele.
Os peptídeos com os resíduos de aminoácidos modificados são apresentado às células T no

contexto dos antigénios MHC apropriados.
O produto químico reativo pode ser um produto farmacêutico, um componente de um

cosmético ou uma tintura de cabelo, um produto químico industrial, como formaldeído ou
terebintina, um hapteno artificial, como fluorodinitrobenzeno, um ião metálico (níquel) ou o
composto ativo da hera venenosa, carvalho venenoso e plantas relacionadas.
Um bom exemplo é a dermatite de contato induzida pelas toxinas encontrado em plantas do

gênero Toxicodendron, incluindo carvalho venenoso e hera venenosa.
As toxinas, uma família de alquilcatecóis relacionados, são conhecidas coletivamente como

urushiol.
Este composto ativa células TH1 indutoras de DTH, células CD8+ e células TH17
31
Após a oxidação no corpo, o urushiol liga-se covalentemente às proteínas da pele, que podem
ser captadas pelas células dendríticas da pele e transportadas para os nódulos linfáticos, onde
vão ser degradadas em peptídeos, e apresentados por proteínas MHC de classe II, induzindo a
formação de células TH1.
Estas células efetoras sensibilizadas podem voltar para a pele e libertar quimiocinas que vão
recrutam leucócitos para o sítio e as citocinas, IFN-γ, TNF-α, que ativam macrófagos para
libertar citocinas inflamatórias, enzimas líticas e espécies reativas de oxigênio (ROS) que
causam danos aos tecidos.
A melhor maneira de evitar uma resposta DTH é evitar o antígeno causador. Uma vez que a
hipersensibilidade se desenvolveu, corticosteroides tópicos ou orais podem ser usados para
suprimir a resposta imune destrutiva.
32
Inflamação crónica
Independentemente de se uma resposta imune é ativada de forma adequada ou inadequada,

uma resposta imune mais disseminada faz a pessoa se sentir mal, devido a sintomas como
febre e dores musculares, causada da atividade de mediadores inflamatórios libertados pelas
células imunes inatas.
 Na maioria dos casos, o sofrimento diminui
quando o insulto (antigénio, alergénio ou toxina) é
eliminado.
No entanto, em algumas circunstâncias, um estímulo

inflamatório persiste, gerando uma resposta inflamatória
crónica com efeitos sistémicos.
A inflamação crónica é uma condição patológica

caracterizada por expressão aumentada e persistente de
citocinas inflamatórias.
 Um exemplo, é o diabetes tipo II. Estudos recentes

também sugerem que a inflamação crónica agrava
as doenças cardíacas, renais, de Alzheimer,
autoimunidade e cancro.
A inflamação nem sempre se resolve em um curto período

de tempo, pode durar indefinidamente, contribuindo para vários outros problemas
 Condições infecciosas podem causar danos aos tecidos

 Danos físicos aos tecidos podem liberar DAMPs que podem induzir mediadores
inflamatórios
 A obesidade pode resultar em uma inflamação crónica devido à estimulação dos
adipócitos viscerais para libertar citocinas inflamatórias
 O diabetes pode resultar em inflamação crónica como um consequência de citocinas
inflamatórias que inibem eventos a jusante no recetor de insulina
 As citocinas liberadas durante a inflamação crónica podem induzir cicatrizes
disseminadas no tecido, levando à disfunção orgânica, contribuindo para o
desenvolvimento de um tumor.
As bactérias comensais desempenhem um papel importante em amortecer as reação aos

micróbios que ingerimos, esse mecanismo de proteção podem falhar ou ser interrompido por
antibióticos, e micróbios intestinais podem contribuir para doenças inflamatórias intestinais
crônicas.
Algumas condições inflamatórias crónicas são causadas por patógenos que escapam ao
sistema imunológico e permanecem ativos no corpo, inspirando reações inflamatórias de baixo
nível em andamento.
33
Existem causas não infeciosas de inflamação crónica
Os patogénios não são as únicas causas da inflamação crónica. Dano físico a o tecido também
liberta moléculas – DAMPs que induzem a secreção de citocinas inflamatórias e outros
mediadores típicos da imunidade inata respostas.
Se o dano ao tecido não for resolvido, o estímulo inflamatório persiste. Tumores, doenças
autoimunes, aterosclerose3, doenças cardíacas e doença de Alzheimer, cada uma das quais
resulta em danos aos tecidos que estimulam respostas imunes inatas e, às vezes, adaptativas,
são exemplos de causas não infeciosas de inflamação crónica.
A obesidade está associada à inflamação crónica
A obesidade tem sido associada a uma constelação de distúrbios metabólicos e sistémicos,

incluindo diabetes tipo II.
O que a gordura tem a ver com a inflamação?
O sistema imunológico não é a única fonte de citocinas inflamatórias. Os adipócitos viscerais -

células de gordura que circundam os órgãos (em oposição aos adipócitos subcutâneos, que
estão localizados sob a pele), são células responsivas muito ativas.
Eles além de formarem hormonas como a leptina, que regulam o metabolismo, eles também
secretam uma variedade de mediadores pró-inflamatórios, incluindo TNF-α e IL-6, e podem
recrutar macrófagos para o tecido adiposo.
O que desencadeia este lançamento?
Alguns estudos sugerem que as respostas ao estresse intracelular associadas ao acúmulo

excessivo de lipídios induzem sinais que aumentam a produção de citocinas e mediadores
inflamatórios.
 Ácidos gordos livres, consequência comum da obesidade, também pode desempenhar
um papel.
A obesidade é agora reconhecida como uma das principais causas de inflamação crónica, que
tem consequências graves.
3 Acumulo de placas de gordura nas artérias
34
A inflamação crónica pode causar doenças sistémicas
As consequências específicas da inflamação crónica variam com o tecido de origem, sexo,

idade e estado de saúde do indivíduo.
No entanto, dado que todos aqueles que sofrem de inflamação crónica apresentam aumento
da circulação de mediadores inflamatórios, incluindo o trio de citocinas pró-inflamatórias
clássicas, IL-1, IL-6 e TNF-α, não é surpreendente que muitos também sofram de distúrbios
sistémicos semelhantes.
Inflamação crónica e resistência à insulina
O diabetes tipo II é uma das consequências mais comuns da inflamação crónica.
O diabetes resulta de uma falha na sinalização da insulina, uma falha que leva à disfunção
metabólica geral.
→ A diabetes tipo 1, é causado pela destruição autoimune mediada das células β

pancreáticas que produzem insulina.
→ A diabetes tipo 2, é causada por uma falha das células β em responder à insulina, um
estado conhecido como resistência à insulina, que interfere na regulação adequada
dos níveis de glicose.
O que a inflamação tem a ver com a resistência à insulina?
As citocinas inflamatórias, particularmente TNF-α e IL-6, induzem cascatas de sinalização que

inibem a capacidade do recetor de insulina de ativar eventos a necessários.
Inflamação crónica e suscetibilidade a outras doenças
Como parte do processo normal de cura, as citocinas inflamatórias também:

 Aumentam o fluxo
 Formação dos vasos sanguíneos – angiogénese
 Induzem a proliferação e ativação de fibroblastos e células do sistema imunológico
 Regulam a morte de células infetadas ou danificadas.
Estes eventos induzem a remodelação do tecido que dá às células imunológicas melhor acesso
aos patogénios e cicatrizes que curam feridas.
35
No entanto, a estimulação contínua desse processo de cicatrização tem consequências:
→ A superestimulação de fibroblastos leva à formação de cicatrizes excessivas no tecido -

fibrose, que pode prejudicar gravemente a função do órgão.
→ A estimulação contínua da proliferação celular aumenta a probabilidade de mutações
e podem contribuir para a formação ou crescimento de um tumor.
→ O aumento da formação de vasos sanguíneos também pode aumentar a sobrevivência
das células em tumores sólidos.
A variabilidade genética também afeta as condições inflamatórias. Variantes de genes que

codificam moléculas envolvidas em respostas inatas e inflamatórias estão associados a
algumas condições inflamatórias, como doenças inflamatórias intestinais e doenças
autoinflamatórias.
Esses fatores e outros ressaltam a importância de considerar e personalizar cuidadosamente

as abordagens para melhorar as condições inflamatórias em diferentes situações.
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Resumo Alergias, Hipersensibilidades e Inflamação Crónica

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2º ano 1º semestre Imunologia

Alergias, hipersensibilidades e inflamação crónica

Alguns distúrbios imunomediados são causados por:

Esses distúrbios, chamados de hipersensibilidade

As hipersensibilidades são classicamente divididas em quatro categorias - tipos I-IV que

Hipersensibilidade do tipo III

Alergias: hipersensibilidade tipo I

Os anticorpos IgE são responsáveis pela hipersensibilidade do tipo I

As reações de hipersensibilidade do tipo I - alergias são iniciadas pela interação entre os

Em indivíduos normais, o nível de IgE no soro é o mais baixo de qualquer classe de

Muitos alergénios podem provocar uma resposta do tipo I

As protéases são capazes de:

Muitos alergénios contêm padrões moleculares potenciais associados a patogénios - PAMPS,

Muitos alergénios entram no hospedeiro através dos tecidos da mucosa em concentrações

Os anticorpos IgE agem por ligação ao antígeno, resultando na ligação cruzada de

A ligação de anticorpos IgE ao FcεRIs ativam granulócitos, induzindo uma cascata de

O recetor de alta afinidade IgE - FcεRI

 Os recetores de ligação desencadeiam a fosforilação mediada por ITAMs

A sinalização de FcεRI leva a várias respostas de mastócitos e basófilos:

O recetor de IgE de baixa afinidade - FcεRII

A sinalização do recetor de IgE é rigidamente regulada

As regiões intracelulares de alguns recetores de linfócitos, incluindo FcγRIIB, apresentam

Os mastócitos expressam tanto o FcεRI (ativador) quanto o FcγRIIB (inibitório). Portanto, se um

O sinal inibitório domina!

Os granulócitos produzem moléculas responsáveis pelos sintomas de hipersensibilidade do

As moléculas libertadas pela desgranulação de mastócitos, basófilos e eosinófilos em resposta

Quando gerados em resposta à infeção parasitária, esses mediadores iniciam processos de

Eles infligem danos diretos ao parasita

Em contraste, a libertação de mediadores induzida por alergénios resulta em aumentos

Os mediadores moleculares podem ser classificados como:

As manifestações variáveis de hipersensibilidade

São também estimuladores mais potentes da permeabilidade vascular e da secreção de muco.

Considera-se que sejam a principal causa dos sintomas da asma.

Essas citocinas alteram o microambiente local e levam ao recrutamento e ativação de células

IL-8 - quimiocina CXCL8

Hipersensibilidades tipo I são caracterizadas por respostas precoces e tardias

As respostas de hipersensibilidade do tipo I são divididas em uma resposta precoce imediata e

A resposta inicial ocorre minutos após a exposição ao alergénio e, resulta da libertação de

As citocinas libertadas dos mastócitos, principalmente TNF-α e IL-1, aumentam a expressão de

Os eosinófilos desempenham um papel principal na reação de fase tardia.

⤷ As citocinas liberadas no local, IL-3, IL-5 e GM-CSF, contribuem para o crescimento e a

Isso leva à desgranulação e posterior libertação de mediadores inflamatórios que contribuem

A terceira fase de hipersensibilidade do tipo I começa cerca de 3 dias após o desafio do

Caracterizada por infiltração maciça de eosinófilos,

As citocinas e protéases libertadas dos basófilos

A subsequente desgranulação dos eosinófilos e

Existem várias categorias de reações de hipersensibilidade do tipo I

Os sintomas específicos podem evoluir em um indivíduo alérgico ao longo do tempo. O que

É iniciada por um alergénio introduzido diretamente na corrente sanguínea ou absorvido na

Todos esses sintomas são devidos à rápida e disseminada desgranulação de mastócitos e

Se não forem tratadas rapidamente, essas reações podem ser fatais.

A adrenalina/epinefrina neutraliza os efeitos, relaxando a musculatura lisa das vias aéreas e

⤷ Muitos indivíduos com reações alérgicas graves carregam sempre seringas de

Reações de hipersensibilidade localizada

Nas reações de hipersensibilidade localizada, os efeitos são limitados a um local/alvo

Os sintomas podem se desenvolver dentro de minutos a 2 horas após a ingestão do alergénio.

A reticulação de alérgenos de IgE em mastócitos ao longo do trato gastrointestinal superior ou

Alguns indivíduos também apresentam hipersensibilidade oral, causando formigamento e

A desgranulação de mastócitos ao longo do trato gastrointestinal pode aumentar a