Atividade 3.

2: Texto: Genética do desenvolvimento e as anomalias congênitas

Toda condição que ocorre na vida intrauterina e que possa ser evidenciada ao
nascimento ou mais tarde na vida, sendo ou não de origem genética, é conhecida como
congênita.
Anomalias, malformações ou defeitos congênitos são alterações do
desenvolvimento embrionário ou fetal presentes ao nascimento. As causas podem ser
herdadas ou adquiridas, envolvendo anomalias estruturais, funcionais, metabólicas e/ou
comportamentais.
A deficiência pode se manifestar e ser detectada no pré-natal, no parto ou em
algum outro momento da vida do indivíduo, podendo ser única, múltipla ou não estar
ligada a uma causa específica, apresentando pequeno ou grande significado clínico.
O termo malformação, apesar de ser usado para se referir às anomalias
congênitas, em geral, não é apropriado, porque malformações são apenas um tipo de
anomalia congênita, que incluem deformações, rupturas e displasias. As malformações
são defeitos morfológicos de um órgão, parte de um órgão ou região maior do corpo,
que surgem durante a organogênese (formação inicial de uma estrutura) resultante de
um processo de desenvolvimento intrinsecamente anormal. É a principal categoria de
anomalias congênitas que podem ser menores ou maiores. Já o termo deformação é
definido como forma e/ou posição anormal de uma parte do corpo causada por forças
mecânicas, que afetam as estruturas após o seu desenvolvimento inicial.
As anomalias congênitas podem causar abortos espontâneos e natimortos e
representam risco de vida, resultam em incapacidades a longo prazo, e afetam
negativamente os indivíduos, suas famílias, os sistemas saúde e a sociedade.
Nas anomalias isoladas, apenas uma única anomalia está presente, já nas
anomalias associadas, existem duas ou mais anomalias que levam à busca de um mesmo
mecanismo etiopatogênico.
A maior parte dos defeitos congênitos é ocasionada por fatores genéticos, fatores
ambientais ou mesmo uma combinação dos dois (defeitos congênitos multifatoriais). No
entanto, na maioria dos casos, entre 50 a 60%, não há causa reconhecida. Estima-se que
6 a 7% das malformações congênitas são oriundas de aberrações cromossômicas; 7 a
8% de anomalias gênicas; 20 a 25% de heranças multifatoriais e 7 a 10% de causas
ambientais.
Causas das anomalias congênitas humanas

Fatores genéticos
Figura 1: Causas das anomalias congênitas humanas
 Figura 2: Tipos de anomalias congênitas.

Causas das anomalias congênitas

Causas genéticas

As anomalias de causa genética apresentam-se como anomalias cromossômicas,

transtornos monogênicos e herança multifatorial ou complexa. Dentre as causas de risco
que levam ao aparecimento de malformações de origem genética, a idade materna, a
etnia e as uniões consanguíneas têm sido apontadas e investigadas como fator que
contribuem para o surgimento das anomalias congênitas. Mais recentemente,
influências epigenéticas não resultante de alterações na estrutura do DNA, mas sim no
controle e na expressão dos genes tiveram papel reconhecido no desenvolvimento
embrionário e fetal. O conteúdo genético do óvulo e do esperma traz para o concepto
todas as instruções necessárias para a formação e função de uma nova vida. Distúrbios
na quantidade de material genético (aberrações no número de cromossomos ou na sua
estrutura) ou na natureza deste material (mutações ou alterações epigenéticas nos genes)
podem impedir a formação normal, causando uma vasta gama de malformações,
deficiências funcionais e alterações morfológicas.
Idade materna
Nas últimas décadas, a idade média em que homens e mulheres têm filhos
aumentou significativamente nos países desenvolvidos e, consequentemente, elevou o
surgimento de anomalias congênitas relacionadas com a idade dos progenitores.
A idade materna reprodutiva ideal está entre os 20 anos e os 34 anos, ambos
extremos da distribuição, estão em risco para defeitos congênitos, sendo que a idade
materna superior a 35 anos constitui o mais importante fator de risco para malformações
fetais.
As anomalias cromossômicas são, geralmente, atribuídas ao envelhecimento do
óvulo materno. A associação entre idade materna e anomalias congênitas é bem
estabelecida, principalmente, para a síndrome de Down, mas também há relatos do
surgimento de anormalidades não cromossômicas, tais como defeitos da parede
abdominal (onfalocele e gastrosquise), do tubo neural (anencefalia e hidrocefalia),
alterações cardíacas, hérnia diafragmática e pé torto.
O aumento da idade materna atribui à prole o risco aumentado de malformações
não cromossômicas de, aproximadamente, 1% em gestantes com 35 anos e 2,5% em
gestantes com 40 anos. As manifestações mais graves relacionadas a anomalias
congênitas em mulheres mais velhas estão associadas a aberrações cromossômicas,
especialmente as aneuploidias. Estas afetam cerca de um a cada 50 nascimentos
oriundos de gestantes com a idade média de 40,4 anos.

Etnia
A associação entre as diferenças etnicorraciais e a ocorrência de malformações
congênitas é observada, mas ainda não está totalmente elucidada. Um estudo observou
alta frequência de malformações maiores e múltiplas na raça branca, que são as
anomalias letais ou que afetam significativamente a função ou a aparência, requerendo
tratamento médico ou cirúrgico; e malformações menores na raça negra, que são
aquelas que não têm implicação funcional ou cosmética importante, como prega
simiesca, sindactilia e dedos supranumerários.
Consanguinidade
Os casamentos consanguíneos têm sido descritos como um fator de risco
importante para o surgimento de alterações congênitas. A prole de uniões consanguíneas
pode ter um risco aumentado para desordens genéticas devido ao aumento da expressão
de mutações autossômicas recessivas, herdadas de um ancestral comum. Quanto mais
próximo o relacionamento biológico entre os pais, maior é a probabilidade de seus
filhos herdarem cópias idênticas de um ou mais genes recessivos prejudiciais. A
consanguinidade tem sido associada ao desenvolvimento de anomalias cromossômicas.
Determinado estudo observou que 78,8% dos indivíduos com doenças autossômicas
recessivas eram oriundos de casamentos consanguíneos, em comparação com 21,2% de
indivíduos não consanguíneos. Consanguinidade sem doença genética conhecida na
família parece causar um aumento nas taxas de mortalidade e malformação. As proles
oriundas de casamentos entre primos de primeiro grau parecem ter um risco aumentado
em cerca de 3% do surgimento de anomalias, 5% de morte no início da infância, o que é
o dobro do risco em relação à população em geral.

Herança multifatorial
Herança multifatorial é também chamada de herança complexa ou poligênica.
As anomalias congênitas de herança multifatorial são causadas por uma combinação de
mutações genéticas associadas a fatores ambientais. Ambos os fatores envolvidos
individualmente não têm o poder de produzir um fenótipo anormal, mas vários dos
fatores hereditários e ambientais podem levar à anormalidade por meio da sua
influência. São responsáveis por vários distúrbios do desenvolvimento que resultam em
malformações congênitas e muitos distúrbios comuns da vida adulta. Muitos defeitos de
nascimento, como a fissura de lábio e/ou palato, bem como distúrbios da idade adulta,
incluindo doenças cardíacas, diabetes, artrite, Alzheimer, doença celíaca, distúrbios
psiquiátricos, câncer, hipertensão e obesidade, pertencem a essa categoria, bem como
características hereditárias, tais como padrões de impressões digitais, altura, cor dos
olhos, e cor da pele.

Fatores ambientais
Defeitos congênitos por causas ambientais ocorrem quando a anomalia
congênita não é causada por alteração nos genes ou cromossomos. Os fatores
ambientais são divididos em três categorias: agentes químicos (drogas, medicamentos e
substâncias químicas), agentes biológicos (agentes infecciosos ou parasitários) e agentes
físicos (radiação ionizante).
Os mecanismos de proteção intrauterinos nem sempre são suficientes para
proteger o concepto contra qualquer exposição ambiental nociva que possa ser imposta
durante a gestação. Substâncias danosas do ambiente atingem o organismo em
desenvolvimento por meio do sistema vascular ou da placenta, menos comumente por
penetração direta através da parede uterina e, raramente, por ascensão através do colo
do útero. Em geral, as exposições ambientais são eventos esporádicos com uma baixa
probabilidade de reincidência, ocorrendo em gestações sucessivas apenas se a exposição
ambiental e a susceptibilidade genética são recorrentes.
Dentre os principais fatores de exposição ambiental na gestação que estão
envolvidos com as anomalias congênitas, podemos destacar: exposição à radiação;
infecções no período gestacional; exposição a agentes químicos e/ou farmacêuticas
como drogas, álcool e tabaco; influências hormonais; deficiências nutricionais;
influências mecânicas; e influências imunológicas.
Os fatores socioeconômicos e demográficos também podem influenciar no
surgimento das anomalias congênitas. Apesar de a baixa renda ser um determinante
indireto, anomalias congênitas são mais frequentes entre as famílias com recursos
limitados e países subdesenvolvidos. Estima-se que cerca de 94% das anomalias
congênitas graves ocorrem em países de baixa e média renda, nos quais as mulheres,
muitas vezes, não têm acesso a uma nutrição adequada e são expostas por mais tempo a
agentes ambientais como infecções e álcool. O consumo de substâncias teratogênicas,
álcool e o hábito de fumar estão entre as principais causas ambientais de anomalias
congênitas.

Consumo de substâncias teratogênicas

A definição de um agente teratogênico consiste de qualquer substância,
organismo, agente físico ou estado de deficiência que, durante a vida embrionária ou
fetal, causa alteração estrutural ou funcional na prole. Os agentes teratogênicos
ambientais são divididos em três categorias: substâncias que tenham exposição maléfica
registrada em algum período do pré-natal; agentes cujas implicações teratogênicas
tenham sido comprovadas em dois ou mais estudos epidemiológicos por meio de
resultados estatisticamente significativos; drogas que, apesar da incomum exposição
ambiental, já foram associadas com alterações congênitas por casos clínicos.
 O agente teratogênico possui ação variada na reprodução humana, sendo
dependente de fatores como: fase de desenvolvimento do feto, dose-efeito, genótipo
materno-fetal e mecanismo patogênico específico de cada agente. Estas substâncias
podem causar manifestações clínicas como aborto, malformações, atraso do crescimento
intrauterino ou deficiência intelectual.
Algumas drogas médicas, como a talidomida e isotretinoína, são clássicos
exemplos de teratógenos humanos.

Alcoolismo
A síndrome alcoólica fetal (SAF), gerada pela exposição de embriões e fetos ao
etanol, tem sido responsável por atrasos no crescimento, defeitos craniofaciais e
neurocomportamentais. Os indivíduos com SAF podem ser identificados por meio dos
seguintes aspectos: deficiência de crescimento; características faciais (abertura mais
estreita do olho, lábio superior fino; deficiências do sistema nervoso central (SNC),
estruturais e/ou funcionais; histórico de consumo materno de álcool durante a gestação.
O álcool induz a apoptose das células do SNC, tal fenômeno pode explicar os defeitos
craniofaciais.

Tabagismo
O hábito de fumar durante a gravidez é associado com malformações congênitas,
provavelmente devido ao efeito teratogênico. Estudos mostram que o tabagismo afeta o
desenvolvimento fetal envolvendo o transporte de, aproximadamente, 7.000 produtos
químicos pela barreira placentária ocasionando efeitos diretos no feto (parto prematuro,
baixo peso ao nascer e morte fetal).

Anomalias congênitas: medidas preventivas

Os avanços das tecnologias moleculares expandiram enormemente o número de

malformações e síndromes que podem ser diagnosticadas, embora mais da metade das
anomalias congênitas não tem sua etiologia esclarecida.
As medidas preventivas primárias são realizadas antes da concepção e inclui:
 aconselhamento genético.
 idade materna não avançada.
 melhora na dieta das mulheres ao longo de seus anos reprodutivos, garantindo uma
ingestão adequada de vitaminas e minerais, e, particularmente, ácido fólico, por
meio de suplementos orais diárias ou fortificação de alimentos básicos como trigo e
milho.
 vacinação.
 controle da diabetes pré-concepcional e gestacional, por meio de
aconselhamento, gestão de peso, dieta e administração de insulina, quando
necessário, dentre outras medidas.

As medidas preventivas secundárias incluem:

 práticas como boa alimentação com suplementação de minerais e vitaminas;

 controle do diabetes gestacional;
 e restrição do consumo de substâncias nocivas, em particular, o álcool e o
cigarro;
 evitar a exposição ambiental às substâncias perigosas (por exemplo, metais
pesados e pesticidas).

As medidas preventivas terciárias incluem:

 acompanhamento pós-natal, evitando as complicações das malformações

congênitas, melhorando as possibilidades de sobrevida da criança, assim como,
de sua qualidade de vida;
 aconselhamento genético também se tornou uma importante ferramenta para a
prevenção das anomalias congênitas;
Outra ferramenta que tem ajudado no diagnóstico das anomalias congênitas é o
uso do ultrassom.

REFERÊNCIAS

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GRIFFITHS, A J F, GELBART, W M, MILLER, J H, LEWONTIN, R C. Genética

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